JP2942801B2

JP2942801B2 - ６―エピフマギロールおよびその誘導体

Info

Publication number: JP2942801B2
Application number: JP5126090A
Authority: JP
Inventors: 彰二岸本; 剛藤田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-03-06
Filing date: 1990-03-01
Publication date: 1999-08-30
Anticipated expiration: 2014-08-30
Also published as: JPH037271A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、血管新生抑制作用，細胞増殖抑制作用，免
疫抑制作用などを有し、各種炎症性疾患（リウマチ，乾
癬など），糖尿病性網膜症，動脈硬化，癌、臓器移植時
の拒否反応などの治療および予防作用を有する新規な６
−エピフマギロールおよびその誘導体またはそれらの塩
に関するものである。

［従来技術］血管新生は、さまざまな疾病、たとえば各種炎症性疾
患（リウマチ，乾癬など），糖尿病性網膜症，癌などの
発症あるいは進行過程に深く関わっている。したがって
血管新生を抑制することがこれらの疾病の治療および予
防に結びつくであろうと考えられ、これまでに幾つかの
研究グループによって血管新生阻害物質の探索が行なわ
れた。たとえばテイラーらによるプロタミンの応用〔Ta
ylor,S.et al.,ネイチャー（Nature），297,307（198
2）〕，フォルクマンらによるヘパリンとコーチゾンの
併用〔Folkman,J.et al.,サイエンス（Science），221,
719（1983）〕などの研究がその例としてあげられ、さ
らにアスコルビン酸エーテルおよび関連化合物（特開昭
58−131978）や硫酸化多糖体DS4152（特開昭63−11950
0）などが血管新生抑制作用を示す化合物として特許出
願されている。しかしそれらの活性はまだ必ずしも十分
に満足できるものではなく、さらに優れた活性を有する
化合物の出現が望まれている。

また細胞増殖は、生物が成長あるいは生命を維持して
いくうえで欠くことの出来ない機能である。高等動物で
は多くの組織や臓器が各々独自の増殖機構を有してお
り、それらは様々な制御機構によって調節されている。
近年、生体内から数10種類の細胞増殖を正に制御する物
質、即ち“細胞増殖因子”が分離、精製されつつあり、
個体の形成、維持に重要な役割を果たしていることが明
らかにされている。一方、細胞増殖の異常、特に制御を
外れた増殖が各種の疾患と関係しているとの報告も多
い。例えば、癌や動脈硬化はその典型といえる。

また、免疫担当細胞特にリンパ球の活性化にも種々の
細胞増殖因子が関与していることが分かってきており、
自己免疫疾患あるいはアレルギー疾患の増悪因子の一つ
として、これら細胞増殖因子の過剰産生や過剰応答が考
えられている。従って、上記疾患に関与している細胞増
殖因子に対して選択的に阻害したり、応答を抑制し、免
疫抑制作用を示す薬物が開発されれば、これらの疾患に
対して有効な予防、治療手段となりうるし、臓器移植時
の拒否反応の抑制にも有効と思われる。

［発明が解決しようとする課題］本発明の目的は血管新生抑制作用，細胞増殖抑制作
用，免疫抑制作用などを有する新規化合物を提供するこ
とにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、上記目的を達成すべく、種々の化合物
の探索と評価を行なった結果、従来抗菌剤及び抗原虫剤
として知られているフマギリン（fumagillin）から化学
的に誘導して合成した６−エピフマギロール並びに関連
化合物に優れた血管新生抑制作用，細胞増殖抑制作用，
免疫抑制作用などがあることを見出し本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は、一般式〔式中、R¹は２−メチル−１−プロペニル基またはイソ
ブチル基を、R²は水素原子，置換基を有していてもよい
脂肪族炭化水素残基または置換基を有していてもよいア
シル基を示す〕で表わされる６−エピフマギロールおよ
びその誘導体またはそれらの塩に関する。

上記一般式中、R²で示される置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素残基の脂肪族炭化水素残基としては、
直鎖状もしくは分枝状のアルキル基，アルケニル基，ア
ルキニル基や環式脂肪族炭化水素基が挙げられ、なかで
もアルキル基が好ましい。

またR²で示される置換基を有していてもよいアシル基
としては、カルボン酸由来のアシル基やそのアミド基，
例えばアルカノイル基，アロイル基，芳香族複素環カル
ボニル基，カルバモイル基，アルコキシカルボニル基，
フェノキシカルボニル基などや、スルホン酸由来のアシ
ル基やそのアミド基、例えばベンゼンスルホニル基，ア
ルキルスルホニル基，スルアモイル基などが挙げられ
る。

上記R²についてより好ましい態様について記載する
と、R²で示される置換基を有していてもよいアルキル基
としては、たとえばアミノ，低級アルキルアミノ（例、
メチルアミノ，エチルアミノ，イソプロピルアミノな
ど），ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ，ジ
エチルアミノなど），ニトロ，ハロゲン（例、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素など），ヒドロキシル，低級アルコ
キシ（例、メトキシ，エトキシなど），シアノ，カルバ
モイル，カルボキシル，低級アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニルな
ど），カルボキシ低級アルコキシ（例、カルボキシメト
キシ,2−カルボキシエトキシなど），置換基を有してい
てもよいフェニル，芳香族複素環基（好ましくは窒素、
酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香
族複素環基、例、２−フリル,2−チエニル,4−チアゾリ
ル,4−イミダゾリル,4−ピリジルなど）などで好ましく
は１〜３個置換されていてもよい炭素数１〜20の直鎖
状，分枝状のアルキル基があげられ、該アルキル基は任
意の位置でエポキシ化されていてもよい。なかでもメチ
ル，エチル，ベンジルなどが好ましい。

R²で示される置換基を有していてもよいアルカノイル
基としては、たとえば上記の置換基を有するアルキル基
における置換基と同様な置換基で１〜３個置換されてい
てもよいアルカノイル基（好ましくは炭素数１〜20、無
置換のアルカノイル基としては例えば、ホルミル，アセ
チル，プロピオニル，イソプロピオニル，ブチリル，ペ
ンタノイル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，オクタノイ
ル，ノナノイル，ラウロイル，ウンデカノイル，ミリス
トイル，パルミトイル，ステアロイル，アラキノイル
等）などがあげられる。なかでもアセチル，ブチリル，
オクタノイル,3−カルボキシプロピオニル,4−カルボキ
シブチリルなどが好ましい。

