JP2959765B2 - ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−ピペリジル
−４−オキソキナゾリン誘導体に関するものであり、更
に詳しくは、ＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇ
ｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ；ミクロソームトリグリセライド転送蛋白）阻害活性
を有する３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体
又はその医薬上許容し得る塩を含有してなる医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、虚血性心疾患等の動脈硬化性
疾患においては、糖尿病、高血圧等とともに高脂血症が
その危険因子の一つであるといわれている。高脂血症
は、血液中にコレステロール等の脂質が異常に増加した
状態を言い、その成因としてはＬＤＬ（低比重リポ蛋
白）の代謝に関与する酵素や蛋白、リポ蛋白受容体等の
遺伝的異常によって生じる原発性高脂血症、種々の疾患
や薬物投与に起因して生じる二次性高脂血症、栄養過多
を基盤とする後天的な高脂血症がある。

【０００３】ところで、食事により摂取された脂質は胆
汁酸の働きにより小腸で吸収され、カイロミクロンとし
てリンパ管経由で血中に分泌される。分泌されたカイロ
ミクロンは毛細血管症に存在するＬＰＬ（リポ蛋白リパ
ーゼ）の働きによりそのＴＧ（トリグリセライド）部分
が遊離脂肪酸に分解されてＣＥ（コレステリルエステ
ル）の含有量の高いカイロミクロンレムナントとなり、
肝臓のカイロミクロンレムナント受容体を介して肝臓に
取り込まれる。更に肝臓において、その取り込まれたカ
イロミクロンレムナント及び／又は遊離脂肪酸等がＡＣ
Ｓ（アシルＣｏＡシンテターゼ）等の酵素によってＴＧ
等へと変換され、粗面小胞体上で合成されたアポリポ蛋
白Ｂと会合し、ＶＬＤＬ（超低比重リポ蛋白）を形成す
る。このＶＬＤＬがゴルジ装置へ運ばれて修飾を受けた
後、細胞外へ分泌され、ＬＰＬの働きでＩＤＬ（中間比
重リポ蛋白）となり、ＨＴＧＬ（肝性リパーゼ）により
ＬＤＬへと転換され、脂質が抹消組織に分配される。

【０００４】これら小腸でのカイロミクロン又は肝臓で
のＶＬＤＬ形成の際、小腸や肝臓のミクロソーム分画に
ＴＧやＣＥの転送活性を持つ蛋白の存在が以前から指摘
されていたが、１９８５年にウェテローらによりウシ肝
臓のミクロソーム分画からその蛋白、即ちＭＴＰ（ｍｉ
ｃｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａ
ｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセ
ライド転送蛋白）が精製分離された［Ｗｅｔｔｅｒａｕ
Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ：Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉ
ｄｓ ３８，２０５−２２２（１９８５）］。しかしな
がら、このＭＴＰが臨床医学の分野から脚光を浴びるよ
うになったのは、１９９３年に無βリポ蛋白血症の原因
がＭＴＰの欠損であるとの報告がなされてからである。
即ち、本症は、アポリポ蛋白Ｂに関する遺伝子には異常
がないものの、アポリポ蛋白Ｂが血清中にほとんど検出
されず、血清コレステロールは５０ｍｇ／ｄｌ以下で、
血清トリグリセライドも極端に低値をとり、しかもカイ
ロミクロンやＶＬＤＬ、ＬＤＬ等アポリポ蛋白Ｂを含む
リポ蛋白が全く血液中に存在しないことが特徴である。
このことによりＭＴＰがアポリポ蛋白ＢとＴＧ、ＣＥと
の接合、即ちＶＬＤＬやカイロミクロンの形成に不可欠
な蛋白であり、これらの分泌に基幹的な働きをすること
が示されてからである。

【０００５】本来、脂質は水に不溶性であるため、血中
における脂質はアポリポ蛋白と呼ばれる親水性蛋白と会
合して、いわゆるリポ蛋白として存在する。高脂血症に
係るＶＬＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、又はカイロミクロン等
はいずれもリポ蛋白である。ＭＴＰは肝細胞及び小腸上
皮細胞のミクロソーム分画に存在し、細胞内でのＴＧや
ＣＥの転送を担っている。肝臓及び小腸では、アポリポ
蛋白Ｂ（肝臓においてはアポリポ蛋白Ｂ１００、小腸に
おいてはアポリポ蛋白Ｂ４８）の合成に伴って、ＴＧや
ＣＥがＭＴＰの転送作用によってそれぞれのアポリポ蛋
白Ｂに会合し、ＶＬＤＬ或るいはカイロミクロンが形成
される。その結果、肝臓ではＶＬＤＬ、小腸ではカイロ
ミクロンとして、これらリポ蛋白が細胞外に分泌され
る。ＭＴＰは、このリポ蛋白の構築（ａｓｓｅｍｂｌ
ｙ）に不可欠であると言える。即ち、ＭＴＰの活性を阻
害することによりアポリポ蛋白へのＴＧ等の脂質の転送
が阻害され、リポ蛋白の形成を阻害できる。

【０００６】一方、一般的に動脈硬化性疾患の進展には
ＬＤＬが密接に関与していることが明らかにされてお
り、ＬＤＬが血管内皮を透過し、血管壁の細胞間マトリ
ックスに沈着し、そこで酸化変性が起こり、過酸化脂質
や変性蛋白が一連の炎症反応を惹起して、血管壁にマク
ロファージや血管平滑筋の浸入と脂質沈着、細胞増殖、
そして細胞間マトリックスの増加等がもたらされ、動脈
硬化巣を形成する。従って、ＬＤＬを減少させることに
より動脈硬化性疾患の予防又は治療を行うことができる
と考えられる。

【０００７】以上のように、ＭＴＰの活性を阻害するこ
とによりＶＬＤＬ、ＬＤＬ等のリポ蛋白の形成を阻害す
ることができる。よって、ＭＴＰの活性調節を行うこと
により、血液中のＴＧ、コレステロール及びＬＤＬ等の
リポ蛋白の調整や細胞の脂質の調節が可能になるものと
期待される。従って、今までにない新しいタイプの高脂
血症若しくは動脈硬化性疾患の予防又は治療薬、更には
膵炎、肥満症、高コレステロール症、高トリグリセライ
ド血症等の治療薬又は予防薬としても期待される。

【０００８】最近に至り、このようなＭＴＰ阻害活性を
有する化合物についての報告がなされている。例えば、
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４０，７１３−７２
０（１９９６）には、ＭＴＰ阻害活性を有する化合物と
して４’−ブロモ−３’−メチルメタクアロン（４’−
ｂｒｏｍｏ−３’−ｍｅｔｈｙｌｍｅｔａｑｕａｌｏｎ
ｅ）が開示されている。しかしながら、同文献には本発
明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、そ
れを示唆する旨の記載も見当たらない。

【０００９】また、特開平６−３８７６１号公報（ＥＰ
５８４４４６号公報）には、ＭＴＰ阻害活性を有する化
合物として２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）
−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−１Ｈ−イソインドール塩酸塩が開示されている。しか
しながら、同公報には、本発明化合物ごとき構造を有す
る化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当
たらない。

【００１０】特開平７−１６５７１２号公報（ＵＳ５５
９５８７２号公報）には、ＭＴＰ阻害活性を有する化合
物として２−［１−［２−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン−５−イル）エチル］−４−ピペリジ
ル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール等の２−（４−ピペリジル）−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール化合物が、ＷＯ９
６／２６２０５号公報には、ＭＴＰ阻害活性を有する化
合物として９−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−
オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペ
リジル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボキサミド等のイソインドール化合物が開示
されている。しかしながら、これら同公報には、本発明
化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それ
を示唆する旨の記載も見当たらない。

【００１１】更に、ＷＯ９６／４０６４０号公報には、
ＭＴＰ阻害剤として４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボン酸 ［２−（１，５ａ，６，９，９
ａ，９ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ジベンゾフラン−４ａ
−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル］アミド等のビフェニル−２−カルボ
ン酸 テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミド誘導
体が開示されている。しかしながら、同公報には本発明
化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それ
を示唆する旨の記載も見当たらない。

【００１２】一方、本発明化合物のごとき、３−ピペリ
ジル−４−オキソキナゾリン構造を有する化合物につい
ても数々報告されている。例えば、特開昭５３−３４７
８４号公報（ＵＳ４１６６１１７号公報）には、抗高血
圧作用を有する化合物として１−［（２，６−ジメチル
フェノキシ）−２−エチル］−４−［４−オキソ［３
Ｈ］キナゾリン−３−イル］ピペリジン等のＮ−置換キ
ナゾリノン化合物が開示されている。しかしながら、同
公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開
示は勿論、それがＭＴＰ阻害活性を有する旨の記載、更
にはそれらを示唆する旨の記載も見当たらない。

【００１３】特開平８−１５１３７７号公報には、Ｎ−
（２，６ージクロロ−４−ニトロフェニル）−４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン−３−イル）−１−ピペリ
ジンアセトアミド等のキナゾリン誘導体が開示されてい
る。しかしながら、同公報化合物はアデノシン取込み阻
害作用を有するものであり、ＭＴＰ阻害活性を有する旨
の記載は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらな
い。

【００１４】又、ＵＳ４３６４９５４号公報には、１−
［１−［３−［ビス（４−フルオロフェニル）アミノ］
プロピル］−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン等のジフェニルプロ
パンアミン化合物が開示されている。しかしながら、同
公報化合物は精神分裂症治療薬としての開示のみであ
り、本発明のごときＭＴＰ阻害剤としての開示はされて
いない。また、同公報化合物のごとき構造についての開
示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。更
に、ＥＰ８０２１８８号公報には、４−オキソキナゾリ
ニル基等を有するヘテロ−結合フェニルグリシノールア
ミドがアテローム硬化症等に有効である旨の開示がなさ
れている。しかしながら、同公報には本発明化合物のご
とき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する
旨の記載も見当たらない。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記の
ごとくＭＴＰ阻害活性を有する化合物を提供すべく鋭意
検討した結果、驚くべきことに３−ピペリジル−４−オ
キソキナゾリン構造を有する化合物のピペリジル基の１
位にアミノアルキル基を有する化合物が優れたＭＴＰ阻
害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【００１６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（１３）に示す３−ピペリジル−４−オキソ
キナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る塩及びそれ
ら３−ピペリジン−４−オキソキナゾリン誘導体を含ん
でなる医薬組成物に関する。 （１）一般式（Ｉ）

【００１７】

【化１０】

【００１８】｛式中、Ｒは式（ｉ）

【００１９】

【化１１】

【００２０】［式中、Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なってい
てもよく、水素原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル
基；アラルキル基；ベンゾイル基；炭素数３乃至７個の
シクロアルキル基；アリール基；又は窒素原子、硫黄原
子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含
んでなるヘテロアリール基（ここで、これらシクロアル
キル基、アリール基又はヘテロアリール基はハロゲン原
子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至
４個の低級ハロアルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４
個の低級アルコキシ基；アミノ基；炭素数１乃至４個の
低級アルキル基で置換されたアミノ基；水酸基；フェノ
キシ基；及びスルホ基から選ばれる１乃至３個の置換基
で置換されていてもよい）であり、かつ、Ｒ₁又はＲ₂の
少なくとも一つは水素原子ではない。］、又は式（ｉ
ｉ）

【００２１】

【化１２】

【００２２】［式中、Ａ及びＢは同一又は異なっていて
もよく、芳香族炭化水素環；窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる
芳香族複素環；炭素数３乃至７個のシクロアルカン環；
又は炭素数５乃至７個のシクロアルケン環（ここで、こ
れら芳香族炭化水素環、芳香族複素環、シクロアルカン
環又はシクロアルケン環はハロゲン原子；炭素数１乃至
４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロア
ルキル基；水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級
アルコキシ基；アミノ基；及び炭素数１乃至４個の低級
アルキル基で置換されたアミノ基；及びスルホ基から選
ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）で
あり、Ｘは単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至
４個の低級アルキレン基；直鎖或るいは分枝状の炭素数
２乃至４個の低級アルケニレン基（ここで、これら低級
アルキレン基又は低級アルケニレン基はハロゲン原子；
水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ
基；アミノ基；及びスルホ基から選ばれる基で置換され
ていてもよい）；酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４
個の低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基；
カルボニル基；−Ｏ−Ｚ−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ−；
−Ｚ−Ｓ−；−ＮＨ−Ｚ−；−ＮＲ₅−Ｚ−；−Ｚ−Ｎ
Ｈ−；又は−Ｚ−ＮＲ₅−（ここで、Ｚは炭素数１乃至
４個の低級アルキレン基；又はカルボニル基であり、Ｒ
₅は炭素数１乃至４個の低級アルキル基である）であ
り、Ｙは単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４
個の低級アルキレン基；又はカルボニル基である］であ
り、ｎは１乃至４から選ばれる整数であり、Ｒ₃及びＲ₄
は同一又は異なっていてもよく、水素原子；炭素数１乃
至４個の低級アルキル基；ハロゲン原子；炭素数１乃至
４個の低級ハロアルキル基；水酸基；アミノ基；又はニ
トロ基である｝で表わされる３−ピペリジル−４−オキ
ソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００２３】（２）Ｒが式（ｉ’）

【００２４】

【化１３】

【００２５】［式中、Ｒ₁’及びＲ₂’は同一又は異なっ
ていてもよく、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基；
アリール基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から
選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロアリ
ール基（ここで、これらシクロアルキル基、アリール基
又はヘテロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃至４
個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアル
キル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ
基；アミノ基；炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置
換されたアミノ基；水酸基；及びスルホ基から選ばれる
１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）であ
る］、又は式（ｉｉ’）

【００２６】

【化１４】

【００２７】［式中、Ａ’及びＢ’は同一又は異なって
いてもよく、芳香族炭化水素環；窒素原子、硫黄原子及
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んで
なる芳香族複素環；炭素数３乃至７個のシクロアルカン
環；又は炭素数５乃至７個のシクロアルケン環（ここ
で、これら芳香族炭化水素環、芳香族複素環、シクロア
ルカン環又はシクロアルケン環はハロゲン原子；炭素数
１乃至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級
ハロアルキル基；水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個
の低級アルコキシ基；アミノ基；及び炭素数１乃至４個
の低級アルキル基で置換されたアミノ基；及びスルホ基
から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよ
い）であり、Ｘ’は単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素
数１乃至４個の低級アルキレン基；直鎖或るいは分枝状
の炭素数２乃至４個の低級アルケニレン基（ここで、こ
れら低級アルキレン基又は低級アルケニレン基はハロゲ
ン原子；水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級ア
ルコキシ基；アミノ基；及びスルホ基から選ばれる基で
置換されていてもよい）；酸素原子；硫黄原子；炭素数
１乃至４個の低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基；カルボニル基；−Ｏ−Ｚ’−；−Ｚ’−Ｏ−；
−Ｓ’−Ｚ−；−Ｚ’−Ｓ−；−ＮＨ−Ｚ’−；−ＮＲ
₅’−Ｚ’−；−Ｚ’−ＮＨ−；又は−Ｚ’−ＮＲ₅’−
（ここで、Ｚ’は炭素数１乃至４個の低級アルキレン
基；又はカルボニル基であり、Ｒ₅’は炭素数１乃至４
個の低級アルキル基である）であり、Ｙ’は単結合；直
鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級アルキレン
基；又はカルボニル基である］であり、Ｒ₃及びＲ₄が同
一又は異なっていてもよく、水素原子；又は炭素数１乃
至４個の低級アルキル基である上記（１）記載の３−ピ
ペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上
許容し得る塩。

【００２８】（３）Ｒが式（ｉ’’）

【００２９】

【化１５】

【００３０】［式中、Ｒ₁’’及びＲ₂’’は同一又は異
なっていてもよく、炭素数３乃至７個のシクロアルキル
基；アリール基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロ
アリール基（ここで、これらシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃
至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロ
アルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコ
キシ基；及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で
置換されていてもよい）である］、又は式（ｉｉ’’）

【００３１】

【化１６】

【００３２】［式中、Ａ’’及びＢ’’は同一又は異な
っていてもよく芳香族炭化水素環；又は窒素原子、硫黄
原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個
含んでなる芳香族複素環、（ここで、これら芳香族炭化
水素環又は芳香族複素環はハロゲン原子；炭素数１乃至
４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロア
ルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキ
シ基；及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置
換されていてもよい）であり、Ｘ’’は単結合；直鎖或
るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；
直鎖或るいは分枝状の炭素数２乃至４個の低級アルケニ
レン基（ここで、これら低級アルキレン基又は低級アル
ケニレン基はハロゲン原子；水酸基；及び炭素数１乃至
４個の低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されてい
てもよい）；酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の
低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基；カル
ボニル基；−Ｏ−Ｚ’’−；−Ｓ−Ｚ’’−；−ＮＨ−
Ｚ’’−；又は−ＮＲ₅’’−Ｚ’’−（ここで、
Ｚ’’は炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；又はカ
ルボニル基であり、Ｒ₅’’は炭素数１乃至４個の低級
アルキル基である）である］であり、Ｒ₃及びＲ₄が共に
水素原子である上記（２）記載の３−ピペリジル−４−
オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００３３】（４）Ｒが式（ｉ’’）

【００３４】

【化１７】

【００３５】［式中、Ｒ₁’’及びＲ₂’’は同一又は異
なっていてもよく、炭素数３乃至７個のシクロアルキル
基；アリール基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子
から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロ
アリール基（ここで、これらシクロアルキル基、アリー
ル基又はヘテロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃
至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロ
アルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコ
キシ基及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置
換されていてもよい）である］である上記（３）記載の
３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその
医薬上許容し得る塩。

【００３６】（５）Ｒ₁’’及びＲ₂’’が同一又は異な
っていてもよく、シクロヘキシル基；フェニル基；ピリ
ジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル
基；チエニル基；フリル基；又はピロリル基（ここで、
これらの基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級ア
ルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニ
トロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；及び水
酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていて
もよい）である上記（４）記載の３−ピペリジル−４−
オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００３７】（６）Ｒがジフェニルアミノ基；Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−チエニルアミノ基；Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリ
ジルアミノ基；ジピリジルアミノ基；又はＮ−フェニル
−Ｎ−ピリミジルアミノ基（ここで、これらの基はハロ
ゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭素数
１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニトロ基；炭素数１
乃至４個の低級アルコキシ基；及び水酸基から選ばれる
１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）である上
記（５）記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン
誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００３８】（７）Ｒが式（ｉ’’）

【００３９】

【化１８】

【００４０】［式中、Ａ’’及びＢ’’は同一又は異な
っていてもよく芳香族炭化水素環；又は窒素原子、硫黄
原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個
含んでなる芳香族複素環、（ここで、これら芳香族炭化
水素環又は芳香族複素環はハロゲン原子；炭素数１乃至
４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロア
ルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキ
シ基；及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置
換されていてもよい）であり、Ｘ’’は単結合；直鎖或
るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；
直鎖或るいは分枝状の炭素数２乃至４個の低級アルケニ
レン基（ここで、これら低級アルキレン基又は低級アル
ケニレン基はハロゲン原子；水酸基；及び炭素数１乃至
４個の低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されてい
てもよい）；酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の
低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基；カル
ボニル基；−Ｏ−Ｚ’’−；−Ｓ−Ｚ’’−；−ＮＨ−
Ｚ’’−；又は−ＮＲ₅’’−Ｚ’’−（ここで、
Ｚ’’は炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；又はカ
ルボニル基であり、Ｒ₅’’は炭素数１乃至４個の低級
アルキル基である）である］である上記（３）記載の３
−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医
薬上許容し得る塩。

【００４１】（８）Ａ’’及びＢ’’が同一又は異なっ
ていてもよく、ベンゼン環；ピリジン環；ピラジン環；
ピリミジン環又はピリダジン環（ここで、これらの環は
ハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭
素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニトロ基；炭素
数１乃至４個の低級アルコキシ基；水酸基から選ばれる
１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）である上
記（７）記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン
誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００４２】（９）Ｒがカルバゾール−９−イル基；フ
ェノキサジン−１０−イル基；フェノチアジン−１０−
イル基；アクリドン−１０−イル基；９，９−ジメチル
アクリダン−１０−イル基；１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基；１０，
１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基；１０，１１−ジヒド
ロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼ
ピン−５−イル基；５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
−５−イル基；５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル基；１０，１１
−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］ジアゼピン−５−イル基；又は１１−ヒドロ
−１０−メチル−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル基である上記
（８）記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘
導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００４３】（１０）３−［１−［２−［Ｎ−（２−メ
チルフェニル）−Ｎ−フェニルアミノ］エチル］ピペリ
ジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−
［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン−
４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−［１−
［２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］
ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン；３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イ
ル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン；及び３−［１−［２−（５，１１−ジヒ
ドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５
−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オンからなる群より選ばれる上記（３）記
載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又は
その医薬上許容し得る塩。

【００４４】（１１）上記（１）乃至（１０）記載の３
−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医
薬上許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。

【００４５】（１２）上記（１）乃至（１０）記載の３
−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医
薬上許容し得る塩を有効成分としてなるＭＴＰ（ｍｉｃ
ｒｏｓｏｍａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎ
ｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセラ
イド転送蛋白）阻害剤。

【００４６】（１３）上記（１）乃至（１０）記載の３
−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医
薬上許容し得る塩を有効成分としてなる高脂血症又は動
脈硬化の治療又は予防薬。

【００４７】ここで、「炭素数１乃至４個の低級アルキ
ル基」とは、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。

【００４８】「アラルキル基」とは、炭素数１乃至４個
のアルキル基に後述のアリール基が置換したものを意味
し、具体的にはベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フ
ェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメ
チル基、２−ナフチルエチル基、４−ビフェニルメチル
基、３−（４−ビフェニル）プロピル基等である。

【００４９】「炭素数３乃至７個のシクロアルキル基」
とは、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチ
ル基である。

【００５０】「アリール基」とは、フェニル基、ナフチ
ル基、ビフェニル基等である。

【００５１】「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選
ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロアリー
ル基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ば
れるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる５乃至６員のヘ
テロアリール基を意味し、具体的にはチエニル基、フリ
ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チ
アゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソ
オキサゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジ
ニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等である。

【００５２】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子等である。

【００５３】「炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル
基」とは、低級アルキル基にハロゲン原子が置換したも
のを意味し、具体的にはフルオロメチル基、クロロメチ
ル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロ
メチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル
基、クロロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオ
ロエチル基、ペンタクロロエチル基、ブロモプロピル
基、ジクロロプロピル基、トリフルオロブチル基等であ
る。

【００５４】「炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基」
とは、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。

【００５５】「炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置
換されたアミノ基」とは、炭素数１乃至４個の低級アル
キル基でモノ又はジ置換されたアミノ基を意味し、具体
的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミ
ノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブ
チルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル
エチルアミノ基、メチルブチルアミノ基等である。

【００５６】「芳香族炭化水素環」とは、ベンゼン環、
ナフタレン環等である。

【００５７】「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選
ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる芳香族複素
環」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれ
るヘテロ原子を１乃至３個含んでなる５乃至６員の芳香
族複素環を意味し、具体的にはチオフェン環、フラン
環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、チア
ゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオ
キサゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピラジン
環、ピリミジン環、ピリダジン環等である。

【００５８】「炭素数３乃至７個のシクロアルカン環」
とは、具体的にはシクロプロパン環、シクロブタン環、
シクロペンタン環、シクロヘキサン環又はシクロヘプタ
ン環である。

【００５９】「炭素数５乃至７個のシクロアルケン環」
とは、具体的にはシクロペンテン環、シクロヘキセン
環、シクロヘプテン環、シクロヘキサジエン環、シクロ
ヘプタジエン環等である。

【００６０】「直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個
の低級アルキレン基」とは、具体的にはメチレン基、エ
チレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピ
レン基、エチルエチレン基、ジメチルメチレン基等であ
る。

【００６１】「直鎖或るいは分枝状の炭素数２乃至４個
の低級アルケニレン基」とは、具体的にはビニレン基、
プロペニレン基、ブテニレン基、ブタジエニレン基、メ
チルビニレン基、エチルビニレン基、３−メチルプロペ
ニレン基等である

【００６２】「炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置
換されていてもよいイミノ基」とは、炭素数１乃至４個
の低級アルキル基で置換されていてもよい二級のアミノ
基を意味し、具体的にはイミノ基、メチルイミノ基、エ
チルイミノ基、プロピルイミノ基、イソプロピルイミノ
基、ブチルイミノ基、イソブチルイミノ基等である。

【００６３】以下、より具体的に述べるが、必ずしも下
記に限定されるものではない。Ｒ₁又はＲ₂における「炭
素数１乃至４個の低級アルキル基」として、好ましくは
メチル基又はエチル基である。

【００６４】Ｒ₁又はＲ₂における「アラルキル基」とし
て、好ましくはベンジル基又はベンズヒドリル基であ
る。

【００６５】Ｒ₁又はＲ₂における「炭素数３乃至７個の
シクロアルキル基」として、好ましくは炭素数５乃至７
個のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロへ
キシル基である。

【００６６】Ｒ₁又はＲ₂における「アリール基」とし
て、好ましくはフェニル基である。

【００６７】Ｒ₁又はＲ₂における「窒素原子、硫黄原子
及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含ん
でなるヘテロアリール基」として、好ましくはチエニル
基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基又はピリダジニル基であり、特に好
ましくはチエニル基、ピリジル基又はピリミジニル基で
ある。

【００６８】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基の置換基である「ハロゲ
ン原子」として、好ましくはフッ素原子又は塩素原子で
ある。

【００６９】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基の置換基である「炭素数
１乃至４個の低級アルキル基」として、好ましくはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチ
ル基であり、特に好ましくはメチル基である。

【００７０】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基の置換基である「炭素数
１乃至４個の低級ハロアルキル基」として、好ましくは
トリフルオロメチル基である。

【００７１】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基の置換基である「炭素数
１乃至４個の低級アルコキシ基」として、好ましくはメ
トキシ基である。

【００７２】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基の置換基である「炭素数
１乃至４個の低級アルキル基で置換されたアミノ基」と
して、好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。

【００７３】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基、ア
リール基又はヘテロアリール基の「１乃至３個の置換基
で置換されていてもよい」として、好ましくは１乃至２
個の置換基で置換されていてもよいことを意味し、特に
好ましくは１個の置換基で置換されていてもよいことを
意味する。

【００７４】Ｒ₁又はＲ₂におけるシクロアルキル基の置
換基として、好ましいのはメチル基、フッ素原子、塩素
原子又はアミノ基である。

【００７５】Ｒ₁又はＲ₂におけるアリール基の置換基と
して、好ましいのはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、フッ素原子、塩素原子、ト
リフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシ基又はフェノ
キシ基であり、特に好ましくはメチル基である。

【００７６】Ｒ₁又はＲ₂におけるヘテロアリール基の置
換基として、好ましいのはメチル基である。

【００７７】ここで、式（ｉ）で示される構造の組み合
わせとしては上記で定義するものであれば何ら限定はな
いが、好ましくはジシクロヘキシルアミノ基、ジフェニ
ルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−チエニルアミノ基、Ｎ
−フェニル−Ｎ−ピリジル基、ジピリジルアミノ基、Ｎ
−フェニル−Ｎ−ピリミジルアミノ基であり、特に好ま
しくはジフェニルアミノ基、ジピリジルアミノ基であ
る。また、これらＲ₁及びＲ₂における置換基としては、
上述のとおりである。

【００７８】Ａ又はＢにおける「芳香族炭化水素環」と
して、好ましくはベンゼン環である。

【００７９】Ａ又はＢにおける「窒素原子、硫黄原子及
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んで
なる芳香族複素環」として、好ましくはピリジン環、ピ
リミジン環であり、特に好ましくはピリジン環である。

【００８０】Ａ又はＢにおける「炭素数３乃至７個のシ
クロアルカン環」として、好ましくはシクロペンタン
環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環である。

【００８１】Ａ又はＢにおける「炭素数５乃至７個のシ
クロアルケン環」として、好ましくはシクロペンテン
環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環である。

【００８２】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環、芳香
族複素環、シクロアルカン環、又はシクロアルケン環の
置換基である「ハロゲン原子」として、好ましくはフッ
素原子又は塩素原子である。

【００８３】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環、芳香
族複素環、シクロアルカン環、又はシクロアルケン環の
置換基である「炭素数１乃至４個の低級アルキル基」と
して、好ましくはメチル基又はエチル基である。

【００８４】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環、芳香
族複素環、シクロアルカン環、又はシクロアルケン環の
置換基である「炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル
基」として、好ましくはトリフルオロメチル基である。

【００８５】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環、芳香
族複素環、シクロアルカン環、又はシクロアルケン環の
置換基である「炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基」
として、好ましくはメトキシ基である。

【００８６】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環、芳香
族複素環、シクロアルカン環、又はシクロアルケン環の
置換基である「炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置
換されたアミノ基」として、好ましくはメチルアミノ
基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルア
ミノ基である。

【００８７】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環、芳香
族複素環、シクロアルカン環、又はシクロアルケン環の
「１乃至３個の置換基で置換されていてもよい」とし
て、好ましくは１乃至２個の置換基で置換されていても
よいことを意味し、特に好ましくは１個の置換基で置換
されていてもよいことを意味する。

【００８８】Ａ又はＢにおけるシクロアルカン環の置換
基として、好ましいのはメチル基、フッ素原子、塩素原
子又はアミノ基である。

【００８９】Ａ又はＢにおけるシクロアルケン環の置換
基として、好ましいのはメチル基、フッ素原子、塩素原
子又はアミノ基である。

【００９０】Ａ又はＢにおける芳香族炭化水素環の置換
基として、好ましいのはメチル基、エチル基、フッ素原
子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸
基、スルホ基又はメトキシ基であり、特に好ましくは水
酸基である。

【００９１】Ａ又はＢにおける芳香族複素環の置換基と
して、好ましいのはメチル基、水酸基である。

【００９２】Ｘにおける「直鎖或るいは分枝状の炭素数
１乃至４個の低級アルキレン基」として、好ましくはメ
チレン基、エチレン基又はジメチルメチレン基である。

【００９３】Ｘにおける「直鎖或るいは分枝状の炭素数
２乃至４個の低級アルケニレン基」として、好ましくは
ビニレン基である。

【００９４】Ｘにおける低級アルキレン基又は低級アル
ケニレン基の置換基である「ハロゲン原子」として、好
ましくはフッ素原子、塩素原子である。

【００９５】Ｘにおける低級アルキレン基又は低級アル
ケニレン基の置換基である「炭素数１乃至４個の低級ア
ルコキシ基」としては、好ましくはメトキシ基である。

【００９６】Ｘにおける低級アルキレン基又は低級アル
ケニレン基の「置換されていてもよい」として、好まし
くは１個の置換基で置換されていてもよいことを意味す
る。

【００９７】Ｘにおける低級アルキレン基の置換基とし
て、好ましいのはフッ素原子、水酸基、メトキシ基又は
スルホ基であり、特に好ましくは水酸基である。

【００９８】Ｘにおける低級アルケニレン基の置換基と
して、好ましいのはフッ素原子、水酸基、メトキシ基又
はスルホ基である。

【００９９】Ｘにおける「炭素数１乃至４個の低級アル
キル基で置換されていてもよいイミノ基」として、好ま
しくはイミノ基又はメチルイミノ基である。

【０１００】Ｚにおける「炭素数１乃至４個の低級アル
キレン基」として、好ましくはメチレン基である。

【０１０１】Ｒ₅における「炭素数１乃至４個の低級ア
ルキル基」として、好ましくはメチル基又はエチル基で
あり、特に好ましくはメチル基である。

【０１０２】Ｙにおける「直鎖或るいは分枝状の炭素数
１乃至４個の低級アルキレン基」として、好ましくはメ
チレン基である。

【０１０３】ここで、式（ｉｉ）で示される構造の構成
としては、上記で定義するものであれば何ら限定はない
が、好ましくはカルバゾール−９−イル基、フェノキサ
ジン−１０−イル基、フェノチアジン−１０−イル基、
アクリドン−１０−イル基、９，９−ジメチルアクリダ
ン−１０−イル基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基、５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基、５，１１−ジヒドロ
−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イ
ル基、１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル基又
は１１−ヒドロ−１０−メチル−１１−オキソ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル基
であり、特に好ましくは１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基又は５，１１
−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピ
ン−５−イル基である。また、これらＡ及びＢにおける
置換基としては、上述のとおりである。

【０１０４】ｎとして、好ましくは２乃至４から選ばれ
る整数であり、特に好ましくは２である。

【０１０５】Ｒ₃又はＲ₄における「炭素数１乃至４個の
低級アルキル基」として、好ましくはメチル基である。

【０１０６】Ｒ₃又はＲ₄における「ハロゲン原子」とし
て、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。

【０１０７】Ｒ₃又はＲ₄における「炭素数１乃至４個の
低級ハロアルキル基」として、好ましくはトリフルオロ
メチル基である。

【０１０８】ここで、Ｒ₃又はＲ₄において、最も好まし
いのは共に水素原子である。

【０１０９】「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式
（Ｉ）で示される化合物と無毒性の塩を形成するもので
あれば如何なる物であってもよいが、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ
酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、
シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン
酸塩、フマール酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ
酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコル
ビン酸塩、サリチル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、
ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸塩；メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナ
フタレンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩；ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；トリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩
等のアミノ酸塩を挙げることができる。

【０１１０】更により具体的に述べるならば、一般式
（Ｉ）におけるＲとしてはＮ−フェニル−Ｎ−（２−メ
チルフェニル）アミノ基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基、１０，１
１−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン−５−イル基、１０，１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−
５−イル基又は５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル基が、ｎとして
は２が、Ｒ₃及びＲ₄としては水素原子が特に好ましい。

【０１１１】ここで、本発明化合物は場合によっては水
和物又は溶媒和物であってもよく、またそのプロドラッ
ク化合物及びその代謝物についても包含されるものであ
る。

【０１１２】本発明化合物は、低毒性の優れたＭＴＰ阻
害作用を有し、かつＨＤＬ（高比重リポ蛋白）を増加さ
せる今までにない新しいタイプの高脂血症又は動脈硬化
性疾患の治療薬又は予防薬として期待される。

【０１１３】一般（Ｉ）で示される本発明化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩を医薬製剤として用いる場合に
は、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩
衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセ
テートゼラチン、ラクトース、デンプン等のような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、
ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座
剤、注射剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾー
ル剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形
態により経口又は非経口的に投与することができる。ま
た、本発明化合物は人用医薬としての使用は勿論、動物
用医薬としても使用可能である。

【０１１４】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当た
り化合物（Ｉ）を１ｍｇ〜１０００ｍｇ、特に５０ｍｇ
〜８００ｍｇを投与するのが好ましい。

【０１１５】本発明の化合物は例えば下記の方法によっ
て製造することができるが、本発明の化合物の製造方法
は、これらに限定されるものではないことは勿論であ
る。

【０１１６】

【化１９】

【０１１７】（工程１）化合物（Ｖ）（式中、Ｒ₁₁はベ
ンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基等のアミノ保護基であり、Ｒ₃及びＲ₄は前
述のとおりである）は、化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｒ₃
及びＲ₄は前述のとおりである）及び化合物（ＩＶ）
（式中、Ｒ₁₁は前述のとおりである）を１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤
にて、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳ
ｕ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジ
カルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）等の活性化剤存在下、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、四塩化炭素、トルエン等の有機溶媒又はこれら
の混合溶媒中、氷冷下乃至加温下で反応させることによ
り合成することができる。

【０１１８】（工程２）化合物（ＶＩ）（式中、Ｒ₃、
Ｒ₄及びＲ₁₁は前述のとおりである）は、化合物（Ｖ）
（式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₁₁は前述のとおりである）をギ
酸又はオルソギ酸トリエチル等の存在下、メタノール、
エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸、ジ
メチルホルムアミド等の有機溶媒若しくはこれらの混合
溶媒又は無溶媒中、加温下で反応させることにより合成
することができる。

【０１１９】（工程３）化合物（ＶＩＩ）（式中、Ｒ₃
及びＲ₄は前述のとおりである）は、化合物（ＶＩ）
（式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₁₁は前述のとおりである）を塩
酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、塩化水素−ジオキサン、塩
化水素−エーテル、塩化水素−酢酸、臭化水素−酢酸等
の酸存在下、ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、酢酸等の有
機溶媒、水若しくはこれらの混合溶媒又は無溶媒中で反
応させるか、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
酢酸、酢酸エチル等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶
媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、パ
ラジウム黒、水酸化パラジウム等の金属触媒存在下、水
素ガスにて接触還元することにより合成することができ
る。

【０１２０】（工程４）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、
Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりである）は、化合物（Ｖ
ＩＩ）（式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述のとおりである）及び
化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ₁₂はハロゲン原子、メタ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基等の脱離基であり、Ｒ及びｎは前述のとおりである）
を炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基にて、必要に
応じてヨウ化ナトリウム等の存在下、メタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン等の有機溶媒、水又
はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させる
ことにより合成することができる。また、化合物（Ｉ）
は下記の方法によっても合成することができる。

【０１２１】

【化２０】

【０１２２】（工程５）化合物（Ｘ）（式中、Ｒ₁₃はベ
ンジル基又はベンジルオキシカルボニル基等のアミノ保
護基である）は、化合物（ＩＸ）（式中、Ｒ₁₃は前述の
とおりである）を無水ピバル酸等の存在下、ジクロロメ
タン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、エーテル等の有
機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反
応させることにより合成することができる。

【０１２３】（工程６）化合物（ＸＩ）は、化合物
（Ｘ）（式中、Ｒ₁₃は前述のとおりである）をメタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド、エーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、酢酸エチル等の
有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、パラジウム炭
素、酸化白金、ラネーニッケル、パラジウム黒、水酸化
パラジウム等の金属触媒存在下、水素ガスにて接触還元
することにより合成することができる。

【０１２４】（工程７）化合物（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ
₁₂及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＩ）及
び化合物（ＸＩＩ）（式中、Ｒ₁₂’はハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基等の脱離基であり、Ｒ₁₂及びｎは前述のとおりであ
る）を炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基にて、必要
に応じてヨウ化ナトリウム等の存在下、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン等の有機溶媒、水又
はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させる
ことにより合成することができる。