R²で示される置換基を有していてもよいアロイル基と
しては、たとえばエチル，プロピルなどの炭素数２〜６
の低級アルキル，アミノ，ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素など），ヒドロキシル，低級アルコキシ（例、
メトキシ，エトキシなど），シアノ，カルバモイル，カ
ルボキシルなどで好ましくは１〜３個置換されていても
よいベンゾイル,1−ナフトイル,2−ナフトイルなどがあ
げられる。なかでもベンゾイル,2−カルボキシベンゾイ
ルが好ましい。

R²で示される置換基を有していてもよい芳香族複素環
カルボニル基における置換基としては、上記の置換基を
有するアロイル基の置換基と同様のものが用いられる。
芳香族複素環カルボニル基としては窒素，酸素，硫黄等
のヘテロ原子を１〜４個含んだ５ないし６員環のものが
用いられ、なかでも２−フロイル,2−テノイル，ニコチ
ノイル，イソニコチノイル，イミダゾール−１−カルボ
ニルなどが好ましい。

R²で示される置換基を有していてもよいカルバモイル
基はカルバモイル基，モノ置換カルバモイル基，ジ置換
カルバモイル基を含み、その置換基としては、たとえば
低級アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル
など），低級アルカノイル（好ましくは炭素数１〜6,
例、ホルミル，アセチル，プロピオニルなど），クロロ
アセチル，ジクロロアセチル，トリクロロアセチル，低
級アルコキシカルボニルメチル（例、メトキシカルボニ
ルメチル，エトキシカルボニルメチルなど），カルボキ
シメチル，置換基を有していてもよいフェニル，ナフチ
ル，ベンゾイルおよびカルバモイル基の窒素原子と共に
環状アミノ基（例、ピロリジノ，ピペリジノ，モルフォ
リノ，ピペラジノ,4−メチルピペラジノ,4−フェニルピ
ペラジノなど）を形成する置換基などがあげられる。な
かでもクロロアセチル，フェニル，ベンゾイルなどが好
ましい。

R²で示される置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカノイル基が有する置換基と同様な置換基で１〜３個
置換されていてもよい直鎖状または分枝状の低級アルコ
キシカルボニル基があげられる。なかでもメトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル,1−クロ
ロエトキシカルボニルなどが好ましい。

R²で示される置換基を有していてもよいベンゼンスル
ホニル基の置換基としては、たとえば低級アルキル
（例、メチル，エチルなど），ハロゲン（例、フッ素，
塩素，臭素など）などがあげられ、これらの置換基はベ
ンゼン環上の任意の位置に１〜３個置換されていてもよ
い。

R²で示される置換基を有していてもよいフェノキシカ
ルボニル基の置換基としては、たとえば上記の置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基における置換基
と同様なものがあげられ、これらの置換基はフェノキシ
基の任意の位置に１〜３個置換されていてもよい。

R²で示される置換基を有していてもよいアルキルスル
ホニル基としては、たとえば上記の置換基を有していて
もよいアルカノイル基が有する置換基と同様な置換基を
１〜３個有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル
スルホニル基などがあげられる。なかでもメチルスルホ
ニル，エチルスルホニルが好ましい。

R²で示される置換基を有していてもよいスルファモイ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，イソプロピル，イソブチルな
ど），置換基を有していてもよいフェニルなどがあげら
れ、これらの置換基は１個であってもよく、或いは同一
または異なって２個であってもよい。

本明細書において、置換基を有していてもよいフェニ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例、メ
チル，エチル，プロピル，ブチルなど），低級アルコキ
シ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシなど），ハロ
ゲン（例、フッ素，塩素，臭素など），ハロゲン化アル
キル（例、トリフルオロメチル，クロロメチルなど），
ニトロなどがあげられ、これらの置換基はフェニル環上
の任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。

また本明細書において、別段のことわりのない場合、
低級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝
状のアルキル基を意味し、低級アルコキシ基とは、炭素
数１〜６個のアルコキシ基を意味する。

本発明の化合物（Ｉ）が分子内に酸性置換基（例、カ
ルボキシルなど）あるいは塩基性置換基（例、アミノ，
低級アルキルアミノ，ジ低級アルキルアミノなど）を有
する場合には、薬理学的に受容される塩として用いるこ
ともできる。薬理学的に受容される塩としては，無機塩
基との塩，有機塩基との塩，無機塩との塩，有機酸との
塩，塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属（例、ナトリウム，カリウムなど），アルカリ
土類金属（例、カルシウム，マグネシウムなど）など
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン，トリエ
チルアミン，ピリジン，ピコリン,N,N−ジベンジルエチ
レンジアミン，エタノールアミン，ジエタノールアミ
ン，トリスヒドロキシメチルアミノメタン，ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸，臭化
水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などが、有機酸としては例
えばギ酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，シュウ酸，酒石
酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベン
ゼンスルホン酸,p−トルエンスルホン酸などが、塩基性
または酸性アミノ酸としては例えばアルギニン，リジ
ン，オルニチン，アスパラギン酸，グルタミン酸などが
用いられる。これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無
機塩基との塩，有機塩基との塩，塩基性アミノ酸との
塩）は化合物（Ｉ）の置換基中のカルボキシル基と、ま
た酸との塩（すなわち無機酸との塩，有機酸との塩，酸
性アミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）の置換基中のアミノ
基，低級アルキルアミノ基，ジ低級アルキルアミノ基な
どと形成しうる塩を意味する。