【０１２５】（工程８）化合物（ＸＶ）（式中、Ｒ及び
ｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＩＩＩ）（式
中、Ｒ₁₂及びｎは前述のとおりである）及び化合物（Ｘ
ＩＶ）（式中、Ｒは前述のとおりである）を水素化ナト
リウム、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリチウム等の塩
基存在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、エーテル等の有機溶媒又はこ
れらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
により合成することができる。

【０１２６】（工程９）化合物（ＸＶＩ）（式中、Ｒ及
びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＶ）（式
中、Ｒ及びｎは前述のとおりである）をトリフルオロ酢
酸、塩酸、塩化水素−エーテル、塩化水素−酢酸エチ
ル、臭化水素−ジオキサン等の酸存在下、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジオキサン、エーテル、トルエン等の有機溶媒、水又は
これらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させるこ
とにより合成することができる。

【０１２７】（工程１０）化合物（ＸＶＩＩ）（式中、
Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりである）は、化合物
（ＸＶＩ）（式中、Ｒ及びｎは前述のとおりである）及
び化合物（ＩＩＩ）（式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述のとおり
である）をＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ、ＣＤＩ
等の縮合剤にて、必要に応じてＨＯＢＴ、ＨＯＳｕ、Ｈ
ＯＮＢ等の活性化剤存在下、ジメチルホルムアミド、ジ
クロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、四塩化炭素、ト
ルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下乃
至加温下で反応させることにより合成することができ
る。

【０１２８】（工程１１）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＶ
ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりであ
る）をギ酸又はオルソギ酸トリエチル等の存在下、メタ
ノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、
酢酸、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒若しくはこれ
らの混合溶媒又は無溶媒中、加温下で反応させることに
より合成することができる。更に、化合物（Ｉ）は下記
の方法でも合成することができる。

【０１２９】

【化２１】

【０１３０】（工程１２）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＶ
Ｉ）（式中、Ｒ及びｎは前述のとおりである）及び化合
物（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ₃及びＲ₄は前述のとおりで
ある）をオルトギ酸トリエチル等の存在下、トルエン、
キシレン、ベンゼン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、加温下で反応させることにより合成することができ
る。なお、置換基として水酸基又はアミノ基等を有する
化合物（Ｉ）については、それぞれ保護基をつけたま
ま、上記工程により対応する化合物を合成した後、常法
により、その保護基を脱離させることによって合成する
ことができる。ここで、これら上記工程４）、工程１
１）又は工程１２）により得られた化合物（Ｉ）の塩付
加化合物は、化合物（Ｉ）を合成した後、常法により合
成することができるが、例えば塩酸塩の場合については
下記工程１３）により合成することができる。

【０１３１】

【化２２】

【０１３２】（工程１３）化合物（Ｉ−１）（式中、
Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりである）は、化合物
（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前述のとおりであ
る）を塩化水素−エーテル、塩化水素−酢酸エチル、塩
化水素−ジオキサン等の存在下、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、酢酸エチル、エタノール、メタノール、アセ
トン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で
反応させることにより合成することができる。ところ
で、上記工程４）で用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は下
記工程により合成することができる。

【０１３３】

【化２３】

【０１３４】（工程１４）化合物（ＶＩＩＩ−１）（式
中、Ｒ₁₄はハロゲン原子であり、ｎは前述のとおりであ
る）は、化合物（ＸＩＸ）（式中、Ｒ₁₄及びｎは前述の
とおりである）及び化合物（ＸＩＶ）（式中、Ｒは前述
のとおりである）をジイソプロピルエチルアミン等の塩
基存在下、トルエン、キシレン等の有機溶媒若しくはこ
れらの混合溶媒又は無溶媒中、加温下で反応させること
により合成することができる。ここで、Ｎ−（３−ブロ
モプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン等の化合物は、Ｎ−（３−ブロモプ
ロピル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン等を合成
した後、常法の還元反応により合成することができる。
また、化合物（ＶＩＩＩ）は下記工程によっても合成す
ることができる。

【０１３５】（工程１５）化合物（ＸＸＩ）（式中、Ｒ
₁₅はアセチル基、ベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル基等の水酸基保護基であり、Ｒ及びｎは前述
のとおりである）は、化合物（ＸＩＶ）（式中、Ｒは前
述のとおりである）及び化合物（ＸＸ）（式中、Ｒ₁₂、
Ｒ₁₅及びｎは前述のとおりである）を水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、ｎ−ブチルリチウム等の塩基存
在下、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。

【０１３６】（工程１６）この工程は、水酸基保護基で
あるＲ₁₅を脱離させ、化合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ及
びｎは前述のとおりである）を合成する工程であり、通
常用いられる脱保護基反応により合成することができる
が、例えば、水酸基保護基がアセチル基又はベンジル基
等の場合には、化合物（ＸＸＩ）（式中、Ｒ、Ｒ₁₅及び
ｎは前述のとおりである）を水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在
下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の
有機溶媒、水又はこれらの混合溶媒中、冷却乃至加温下
で反応させることにより合成することができる。また、
保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合に
は、化合物（ＸＸＩ）をテトラブチルアンモニウムフル
オライド等の存在下、テトラヒドロフラン等の有機溶媒
又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させ
ることにより合成することができる。

【０１３７】（工程１７）化合物（ＶＩＩＩ−２）（式
中、Ｒ₁₆はメタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホ
ニル基であり、Ｒ及びｎは前述のとおりである）は、化
合物（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ及びｎは前述のとおりであ
る）及び塩化メタンスルホニル、塩化 ｐ−トルエンス
ルホニル等のスルホニル化剤をトリエチルアミン、ピリ
ジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、
トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下
乃至加温下で反応させることにより合成することができ
る。ここで、化合物（ＶＩＩＩ−１）は化合物（ＸＸＩ
Ｉ）からも合成することができる。

【０１３８】（工程１８）化合物（ＶＩＩＩ−１）（式
中、Ｒ、Ｒ₁₄及びｎは前述のとおりである）は、化合物
（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ及びｎは前述のとおりである）
を四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド
等のハロゲン化剤及びトリフェニルホスフィン等の補助
剤存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機溶媒
又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させ
るか、又は塩化チオニル、三臭化リン等のハロゲン化剤
存在下、クロロホルム等の有機溶媒又はこれらの混合溶
媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成す
ることができる。更に、場合によっては、上記工程１
７）と同様に反応させることで合成することもできる。
一方、化合物（ＸＸＩＩ）は下記工程により合成するこ
とができる。

【０１３９】（工程１９）化合物（ＸＸＩＶ）［式中、
ｍは前述のｎより１少ない０又は１乃至３の整数であり
（例えば最終化合物のｎが２であるとき、ｍは１であ
る）、Ｒ及びＲ₁₅は前述のとおりである］は、化合物
（ＸＩＶ）（式中、Ｒは前述のとおりである）及び化合
物（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びｍは前述のと
おりである）をトリエチルアミン、ピリジン等の塩基存
在下、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン等の有機溶媒
又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させ
ることにより合成することができる。

【０１４０】（工程２０）化合物（ＸＸＩＩ）（式中、
Ｒ及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸＩ
Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ₁₅及びｍは前述のとおりである）を
水素化アルミニウムリチウム等の還元剤存在下、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等の有機溶媒又はこれらの混合
溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成
することができる。また、化合物（ＸＸＩＩ）は下記工
程によっても合成することができる。

【０１４１】（工程２１）化合物（ＸＸＶＩ）（式中、
Ｒ及びｍは前述のとおりである）は、化合物（ＸＩＶ）
（式中、Ｒは前述のとおりである）及び化合物（ＸＸ
Ｖ）（式中、Ｒ₁₂及びｍは前述のとおりである）を水素
化ナトリウム等の塩基存在下、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等の有機溶媒又はこれらの混合溶
媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成す
ることができる。

【０１４２】（工程２２）化合物（ＸＸＶＩＩ）（式
中、Ｒ及びｍは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸ
ＶＩ）（式中、Ｒ及びｍは前述のとおりである）をオゾ
ン等の酸化剤存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メタノー
ル等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させた後、ジメチルチオエーテル、亜鉛−酢
酸、ヨウ化ナトリウム、亜リン酸トリメチル等の還元剤
存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、エーテル、酢酸エチル、メタノール等の有機溶
媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応さ
せるか、又は化合物（ＸＸＶＩ）を過ヨウ素酸ナトリウ
ム、四酸化オスミウム等の酸化剤の混合物存在下、テト
ラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、エー
テル、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒、水又はこ
れらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させること
により合成することができる。

【０１４３】（工程２３）化合物（ＸＸＩＩ）（式中、
Ｒ及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）（式中、Ｒ及びｍは前述のとおりである）を水素化
ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド、水素化ホウ素リチウム等の還元剤存在
下、メタノール、エーテル、テトラヒドロフラン、トル
エン、ジクロロメタン、クロロホルム等の有機溶媒又は
これらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させるこ
とにより合成することができる。更に、Ｒ₁又はＲ₂の少
なくとも一方がメチル基等の低級アルキル基を有する化
合物（ＸＸＩＩ）の場合には、下記工程により合成する
ことができるが、例えばＲ₂が低級アルキル基である場
合についての製法を示す。

【０１４４】

【化２４】

【０１４５】（工程２４）化合物（ＸＸＩＸ）（式中、
Ｒ₁、Ｒ₁₅及びｍは前述のとおりである）は、化合物
（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ₁は前述のとおりである）
及び化合物（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びｍは
前述のとおりである）をトリエチルアミン、ピリジン等
の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン等の
有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で
反応させることにより合成することができる。

【０１４６】（工程２５）化合物（ＸＸＸ）（式中、Ｒ
₁及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸＩ
Ｘ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₁₅及びｍは前述のとおりである）
を水素化アルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロ
フラン錯体等の還元剤存在下、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、トルエン等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。

【０１４７】（工程２６）化合物（ＸＸＸＩ）（式中、
Ｒ₁₇は水素原子又はメチル基等の低級アルキル基であ
り、Ｒ₁及びｎは前述のとおりである）は、化合物（Ｘ
ＸＸ）（式中、Ｒ₁及びｎは前述のとおりである）及び
ギ酸エチルエステル、酢酸エチルエステル等の対応する
カルボン酸エチルエステル又は塩化アセチル等の酸ハラ
イドをジクロロメタン、クロロホルム等の有機溶媒若し
くはこれらの混合溶媒又は無溶媒中、冷却下乃至加温下
で反応させることにより合成することができる。

【０１４８】（工程２７）化合物（ＸＸＩＩ−２）（式
中、Ｒ₁₈はメチル基等の低級アルキル基であり、Ｒ₁及
びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸＸＩ）
（式中、Ｒ₁、Ｒ₁₇及びｎは前述のとおりである）を水
素化アルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロフラ
ン錯体等の還元剤存在下、テトラヒドロフラン等の有機
溶媒又はこれらの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応
させることにより合成することができる。また、Ｒ₁又
はＲ₂の少なくとも一方がベンジル基又はベンゾイル基
を有する化合物（ＸＸＩ）の場合には、下記工程により
合成することができるが、例えばＲ ₂がベンジル基又は
ベンゾイル基である場合についての製法を示す。

【０１４９】

【化２５】

【０１５０】（工程２８）化合物（ＸＸＩ−２）（式
中、Ｒ₂₁はベンジル基又はベンゾイル基であり、Ｒ ₁、
Ｒ₁₅及びｎは前述のとおりである）は、化合物（ＸＸＸ
ＩＩ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₁₅及びｎは前述のとおりであ
る）、及び臭化ベンジル又は塩化ベンゾイル等の対応す
るハライド化合物を水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、エーテル等の有機溶媒又はこれ
らの混合溶媒中、冷却下乃至加温下で反応させることに
より合成することができる。

【０１５１】このようにして得られた化合物（Ｉ）は公
知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶析、再結晶又はクロマトグラフィー等により単離精製
することができる。

【０１５２】

【発明の実施の形態】

【０１５３】次に製造例、実施例及び試験例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定さ
れるものではない。

【実施例】

【０１５４】製造例１ １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］ジアゼピン−１１−オンの合成 ２−クロロ安息香酸（１５．７ｇ）、１，２−フェニレ
ンジアミン（１０．８ｇ）、銅粉末（６．３ｇ）及びク
ロロベンゼン（３００ｍｌ）の混合液をアルゴン気流
下、８時間加熱還流した。熱時濾過を行った後、室温中
放冷した。放冷後、減圧濃縮下、徐々に固体を析出さ
せ、１／３程度まで濃縮した。析出固体を濾取し、クロ
ロベンゼン及びメタノールで洗浄し、乾燥することによ
り濃黄緑色固体の表題化合物（５．８９ｇ、収率２８
％）を得た。

【０１５５】製造例２ ２−メチル−Ｎ−フェニル−アニリンの合成 １）２−メチル−アセトアニリド（４．５ｇ）、ヨード
ベンゼン（６．８ｍｌ）、炭酸カリウム（８．３ｇ）及
びヨウ化銅（５７４ｍｇ）の混合物を１５０℃で終夜攪
拌した。放冷後、水及び酢酸エチルを加え、更に撹拌し
た。その後、セライトで濾過し、濾液を分取し、水層を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２．５）
で精製することにより淡茶色油状物の２−メチル−Ｎ−
フェニル−アセトアニリド（４．９６ｇ、収率７３％）
を得た。

【０１５６】２）上記１）で得られた化合物（４．５１
ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、カリ
ウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（１３２．０ｍｌ）及び水
（０．７２ｍｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌し
た。放冷後、氷冷中水を加えた。テトラヒドロフランを
留去後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、濾過し、減圧
濃縮することにより油状物の表題化合物（３．４４ｇ、
収率９４％）を得た。

【０１５７】製造例３ Ｎ−（２−チエニル）−アニリンの合成 １）アセトアニリド（６．０ｇ）、２−ヨードチオフェ
ン（１８．６ｇ）、ヨウ化銅（８４６ｍｇ）及び炭酸カ
リウム（１２．２ｇ）の混合物を１５０℃で２時間加熱
した。放冷後、水及び酢酸エチルを加え、撹拌し、セラ
イトにて濾過した。更に水層から抽出し、有機層を水及
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：５）で精製することにより淡茶色固体のＮ−（２−
チエニル）−アセトアニリド（１．７７ｇ、収率１８
％）を得た。

【０１５８】２）上記１）で得られた化合物（１．７７
ｇ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に水酸化カリウム
（６４６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）を加え、８０℃で３時
間加熱した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）で精製することにより紫色油状物の表題化合物（７
０１ｍｇ、収率４９％）を得た。

【０１５９】製造例４ Ｎ−（３−ピリジル）−アニリンの合成 １）アセトアニリド（６．０ｇ）及び３−ブロモピリジ
ン（１４．１ｇ）を用い、前述の製造例２の１）と同様
に反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜２：１）
で精製することにより淡赤色固体のＮ−（３−ピリジ
ル）−アセトアニリド（９．５２ｇ、定量的）を得た。

【０１６０】２）上記１）で得られた化合物（１３．４
ｇ）及び２Ｎ塩酸（１３０ｍｌ）の混合溶液を１００℃
で４時間加熱した。放冷後、４Ｎ水酸化ナトリウムで塩
基性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮するこ
とにより淡桃色固体の表題化合物（１０．３ｇ、収率９
６％）を得た。

【０１６１】製造例５ Ｎ−フェニル−２−プロピルアニリンの合成 １）２−プロピルアニリンのトルエン（１００ｍｌ）溶
液に無水酢酸（７．５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌
した。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した。更
にその濾液を減圧濃縮し、ヘキサンを加え、トリチュレ
ーションを行った後、析出した結晶を濾取し、ヘキサン
で洗浄した。これらの結晶化により白色結晶の２−プロ
ピル−アセトアニリド（１３．０ｇ、収率９６％）を得
た。

【０１６２】２）上記１）で得られた化合物（５．３
ｇ）及びヨードベンゼン（１２．４ｍｌ）を用い、前述
の製造例２の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：４）で精製することにより琥珀色固体のＮ−
フェニル−２−プロピル−アセトアニリド（３．１５
ｇ、収率４１％）を得た。

【０１６３】３）上記２）で得られた化合物（３．１５
ｇ）を用い、前述の製造例４の２）と同様に反応させる
ことにより、茶色油状物の表題化合物（２．６３ｇ、定
量的）を得た。

【０１６４】製造例６ Ｎ−（３−チエニル）−アニリンの合成 １）アセトアニリド（６．０ｇ）及び３−ブロモチオフ
ェン（１４．５ｇ）を用い、前述の製造例２の１）と同
様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製
することにより淡茶色固体のＮ−（３−チエニル）−ア
セトアニリド（２．４３ｇ、収率２５％）を得た。

【０１６５】２）上記１）で得られた化合物（２．４
ｇ）を用い、前述の製造例３の２）と同様に反応させた
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製することにより
茶色油状物の表題化合物（１．６４ｇ、収率８５％）を
得た。

【０１６６】製造例７ Ｎ−（５−ピリミジニル）−アニリンの合成 １）アセトアニリド（８．２５ｇ）及び５−ブロモピリ
ミジンを用い、前述の製造例２の１）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜３：１）で精製す
ることにより淡黄色油状物のＮ−（５−ピリミジニル）
−アセトアニリド（７．９８ｇ、収率６１％）を得た。

【０１６７】２）上記１）で得られた化合物（６．８
ｇ）を用い、前述の製造例３の２）と同様に反応させる
ことにより淡黄色固体の表題化合物（４．８８ｇ、収率
８９％）を得た。

【０１６８】製造例８ ３−メトキシ−Ｎ−フェニル−アニリンの合成 １）アセトアニリド（３．７ｇ）及び３−ヨードアニソ
ールを用い、前述の製造例２の１）と同様に反応させた
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜１：２）で精製するこ
とにより淡茶色油状物の３−メトキシ−Ｎ−フェニル−
アセトアニリド（４．４４ｇ、収率６７％）を得た。

【０１６９】２）上記１）で得られた化合物（４．４
ｇ）を用い、前述の製造例３の２）と同様に反応させる
ことにより淡茶色固体の表題化合物（３．０ｇ、収率８
３％）を得た。

【０１７０】製造例９ ２−イソプロピル−Ｎ−フェニル−アニリンの合成 １）２−イソプロピルアニリン（１０．０ｇ）を用い、
前述の製造例５の１）と同様に反応させることにより淡
茶色固体の２−イソプロピルアセトアニリド（１３．２
ｇ、定量的）を得た。

【０１７１】２）上記１）で得られた化合物（５．３２
ｇ）及びヨードベンゼン（５．０４ｍｌ）を用い、前述
の製造例２の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝２：５）で精製することにより淡桃色固体の２−
イソプロピル−Ｎ−フェニル−アセトアニリド（３．８
ｇ、収率５０％）を得た。

【０１７２】３）上記２）で得られた化合物（３．８
ｇ）を用い、前述の製造例２の２）と同様に反応させる
ことにより淡茶色油状物の表題化合物（３．１５ｇ、収
率９９％）を得た。

【０１７３】製造例１０ ２−ブチル−Ｎ−フェニル−アニリンの合成 １）２−ブチルアニリン（１０．０ｇ）を用い、前述の
製造例５の１）と同様に反応させることにより白色固体
の２−ブチルアセトアニリド（１２．０ｇ、収率９４
％）を得た。

【０１７４】２）上記１）で得られた化合物（５．７
ｇ）及びヨードベンゼン（６．８ｍｌ）を用い、前述の
製造例２の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：５）で精製することにより琥珀色油状物の２−
ブチル−Ｎ−フェニル−アセトアニリド（３．６５ｇ、
収率４６％）を得た。

【０１７５】３）上記２）で得られた化合物（３．６５
ｇ）を用い、前述の製造例４の２）と同様に反応させる
ことにより茶色油状物の表題化合物（３．０７ｇ、定量
的）を得た。

【０１７６】製造例１１ ２−エチル−Ｎ−フェニル−アニリンの合成 １）２−エチル−アセトアニリド（４．９ｇ）及びヨー
ドベンゼン（１２．４ｍｌ）を用い、前述の製造例２の
１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３）で精製することにより褐色油状物の２−エチル−Ｎ
−フェニル−アセトアニリド（４．０ｇ、収率５６％）
を得た。

【０１７７】２）上記１）で得られた化合物（４．０
ｇ）を用い、前述の製造例４の２）と同様に反応させた
後、シリカゲルカラムクトマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：３５）で精製することによ
り茶色油状物の表題化合物（３．３ｇ、収率９５％）を
得た。

【０１７８】製造例１２ １，１，１’−トリフェニル−ジメチルアミン・塩酸塩
の合成 ベンゾフェノン（１８．２ｇ）及びベンジルアミン（１
１．０ｍｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物を少量加え、ディーンスター
クで水を除いた。１１時間後、反応液を減圧濃縮するこ
とにより油状物を得た。この油状物のメタノール（２５
０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．
５ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた固体に水、酢酸エチル及び２Ｎ塩酸（１０
０ｍｌ）を加えることにより結晶が析出した。析出した
結晶を濾取し、酢酸エチル及び水で洗浄することにより
白色結晶の表題化合物（１４．４ｇ、収率４６％）を得
た。

【０１７９】製造例１３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）アミンの合成 ２−ベンジルアミノエタノール（３ｇ）及びｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド（３．６ｇ）及びイミ
ダゾール（３．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）溶液をアルゴン気流下、室温で１時間攪拌
した。その後、この反応液に水（３００ｍｌ）を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、減圧濃縮
した。得られた残渣を乾燥することにより淡黄色油状物
の表題化合物（５．３ｇ、定量的）を得た。

【０１８０】製造例１４ ４−クロロ−Ｎ−ピリジル−２−イル−アニリンの合成 １）４−クロロアセトアニリド（５．１ｇ）、２−ブロ
モピリジン（９．５ｇ）、炭酸カリウム（８．３ｇ）及
びヨウ化銅（５７０ｍｇ）の混合溶液を１５０℃で一晩
攪拌した。放冷後、この反応液に水及び酢酸エチルを加
え、セライト濾過し、有機層を分離した。更に水層に酢
酸エチルを加え、抽出を行い、先の有機層と合わせ、水
及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）で精製することにより黄色油状物の４−ク
ロロ−Ｎ−ピリジル−２−イル−アセトアニリド（７．
３ｇ、粗生成物）を得た。

【０１８１】２）上記１）で得られた化合物（７．３
ｇ）に２Ｎ塩酸（６３ｍｌ）を加え、撹拌下、加熱還流
した。２．５時間後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
え、中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、ヘキ
サンで再結晶することにより淡黄色結晶の表題化合物
（４．０ｇ、収率６５％）を得た。

【０１８２】製造例１５ ５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オ
キサゼピンの合成 １）２−ブロモベンジルブロマイド（１０．０ｇ）及び
２−ニトロフェノール（６．７ｇ）のエタノール（４０
ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（３．２ｇ）水溶液（２０
ｍｌ）を滴下した。この反応液を３時間加熱還流した
後、室温中撹拌下で放冷した。得られた結晶を濾取し、
水で洗浄した後、６０℃で減圧乾燥することにより淡黄
色結晶のｏ−ブロモベンジル−ｏ−ニトロフェニルエー
テル（１１．０ｇ、収率８９％）を得た。

【０１８３】２）上記１）で得られた化合物（１１．０
ｇ）にイソプロパノール（１６０ｍｌ）を加え、６０℃
で溶解した。この溶液に塩酸（７．１ｍｌ）を加え、還
元鉄（３０ｍｇ）を６回に分けて加えた。この反応液を
８時間加熱還流した後、セライト濾過し、イソプロパノ
ールで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え、中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することにより褐
色油状物のｏ−（ｏ−ブロモベンジルオキシ）−アニリ
ン（９．９ｇ、定量的）を得た。

【０１８４】３）上記２）で得られた化合物（９．９
ｇ）及びギ酸ナトリウム（４．９ｇ）にギ酸溶液（６０
ｍｌ）を加えた。この反応液を撹拌下、３時間加熱還流
した後、室温中で放冷し、氷冷下、水（１５０ｍｌ）に
移し入れた。更に撹拌した後、得られた結晶を濾取し、
水で洗浄した。この得られた結晶を６０℃で減圧乾燥す
ることによりベージュ色固体のｏ−（ｏ−ブロモベンジ
ルオキシ）−ホルムアニリド（９．６ｇ、収率８８％）
を得た。

【０１８５】４）上記３）で得られた化合物（９．６
ｇ）、炭酸カリウム（８．７ｇ）及び銅粉末（７１０ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１０ｍｌ）を
アルゴン気流下、１５０℃で攪拌した。３．５時間後、
熱時濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、活性炭で
処理した。更に濾過後、濃縮し、再びエタノール（８０
ｍｌ）に溶解した。この溶液に２５％水酸化ナトリウム
水溶液（１７ｍｌ）を加え、撹拌下、１時間加熱還流し
た。この反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、更に濾過し、減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、ヘキ
サンで再結晶することにより白色固体の表題化合物
（４．４ｇ、収率７１％）を得た。

【０１８６】製造例１６ ３，５−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの
合成 １）３，４−ジメチルアニリン（１０ｇ）のトルエン
（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、無水酢酸（７．７８ｍ
ｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を加えた。この溶液を
室温中、２時間攪拌した後、減圧濃縮し、乾燥すること
により淡茶色固体の３，５−ジメチル−アセトアニリド
（１３．３ｇ、収率９９％）を得た。

【０１８７】２）上記１）で得られた化合物（４．９
ｇ）及び２−ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述
の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１）で精製することにより淡黄色油状物の
３，５−ジメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニ
リド（７．２ｇ）を得た。

【０１８８】３）上記２）で得られた化合物（５．７
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することに
より淡茶色固体の表題化合物（４．４ｇ、収率７５％）
を得た。

【０１８９】製造例１７ ４−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）４−フルオロアニリン（２２．３ｇ）のクロロホル
ム（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３１ｍｌ）
及び塩化アセチル（１５ｍｌ）を氷冷下で順次滴下し
た。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮し、得
られた固体を水で洗浄した。濾取後、得られた残渣をエ
タノール−水で再結晶することにより無色結晶の４−フ
ルオロ−アセトアニリド（２５．５ｇ、収率８３％）を
得た。

【０１９０】２）上記１）で得られた化合物（１０．７
ｇ）及び２−ブロモピリジン（２２．２ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製することにより油状
物の４−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニ
リド（１４．２ｇ、粗生成物）を得た。

【０１９１】３）上記２）で得られた化合物（１４．２
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、エタノール−水で再結晶し、更に酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶することにより表題化合物（８．９ｇ、
収率７７％）を得た。

【０１９２】製造例１８ ４−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）４−メチル−アセトアニリド（４．４８ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．５０ｇ）を用い、前述の製造例
１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
２：３）で精製することにより黄色油状物の４−メチル
−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（６．９３
ｇ、粗生成物）を得た。

【０１９３】２）上記１）で得られた化合物（６．９１
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：４：
１）で精製することにより白色固体の表題化合物（４．
６９ｇ、収率８３％）を得た。

【０１９４】製造例１９ ４−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）４−メトキシ−アセトアニリド（５．０ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述の製造例１
４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製することにより茶色油状物の４−メトキ
シ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（７．３
ｇ、粗生成物）を得た。

【０１９５】２）上記１）で得られた化合物（７．３
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンで
再結晶することにより淡黄色結晶の表題化合物（３．０
ｇ、収率５０％）を得た。

【０１９６】製造例２０ ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの
合成 １）３，４−ジクロロアニリン（１０．００ｇ）を用
い、前述の製造例１６の１）と同様に反応させることに
より茶色固体の３，４−ジクロロ−アセトアニリド（１
２．６２ｇ、定量的）を得た。

【０１９７】２）上記１）で得られた化合物（９．５０
ｇ）及び２−ブロモピリジン（６．１２ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝２：３）で精製することにより茶色油状物の
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニ
リド（７．９０ｇ、粗生成物）を得た。

【０１９８】３）上記２）で得られた化合物（７．９０
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：７：
１）で精製することにより白色固体の表題化合物（２．
３５ｇ、収率３５％）を得た。

【０１９９】製造例２１ Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）−アニリンの合成 １）アセトアニリド（９．１６ｇ）及び２−クロロ−６
−メチルピリジン（１７．３ｇ）を用い、前述の製造例
１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１〜酢酸エチル）で精製することにより淡茶色油状
物のＮ−（６−メチル−２−ピリジル）−アセトアニリ
ド（１．０７ｇ、収率７％）を得た。

【０２００】２）上記１）で得られた化合物（１．３
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
ることにより茶色油状物の表題化合物（９５６ｍｇ、収
率９０％）を得た。

【０２０１】製造例２２ ３−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニ
リンの合成 １）３−トリフルオロメチル−アセトアニリド（６．１
ｇ）及び２−ブロモピリジンを用い、前述の製造例１４
の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製することにより淡茶色油状物の３−トリフル
オロメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド
（４．２０ｇ、収率５０％）を得た。

【０２０２】２）上記１）で得られた化合物（４．２
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することに
より白色固体の表題化合物（２．６４ｇ、収率７４％）
を得た。

【０２０３】製造例２３ ３−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）３−フルオロ−アセトアニリド（４．６ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述の製造例１
４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製することにより黄色油状物の３−フルオ
ロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（６．９
ｇ、粗生成物）を得た。

【０２０４】２）上記１）で得られた化合物（６．９
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することに
より白色固体の表題化合物（３．４ｇ、収率６０％）を
得た。

【０２０５】製造例２４ ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニ
リンの合成 １）４−トリフルオロメチル−アセトアニリド（６．１
ｇ）及び２−ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述
の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１）で精製することにより赤色油状物の４
−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセト
アニリド（８．０ｇ、粗生成物）を得た。

【０２０６】２）上記１）で得られた化合物（８．０
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することに
より白色結晶の表題化合物（４．４ｇ、収率６５％）を
得た。

【０２０７】製造例２５ ３−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）３−クロロ−アセトアニリド（５．０９ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．５０ｇ）を用い、前述の製造例
１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
２：３）で精製することにより茶色油状物の３−クロロ
−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（８．０８
ｇ、粗生成物）を得た。

【０２０８】２）上記１）で得られた化合物（８．００
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：７：
２）で精製することにより白色固体の表題化合物（４．
８２ｇ、収率７９％）を得た。

【０２０９】製造例２６ ２−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）２−フルオロ−アセトアニリド（４．６ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述の製造例１
４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１．５）で精製することにより赤色油状物の２−フ
ルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（５．
２ｇ、粗生成物）を得た。

【０２１０】２）上記１）で得られた化合物（５．２
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製することに
より白色結晶の表題化合物（２．０ｇ、収率４７％）を
得た。

【０２１１】製造例２７ ２−クロロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）２−クロロ−アセトアニリド（５．１ｇ）及び２−
ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述の製造例１４
の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２〜１：１）で精製することにより赤色油状物の２−ク
ロロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（６．９
ｇ、粗生成物）を得た。

【０２１２】２）上記１）で得られた化合物（６．９
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することに
より白色結晶の表題化合物（３．４５ｇ、収率５６％）
を得た。

【０２１３】製造例２８ ３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリン
の合成 １）３，５−ジフルオロ−アニリン（３．８ｇ）を用
い、前述の製造例１６の１）と同様に反応させることに
より白色固体の３，５−ジフルオロ−アセトアニリド
（４．８６ｇ、収率９７％）を得た。

【０２１４】２）上記１）で得られた化合物（４．８
ｇ）及び２−ブロモピリジン（８．８５ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製することにより赤色
油状物の３，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−
アセトアニリド（６．４６ｇ、粗生成物）を得た。

【０２１５】３）上記２）で得られた化合物（６．４
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することに
より白色固体の表題化合物（３．５４ｇ、収率６１％）
を得た。

【０２１６】製造例２９ ３−フルオロ−Ｎ−フェニル−アニリンの合成 １）３−フルオロ−アセトアニリド（４．６ｇ）及びブ
ロモベンゼン（９．４ｇ）を用い、前述の製造例１４の
１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）で精製することにより紫色油状物の３−フルオロ−
Ｎ−フェニル−アセトアニリド（１．４６ｇ、収率２１
％）を得た。

【０２１７】２）上記１）で得られた化合物（１．４６
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製することに
より淡褐色油状物の表題化合物（１．１５ｇ、収率９６
％）を得た。

【０２１８】製造例３０ ３−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）３−メチル−アセトアニリド（４．４８ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．４９ｇ）を用い、前述の製造例
１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製することにより淡黄色油状物の３−メチ
ル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（６．８７
ｇ、粗生成物）を得た。

【０２１９】２）上記１）で得られた化合物（６．８
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することに
より白色結晶の表題化合物（４．９４ｇ、収率８９％）
を得た。

【０２２０】製造例３１ ３−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）３−メトキシ−アニリン（４．９３ｇ）を用い、前
述の製造例１６の１）と同様に反応させることにより淡
茶色固体の化合物（６．６ｇ、定量的）を得た。

【０２２１】２）上記１）で得られた３−メトキシ−ア
セトアニリド（４．９６ｇ）及び２−ブロモピリジン
（９．４９ｇ）を用い、前述の製造例１４の１）と同様
に反応させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜２：１）
で精製することにより赤茶色油状物の３−メトキシ−Ｎ
−（２−ピリジル）−アセトアニリド（６．６ｇ、粗生
成物）を得た。

【０２２２】３）上記２）で得られた化合物（６．６
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４〜１：３）で精製す
ることにより無色油状物の表題化合物（４．７７ｇ、収
率８０％）を得た。

【０２２３】製造例３２ ３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−アニリ
ンの合成 １）３−フルオロ−アセトアニリド（３．４ｇ）及び１
−フルオロ−３−ヨードベンゼン（１０．０ｇ）を用
い、前述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより褐色油
状物の３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−
アセトアニリド（３．０８ｇ、収率５６％）を得た。

【０２２４】２）上記１）で得られた化合物（３．０８
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
ることにより粗生成物の表題化合物を得た。

【０２２５】製造例３３ ２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）２−メチル−アセトアニリド（４．５ｇ）及び２−
ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述の製造例１４
の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）で精製することにより黄色油状物の２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジル）−アセトアニリド（６．９ｇ、粗生
成物）を得た。

【０２２６】２）上記１）で得られた化合物（６．９
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することに
より白色固体の表題化合物（４．０ｇ、収率７２％）を
得た。

【０２２７】製造例３４ ２−メトキシ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）２−メトキシ−アセトアニリド（５．０ｇ）及び２
−ブロモピリジン（９．５ｇ）を用い、前述の製造例１
４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１）で精製することにより黄色油状物の２−メトキ
シ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド（４．３
ｇ、粗生成物）を得た。

【０２２８】２）上記１）で得られた化合物（４．３
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３．５）で精製するこ
とにより白色固体の表題化合物（２．４ｇ、収率４０
％）を得た。

【０２２９】製造例３５ ３−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）３−ニトロ−アセトアニリド（５．４ｇ）及び２−
ブロモピリジン（９．４９ｇ）を用い、前述の製造例１
４の１）と同様に反応させた後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１〜酢酸エチル）で精製することにより淡茶色油状
物の３−ニトロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリ
ド（６．６４ｇ、粗生成物）を得た。

【０２３０】２）上記１）で得られた化合物（６．６４
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜０：１）で精製す
ることにより黄色固体の表題化合物（３．５８ｇ、収率
５５％）を得た。

【０２３１】製造例３６ ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリン
の合成 １）２，６−ジフルオロ−アニリン（１０ｇ）を用い、
前述の製造例１６の１）と同様に反応させることにより
白色固体の２，６−ジフルオロ−アセトアニリド（１
３．６ｇ、定量的）を得た。

【０２３２】２）上記１）で得られた化合物（５．１３
ｇ）及び２−ブロモピリジン（９．４９ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製することにより淡黄
色油状物の２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）
−アセトアニリド（８．０ｇ、粗生成物）を得た。

【０２３３】３）上記２）で得られた化合物（８．０
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することに
より白色固体の表題化合物（３．６８ｇ、収率６６％）
を得た。

【０２３４】製造例３７ ２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリン
の合成 １）２，３−ジフルオロ−アニリン（１０ｇ）を用い、
前述の製造例１６の１）と同様に反応させることにより
白色固体の２，３−ジフルオロ−アセトアニリド（１
２．６ｇ、収率９５％）を得た。

【０２３５】２）上記１）で得られた化合物（５．１３
ｇ）及び２−ブロモピリジン（９．４９ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）で精製することにより淡黄色油状物
の２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジル）−アセト
アニリド（８．８ｇ、粗生成物）を得た。

【０２３６】３）上記２）で得られた化合物（８．８
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することに
より白色固体の表題化合物（４．８０ｇ、収率７８％）
を得た。

【０２３７】製造例３８ １１−ヒドロ−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンの合成 １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］ジアゼピン−１１−オン（２ｇ）及びカリウ
ム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３５ｇ）の１，４−ジ
オキサン（２５ｍｌ）溶液を加熱還流した。１時間後、
放冷せずにヨウ化メチル（１．７８ｍｌ）を加え、更に
加熱還流した。４時間後、室温下放冷し、減圧濃縮し
た。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。更に、その溶液を水及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１〜５０：１）で精製することにより淡茶白色固体
の表題化合物（１．１４ｇ、収率５３％）を得た。

【０２３８】製造例３９ ２−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）−アニ
リンの合成 １）２−メチル−アセトアニリド（４．４８ｇ）及び２
−ブロモ−３−メチルピリジン（１０．３ｇ）を用い、
前述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより淡茶色油
状物の２−メチル−Ｎ−（３−メチル−２−ピリジル）
−アセトアニリド（７．２ｇ、粗生成物）を得た。

【０２３９】２）上記１）で得られた化合物（７．２
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製することに
より白色固体の表題化合物（３．９８ｇ、収率６７％）
を得た。

【０２４０】製造例４０ ２−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）２−エチル−アニリン（１０ｇ）を用い、前述の製
造例１６の１）と同様に反応させることにより白色固体
の２−エチル−アセトアニリド（１３．２ｇ、収率９８
％）を得た。