一般式（Ｉ）において、R¹が２−メチル−１−プロペ
ニル基,R²が水素原子で表わされる６−エピフマギロー
ルは、微生物の生産するフマギリン（fumagillin）の加
水分解産物フマギロール（fumagillol）〔Tarbell,D.S.
et al.,ジャーナルオブアメリカンケミカルソ
サイエティ（J.Am.Chem.Soc.）83,3096（1961）〕をジ
エチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィ
ンおよびギ酸や安息香酸などのカルボン酸を用いる光延
反応［Mitsunobu,O.,シンテーシス（Synthesis）1981
年,1頁］に付した後加水分解することにより得られる。
一般式（Ｉ）において、R¹がイソブチル基,R²が水素原
子で表わされる６−エピジヒドロフマギロールは、６−
エピフマギロールを通常の条件下で接触還元（たとえば
メタノール溶液中５％パラジウム炭素を使用）すること
により得られる。本化合物はまたフマギロールを接触還
元した後、光延反応，加水分解に付すことによっても得
られる。一般式（Ｉ）において、R²が水素原子以外の化
合物は、６−エピフマギロールまたは６−エピジヒドロ
フマギロールを、たとえば下記に示す方法によりアルキ
ル化またはアシル化（例、カルボン酸アシル化，カルバ
モイル化，スルホニル化）することによって、或いはそ
れらの反応の中間体を単離することによって製造するこ
とができる。

またR²が接触還元により変化しない基である場合に
は、６−Ｏ−置換−６−エピフマギロールを接触還元す
ることにより６−Ｏ−置換−６−エピジヒドロフマギロ
ールに変換することもできる。アルキル化剤，アシル化
剤（カルボン酸アシル化剤，カルバモイル化剤，スルホ
ニル化剤など）にアミノ，ヒドロキシル，カルボキシル
などの置換基が存在する場合にはこれらの置換基は保護
されていることが好ましく、生成物の安定性に応じて適
当な保護基が選択される。好ましい保護基の例として
は、アミノの場合にはたとえば４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル,2−トリメチルシリルエトキシカルボニル
などがあげられ、ヒドロキシルの場合にはたとえば４−
ニトロベンジル,t−ブチルジメチルシリルなどがあげら
れ、またカルボキシルの場合にはたとえば４−ニトロベ
ンジルなどがあげられる。脱保護法としては接触還元
や、フルオライドイオンを反応させる通常の方法が採用
され得る。なおカルバモイル化反応およびアルキル化反
応の場合には、カルボキシル基の保護基としてメチル
基，エチル基などの低級アルキル基を使用し、反応後緩
和なアルカリ性条件下で加水分解することにより脱保護
することも可能である。

１）カルボン酸アシル化反応該アシル化反応は、６−エピフマギロールまたは６−
エピジヒドロフマギロール（以下原料アルコールと略
称）にたとえば酸無水物，酸ハライド（例、酸クロライ
ド，酸ブロマイドなど）などの活性化されたカルボン酸
の反応性誘導体を反応させることにより行なわれる。

すなわち、通常下式で示される反応により行なわれ
る。

（式中、R³はR²の定義の、置換基を有していてもよいア
ルカノイル基、置換基を有していてもよいアロイル基、
または置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニ
ル基を示す。）該カルボン酸の反応性誘導体は、原料アルコール１モ
ルに対し通常約１モルから10倍モル量好ましくは１〜５
倍モル量用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基
としては、ジイソプロピルエチルアミン，トリエチルア
ミン，ピリジン,N,N−ジメチルアミノピリジン等の三級
アミン，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等など
炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ムなどの炭酸アルカリ金属類、水素化ナトリウム，水素
化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、ブチルリチウ
ム，リチウムジイソプロピルアミドなどの有機金属類な
どが用いられ、その添加量は通常、原料アルコール１モ
ルに対して約１モルから10倍モル量である。

本反応は通応反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、
ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、ジクロロメタン，クロロホルム,1,2−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなどのエーテル
類，酢酸メチル，酢酸エチル，酢酸イソブチル，プロピ
オン酸メチルなどのエステル類、アセトニトリル，プロ
ピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン，ニトロ
エタンなどのニトロ化合物、アセトン，メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン，トルエンなどの芳香族
炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二種以上
適宜の割合で混合して用いてもよい。また、塩基として
用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、カルボン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種
類等によって異なるが−80から100℃、好ましくは０℃
から室温（ここで室温とは、約20〜35℃程度を意味す
る。別段のことわりのない限り以下同様）である。反応
時間は30分から５日間程度である。

２）アルキル化反応該アルキル化反応は、原料アルコールに式R⁴Y〔式
中、R⁴はR²の定義のうち置換されていてもよいアルキル
基を意味し、Ｙは脱離基（例、ハロゲン（塩素，臭素，
沃素など））を示す。〕で表わされるアルキルハライ
ド、ジアルキル硫酸（例、ジメチル硫酸，ジエチル硫酸
など）などのアルキル化剤を反応させることにより行な
われる。該アルキル化剤は、原料アルコール１モルに対
し通常約１モルから５倍モル量用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基
としては、前述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカ
リ金属類、水素化アルカリ金属類、有機金属類等が用い
られ、その添加量は通常、原料アルコール１モルに対し
て約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。

反応温度は、アルキル化剤、塩基、溶媒の量，種類等
によって異なるが−80から100℃、好ましくは０℃から
室温である。反応時間は、20分から５日間程度である。

３）カルバモイル化反応モノ置換カルバモイル基を導入するためのカルバモイ
ル化反応は、通常、原料アルコールにイソシアナートを
反応させることにより行なわれる。例えば、下式で示さ
れる反応により製造される。

（式中、R⁵は低級アルキル，低級アルカノイル，クロロ
アセチル等前記したR²で表わされる置換基を有していて
もよいカルバモイルの置換基を表す。）該イソシアナー
トは、原料アルコール１モルに対し通常約１モルから５
倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基
としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属
類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機
金属類等が用いられ、その添加量は通常、原料アルコー
ル１モルに対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。また塩基として用いた三級
アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量，種類
によって異なるが通常、約−80から100℃、好ましくは
０℃から室温である。反応時間は、１時間から５日間程
度である。

このようにして得られたモノ置換カルバモイル基を有
する化合物のなかで、たとえばクロロアセチルカルバモ
イル，トリクロロアセチルカルバモイルなどを有する化
合物は通常の方法（たとえば、塩基性条件下で室温ない
し加温）でクロロアセチル基やトリクロロアセチル基を
除去してカルバモイル基を有する化合物に変換すること
もできる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アルコールにカ
ルバモイルハライドを反応させることによっても行なわ
れる。