【０２４１】２）上記１）で得られた化合物（４．９
ｇ）及び２−ブロモピリジン（９．４９ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製することにより淡茶色油状物
の２−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド
（８．３４ｇ、粗生成物）を得た。

【０２４２】３）上記２）で得られた化合物（８．３４
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製することに
より白色固体の表題化合物（３．２８ｇ、収率５５％）
を得た。

【０２４３】製造例４１ ２−プロピル−Ｎ−（２−ピリジル）−アニリンの合成 １）２−プロピルアニリン（１０．５ｇ）のクロロホル
ム（５０ｍｌ）溶液に塩化アセチル（５．６ｍｌ）及び
トリエチルアミン（１２．５ｍｌ）を順次、氷冷下滴下
し、室温中３時間攪拌した。その後、反応液を減圧濃縮
し、得られた固体に水を加え、洗浄し、濾取した。得ら
れた残渣をエタノール−水で再結晶することにより白色
結晶の２−プロピル−アセトアニリド（１１．８５ｇ、
収率８６％）を得た。

【０２４４】２）上記１）で得られた化合物（１０．６
ｇ）及び２−ブロモピリジン（１８．９ｇ）を用い、前
述の製造例１４の１）と同様に反応させた後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
ヘキサン＝１：２）で精製することにより黄色油状物の
２−プロピル−Ｎ−（２−ピリジル）−アセトアニリド
（１４．４ｇ、粗生成物）を得た。

【０２４５】３）上記２）で得られた化合物（１４．４
ｇ）を用い、前述の製造例１４の２）と同様に反応させ
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することに
より白色結晶の表題化合物（１０．６ｇ、収率８８％）
を得た。

【０２４６】製造例４２ ９，１０−ジヒドロ−９，９−ジメチル−アクリジンの
合成 １）２−アミノ安息香酸メチル（７ｇ）、ヨードベンゼ
ン（３．９ｍｌ）、炭酸カリウム（６．４ｇ）及び銅粉
末（０．４６ｇ）の混合物を１８０℃で１７時間加熱し
た。室温中放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、撹拌し
た。その後、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄後、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３０）で精製することにより淡黄色固体の２−フェニル
アミノ安息香酸メチル（７．１３ｇ、収率９０％）を得
た。

【０２４７】２）上記１）で得られた化合物（７．１
ｇ）のエーテル（３５ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、−
７８℃中メチルリチウム（８９ｍｌ）を滴下した。滴下
後、室温中３．５時間攪拌し、更に反応液中に氷を入
れ、氷浴中で攪拌した。その後、反応液をエーテルで抽
出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。濾過し、濃縮した後、乾燥することにより淡茶
色油状物のＮ−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）フェニル］−アニリン（６．３ｇ、粗生成物）を
得た。

【０２４８】３）上記２）で得られた化合物（３ｇ）の
リン酸（６０ｍｌ）溶液を室温中１７時間攪拌した。撹
拌後、水を加え、水酸化ナトリウムにより塩基性にし
た。酢酸エチルで抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）で精
製することにより黄白色固体の表題化合物（１２３ｍ
ｇ、収率４％）を得た。

【０２４９】製造例４３ ４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成 １）アントラニル酸（２０５．５ｇ）及びギ酸（１７０
ｍｌ）のトルエン（１１００ｍｌ）溶液を４．５時間加
熱還流した。放冷後、析出した結晶にヘキサンを加え、
結晶を濾取し、更にヘキサンで洗浄した。得られた結晶
を減圧下、１１０℃で乾燥することにより白色結晶のＮ
−ホルミル−アントラニル酸（２４４．０ｇ、粗生成
物）を得た。

【０２５０】２）上記１）で得られた化合物（２７２．
８ｇ）にオルトギ酸トリエチル（５５０ｍｌ）を加え、
加熱し、溶液とした。この溶液を常圧で蒸留し、沸点７
５℃前後のものを除去した。次に減圧蒸留により未反応
のオルトギ酸トリエチルを除去した。得られた残渣を減
圧下、１４０℃で蒸留することにより溜出した液体を放
冷することにより白色乃至淡黄色結晶の表題化合物（１
４８．１ｇ、収率６１％）を得た。

【０２５１】製造例４４ Ｎ−（２−ブロモエチル）−１０，１１−ジヒドロ−１
０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンの
合成 １）５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（２５．０ｇ）
のクロロホルム（２５０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化アセ
チル（１１．０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流し、放
冷した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濾過し、濃縮した。得られた残を酢酸エチル−ヘキサン
で再結晶することにより白色固体のＮ−アセチル−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（２８．６ｇ、収率９４
％）を得た。

【０２５２】２）上記１）で得られた化合物（７．００
ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、次亜塩素酸
ナトリウム（１５０ｍｌ）及び二酸化ケイ素（１０ｇ）
を加え、２時間加熱還流した。放冷後、濾過し、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより黄
色アモルファスのＮ−アセチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン−１０，１１−エポキシド（３．４５ｇ、
収率４６％）を得た。

【０２５３】３）上記２）で得られた化合物（３．４５
ｇ）のクロロホルム（３５ｍｌ）溶液に、ヨウ化リチウ
ム（１．８６ｇ）を加え、１５分間加熱還流した。放冷
後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、更に水、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製することにより黄色固体のＮ−アセ
チル−１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（３．０４ｇ、収率９４％）
を得た。

【０２５４】４）上記３）で得られた化合物（１．０１
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、カリウ
ム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．１ｇ）及び水（１５３
μｌ）を加え、８０℃で１．５時間加熱攪拌した。放冷
後、水に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾
過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）で精製することにより黄色固体の１０，１１−
ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン（６２４ｍｇ、収率６９％）を得た。

【０２５５】５）上記４）で得られた化合物（５２４ｍ
ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液にブロモアセチル
ブロマイド（４７８μｌ）を加え、３０分間加熱還流し
た。放冷後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。濾過し、濃縮した後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより白
色アモルファスのＮ−（２−ブロモアセチル）−１０，
１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
ｆ］アゼピン（８２７ｍｇ、定量的）を得た。

【０２５６】６）上記５）で得られた化合物（８２７ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、
ＢＨ₃−テトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）を加え、３
０分間氷冷下で攪拌した。その後、室温で１時間攪拌
し、水に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾
過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）で精製することにより淡黄色アモルファスの表
題化合物（５４５ｍｇ、収率６８％）を得た。

【０２５７】製造例４５ Ｎ−（２−クロロエチル）−１０，１１−ジヒドロ−２
−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピンの合
成 １）三塩化ホスホリル（１２．３ｍｌ）を窒素雰囲気
下、氷冷中無水ジメチルホルムアミド（２０．９ｍｌ）
に滴下し、室温で１０分間攪拌した。更に、その反応液
に氷冷下、Ｎ−（２−ブロモエチル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１６．０
ｇ）を加え、１００℃で２０分間攪拌した。その溶液を
氷水に移し、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で中和し多
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜
５：１）で精製することにより赤黄色油状物のＮ−（２
−クロロエチル）−２−ホルミル−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１３．３ｇ、
収率８８％）を得た。

【０２５８】２）上記１）で得られた化合物（１２．８
０ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液に氷冷下、
トリフルオロ酢酸（１２．１ｍｌ）を加え、続いてｍ−
クロロ安息香酸（１４．３ｇ）のジクロロメタン（６０
ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。室温で１．５時間攪拌
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、有機層を分離した。水層にクロロホルムを加えて抽
出し、その抽出液を先の有機層とまとめた。この有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝７：１）で精製することにより無色油状物のＮ−
（２−クロロエチル）−２−ホルミルオキシ−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
（４．８８ｇ、収率３６％）を得た。

【０２５９】３）上記２）で得られた化合物（４．８３
ｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）−メタノール（５０ｍ
ｌ）混合溶液に、硫酸（１ｍｌ）を加え、室温中２時間
攪拌した。濃縮後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、
濃縮することにより淡黄色粗結晶のＮ−（２−クロロエ
チル）−１０，１１−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ
−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（４．０５ｇ）を得た。

【０２６０】以上、上記製造例１乃至４５で製造した化
合物について表１乃至２に示す。

【０２６１】

【表１】

【０２６２】

【表２】

【０２６３】実施例１ ３−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチ
ル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン・二塩酸塩の合成 工程１４）（２−ブロモエチル）−ジフェニル−アミン
（ＶＩＩＩ） ジフェニルアミン（４．７ｇ）のジイソプロピルエチル
アミン（４８．６ｍｌ）溶液に１，２−ジブロモエタン
（４９ｍｌ）を加え、１３５℃で１４時間加熱還流し
た。室温中放冷後、固体を粉砕し、濾過し、トルエンで
洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン）で
精製することにより淡黄色油状物の表題化合物（２．０
ｇ、２６％）を得た。

【０２６４】工程１）２−アミノ−Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
（Ｖ） ２−アミノ安息香酸（４２．２ｇ）、４−アミノピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル（５３ｇ）及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（４５．７ｇ）のジメチルホ
ルムアミド（５００ｍｌ）溶液に氷冷下、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩（６４．９ｇ）を加え、室温中終夜攪拌した。反
応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンで再結晶することにより淡黄色結晶の表題化合物（６
４．５ｇ、収率７２％）を得た。

【０２６５】工程２）３−（１−エトキシカルボニル−
ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（ＶＩ） 上記工程１）で得られた化合物（６４．５ｇ）のギ酸
（３５０ｍｌ）溶液を１６時間加熱還流した。室温中放
冷後、反応液を減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。
飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、水及び飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮するこ
とにより淡ベージュ色固体の表題化合物（６０．７ｇ、
収率９１％）を得た。

【０２６６】工程３）３−（ピペリジン−４−イル）−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＶＩＩ） 上記工程２）で得られた化合物（６０．７ｇ）に２５％
臭化水素−酢酸（３８５ｍｌ）を加え、６０℃で１８時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、４Ｎ水酸化ナト
リウムで中和し、クロロホルムで抽出した。水及び飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃
縮することにより白色粉末の表題化合物（４０．７ｇ、
収率８８％）を得た。

【０２６７】工程４）３−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジフ
ェニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程３で得られた化合物（１．６ｇ）、上記工程１
４）で得られた化合物（１．９ｇ）及び炭酸カリウム
（１．９ｇ）のアセトニトリル（１４ｍｌ）溶液を終夜
加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
で精製することにより白色固体の表題化合物（１．６
ｇ、収率５５％）を得た。

【０２６８】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（１ｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液に塩化水素−エ
ーテル（１５ｍｌ）を氷冷下加え、室温中０．５時間撹
拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後、乾
燥することにより白色結晶の表題化合物（１．１０ｇ、
収率９４％）を得た。

【０２６９】実施例２ ３−［１−［２−（５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン
−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン・塩酸塩の合成 工程１４）Ｎ−（２−ブロモエチル）−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン（ＶＩＩＩ） ５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０．０ｇ）及び
１，２−ジブロモエタンのジイソプロピルエチルアミン
（１００ｍｌ）溶液を１３０℃で４．５時間撹拌した。
室温中放冷後、濾過し、トルエンで洗浄した。得られた
濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム）で精製することにより黄色
固体の表題化合物（１５．０ｇ、収率９７％）を得た。

【０２７０】工程４）３−［１−［２−（５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン
−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１４）で得られた化合物（５００ｍｇ）及び前
述の実施例１の工程３）で得られた化合物（７２０ｍ
ｇ）を用い、前述の実施例１の工程４）と同様に反応さ
せた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４０：
１）で精製することにより黄色固体の表題化合物（８８
８ｍｇ、収率９１％）を得た。

【０２７１】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（８８８ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより淡黄色粉末の表題化合物
（９６０ｍｇ、定量的）を得た。

【０２７２】実施例３ ３−［１−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミ
ノ）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オン・塩酸塩の合成 工程１４）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−ベンジルア
ニリン（ＶＩＩＩ） Ｎ−ベンジルアニリン（９１６ｍｇ）及び１，２−ジブ
ロモエタン（９．３９ｇ）を用い、前述の実施例１の工
程１４）と同様に反応させた後、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：４０）で精製することにより青黄白
色油状物の表題化合物（１．１８ｇ、収率８１％）を得
た。

【０２７３】工程４）３−［１−［２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−フェニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イ
ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記１４）で得られた化合物（６９６ｍｇ）及び前述の
実施例１の工程３）で得られた化合物（４５９ｍｇ）を
用い、前述の実施例１の工程４）と同様に反応させた
後、得られた残渣を酢酸エチルで再結晶することにより
淡茶色針状晶の表題化合物（６７８ｍｇ、収率７１％）
を得た。

【０２７４】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（６７３ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより無色針状晶の表題化合物
（６４８ｍｇ、収率８９％）を得た。

【０２７５】実施例４ ３−［１−［３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ、ｆ］アゼピン−５−イル）プロピル］ピペリ
ジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成 工程１４）Ｎ−（３−ブロモプロピル）−１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（ＶＩＩ
Ｉ） ５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５．０ｇ）及び
１，３−ジブロモプロパン（５２．２ｇ）を用い、前述
の実施例１の工程１４）と同様に反応させた後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン〜クロロホルム）で精製することにより黄
色油状物の粗生成物（１０．０ｇ）を得た。次に得られ
た粗生成物（５．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液に７．５％パラジウム−炭素（５０％含水、
１．０ｇ）を加え、常圧下室温中で５．５時間撹拌し
た。反応液をセライトで濾過し、濃縮した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン〜ク
ロロホルム）で精製することにより白色固体の表題化合
物（４．０５ｇ、収率９９％）を得た。

【０２７６】工程４）上記工程１４）で得られた化合物
（７５９ｍｇ）及び前述の実施例１の工程３）で得られ
た化合物（５００ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程
４）と同様に反応させた後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝４０：１）で精製し、更に酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶することにより白色固体の表題化合物
（７４５ｍｇ、収率７４％）を得た。

【０２７７】実施例５ ３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−１１−オキ
ソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−
５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オン・塩酸塩の合成 工程１４）５−（２−ブロモエチル）−１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピ
ン−１１−オン（ＶＩＩＩ） 前述の製造例１で得られた（１．０ｇ）及び１，２−ジ
ブロモエタン（８．９４ｇ）を用い、前述の実施例１の
工程１４）と同様に反応させた後、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２）で精製することにより淡黄白色
アモルファスの表題化合物（１４６ｍｇ、収率９．７
％）を得た。

【０２７８】工程４）３−［１−［２−（１０，１１−
ジヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］ジアゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン
−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１４）で得られた化合物（２４０ｍｇ）、前述
の実施例１の工程３）で得られた化合物（１７４ｍ
ｇ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ）及びヨウ化ナトリウ
ム（１１７ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を１
４時間加熱還流した。室温中放冷後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１）で精製することにより白色固体の表
題化合物（２４６ｍｇ、収率７０％）を得た。

【０２７９】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（２４０ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより白色固体の表題化合物（２
３８ｍｇ、収率９１％）を得た。

【０２８０】実施例６ ３−［１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ブチ
ル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン・塩酸塩の合成 工程１５）酢酸 ４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）ブ
チルエステル（ＸＸＩ） 水素化ナトリウム（１．４ｇ）の無水ジメチルスルホキ
シド（１０ｍｌ）溶液をアルゴン気流下、５０℃で１５
分間攪拌した後、氷冷下でジフェニルアミン（３．０
ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１５ｍｌ）を加え、
室温中０．５時間攪拌した。反応液に酢酸 ４−ブロモ
ブチルエステル（１０．４ｇ）を加え、６０℃で更に
４．５時間撹拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで
抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１０）で精製することにより黄色油状物の粗生成物
（７．５ｇ）を得た。

【０２８１】工程１６）４−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
ノ）ブタノール（ＸＸＩＩ） 上記工程１５）で得られた粗生成物（７．５ｇ）のメタ
ノール（８０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５３ｍｌ）を加え、室温中２．５時間撹拌した。反応
液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水
及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製
することにより無色油状物の表題化合物（３．６ｇ、収
率８４％）を得た。

【０２８２】工程１７）メタンスルホン酸 ４−（Ｎ，
Ｎ−ジフェニルアミノ）ブチルエステル（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（１．０ｇ）のジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン
（０．６９ｍｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．３９
ｍｌ）を加え、室温中１０分間攪拌した。クロロホルム
で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で精製することにより無色油状物の表題化合物
（１．１ｇ、収率８６％）を得た。

【０２８３】工程４）３−［１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジフ
ェニルアミノ）ブチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１７）で得られた化合物（７６９ｍｇ）、前述
の実施例１の工程３）で得られた化合物（４６０ｍｇ）
及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ）のアセトニトリル（６
ｍｌ）溶液を終夜加熱還流した。室温中放冷後、水を加
え、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し
た。硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル〜
酢酸エチル：トリエチルアミン＝１００：１）で精製す
ることにより白色固体の表題化合物（７７２ｍｇ、８５
％）を得た。

【０２８４】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（４１２ｍｇ）の酢酸エチル（８ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化
水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、室温中０．５時間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄
後、エタノールで再結晶することにより白色粉末の表題
化合物（４４３ｍｇ、定量的）を得た。

【０２８５】実施例７ ３−［１−［２−［Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ−
フェニルアミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］−３
Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成 工程１５）酢酸 ２−［Ｎ−（２−メチルフェニル）−
Ｎ−フェニルアミノ］エチルエステル（ＸＸＩ） 前述の製造例２で得られた化合物（３．４ｇ）の無水ジ
メチルスルホキシド（３５ｍｌ）溶液にアルゴン気流
下、水素化ナトリウム（２．２ｇ）を加え、室温中０．
５時間攪拌した。反応液に酢酸 ２−ブロモブチルエス
テル（６．２ｇ）を加え、室温中更に２時間撹拌した。
氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られ
た残渣をそのまま次工程に使用した。

【０２８６】工程１６）２−［Ｎ−（２−メチルフェニ
ル）−Ｎ−フェニルアミノ）］エタノール（ＸＸＩＩ） 上記工程１５）で得られた粗生成物のメタノール（４ｍ
ｌ）−テトラヒドロフラン（４ｍｌ）混合溶液に氷冷
下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）を加え、室
温中４時間撹拌した。反応液を濃縮した後、メタノール
及びテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出し
た。水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
で精製することにより淡黄色油状物の表題化合物（１．
１１ｇ、収率２２％）を得た。

【０２８７】工程１７）メタンスルホン酸 ２−［Ｎ−
（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルアミノ］エチル
エステル（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（４３０ｍｇ）のジク
ロロメタン（１２ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルアミ
ン（３１６μｌ）及び塩化メタンスルホニル（１７６μ
ｍｌ）を加え、室温中３時間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより淡黄色油
状物の表題化合物（５７７ｍｇ、定量的）を得た。

【０２８８】工程４）上記工程１７）で得られた化合物
（５７７ｍｇ）、前述の実施例１の工程３）で得られた
化合物（４３３ｍｇ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ）及
びヨウ化ナトリウム（２８３ｍｇ）のアセトニトリル
（１０ｍｌ）溶液を終夜加熱還流した。室温中放冷後、
水を加え、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で
洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１）で精製することにより白色固
体の表題化合物（５４０ｍｇ、収率６５％）を得た。

【０２８９】実施例８ ３−［１−［２−［Ｎ−（２−エチルフェニル）−Ｎ−
フェニルアミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］−３
Ｈ−キナゾリン−４−オン・塩酸塩の合成 工程１３）前述の実施例７の工程４）で得られた化合物
（１１０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４Ｎ
塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、室温中０．５
時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗
浄後、減圧乾燥することにより白色固体の表題化合物
（１１４ｍｇ、収率９６％）を得た。

【０２９０】実施例９ ３−［１−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−カ
ルバゾール−９−イル）エチル］ピペリジン−４−イ
ル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成 工程１５）酢酸 ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−カルバゾール−９−イル）エチルエステル（ＸＸＩ） １，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール（２ｇ）
の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）溶液にアルゴ
ン気流下、水素化ナトリウム（７６２ｍｇ）を加え、室
温中１０分間攪拌した。反応液に酢酸 ２−ブロモエチ
ルエステル（３．９ｇ）を加え、室温中更に１５時間攪
拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０）で精製することにより淡黄色油状物の表題化
合物（２．５ｇ、収率８２％）を得た。

【０２９１】工程１６）２−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−カルバゾール−９−イル）エタノール（ＸＸＩ
Ｉ） 上記工程１５）で得られた化合物２．４ｇ）のメタノー
ル（１５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）混合
溶液に氷冷下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍ
ｌ）を加え、室温中６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５）で精製することにより淡黄色油
状物の表題化合物（１．７０ｇ、収率８５％）を得た。

【０２９２】工程１７）メタンスルホン酸 ２−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）
エチルエステル（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（１．７０ｇ）を用
い、前述の実施例６の工程１７）と同様に反応させるこ
とにより黄白色固体の表題化合物（１．８ｇ、収率７８
％）を得た。

【０２９３】工程４）上記工程１７）で得られた化合物
（６００ｍｇ）及び前述の実施例１の工程３）で得られ
た化合物（４６８ｍｇ）を用い、前述の実施例６の工程
４）と同様に反応させることにより白色固体の表題化合
物（１１４ｍｇ、収率１３％）を得た。

【０２９４】実施例１０ ３−［１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）プロピ
ル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン・塩酸塩の合成 工程１５）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル ３−
（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）プロパノール（ＸＸＩ） ジフェニルアミン（５ｇ）の無水ジメチルスルホキシド
（６０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、室温中１０分間攪
拌した。反応液に氷冷下、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル ３−ブロモプロパノール（２２．４ｇ）を加
え、室温中１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：５０）で精製することにより淡黄色油状物の粗
生成物（１６ｇ）を得た。

【０２９５】工程１６）３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
ノ）プロパノール（ＸＸＩＩ） 上記工程１５）で得られた粗生成物（５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（４５ｍｌ）溶液に氷冷下、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン（１ｍｌ
／ｌ、３０ｍｌ）溶液を加え、室温中２．５時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製することに
より淡青色油状物の粗生成物（９６０ｍｇ）を得た。

【０２９６】工程１７）メタンスルホン酸 ３−（Ｎ，
Ｎ−ジフェニルアミノ）プロピルエステル（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（９５０ｍｇ）を用
い、前述の実施例６の工程１７）と同様に反応させた
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製
することにより無色油状物の粗生成物（４５０ｍｇ）を
得た。

【０２９７】工程４）３−［１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジフ
ェニルアミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル］−３
Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１７）で得られた化合物（４５０ｍｇ）及び前
述の実施例１の工程３）で得られた化合物（３３７ｍ
ｇ）を用い、前述の実施例６の工程４）と同様に反応さ
せた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：トリエチルアミン＝８０：１）で精製
することにより白色固体の表題化合物（５１０ｍｇ、収
率７９％）を得た。

【０２９８】工程１３）上記工程４で得られた化合物
（５００ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより白色固体の表題化合物（５
４０ｍｇ、定量的）を得た。

【０２９９】実施例１１乃至２２ 実施例１、実施例６又は実施例７と同様にして表６乃至
１０の化合物を得た。

【０３００】実施例２３ ３−［１−［２−［Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−
フェニル−アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］−
３Ｈ−キナゾリン−４−オン・塩酸塩の合成 工程１５）酢酸 ２−［Ｎ−（３−クロロフェニル）−
Ｎ−フェニル−アミン］エチルエステル（ＸＸＩ） ３−クロロ−Ｎ−フェニルアニリン（２．５ｇ）及び酢
酸 ２−ブロモエチルエステル（６．１ｇ）を用い、前
述の実施例６の工程１５）と同様に反応させ、得られた
残渣はそのまま次工程に使用した。

【０３０１】工程１６）２−［Ｎ−（３−クロロフェニ
ル）−Ｎ−フェニル−アミノ］エタノール（ＸＸＩＩ） 上記工程１５）で得られた粗生成物を用い、前述の実施
例６の工程１６）と同様に反応させた後、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：ヘキサン＝１：８）で精製することによりオ
レンジ色油状物の表題化合物（８４７ｍｇ、収率２８
％）を得た。

【０３０２】工程１８）Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ
−フェニル−３−クロロアニリン（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（８４７ｍｇ）のジク
ロロメタン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフェニルホ
スフィン（１．０８ｇ）及び四臭化炭素（１．３６ｇ）
を加え、室温中１時間攪拌した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５０）で精製することにより緑色油
状物の表題化合物（１．０６ｇ、定量的）を得た。

【０３０３】工程４）３−［１−［２−［Ｎ−（３−ク
ロロフェニル）−Ｎ−フェニル−アミノ］エチル］ピペ
リジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（Ｉ） 上記工程１８）で得られた化合物（７４６ｍｇ）、前述
の実施例１の工程３）で得られた化合物（４５９ｍｇ）
及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ）のアセトニトリル（６
ｍｌ）溶液を終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、水を
加え、クロロホルムで抽出した後、水及び飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製すること
により茶色アモルファス（２０５ｍｇ、収率２２％）を
得た。

【０３０４】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（２０５ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより白色粉末の表題化合物（２
００ｍｇ、収率９０％）を得た。

【０３０５】実施例２４ ３−［１−［３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジン−３−
イル−アミノ）プロピル］ピペリジン−４−イル］−３
Ｈ−キナゾリン−４−オン・二塩酸塩の合成 工程１５）Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシプロピル）−Ｎ−ピリジン−３−イル−アニリン
（ＸＸＩ） Ｎ−ピリジン−３−イル−アニリン（２．５５ｇ）のジ
メチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウ
ム（１．２ｇ）を加え、アルゴン気流下、室温中３時間
攪拌した。この反応液に３−ブロモプロポキシ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシラン（４ｍｌ）を滴下し、一晩攪
拌した。反応液にクロロホルム、氷及び水を加え、クロ
ロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０〜１：３）で精製することにより油状物の表題
化合物（４．０４ｇ、収率７９％）を得た。

【０３０６】工程１６）３−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリ
ジン−３−イル−アミノ）プロパノール（ＸＸＩＩ） 上記工程１５）で得られた化合物（４．０４ｇ）のテト
ラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に氷冷下、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラ
ン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、２３．６ｍｌ）を加え、室温中
３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。
有機層に２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）及び水を加え、水層を分
液した後、水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮す
ることにより油状物の表題化合物（２．４１ｇ、収率９
０％）を得た。

【０３０７】工程１８）Ｎ−（３−クロロプロピル）−
Ｎ−ピリジン−３−イル−アニリン（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（２．３４ｇ）のクロ
ロホルム（３０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（１．５ｍ
ｌ）を加え、窒素気流下、１時間加熱還流した。反応液
に冷炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで
抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。得られた残渣を減圧濃縮することにより油状物
の表題化合物（２．４７ｇ、収率９８％）を得た。

【０３０８】工程４）３−［１−［３−（Ｎ−フェニル
−Ｎ−ピリジン−３−イル−アミノ）プロピル］ピペリ
ジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１８）で得られた化合物（５３０ｍｇ）及び前
述の実施例１の工程３）で得られた化合物（５００ｍ
ｇ）を用い、前述の実施例７の工程４）と同様に反応さ
せた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製することにより表題化合物（４２０ｍｇ、収
率４４％）を得た。

【０３０９】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（４２０ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより白色粉末の表題化合物（５
９１ｍｇ、定量的）を得た。

【０３１０】実施例２５乃至２６ 実施例１、実施例６又は実施例２３と同様にして表１１
の化合物を得た。

【０３１１】実施例２７ ３−［１−［２−（Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−ベンジル
−アミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キ
ナゾリン−４−オンの合成 工程１９）Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−ベンジル−アセト
キシアセトアミド（ＸＸＩＶ） 前述の製造例１２で得られた化合物（１．５５ｇ）のク
ロロホルム（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、アセトキシアセ
チルクロライド（０．６ｍｌ）を加え、更にトリエチル
アミン（１．６ｍｌ）を滴下した。室温中０．５時間攪
拌した後、反応液に水を加え、減圧濃縮した。析出した
固体を濾取し、水で洗浄した。得られた残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンで再結晶することにより表題化合物（１．
５９ｇ、収率８５％）を得た。

【０３１２】工程２０）２−（Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ
−ベンジル−アミノ）エタノール・塩酸塩（ＸＸＩＩ） 水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）のエーテル
（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、アルゴン気流中、上記工程
１９）で得られた化合物（１．２９ｇ）のエーテル（２
０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）混合溶液を
加え、０．５時間加熱還流した。反応液に氷冷下、水
（０．４ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．
４ｍｌ）及び水１．２ｍｌ）を順次加え、室温中撹拌
し、更に炭酸カリウムを加え、攪拌した。セライトで濾
過し、酢酸エチルで洗浄後、濃縮し、減圧乾燥すること
により黄色油状物（１．２１ｇ）を得た。この油状物
（１．２１ｇ）の酢酸エチル溶液に水、濃塩酸及びヘキ
サンを加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄
することにより結晶の表題化合物（８９３ｍｇ、収率７
３％）を得た。

【０３１３】工程１８）Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−（２−クロロエチル）−アミン（ＶＩＩＩ） 上記工程２０）で得られた化合物（８４２ｍｇ）及びト
リエチルアミン（１．６ｍｌ）のジクロロメタン（１０
ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．４ｍ
ｌ）を加え、室温中８．５時間攪拌した。反応液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製すること
により油状物の表題化合物（４４２ｍｇ、収率５５％）
を得た。

【０３１４】工程４）上記工程１８）で得られた化合物
（４４２ｍｇ）、前述の実施例１の工程３）で得られた
化合物（２８６ｍｇ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ）及
びヨウ化カリウム（１粒）のジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）溶液を８５℃で１９時間加熱攪拌した。反応液に
水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製
し、エタノール−水で再結晶することにより無色結晶の
表題化合物（２４５ｍｇ、収率３７％）を得た。

【０３１５】実施例２８ ３−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ）
エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン・二塩酸塩の合成 工程１９）Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−ベンジルオキシ
アセトアミド（ＸＸＩＶ） Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（２．１４ｇ）のクロ
ロホルム（１０ｍｌ）溶液にベンジルオキシアセチルク
ロライド（３．７２ｍｌ）を加え、アルゴン気流下、
４．５時間加熱還流した。室温中放冷後、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：５）で精製することにより無色透明油状物の表
題化合物（２．０９ｇ、収率５４％）を得た。

【０３１６】工程２０）２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルアミノ）エタノール（ＸＸＩＩ） 上記工程１９）で得られた化合物（２．０ｇ）のエーテ
ル（３０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、氷冷中水素化ア
ルミニウムリチウム（１３２ｍｇ）を加え、室温まで昇
温させた後、２４時間加熱還流した。室温中放冷後、水
を加え、２Ｎ塩酸にて酸性にし、更に２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にして抽出した。水及び飽和食塩水
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残
渣を濃縮し、乾燥することにより無色透明油状物（１．
７６ｇ、収率９２％）を得た。更に、アルゴン置換した
容器にラネーニッケル（５０％スラリー、１ｍｌ）を加
え、メタノール（１０ｍｌ）で浸し、この中に前述の油
状物（１．７ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を加
え、３気圧で１５時間接触還元を行った。セライトで濾
過し、得られた残渣を濃縮し、乾燥することにより淡黄
色油状物の表題化合物（９５６ｍｇ、収率７９％）を得
た。

【０３１７】工程１８）Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ
−（２−クロロエチル）−アミン（ＶＩＩＩ） 上記工程２０）で得られた化合物（９５０ｍｇ）のジク
ロロメタン（２０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、氷冷中
トリエチルアミン（７０６μｌ）及び塩化メタンスルホ
ニル（３９２μｌ）を加え、室温中攪拌した。この反応
液に水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：１）で精
製することにより淡黄色油状物の表題化合物（３９０ｍ
ｇ、３８％）を得た。

【０３１８】工程４）３−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジシ
クロヘキシルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］
−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１８）で得られた化合物（３９０ｍｇ）、前述
の実施例１の工程３）で得られた化合物（３６７ｍ
ｇ）、炭酸カリウム（４４２ｍｇ）及びヨウ化ナトリウ
ム（２４０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を１
４時間加熱還流した。反応液を室温中放冷した後、水及
び酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製する
ことにより白色固体の表題化合物（４３７ｍｇ、収率６
３％）を得た。

【０３１９】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（３５０ｍｇ）のクロロホルム（０．２ｍｌ）溶液に塩
化水素−エーテル（１Ｍ、２．４ｍｌ）を氷冷下加え、
室温中０．５時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、エ
ーテルで洗浄した後、乾燥することにより白色固体の表
題化合物（２９０ｍｇ、収率７１％）を得た。

【０３２０】実施例２９ ３−［１−（２−カルバゾール−９−イル−エチル）ピ
ペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの
合成 工程２１）Ｎ−（２−プロペニル）−カルバゾール（Ｘ
ＸＶＩ） カルバゾール（４ｇ）をアルゴン気流下、ジメチルホル
ムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリ
ウム（１．０５ｇ）を加え、１０分間攪拌した。更に室
温中０．５時間撹拌した後、３−ブロモ−１−プロペン
（２．２７ｇ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液
を氷冷中加え、室温中１４時間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を静置
し、析出した固体を濾取した。得られた固体をヘキサン
で洗浄することにより淡黄白色固体の表題化合物（５．
３ｇ、定量的）を得た。

【０３２１】工程２２）９Ｈ−カルバゾール−９−アセ
トアルデヒド（ＸＸＶＩＩ） 上記工程２１）で得られた化合物（４．９５ｇ）のテト
ラヒドロフラン（８０ｍｌ）−水（４０ｍｌ）混合溶液
にアルゴン気流下、過ヨウ素酸ナトリウム（６．０８
ｇ）及び４％四酸化オスミウム水溶液（１．５６ｍｌ）
を加え、室温中１４時間攪拌した。酢酸エチルで抽出
し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで
乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）
で精製することにより橙色固体の表題化合物（４０７ｍ
ｇ、収率８％）を得た。

【０３２２】工程２３）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−カルバゾール（ＸＸＩＩ） 上記工程２２）で得られた化合物（４００ｍｇ）のメタ
ノール（２５ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリ
ウム（７２ｍｇ）を加え、室温中２時間攪拌した。反応
液を濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水及
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製するこ
とにより淡黄色固体の表題化合物（３６８ｍｇ、収率９
１％）を得た。

【０３２３】工程１７）メタンスルホン酸 ２−（９Ｈ
−カルバゾール−９−イル）エチルエステル（ＶＩＩ
Ｉ） 上記工程２３）で得られた化合物（３６０ｍｇ）のジク
ロロメタン溶液に氷冷下、トリエチルアミン（２８４ｍ
ｌ）及び塩化メタンスルホニル（１５８ｍｌ）を加え
１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナト
リウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン
＝１：２）で精製することにより白色固体の表題化合物
（４４８ｍｇ、収率９１％）を得た。

【０３２４】工程４）上記工程１７で得られた化合物
（４００ｍｇ）、前述の実施例１の工程３）で得られた
（３１６ｍｇ）及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ）のアセ
トニトリル（７ｍｌ）溶液をアルゴン気流下、３８時間
加熱還流した。室温中放冷後、水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することによ
り白色固体の表題化合物（２００ｍｇ、収率３４％）を
得た。

【０３２５】実施例３０ ３−［１−［２−（Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−メチル−
アミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナ
ゾリン−４−オン・二塩酸塩の合成 工程２４）Ｎ−ベンズヒドリル−アセトキシアセトアミ
ド（ＸＸＶ−１） ベンズヒドリルアミン（１７．０４ｇ）及びトリエチル
アミン（１４．２６ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）溶液に氷冷下、アセトキシアセチルクロライド（１
０ｍｌ）を加え、０．５時間攪拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した後、１Ｎ塩酸、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を濃縮
し、減圧乾燥することにより白色固体の表題化合物（２
６．５３ｇ、定量的）を得た。

【０３２６】工程２５）２−ベンズヒドリルアミノ−エ
タノール（ＸＸＩＩＩ−１） アルゴン気流下、水素化アルミニウムリチウム（２．０
ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に氷
冷中、上記工程２４）で得られた化合物（５．０ｇ）を
加え、２時間加熱還流した。反応液に氷冷下、水（２ｍ
ｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）及び水
（６ｍｌ）を順次加え、室温で攪拌し、炭酸カリウムを
加え、更に撹拌した。セライトで濾過し、酢酸エチルで
洗浄後、濃縮し、減圧乾燥することにより黄色油状物の
表題化合物（４．０８ｇ、定量的）を得た。

【０３２７】工程２６）２−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−ベン
ズヒドリル−アミノ）エタノール（ＸＸＩＸ） 上記工程２５）で得られた化合物（１．０ｇ）のギ酸エ
チルエステル（１ｍｌ）溶液を終夜加熱攪拌した。反応
液を濃縮し、トルエンを加えて共沸を行った後、減圧乾
燥することにより黄色油状物の表題化合物（１．１３
ｇ、定量的）を得た。

【０３２８】工程２７）２−（Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ
−メチル−アミノ）エタノール（ＸＸＩＩＩ−２） 上記工程２６）で得られた化合物（５２８ｍｇ）の無水
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン気流
下、水素化アルミニウムリチウム（２３５ｍｇ）を３回
加え、２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水（０．
７５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７５
ｍｌ）及び水（２．２５ｍｌ）を順次加え、室温中０．
５時間攪拌した。更に、炭酸カリウム（３ｇ）を加え、
攪拌した後、セライトで濾過し、クロロホルムで洗浄し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製
することにより無色油状物の表題化合物（４０５ｍｇ、
収率８１％）を得た。

【０３２９】工程１８）Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ−メチ
ル−２−ブロモエチルアミン（ＶＩＩＩ） 上記工程２７）で得られた化合物（７８０ｍｇ）を用
い、前述の実施例２３の工程１８）と同様に反応させた
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：５０）で精
製することにより無色油状物の表題化合物（６９４ｍ
ｇ、収率７１％）を得た。