該カルバモイルハライドは、原料アルコール１モルに
対し、通常約１モルから５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基
としては、前述の三級アミン，炭酸水素アルカリ金属
類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機
アルカリ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原
料アルコール１モルに対して約１モルから５倍モル量で
ある。

本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行な
われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述の
アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステ
ル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭
化水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の
割合で混合して用いてもよい。また、塩基として用いた
三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、カルバモイルハライド、塩基、溶媒の
量，種類によって異なるが約０℃の温度から反応媒質の
略還流温度の温度、好ましくは約25℃から還流温度で行
なわれる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アルコールにク
ロロギ酸エステル（例、クロロギ酸フェニル，クロロギ
酸エチル，クロロギ酸イソブチル，クロロギ酸１−クロ
ロ−エチルなど）や1,1′−カルボニルジイミダゾール
を反応させて、活性エステルにした後、一級又は二級ア
ミン類と反応させることによっても行なわれる。該クロ
ロギ酸エステル類や1,1′−カルボニルジイミダゾール
及びアミン類は原料アルコール１モルに対し、通常１モ
ルから５倍モル量用いられる。

本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステ
ルの反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基と
しては、前述の三級アミン，炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料ア
ルコール１モルに対して約１モルから５倍モル量であ
る。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エ
ステル、塩基、アミン類、溶媒の量，種類などによって
異なるが、−20℃から反応媒質の還流温度、好ましくは
０℃から50℃で行なわれる。尚中間体として得られる活
性エステル類もまた本願の目的物である化合物（Ｉ）に
含まれる。

４）スルホニル化反応スルホニル化反応は、原料アルコールにたとえばスル
ホン酸無水物，スルホン酸ハライド（例、スルホニルク
ロライド，スルホニルブロマイドなど）などの活性化さ
れたスルホン酸誘導体若しくはスルファモイルハライド
（例、スルファモイルクロライド，スルファモイルブロ
マイドなど）などの活性化されたスルファミン酸誘導体
を反応させることにより行なわれる。

すなわち、下式のように反応させることにより行なわ
れる。

（但し、R⁶はR²の定義のうち、置換基を有していてもよ
いベンゼンスルホニル基，置換基を有していてもよいア
ルキルスルホニル基，または置換基を有していてもよい
スルファモイル基を示す。）該スルホン酸若しくはスルファミン酸の反応性誘導体
は、原料アルコール１モルに対し通常約１モルから５倍
モル量用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基
としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属
類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機
金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アルコ
ール１モルに対して約１モルから10倍モル量である。

反応温度は、スルホン酸若しくはスルファミン酸誘導
体、塩基、溶媒の量，種類によって異なるが、−80から
100℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、1
0分間から５日間程度である。

かくして製造される６−エピフマギロール並びに関連
化合物（Ｉ）は、自体公知の分離，精製手段（例、クロ
マトグラフィー，結晶化法）などにより単離することが
できる。

化合物（Ｉ）は分子内に不斉中心をもち光学活性を有
するが、その絶対構造は原料のフマギロールに基づくも
のであり、フマギロールの絶対構造と一致するものを意
味する。

本発明の化合物は、血管新生抑制作用，細胞増殖抑制
作用，免疫抑制作用などを示し各種炎症性疾患（リウマ
チ，乾癬），糖尿病性網膜症，動脈硬化，癌，臓器移植
時の拒否反応などの治療および予防剤として有用であ
り、そのままもしくは自体公知の薬学的に許容される担
体，賦形剤などと混合した医薬組成物〔例、錠剤，カプ
セル剤（ソフトカプセル，マイクロカプセルを含む），
液剤，注射剤，坐剤〕として経口的もしくは非経口的に
安全に投与することができる。投与量は投与対象，投与
ルート，症状などによっても異なるが、たとえば、成人
には１日あたり通常0.1mg/kg〜40mg/kg体重程度，好ま
しくは0.5mg/kg〜20mg/kg体重程度である。

［作用］実験例１下記の実施例で得られた目的化合物（Ｉ）につき、血
管新生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により
測定して表１にまとめた。

測定方法 Gimbroneら〔ジャーナルオブナショナルキャン
サーインスティチュート J.National Cancer Instit
ute 52:413−419（1974）〕の方法にほぼ準じて以下の
ように行った。スプラーグドーレイ（Sprague−Dawle
y）系成熟雄性ラット（11−16週齢）をネンブタール麻
酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下して局所麻酔し
た。角膜の辺縁部から約2mm内側の角膜中に、注射針で
約2mmの切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF,
ウシ脳由来精製品,R＆Ｄ社）および検体の徐放性ペレッ
トを、bFGFペレットが角膜の中心側になるように、二つ
並べて挿入する。対照群のラット角膜にはbFGFペレット
および検体を含まないペレットを挿入した。10日後、実
体顕微鏡下に角膜を観察し、検体投与により、bFGFによ
る血管新生が遅延あるいは弱められた場合に抑制活性あ
りと判定した。

徐放性ペレットは以下の方法で作成した。エチレン−
ビニルアセテイト共重合体（武田薬品）が８％になるよ
うにジクロルメタンに溶解し、その３μをガラス製シ
ャーレの上で風乾し、bFGF水溶液（250ng）を採取して
風乾し、３μの上記エチレン−ビニルアセテイト共重
合体溶液を上のせして風乾し、bFGFのサンドイッチ状シ
ートを作った。このサンドイッチ状シートを丸めてbFGF
ペレットとした。検体のペレットは検体を20μg/2μ
になるようにエタノールに溶解し、６μのエチレン−
ビニルアセテイト共重合体溶液と混合した後ガラスシャ
ーレ上で風乾し、生じたシートを丸めて作成した。

尚、上記表中、抑制率は試験ラット数に対する血管新
生抑制効果が認められたラット数を意味する。

実験例２〔ヒト臍帯静脈血管内皮細胞の細胞増殖阻害
の検定〕ヒト血管内皮細胞はヒト臍帯静脈より、トリプシン酵
素溶液による潅流法により得られ、GIT培地（大五栄養
化学）に、2.5％ウシ胎児血清および2.0ng/mlのヒト組
み替え線維芽細胞増殖因子（以下、rFGFと略す。当社生
物工学研究所において作製）を添加した培養液にて継代
維持されたものを使用した。

２×10³個のヒト血管内皮細胞の懸濁液、100μを、
96穴培養皿（Nunc,1−67008）に播種し、ガス制御恒温
槽で培養する。翌日、終濃度2ng/mlになるようにrFGF
と、種々の濃度の検体を含む培地、100μを加えた。
検体はジメチルスルホキシド（以下、DMSO）溶液に溶解
し、DMSO終濃度が0.25％以下になるように培養液にて希
釈した。５日間培養の後、検体を含む培養液を吸引除去
し、1mg/mlのMTT溶液（３−（4,5−ジメチル−２−チア
ゾリル）−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロ
マイドを培養液に溶解）を100μ加え、４時間保温し
た。その後、100μの10％SDS溶液（ソジウムドデシル
スルフェート水溶液）を加えて５−６時間保温して、細
胞およびMTT色素を可溶化し、分光光度計にてOD₅₉₀値を
測定した。検体を加えない対照群のOD値を100％とし、5
0％のOD値を与える化合物濃度、IC₅₀値により各検体
の、内皮細胞増殖阻害活性を表２に示した。

実験例３［免疫抑制作用］ in vitro試験 BALB/c及びC57BL/6マウスの脾臓細胞を混合培養して
誘導される³H−チミジンの取込みに対する化合物５（実
施例５）および化合物８（実施例８）の影響を検討し
た。その結果、化合物５および８はそれぞれ0.3あるい
は0.4μＭで³H−チミジンの取込みを50％阻害した。

BALB/cマウスの脾臓細胞をＴ細胞依存的な抗体産生を
誘導するポークウィードマイトジェン（PWM）あるいは
Ｔ細胞非依存的に抗体産生を誘導するEBウィルスで刺激
し、その時産生されね全免疫グロブリン量に対する化合
物５および８の影響を検討した。Ｔ細胞依存性の抗体産
生に対しては化合物５および８はそれぞれ７あるいは４
μＭで50％の抑制効果を示した。一方、Ｔ細胞非依存性
の抗体産生に対してはサイクロスポリンＡがほとんど作
用を示さないのに対して、化合物５および８はそれぞれ
0.03、0.001μＭという低濃度で50％の抑制効果を示し
た。

in vivo試験ウシγグロブリン50μｇをフロンド完全アジュバンド
と混合してBALB/cマウスを免疫した。免疫当日から隔日
に20mg/kgの化合物５および８をそれぞれ腹腔内投与
し、免疫後３週間後に血清中の抗ウシγグロブリン抗体
価（IgG）を測定した。20mg/kgのサイクロスポリンＡ投
与群を比較薬剤投与群として検討した。その結果、化合
物５および８投与群で顕著な抗ウシγグロブリン抗体産
生の抑制がみられた。

次に、10％ヒツジ赤血球溶液を静脈内投与することに
よってBALB/cマウスを免疫し、免疫当日から４日間100m
g/kgの化合物５および８をそれぞれ腹腔内投与した。50
mg/kgのサイクロスポリンＡ投与群を比較薬剤群として
検討した。免疫後６日目の脾臓の組織学的検討を行った
結果、SRBCの免疫によって形成される胚中心は化合物５
および８投与群では顕著に抑制され、さらに形質細胞の
出現も同様に抑制されることが分かった。このような顕
著な変化はサイクロスポリンＡの投与群では認められな
かった。さらに、免疫後６日目に胸腺及び脾臓を摘出し
てその重量を測定した。その結果、化合物５および８投
与群では脾臓重量の顕著な減少が見られた。一方、サイ
クロスポリンＡ投与群では胸腺重量の減少がみられた
が、脾臓重量の変化はみられなかった。

これらの結果を表３に示す。

［実施例］以下、実施例をあげて、本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明は、これらの実施例に限定されるものでは
ない。

以下の実施例のカラムクロマトグラフィ（かっこ内は
溶出溶媒を示す。）における溶出はTLC（Thin Layer Ch
romatography,薄層クロマトグラフィ）による観察下に
行なわれた。TLC観察においては、TLCプレートとして
（Merck）社製のキーゼルゲル60F₂₅₀（70〜230メッシ
ュ）を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出
器、リンモリブデン酸による発色法等を採用した。カラ
ム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル60
（70〜230メッシュ）を用いた。NMRスペクトルはプロト
ンNMR（¹H−NMR）を示し、内部または外部基準としてテ
トラメチルシランを用いてバリアン（VARIAN）社製ジエ
ミニ200で測定し、δ値をppmで示した。

尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有す
る。

s:シングレット,br:ブロード（幅広い）,d:ダブレッ
ト,dd:ダブルダブレット,ddd:ダブレットダブレットダ
ブレット,t:トリプレット,q:クワルテット,m:マルチプ
レット,ABq:ABクワルテット,J:カップリング定数,Hz:ヘ
ルツ,CDCl₃:重クロロホルム,d₆−DMSO:重ジメチルスル
ホキシド，％：重量％また以下の実施例において室温のあるのは約15〜25℃
を意味する。融点及び温度はすべてセッ氏で示した。