【０３３０】工程４）３−［１−［２−（Ｎ−ベンズヒ
ドリル−Ｎ−メチル−アミノ）エチル］ピペリジン−４
−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１８）で得られた化合物（６９４ｍｇ）及び前
述の実施例１の工程３）で得られた化合物（５２３ｍ
ｇ）を用い、前述の実施例２３の工程４）と同様に反応
させた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶する
ことにより白色固体の表題化合物（６０５ｍｇ、収率５
９％）を得た。

【０３３１】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（６０５ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させることにより白色粉末の表題化合物（７
０２ｍｇ、定量的）を得た。

【０３３２】実施例３１ ３−［１−［２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）エチ
ル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オンの合成 工程２８）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−エチルアミン（ＸＸＩＩ−２） 前述の製造例１３で得られた化合物（５．３ｇ）、ベン
ジルブロマイド（２．３６ｍｌ）及び炭酸カリウム
（４．１ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液
をアルゴン気流下、１４０℃で１５時間加熱攪拌した。
放冷後、反応液に水（４００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０）で精製することにより無色透明油状物の表題
化合物（５．１ｇ、収率７２％）を得た。

【０３３３】工程１６）２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ）エタノール（ＸＸＩＩＩ） 上記工程２８）で得られた化合物（５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）溶液に０℃中、フッ化テトラブチ
ルアンモニウム（１Ｍ）のテトラヒドロフラン（２１．
４ｍｌ）溶液を加え、室温中１時間攪拌した。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸
エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３）で精製することにより無色油状物の表題化
合物（３．９６ｇ、定量的）を得た。

【０３３４】工程１８）Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ブロ
モエチルアミン（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物（３．９６ｇ）及び四
臭化炭素（５．２２ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）
溶液にトリフェニルホスフィン（３．７５ｇ）を加え、
アルゴン気流下、室温中で１４時間攪拌した。反応液を
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３０）
で精製することにより淡黄色油状物の表題化合物（１．
９５ｇ、収率４５％）を得た。

【０３３５】工程４）上記工程１８）で得られた化合物
（３３２ｍｇ）を用い、実施例２３の工程４）と同様に
反応させることにより白色固体の表題化合物（４１０ｍ
ｇ、収率８３％）を得た。

【０３３６】実施例３２ ３−［１−［２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニル−ア
ミノ）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン・塩酸塩の合成 工程２８）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニル−２−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルアミン（ＸＸＩ
Ｉ−２） Ｎ−フェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチルアミン（１．５ｇ）及びトリエチルアミン
（８３２μｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にア
ルゴン気流下、氷冷中塩化ベンゾイル（６９３μｌ）を
加え、室温中１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ
ロホルムで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を濃縮し、乾燥
することにより黄色油状物の表題化合物（２．２０ｇ、
定量的）を得た。

【０３３７】工程１６）２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フ
ェニル−アミノ）エタノール（ＸＸＸＩＩＩ） 上記工程２８）で得られた化合物（２．２ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、フッ化テトラ
ブチルアンモニウム（１Ｍ）のテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）溶液を加え、室温中１．５時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出した後、
水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜２：
１）で精製することにより淡黄色油状物の表題化合物
（１．３５ｇ、収率９４％）を得た。

【０３３８】工程１８）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−フェニル
−２−クロロエチルアミン（ＶＩＩＩ） 上記工程１６）で得られた化合物を用い、前述の実施例
６の工程１７）と同様に反応させた後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１から２：１）で精製すること
により淡黄色油状物の表題化合物（４９０ｍｇ、収率５
４％）を得た。

【０３３９】工程４）３−［１−［２−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−フェニル−アミノ）エチル］ピペリジン−４−
イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ） 上記工程１８）で得られた化合物（４９０ｍｇ）及び前
述の実施例１の工程３）で得られた化合物（４３３ｍ
ｇ）を用い、前述の実施例６の工程４）と同様に反応さ
せた後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製することにより白色固体の表題化合物（２６
０ｍｇ、収率３０％）を得た。

【０３４０】工程１３）上記工程４）で得られた化合物
（２５５ｍｇ）を用い、前述の実施例１の工程１３）と
同様に反応させた後、エタノールで再結晶することによ
り白色固体の表題化合物（６３ｍｇ、収率２３％）を得
た。

【０３４１】実施例３３ ３−［１−［２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−
ピリジン−２−イル−アミノ］エチル］ピペリジン−４
−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・二塩酸塩の合
成 工程５）１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−ピペリジン（Ｘ） １−ベンジル−４−アミノ−ピペリジン（５０ｇ）のジ
クロロメタン（４５０ｍｌ）溶液に氷冷下、無水ピバル
酸（６３ｇ）のジクロロメタン溶液を加え、室温中終夜
攪拌した。反応液を濃縮した後、エーテルで再結晶する
ことにより白色結晶の表題化合物（６９ｇ、収率９１
％）を得た。

【０３４２】工程６）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−ピペリジン（ＸＩ） 上記工程５）で得られた化合物（１０ｇ）のエタノール
（８０ｍｌ）溶液に酢酸（４ｍｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下、１０％パラジウム−炭素（１ｇ）を加えた。室
温中２．８気圧で水素ガスを添加し、４時間攪拌した。
反応液をセライトで濾過し、濃縮した後、トルエンを加
えて共沸した。得られた残渣をクロロホルムで溶解し、
３Ｎ水酸化カリウム水溶液−食塩水混合溶液で洗浄し
た。水層を再びクロロホルムで抽出し、得られた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより白色固
体の表題化合物（６．９ｇ、定量的）を得た。

【０３４３】工程７）１−（２−ブロモエチル）−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン（Ｘ
ＩＩＩ） 上記工程６）で得られた化合物（２３．４ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（４００ｍｌ）懸濁液に１，２−ジブロモ
エタン（２１９ｇ）及び炭酸カリウム（１６．１ｇ）を
加え、室温中６日間攪拌した。反応液を濾過し、濃縮す
ることで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３〜酢
酸エチル）で精製することにより淡ベージュ色結晶の表
題化合物（１２．１ｇ、収率３４％）を得た。

【０３４４】工程８）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−１−［２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−
Ｎ−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル］ピペラジン
（ＸＶ） 前述の製造例１４で得られた４−クロロ−Ｎ−ピリジン
−２−アニリン（８００ｍｇ）の無水ジメチルスルホキ
シド（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１５６ｍ
ｇ）を加え、アルゴン気流下、室温中０．５時間攪拌し
た。この反応液に上記工程７)で得られた化合物(６００
ｍｇ)を加え、アルゴン気流下、室温中２時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水及
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得
られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１〜酢酸エチル）
で精製することにより淡黄色アモルファスの表題化合物
（６８０ｍｇ、収率８１％）を得た。

【０３４５】工程９）４−アミノ−１−［２−［Ｎ−
（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ア
ミノ］エチル］ピペリジン（ＸＶＩ） 上記工程８）で得られた化合物（６８０ｍｇ）のジクロ
ロメタン（６ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸
（６ｍｌ）を加え、室温中２０分間攪拌した。反応液を
濃縮し、トルエンを加えて共沸した後、１０％炭酸カリ
ウム水溶液を加え、クロロホルム：テトラヒドロフラン
＝１０：１の混合溶媒で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を減圧濃縮す
ることにより黄色油状物の表題化合物（５１６ｍｇ、収
率９９％）を得た。

【０３４６】工程１０）２−アミノ−Ｎ−［１−［２−
［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−ア
ミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］ベンズアミド
（ＸＶＩＩＩ） アントラニル酸（２１３ｍｇ）、上記工程９）で得られ
た化合物（５１３ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（２０９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍ
ｌ）溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２９７ｍｇ）
を加え、室温中５時間攪拌した。反応液に１０％炭酸カ
リウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル）で精製することにより淡黄色アモルフ
ァスの表題化合物（６７０ｍｇ、収率９６％）を得た。

【０３４７】工程１１）３−［１−［２−［Ｎ−（４−
クロロフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミノ］
エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン（Ｉ） 上記工程１０）で得られた化合物（６７０ｍｇ）のギ酸
（１０ｍｌ）溶液を終夜加熱還流した。反応液を濃縮
し、トルエンを加えて共沸した後、１０％炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた
残渣を酢酸エチルで再結晶することにより白色固体の表
題化合物（４９８ｍｇ、収率７３％）を得た。

【０３４８】工程１３）上記工程１１）で得られた化合
物（４９４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に４
Ｎ塩化水素−酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、室温中０．
５時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで
洗浄した後、５０℃で減圧乾燥することにより白色粉末
の表題化合物（５７２ｍｇ、定量的）を得た。

【０３４９】実施例３４ ３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］ピペリジ
ン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成 工程８）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン
（ＸＶ） アルゴン気流下、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（５０８ｍｇ）の無水ジメチルス
ルホキシド（８ｍｌ）溶液に室温中、水素化ナトリウム
（１０４ｍｇ）を加え、０．５時間攪拌した。その後、
この反応液に前述の実施例３３の工程７）で得られた化
合物（４００ｍｇ）を加え、室温中１．５時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水及
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製するこ
とにより淡桃色アモルファスの表題化合物（７５ｍｇ、
収率１１％）を得た。

【０３５０】工程９）４−アミノ−１−［２−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−
５−イル）エチル］ピペリジン（ＸＶＩ） 上記工程８）で得られた化合物（７５ｍｇ）のジクロロ
メタン（０．５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４２０
μｌ）を加え、室温中２時間攪拌した。反応液を濃縮
後、トルエン（０．５ｍｌ）を加えて共沸した。１０％
炭酸カリウム（２ｍｌ）を加え、クロロホルム：テトラ
ヒドロフラン＝９：１の混合溶媒（２ｍｌ）で抽出した
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を減圧濃
縮し、乾燥させることにより淡茶色油状物の表題化合物
（６０ｍｇ、定量的）を得た。

【０３５１】工程１０）２アミノ−Ｎ−［１−［２−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ア
ゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］ベ
ンズアミド（ＸＶＩＩＩ） アントラニル酸（２５ｍｇ）、上記工程９）で得られた
化合物（５８ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（２４ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶
液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩（３５ｍｇ）を加え、室温中１
４時間攪拌した。反応液に１０％炭酸カリウムナトリウ
ム（５ｍｌ）を加え、クロロホルム：テトラヒドロフラ
ン＝９：１の混合溶媒（５ｍｌ）で抽出した後、減圧濃
縮し、キシレンを加えて共沸した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより淡
赤色アモルファスの表題化合物（７７ｍｇ、収率９７
％）を得た。

【０３５２】工程１１）上記工程１０）で得られた化合
物（７７ｍｇ）のギ酸（２ｍｌ）溶液を１４時間加熱還
流し、放冷後、減圧濃縮し、トルエンを加えて共沸し
た。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製することにより白色アモルファ
スの表題化合物（５７ｍｇ、収率７４％）を得た。

【０３５３】実施例３５ ３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］ピペリジ
ン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・塩酸塩
の合成 工程１３）前述の実施例３４の工程１１）で得られた化
合物（５７ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍｌ）溶液
に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル（０．３３ｍｌ）を加え、
０．５時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチ
ルで洗浄した後、乾燥させることにより白色固体の表題
化合物（５９ｍｇ、収率９４％）を得た。

【０３５４】実施例３６ ３−［１−［２−（５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５−イル）エチ
ル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オンの合成 工程８）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−［２−（５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
［１，４］オキサゼピン−５−イル）エチル］ピペリジ
ン（ＸＶ） アルゴン気流下、前述の製造例１５で得られた５，１１
−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピ
ン（６４２ｍｇ）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍ
ｌ）溶液に水素化ナトリウム（１３０ｍｇ）を加え、室
温中０．５時間攪拌した。更に、この反応液に前述の実
施例３３の工程７）で得られた化合物（５００ｍｇ）を
加え、室温中１．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
３：１〜酢酸エチル）で精製することにより褐色固体の
表題化合物（３２４ｍｇ、収率４７％）を得た。

【０３５５】工程９）４−アミノ−１−［２−（５，１
１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼ
ピン−５−イル）エチル］ピペリジン（ＸＶＩ） 上記工程８）で得られた化合物（３２１ｍｇ）のジクロ
ロメタン（３．５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．
５ｍｌ）を加え、室温中０．５時間攪拌した。反応液を
濃縮し、トルエンを加えて共沸した。１０％炭酸カリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣
を減圧濃縮することにより黄色油状物の表題化合物（２
４５ｍｇ、定量的）を得た。

【０３５６】工程１０）２−アミノ−Ｎ−［１−［２−
（５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］
オキサゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イ
ル］ベンズアミド（ＸＶＩＩＩ） アントラニル酸（１０６ｍｇ）及び上記工程９）で得ら
れた化合物（２４９ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）溶液に、氷冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（１１５ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１６２ｍ
ｇ）を加え、室温中終夜攪拌した。１０％炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１
０：１の混合溶媒で抽出した後、水及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝２：１〜酢酸エチル）で精製することに
より褐色固体の表題化合物（３４３ｍｇ、定量的）を得
た。

【０３５７】工程１１）上記工程１０）で得られた化合
物（３３８ｍｇ）のギ酸（１０ｍｌ）溶液を終夜加熱還
流した後、濃縮し、トルエンを加えて共沸した。１０％
炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した
後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１〜酢酸
エチル）で精製することにより淡黄色固体の表題化合物
（１９２ｍｇ、収率５５％）を得た。

【０３５８】実施例３７ ３−［１−［２−［Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）
−Ｎ−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル］ピペリジ
ン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン・二塩酸
塩の合成 工程８）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−［２−［Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピ
リジン−２−イル−アミノ］エチル］ピペリジン（Ｘ
Ｖ） アルゴン気流下、前述の製造例１６で得られた３，５−
ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アニリン（７７３
ｍｇ）の無水ジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に室
温中、水素化ナトリウム（７８ｍｇ）を加え、０．５時
間攪拌した。更に、この反応液に前述の実施例３３の工
程７）で得られた化合物（６００ｍｇ）を加え、２時間
攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した
後、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１〜酢酸
エチル）で精製することにより白色アモルファスの表題
化合物（４９０ｍｇ、収率５９％）を得た。

【０３５９】工程９）４−アミノ−１−［２−［Ｎ−
（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イ
ル−アミノ］エチル］ピペリジン（ＸＶＩ） 上記工程８）で得られた化合物（４８０ｍｇ）のジクロ
ロメタン（２．５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．
５ｍｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。その後、減圧
濃縮し、トルエンを加えて共沸し、１０％炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝１
０：１の混合溶媒で抽出した。抽出液を炭酸カリウムで
乾燥し、濾過した後、減圧濃縮し、乾燥することにより
淡黄色油状物の表題化合物（３２０ｍｇ、収率８７％）
を得た。

【０３６０】工程１０）２−アミノ−Ｎ−［１−［２−
［Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−
２−イル−アミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］ベ
ンズアミド（ＸＶＩＩＩ） アントラニル酸（１３３ｍｇ）、上記工程９）で得られ
た化合物（３１５ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（１３１ｍｇ）のジメチルホルムアミド
（２ｍｌ）溶液に氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩を加え、
室温中１５時間攪拌した。反応液に１０％炭酸カリウム
水溶液を加え、クロロホルム：テトラヒドロフラン＝
９：１の混合溶媒で抽出し、減圧濃縮した後、キシレン
を加えて共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製することにより白色アモルファス
の表題化合物（３１５ｍｇ、収率７３％）を得た。

【０３６１】工程１１）３−［１−［２−［Ｎ−（３，
５−ジメチルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ア
ミノ］エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（Ｉ） 上記工程１０）で得られた化合物（３１０ｍｇ）のギ酸
（３ｍｌ）溶液を４０時間加熱還流し、室温中放冷後、
トルエンを加えて共沸した。反応液に炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することに
より白色アモルファスの表題化合物（２７２ｍｇ、収率
８６％）を得た。

【０３６２】工程１３）上記工程１１）で得られた化合
物（２６５ｍｇ）を用い、前述の実施例３３の工程１
３）と同様に反応させることにより白色固体の表題化合
物（２８０ｍｇ、収率９２％）を得た。

【０３６３】実施例３８乃至７１ 実施例３３と同様にして表１５乃至２６の化合物を得
た。

【０３６４】実施例７２ ３−［１−［２−［Ｎ−（２−プロピルフェニル）−Ｎ
−ピリジン−２−イル−アミノ］エチル］ピペリジン−
４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成 工程８）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−［２−［Ｎ−（２−プロピルフェニル）−Ｎ−ピリジ
ン−２−イル−アミノ］エチル］ピペリジン（ＸＶ） 前述の実施例３３の工程７）で得られた化合物（５０９
ｍｇ）及び前述の製造例４１で得られた２−プロピル−
Ｎ−ピリジン−２−イル−アニリン（６９１ｍｇ）を用
い、前述の実施例３３の工程８）と同様に反応させた
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：１〜酢酸エ
チル）で精製することにより淡黄色油状物の表題化合物
（４５３ｍｇ、収率６２％）を得た。

【０３６５】工程９）４−アミノ−１−［２−［Ｎ−
（２−プロピルフェニル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−
アミノ］エチル］ピペリジン（ＸＶＩ） 上記工程８）で得られた化合物（４５３ｍｇ）を用い、
前述の実施例３３の工程９）と同様に反応させることに
より淡黄色油状物の粗生成物（３７５ｍｇ）を得た。

【０３６６】工程１２）上記工程９）で得られた粗生成
物（３７５ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に前述の製
造例４３で得られた４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−
４−オン（１６９ｍｇ）を加え、室温中１５分攪拌した
後、オルトギ酸トリエチル（１ｍｌ）を加え、２時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムで抽出
した後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝１００：１〜１００：３）で精製
し、エタノール−水で再結晶することにより無色結晶の
表題化合物（３５５ｍｇ、収率７３％）を得た。

【０３６７】実施例７３乃至７４ 実施例７２と同様にして表２７の化合物を得た。

【０３６８】実施例７５ ３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒド
ロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イ
ル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリ
ン−４−オンの合成 工程４）前述の製造例４４で得られた化合物及び前述の
実施例１の工程３）で得られた化合物を用い、前述の実
施例７の工程４）と同様に反応させることにより白色固
体の表題化合物（収率４７％）を得た。

【０３６９】実施例７６ ３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）
エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−
４−オンの合成 前述の製造例４５において合成した化合物の水酸基を保
護するために、先に水酸基保護基の導入を行った。

【０３７０】前述の製造例４５で得られた粗結晶（４．
０５ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、
窒素雰囲気下氷冷中、水素化ナトリウム（７１０ｍｇ）
を加え、更にクロロメチル−メチル−エーテル（１．３
５ｍｌ）を加えた後、室温中終夜攪拌した。濃縮後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）
で精製することにより黄色油状物のＮ−（２−クロロエ
チル）−１０，１１−ジヒドロ−２−メトキシメトキシ
−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン（４．６４ｇ、収
率９９％）を得た。

【０３７１】工程４）上記で得られたＮ−（２−クロロ
エチル）−１０，１１−ジヒドロ−２−メトキシメトキ
シ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン及び前述の実施
例１の工程３）で得られた化合物を用い、前述の実施例
７の工程４）と同様に反応させることにより白色アモル
ファスの３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−２
−メトキシメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピ
ン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ
−キナゾリン−４−オン（収率７４％）を得た。次に、
得られた化合物（２．００ｇ）の酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
え、室温中３時間攪拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び混合溶媒（クロロホルム：メタノール
＝１０：１）を加え、加温しながら溶解した。有機層を
抽出した後、水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層
に加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精
製することにより白色アモルファスの表題化合物（１．
８３ｇ、定量的）を得た。以上、上記実施例１乃至７６
で製造した化合物について表３乃至２８に示す。

【０３７２】

【表３】

【０３７３】

【表４】

【０３７４】

【表５】

【０３７５】

【表６】

【０３７６】

【表７】

【０３７７】

【表８】

【０３７８】

【表９】

【０３７９】

【表１０】

【０３８０】

【表１１】

【０３８１】

【表１２】

【０３８２】

【表１３】

【０３８３】

【表１４】

【０３８４】

【表１５】

【０３８５】

【表１６】

【０３８６】

【表１７】

【０３８７】

【表１８】

【０３８８】

【表１９】

【０３８９】

【表２０】

【０３９０】

【表２１】

【０３９１】

【表２２】

【０３９２】

【表２３】

【０３９３】

【表２４】

【０３９４】

【表２５】

【０３９５】

【表２６】

【０３９６】

【表２７】

【０３９７】

【表２８】

【０３９８】次に本発明化合物のＭＴＰ阻害剤について
行った試験結果を示す。なお、下記試験例はＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ
ｓ，３８，２０５−２２２（１９８５）を参照して行っ
た。 （試験例） 試験例１：ヒトヘパトーマ細胞（ＨｅｐＧ２細胞）から
のアポリポ蛋白Ｂ（アポＢ）分泌に対する作用（ｉｎ
ｖｉｔｒｏ） ＨｅｐＧ２細胞を４８又は９６ウェルプレートに播種
し、数日間培養した。次に培養液を１．５％ウシ血清ア
ルブミン含有ＤＭＥＭ培地に交換し、２４時間経過後、
更にアッセイ培地として１．５％ウシ血清アルブミン及
び０．８ｍＭオレイン酸ナトリウム含有ＤＭＥＭ培地に
交換した。また、試験化合物はジメチルスルホキシドに
溶解し、ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％になる
ようにアッセイ培地に加えた。５時間後、培養液を採取
し、培養液中のアポＢをサンドイッチＥＬＩＳＡ法にて
測定した。結果を表２９乃至表３０に示した。

【０３９９】試験例２：単ラメラ小胞（ＳＵＶ）リポソ
ーム間のトリグリセリド（ＴＧ）転送に対する作用（ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ） ドナーとしてトリオレイン、［¹⁴Ｃ］トリオレイン、ホ
スファチジルコリン（ＰＣ）及びカルジオリピンからな
るＳＵＶリポソームを、アクセプターとしてトリオレイ
ン、ＰＣ及び［³Ｈ］ＰＣからなるＳＵＶリポソームを
それぞれ調整し、ドナー及びアクセプターの比率が１：
５になるように混合した。また、ジメチルスルホキシド
の最終濃度が１％になるように調整した試験化合物のジ
メチルスルホキシド溶液、ウシ肝臓のミクロソーム画分
よりＦＰＬＣで精製した粗精製ＭＴＰ及び先に調整した
ドナー及びアクセプターの混合物をアッセイ緩衝液に加
えた。これを３７℃で１時間インキュベーションした
後、ジエチルアミノエチルセルロース（ＤＥＡＥ−セル
ロース）懸濁液を加え、４分間振盪し、更に遠心して上
清を採取した。上清中の残留［¹⁴Ｃ］トリオレインを液
体シンチレーションカウンターにより測定した。この［
¹⁴Ｃ］トリオレインをＭＴＰによるＴＧ転送活性とし、
試験化合物の阻害活性を算出した。結果を表２９乃至表
３０に示した。

【０４００】試験例３：オリーブ油経口負荷時のＴＧ上
昇に対する作用（ｉｎ ｖｉｖｏ） １０乃至１１週齢のシリアンハムスターにオリーブ油２
ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、４時間後に採血を行っ
た。採血はエーテル軽麻酔下で眼窩静脈叢より、ヘパリ
ン処理したガラス毛細管を用いて１回当り１００μｌ／
ｈｅａｄの量で行った。試験化合物は０．５％メチルセ
ルロースに溶解又は懸濁し、オリーブ油投与３０分前に
経口投与した。採血した血液は直ちに氷冷し、１２００
０ｒｐｍで５分間遠心して血漿を採取し、血漿中のＴＧ
値を測定キットにより血液自動分析装置を用いて測定し
た。結果を表２９乃至表３０に示した。

【０４０１】試験例４：トリトンＷＲ−１３３９投与時
の肝ＴＧＯＲ（ＴＧ ＯｕｔｐｕｔＲａｔｅ）に対する
作用（ｉｎ ｖｉｖｏ） １０乃至１１週齢のシリアンハムスターを２４時間絶食
させて使用した（但し、飲水は自由）。エーテル軽麻酔
下で陰茎静脈よりトリトンＷＲ−１３３９を４００ｍｇ
／ｋｇ投与し、０（投与前）、１、２及び３時間後に採
血を行った。採血はエーテル軽麻酔下で眼窩静脈叢よ
り、ヘパリン処理したガラス毛細管を用いて１回当り１
００乃至２５０μｌ／ｈｅａｄの量で行った。試験化合
物は０．５％メチルセルロースに懸濁し、トリトンＷＲ
−１３３９投与３０分前に経口投与した。採血した血液
は直ちに氷冷し、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し
て血漿を採取し、血漿中のＴＧ値を測定キットにより血
液自動分析装置を用いて測定した。各試験化合物におけ
る血漿中のＴＧ値の経時的な変化により、ＴＧＯＲを算
出した。結果を表２９乃至表３０に示した。

【０４０２】

【表２９】

【０４０３】

【表３０】

【０４０４】

【発明の効果】以上の試験結果等により、本発明に係る
化合物（Ｉ）は優れたＭＴＰ阻害活性作用を有してい
る。また、ＨＤＬを増加させる作用も有している。従っ
て、動脈硬化性疾患の成因であるＬＤＬの生成を抑制で
き、またＭＴＰの活性調節により血液中のＴＧ、コレス
テロール及びＬＤＬ等のリポ蛋白の調整や細胞の脂質の
調節が可能になるものと期待される。よって、今までに
ない新しいタイプの高脂血症若しくは動脈硬化性疾患の
予防又は治療薬、更には膵炎、肥満症、高コレステロー
ル症、高トリグリセライド血症等の治療薬又は予防薬と
しても期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０７ Ａ６１Ｋ 31/535 ６０７ 31/54 ６０２ 31/54 ６０２ 31/55 31/55 ６０２ ６０２ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/14 409/14 413/14 413/14 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 409/14 C07D 413/14 C07D 417/14 211 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒは式（ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ₁及びＲ₂は同一又は異なっていてもよく、水
   素原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；アラルキ
   ル基；ベンゾイル基；炭素数３乃至７個のシクロアルキ
   ル基；アリール基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原
   子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテ
   ロアリール基（ここで、これらシクロアルキル基、アリ
   ール基又はヘテロアリール基はハロゲン原子；炭素数１
   乃至４個の低級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハ
   ロアルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アル
   コキシ基；アミノ基；炭素数１乃至４個の低級アルキル
   基で置換されたアミノ基；水酸基；フェノキシ基；及び
   スルホ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
   いてもよい）であり、かつ、Ｒ₁又はＲ₂の少なくとも一
   つは水素原子ではない。］、又は式（ｉｉ） 【化３】 ［式中、Ａ及びＢは同一又は異なっていてもよく、芳香
   族炭化水素環；窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選
   ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる芳香族複素
   環；炭素数３乃至７個のシクロアルカン環；又は炭素数
   ５乃至７個のシクロアルケン環（ここで、これら芳香族
   炭化水素環、芳香族複素環、シクロアルカン環又はシク
   ロアルケン環はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級
   アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；
   水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ
   基；アミノ基；及び炭素数１乃至４個の低級アルキル基
   で置換されたアミノ基；及びスルホ基から選ばれる１乃
   至３個の置換基で置換されていてもよい）であり、Ｘは
   単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級
   アルキレン基；直鎖或るいは分枝状の炭素数２乃至４個
   の低級アルケニレン基（ここで、これら低級アルキレン
   基又は低級アルケニレン基はハロゲン原子；水酸基；ニ
   トロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；アミノ
   基；及びスルホ基から選ばれる基で置換されていてもよ
   い）；酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の低級ア
   ルキル基で置換されていてもよいイミノ基；カルボニル
   基；−Ｏ−Ｚ−；−Ｚ−Ｏ−；−Ｓ−Ｚ−；−Ｚ−Ｓ
   −；−ＮＨ−Ｚ−；−ＮＲ₅−Ｚ−；−Ｚ−ＮＨ−；又
   は−Ｚ−ＮＲ₅−（ここで、Ｚは炭素数１乃至４個の低
   級アルキレン基；又はカルボニル基であり、Ｒ₅は炭素
   数１乃至４個の低級アルキル基である）であり、Ｙは単
   結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個の低級ア
   ルキレン基；又はカルボニル基である］であり、ｎは１
   乃至４から選ばれる整数であり、Ｒ₃及びＲ₄は同一又は
   異なっていてもよく、水素原子；炭素数１乃至４個の低
   級アルキル基；ハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級
   ハロアルキル基；水酸基；アミノ基；又はニトロ基であ
   る｝で表わされる３−ピペリジル−４−オキソキナゾリ
   ン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】 Ｒが式（ｉ’） 【化４】 ［式中、Ｒ₁’及びＲ₂’は同一又は異なっていてもよ
   く、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基；アリール
   基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
   ヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロアリール基
   （ここで、これらシクロアルキル基、アリール基又はヘ
   テロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低
   級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル
   基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；
   アミノ基；炭素数１乃至４個の低級アルキル基で置換さ
   れたアミノ基；水酸基；及びスルホ基から選ばれる１乃
   至３個の置換基で置換されていてもよい）である］、又
   は式（ｉｉ’） 【化５】 ［式中、Ａ’及びＢ’は同一又は異なっていてもよく、
   芳香族炭化水素環；窒素原子、硫黄原子及び酸素原子か
   ら選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる芳香族複
   素環；炭素数３乃至７個のシクロアルカン環；又は炭素
   数５乃至７個のシクロアルケン環（ここで、これら芳香
   族炭化水素環、芳香族複素環、シクロアルカン環又はシ
   クロアルケン環はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低
   級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル
   基；水酸基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコ
   キシ基；アミノ基；及び炭素数１乃至４個の低級アルキ
   ル基で置換されたアミノ基；及びスルホ基から選ばれる
   １乃至３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
   Ｘ’は単結合；直鎖或るいは分枝状の炭素数１乃至４個
   の低級アルキレン基；直鎖或るいは分枝状の炭素数２乃
   至４個の低級アルケニレン基（ここで、これら低級アル
   キレン基又は低級アルケニレン基はハロゲン原子；水酸
   基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；
   アミノ基；及びスルホ基から選ばれる基で置換されてい
   てもよい）；酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の
   低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基；カル
   ボニル基；−Ｏ−Ｚ’−；−Ｚ’−Ｏ−；−Ｓ’−Ｚ
   −；−Ｚ’−Ｓ−；−ＮＨ−Ｚ’−；−ＮＲ₅’−Ｚ’
   −；−Ｚ’−ＮＨ−；又は−Ｚ’−ＮＲ₅’−（ここ
   で、Ｚ’は炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；又は
   カルボニル基であり、Ｒ₅’は炭素数１乃至４個の低級
   アルキル基である）であり、Ｙ’は単結合；直鎖或るい
   は分枝状の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；又は
   カルボニル基である］であり、Ｒ₃及びＲ₄が同一又は異
   なっていてもよく、水素原子；又は炭素数１乃至４個の
   低級アルキル基である請求項１記載の３−ピペリジル−
   ４−オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る
   塩。
3. 【請求項３】 Ｒが式（ｉ’’） 【化６】 ［式中、Ｒ₁’’及びＲ₂’’は同一又は異なっていても
   よく、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基；アリール
   基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
   ヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロアリール基
   （ここで、これらシクロアルキル基、アリール基又はヘ
   テロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低
   級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル
   基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；
   及び水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換され
   ていてもよい）である］、又は式（ｉｉ’’） 【化７】 ［式中、Ａ’’及びＢ’’は同一又は異なっていてもよ
   く芳香族炭化水素環；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素
   原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる芳
   香族複素環、（ここで、これら芳香族炭化水素環又は芳
   香族複素環はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級ア
   ルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニ
   トロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；及び水
   酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていて
   もよい）であり、Ｘ’’は単結合；直鎖或るいは分枝状
   の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；直鎖或るいは
   分枝状の炭素数２乃至４個の低級アルケニレン基（ここ
   で、これら低級アルキレン基又は低級アルケニレン基は
   ハロゲン原子；水酸基；及び炭素数１乃至４個の低級ア
   ルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）；
   酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル
   基で置換されていてもよいイミノ基；カルボニル基；−
   Ｏ−Ｚ’’−；−Ｓ−Ｚ’’−；−ＮＨ−Ｚ’’−；又
   は−ＮＲ₅’’−Ｚ’’−（ここで、Ｚ’’は炭素数１
   乃至４個の低級アルキレン基；又はカルボニル基であ
   り、Ｒ₅’’は炭素数１乃至４個の低級アルキル基であ
   る）である］であり、Ｒ₃及びＲ₄が共に水素原子である
   請求項２記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン
   誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】 Ｒが式（ｉ’’） 【化８】 ［式中、Ｒ₁’’及びＲ₂’’は同一又は異なっていても
   よく、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基；アリール
   基；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる
   ヘテロ原子を１乃至３個含んでなるヘテロアリール基
   （ここで、これらシクロアルキル基、アリール基又はヘ
   テロアリール基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低
   級アルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル
   基；ニトロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基及
   び水酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されて
   いてもよい）である］である請求項３記載の３−ピペリ
   ジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容
   し得る塩。
5. 【請求項５】 Ｒ₁’’及びＲ₂’’が同一又は異なって
   いてもよく、シクロヘキシル基；フェニル基；ピリジル
   基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；
   チエニル基；フリル基；又はピロリル基（ここで、これ
   らの基はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキ
   ル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニトロ
   基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；及び水酸基
   から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよ
   い）である請求項４記載の３−ピペリジル−４−オキソ
   キナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
6. 【請求項６】 Ｒがジフェニルアミノ基；Ｎ−フェニル
   −Ｎ−チエニルアミノ基；Ｎ−フェニル−Ｎ−ピリジル
   アミノ基；ジピリジルアミノ基；又はＮ−フェニル−Ｎ
   −ピリミジルアミノ基（ここで、これらの基はハロゲン
   原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭素数１乃
   至４個の低級ハロアルキル基；ニトロ基；炭素数１乃至
   ４個の低級アルコキシ基；及び水酸基から選ばれる１乃
   至３個の置換基で置換されていてもよい）である請求項
   ５記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体
   又はその医薬上許容し得る塩。
7. 【請求項７】 Ｒが式（ｉ’’） 【化９】 ［式中、Ａ’’及びＢ’’は同一又は異なっていてもよ
   く芳香族炭化水素環；又は窒素原子、硫黄原子及び酸素
   原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至３個含んでなる芳
   香族複素環、（ここで、これら芳香族炭化水素環又は芳
   香族複素環はハロゲン原子；炭素数１乃至４個の低級ア
   ルキル基；炭素数１乃至４個の低級ハロアルキル基；ニ
   トロ基；炭素数１乃至４個の低級アルコキシ基；及び水
   酸基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていて
   もよい）であり、Ｘ’’は単結合；直鎖或るいは分枝状
   の炭素数１乃至４個の低級アルキレン基；直鎖或るいは
   分枝状の炭素数２乃至４個の低級アルケニレン基（ここ
   で、これら低級アルキレン基又は低級アルケニレン基は
   ハロゲン原子；水酸基；及び炭素数１乃至４個の低級ア
   ルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい）；
   酸素原子；硫黄原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル
   基で置換されていてもよいイミノ基；カルボニル基；−
   Ｏ−Ｚ’’−；−Ｓ−Ｚ’’−；−ＮＨ−Ｚ’’−；又
   は−ＮＲ₅’’−Ｚ’’−（ここで、Ｚ’’は炭素数１
   乃至４個の低級アルキレン基；又はカルボニル基であ
   り、Ｒ₅’’は炭素数１乃至４個の低級アルキル基であ
   る）である］である請求項３記載の３−ピペリジル−４
   −オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し得る
   塩。
8. 【請求項８】 Ａ’’及びＢ’’が同一又は異なってい
   てもよく、ベンゼン環；ピリジン環；ピラジン環；ピリ
   ミジン環又はピリダジン環（ここで、これらの環はハロ
   ゲン原子；炭素数１乃至４個の低級アルキル基；炭素数
   １乃至４個の低級ハロアルキル基；ニトロ基；炭素数１
   乃至４個の低級アルコキシ基；水酸基から選ばれる１乃
   至３個の置換基で置換されていてもよい）である請求項
   ７記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体
   又はその医薬上許容し得る塩。
9. 【請求項９】 Ｒがカルバゾール−９−イル基；フェノ
   キサジン−１０−イル基；フェノチアジン−１０−イル
   基；アクリドン−１０−イル基；９，９−ジメチルアク
   リダン−１０−イル基；１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
   ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基；１０，１１
   −ジヒドロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
   ｆ］アゼピン−５−イル基；１０，１１−ジヒドロ−１
   ０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−
   ５−イル基；５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−
   イル基；５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
   ［１，４］オキサゼピン−５−イル基；１０，１１−ジ
   ヒドロ−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］
   ［１，４］ジアゼピン−５−イル基；又は１１−ヒドロ
   −１０−メチル−１１−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，
   ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル基である請求項８
   記載の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又
   はその医薬上許容し得る塩。
10. 【請求項１０】 ３−［１−［２−［Ｎ−（２−メチル
    フェニル）−Ｎ−フェニルアミノ］エチル］ピペリジン
    −４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−［１
    −［２−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
    ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］ピペリジン−
    ４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−［１−
    ［２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５
    Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）エチル］
    ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
    ン；３−［１−［２−（１０，１１−ジヒドロ−２−ヒ
    ドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イ
    ル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナゾリ
    ン−４−オン；及び３−［１−［２−（５，１１−ジヒ
    ドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５
    −イル）エチル］ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−キナ
    ゾリン−４−オンからなる群より選ばれる請求項３記載
    の３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体又はそ
    の医薬上許容し得る塩。
11. 【請求項１１】 請求項１乃至１０記載の３−ピペリジ
    ル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し
    得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１乃至１０記載の３−ピペリジ
    ル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し
    得る塩を有効成分としてなるＭＴＰ（ｍｉｃｒｏｓｏｍ
    ａｌ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ
    ｐｒｏｔｅｉｎ；ミクロソームトリグリセライド転送蛋
    白）阻害剤。
13. 【請求項１３】 請求項１乃至１０記載の３−ピペリジ
    ル−４−オキソキナゾリン誘導体又はその医薬上許容し
    得る塩を有効成分としてなる高脂血症又は動脈硬化の治
    療又は予防薬。