実施例１６−Ｏ−ホルミル−６−エピフマギロール（１）の合成フマギロール（4.0g）、トリフェニルホスフィン（1
1.2g）およびぎ酸（1.1ml）をテトラヒドロフラン（100
ml）に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシレート（7.4
g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を滴下した。一
夜攪拌後、反応液に酢酸エチル（300ml）を加えて希釈
し、飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、さらにもう一度飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:3）
にて精製して、６−Ｏ−ホルミル−６−エピフマギロー
ル（2.6g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.21（1H,m）,1.27（3
H,s）,1.61（1H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.70〜2.25（4H,m）,2.38（1H,m）,2.56（1H,m）,2.59
（1H,d,4Hz）,2.98（1H,d,4Hz）,3.56（3H,s）,3.83（1
H,dd,9Hz,11Hz）,5.00（1H,m）,5.20（1H,m）,8.17（1
H,s）．実施例２６−エピフマギロール（２）の合成化合物１（2.5g）をメタノール（20ml）に溶解し、濃
アンモニア水（5ml）を加えて15分攪拌した。減圧下で
溶媒を留去したのち得られた残渣を酢酸エチル（100m
l）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝2:1）にて精製して、
６−エピフマギロール（1.8g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.22（1H,m）,1.30（3
H,s）,1.54（1H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.70〜2.25（4H,m）,2.38（1H,m）,2.54（1H,d,4Hz）,
2.57（1H,t,7Hz）,2.91（1H,d,4Hz）,3.54〜3.80（2H,
m）,3.61（3H,s）,5.20（1H,m）．実施例３６−Ｏ−メチル−６−エピフマギロール（３）の合成化合物２（0.19g）およびヨウ化メチル（1ml）をテト
ラヒドロフラン（1ml）とジメチルホルムアミド（1ml）
に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（0.2g）を加え
た。室温で１時間攪拌したのち反応液に水を加え、エー
テル（30ml）を加えて希釈し、水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:2）に
て精製して６−Ｏ−メチル−６−エピフマギロール（0.
18g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.10（1H,m）,1.24（3
H,s）,1.51（1H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.74（3H,s）,
1.5〜2.45（5H,m）,2.54（2H,m）,2.93（1H,d,4Hz）,3.
28（1H,m）,3.48（3H,s）3.58（1H,dd,9Hz,11Hz）,3.64
（3H,s）,5.21（1H,m）．実施例４６−Ｏ−ベンジル−６−エピフマギロール（４）の合成化合物２（0.17g）および臭化ベンジル（0.16g）をテ
トラヒドロフラン（1ml）とジメチルホルムアミド（1m
l）に溶解し、氷冷下で水素化ナトリウム（0.2g）を加
えた。室温で30分間攪拌したのち反応液に水を加え、エ
ーテル（30ml）を加えて希釈し、水、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:5）
にて精製して６−Ｏ−ベンジル−６−エピフマギロール
（0.21g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.08（1H,m）,1.25（3
H,s）,1.51（1H,d,11Hz）,1.65（3H,s）,1.74（3H,s）,
1.5〜2.5（5H,m）,2.51（2H,m）,2.92（1H,d,4Hz）,3.4
〜3.75（2H,m）,3.69（3H,s）,4.69（2H,s）,5.20（1H,
m）,7.2〜7.4（5H,m）．実施例５６−Ｏ−アセチル−６−エピフマギロール（５）の合成化合物２（0.20g）をジクロロメタン（2ml）に溶解
し、ピリジン（0.17ml）、無水酢酸（0.13ml）およびジ
メチルアミノピリジン（10mg）を加えた。15分攪拌した
のち、反応液に酢酸エチル（30ml）を加えて希釈し、1M
クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、さらに飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:2）に
て精製して６−Ｏ−アセチル−６−エピフマギロール
（0.23g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.19（1H,m）,1.26（3
H,s）,1.60（1H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.70〜2.25（4H,m）,2.38（1H,m）,2.56（1H,t,7Hz）,
2.57（1H,d,4Hz）,2.97（1H,d,4Hz）,3.55（3H,s）,3.8
0（1H,dd,9Hz,11Hz）,4.92（1H,m）,5.20（1H,m）．実施例６６−Ｏ−ベンゾイル−６−エピフマギロール（６）の合
成化合物２（0.20g）およびジメチルアミノピリジン
（0.13g）をジクロロメタン（2ml）に溶解し、０℃にて
ベンゾイルクロリド（0.1ml）を滴下した。そのままの
温度で15分攪拌したのち反応液に酢酸エチル（30ml）を
加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液、1Mクエン酸
水溶液、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:4）にて精製して６
−Ｏ−ベンゾイル−６−エピフマギロール（0.26g）を
得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.24（1H,m）,1.30（3
H,s）,1.68（1H,d,11Hz）,1.68（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.70〜2.25（4H,m）,2.38（1H,m）,2.59（1H,t,7Hz）,
2.60（1H,d,4Hz）,3.01（1H,d,4Hz）,3.59（3H,s）,3.9
7（1H,dd,9Hz,11Hz）,5.10〜5.28（2H,m）,7.42〜7.64
（3H,m）,8.10（2H,m）．実施例７６−Ｏ−（３−カルボキシプロピオニル）−６−エピフ
マギロール（７）の合成化合物２（0.30g）およびジメチルアミノピリジン
（0.39g）をジクロロメタン（1ml）に溶解し、無水コハ
ク酸（0.21g）を加えた。15分攪拌したのち反応液に酢
酸エチル（30ml）を加えて希釈し、1Mクエン酸水溶液に
て洗浄し、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去して６−Ｏ−（３−カルボキシプロピオニル）−６
−エピフマギロール（0.38g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.19（1H,m）,1.26（3
H,s）,1.61（1H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.70〜2.25（4H,m）,2.38（1H,m）,2.56（1H,t,8Hz）,
2.57（1H,d,4Hz）,2.70（4H,m）,2.97（1H,d,4Hz）,3.5
4（3H,s）,3.81（1H,dd,9Hz,11Hz）,4.96（1H,m）,5.20
（1H,m）．実施例８６−Ｏ−フェノキシカルボニル−６−エピフマギロール
（８）の合成化合物２（0.53g）およびジメチルアミノピリジン
（0.46g）をジクロロメタン（8ml）に溶解し、クロロぎ
酸フェニル（0.45g）を加え室温で30分間攪拌した。水
を加えたのちジクロロメタン（40ml）で希釈し、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘ
キサン＝1:5）にて精製し、さらにエタノールにて結晶
化して６−Ｏ−フェノキシカルボニル−６−エピフマギ
ロール（0.55g）を得た。

融点:118〜119℃ NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.22（1H,m）,1.28（3
H,s）,1.63（1H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.6〜2.5（5H,m）,2.57（1H,t,7Hz）,2.59（1H,d,4H
z）,2.98（1H,d,4Hz）,3.65（3H,s）,3.84（1H,dd,9Hz,
11Hz）,4.88（1H,m）,5.20（1H,m）,7.1〜7.5（5H,
m）．実施例９６−Ｏ−カルバモイル−６−エピフマギロール（９）の
合成化合物８（0.16g）をエタノール（3ml）に溶解し、濃
アンモニア水（1ml）を加え室温で３時間攪拌した。減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:
1）にて精製して６−Ｏ−カルバモイル−６−エピフマ
ギロール（0.12g）を得た。

融点:52〜53℃ NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.20（1H,m）,1.25（3
H,s）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,1.6〜2.5（6H,m）,
2.57（1H,t,7Hz）,2.58（1H,d,4Hz）,2.97（1H,d,4H
z）,3.54（3H,s）,3.79（1H,dd,9Hz,11Hz）,4.83（1H,
m）,5.21（1H,m）,5.26（2H,brs）．実施例10 ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）−６−エ
ピフマギロール（10）の合成化合物２（0.30g）をジクロロメタン（5ml）に溶解
し、０℃にてクロロアセチルイソシアネート（0.11ml）
を滴下した。そのままの温度で15分攪拌したのち、反応
液に酢酸エチル（50ml）を加えて希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:3）にて精
製し、さらにイソプロピルエーテルにて結晶化して６−
Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）−６−エピフ
マギロール（0.25g）を得た。

融点:125〜126℃ NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.24（1H,m）,1.26（3
H,s）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,1.70〜2.25（5H,
m）,2.38（1H,m）,2.56（1H,t,6Hz）,2.61（1H,d,4H
z）,2.99（1H,d,4Hz）,3.55（3H,s）,3.83（1H,dd,9Hz,
11Hz）,4.52（2H,s）,4.92（1H,m）,5.20（1H,m）,8.06
（1H,brs）．実施例11 ６−Ｏ−モルホリノカルボニル−６−エピフマギロール
（11）の合成化合物８（0.17g）をジクロロメタン（4ml）に溶解
し、モルホリン（1ml）を加え室温で１日攪拌した。反
応液に酢酸エチル（30ml）を加えて希釈し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:2）にて精製して６
−Ｏ−モルホリノカルボニル−６−エピフマギロール
（0.13g）を得た。

融点:139〜140℃ NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.20（1H,m）,1.26（3
H,s）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,1.6〜2.6（7H,m）,
2.58（1H,d,4Hz）,2.97（1H,d,4Hz）,3.50（4H,m）,3.5
4（3H,s）,3.67（4H,m）,3.80（1H,dd,9Hz,11Hz）,4.87
（1H,m）,5.21（1H,m）．実施例12 ６−Ｏ−メタンスルホニル−６−エピフマギロール（1
2）の合成化合物２（0.18g）およびジメチルアミノピリジン
（0.15g）をジクロロメタン（3ml）に溶解し、氷冷下塩
化メタンスルホニル（0.11g）のジクロロメタン（1ml）
溶液を滴下した。室温で30分間攪拌したのち、反応液に
酢酸エチル（30ml）を加えて希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:3）にて精製して６
−Ｏ−メタンスルホニル−６−エピフマギロール（0.21
g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.29（3H,s）,1.56（1
H,d,11Hz）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,1.8〜2.6（7H,
m）,2.59（1H,d,4Hz）,2.94（1H,d,4Hz）,3.12（3H,
z）,3.67（3H,s）,3.77（1H,dd,9Hz,11Hz）,4.50（1H,
m）,5.20（1H,m）．実施例13 ６−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニル）−６−エピフマギ
ロール（13）の合成化合物２（0.17g）およびジメチルアミノピリジン
（0.15g）をジクロロメタン（4ml）に溶解し、ｐ−トル
エンスルホニルクロライド（0.18g）を加えた。室温で
１日攪拌したのち、反応液に酢酸エチル（30ml）を加え
て希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
＝1:3）にて精製して６−Ｏ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−６−エピフマギロール（0.24g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.20（1H,m）,1.21（3
H,s）,1.47（1H,d,11Hz）,1.64（3H,s）,1.73（3H,s）,
2.44（3H,s）,1.6〜2.6（6H,m）,2.56（1H,d,4Hz）,2.9
2（1H,d,4Hz）,3.30（3H,s）,3.67（1H,dd,9Hz,11Hz）,
4.53（1H,m）,5.17（1H,m）,7.33（2H,d,8Hz）,7.84（2
H,d,8Hz）．実施例14 ６−エピジヒドロフマギロール（14）の合成化合物２（225mg）のエタノール（7ml）溶液を、５％
パラジウム炭素（200mg）を触媒として常圧で接触還元
を室温で30分行った。反応液を濾過したのち減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝1:1）にて精
製して６−エピジヒドロフマギロール（0.17g）を得
た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:0.91（6H,d,J＝6Hz）,
1.27（3H,s）,1.2−2.1（10H,m）,2.5−2.65（3H,m）,
2.83（1H,d,J＝4Hz）,3.62（3H,s）,3.5−3.8（2H,
m）．実施例15 ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）−６−エ
ピジヒドロフマギロール（15）の合成実施例10と同様に化合物15（0.16g）とクロロアセチ
ルイソシアネート（0.11g）より６−Ｏ−（Ｎ−クロロ
アセチルカルバモイル）−６−エピジヒドロフマギロー
ル（0.18g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:0.91（6H,d,J＝7Hz）,
1.23（3H,s）,1.2−2.2（10H,m）,.53（1H,dd,J＝7Hz,J
＝5Hz）,2.68（1H,d,J＝4Hz）,.90（1H,d,J＝4Hz）,3.5
5（3H,s）,3.82（1H,dd,J＝11Hz,9Hz）,4.52（2H,s）,
4.95（1H,m）,8.14（1H,brs）．実施例16 ６−０−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−
６−エピフマギロール（16）の合成化合物８（1.17g）をジクロロメタン（8ml）に溶解
し、ジメチルアミノエチルアミン（1.1g）を加え室温で
一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタ
ン：メタノール：濃アンモニア水＝10:1:0.01）にて精
製して６−０−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル）−６−エピフマギロール（0.17g）を得た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.10（1H,m）,1.26（3
H,s）,1.66（3H,s）,1.75（3H,s）,2.24（6H,s）,1.5−
2.5（8H,m）,2.55（1H,t,6Hz）,2.56（1H,d,4Hz）,2.96
（1H,d,4Hz）,3.29（2H,m）,3.52（3H,s）,3.78（1H,d
d,11Hz,9Hz）,4.87（1H,m）,5.15−5.3（2H,m）．実施例17 ６−０−（2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル）−
６−エピフマギロール（17）の合成化合物２（1g）およびジメチルアミノピリジン（0.2
g）をジクロロメタン（7ml）に溶解し、2,4−ジフルオ
ロフェニルイソシアネート（1.37g）を加え室温で30分
間攪拌した。反応液に酢酸エチル（100ml）を加えて希
釈し、1Mクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝4:
1）にて精製して６−０−（2,4−ジフルオロフェニルカ
ルバモイル）−６−エピフマギロール（1.15g）を得
た。

NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.21（1H,m）,1.28（3
H,s）,1.64（1H,d,11Hz）,1.67（3H,s）,1.75（3H,s）,
1.7−2.5（5H,m）,2.57（1H,t,7Hz）,2.59（1H,d,4H
z）,2.99（1H,d,4Hz）,3.55（3H,s）,3.85（1H,dd,11H
z,9Hz）,4.97（1H,m）,5.22（1H,m）,6.78（1H,brs）,
6.8−6.95（2H,m）,8.03（1HH,m）．実施例18 ６−０−［１−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジ
ニル）カルバモイル］−６−エピフマギロール（18）の
合成化合物２（1.28g）およびジメチルアミノピリジン
（1.11g）をジクロロメタン（8ml）に溶解し、１−（４
−エチル−2,3−ジオキソピペラジニル）カルボニルク
ロリド（1.20g）を加え室温で15分間攪拌した。反応液
に酢酸エチル（100ml）を加えて希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：
酢酸エチル−ヘキサン＝1:1）にて精製した６−０−
［１−（４−エチル−2,3−ジオキソピペラジニル）カ
ルバモイル］−６−エピフマギロール（0.24g）を得
た。

融点:161〜162℃ NMRスペクトル（δ値;CDCl₃）:1.20（1H,m）,1.23（3
H,t,7Hz）,1.27（3H,s）,1.60（1H,d,11Hz）,1.66（3H,
s）,1.75（3H,s）,1.6−2.5（5H,m）,2.56（1H,t,7H
z）,2.58（1H,d,4Hz）,2.97（1H,d,4Hz）,3.5−3.7（4
H,m）,3.63（3H,s）,3.91（1H,dd,11Hz,9Hz）,4.09（2
H,m）,4.95（1H,m）,5.21（1H,m）．［発明の効果］本発明のエピフマギロールおよびその誘導体は血管新
生抑制作用，細胞増殖抑制作用，免疫抑制作用などを有
し、医薬品等として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/335 ６０１Ａ６１Ｋ 31/335 ６０１Ｃ０７Ｍ 7:00 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 303/00 - 303/22 A61K 31/00 - 31/335 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中、R¹は２−メチル−１−プロペニル基またはイソ
ブチル基を、R²は水素原子，（Ａ）（１）アミノ、
（２）低級アルキルアミノ、（３）ジ低級アルキルアミ
ノ、（４）ニトロ、（５）ハロゲン、（６）ヒドロキシ
ル、（７）低級アルコキシ、（８）シアノ、（９）カル
バモイル、（10）カルボキシル、（11）低級アルコキシ
カルボニル、（12）カルボキシ低級アルコキシ、（13）
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化
アルキルまたはニトロで置換されていてもよいフェニ
ル、または（14）芳香族複素環基で置換されていてもよ
く直鎖上もしくは分枝状のアルキル基、（Ｂ）アルケニル基、（Ｃ）アルキニル基、（Ｄ）環式脂肪族炭化水素基、（Ｅ）（１）アミノ、（２）低級アルキルアミノ、
（３）ジ低級アルキルアミノ、（４）ニトロ、（５）ハ
ロゲン、（６）ヒドロキシル、（７）低級アルコキシ、
（８）シアノ、（９）カルバモイル、（10）カルボキシ
ル、（11）低級アルコキシカルボニル、（12）カルボキ
シ低級アルコキシ、（13）低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたはニトロで置換
されていてもよいフェニル、または（14）芳香族複素環
基で置換されていてもよいアルカノイル基、（Ｆ）（１）低級アルキル、（２）アミノ、（３）ハロ
ゲン、（４）ヒドロキシル、（５）低級アルコキシ、
（６）シアノ、（７）カルバモイルまたは（８）カルボ
キシルで置換されていてもよいアロイル基、（Ｇ）（１）低級アルキル、（２）アミノ、（３）ハロ
ゲン、（４）ヒドロキシル、（５）低級アルコキシ、
（６）シアノ、（７）カルバモイルまたは（８）カルボ
キシルで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル
基、（Ｈ）（１）低級アルキル、（２）低級アルカノイル、
（３）クロロアセチル、（４）ジクロロアセチル、
（５）トリクロロアセチル、（６）低級アルコキシカル
ボニルメチル、（７）カルボキシメチル、（８）低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキ
ルまたはニトロで置換されていてもよいフェニル、
（９）ナフチル、（10）ベンゾイルまたは（11）カルバ
モイル基の窒素原子と共に環状アミノ基を形成する置換
基で置換されていてもよいカルバモイル基、（Ｉ）（１）アミノ、（２）低級アルキルアミノ、
（３）ジ低級アルキルアミノ、（４）ニトロ、（５）ハ
ロゲン、（６）ヒドロキシル、（７）低級アルコキシ、
（８）シアノ、（９）カルバモイル、（10）カルボキシ
ル、（11）低級アルコキシカルボニル、（12）カルボキ
シ低級アルコキシ、（13）低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたはニトロで置換
されていてもよいフェニル、または（14）芳香族複素環
基で置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、（Ｊ）（１）低級アルキルまたは（２）ハロゲンで置換
されていてもよいベンゼンスルホニル基、（Ｋ）（１）低級アルキルまたは（２）ハロゲンで置換
されていてもよいフェノキシカルボニル基、（Ｌ）（１）アミノ、（２）低級アルキルアミノ、
（３）ジ低級アルキルアミノ、（４）ニトロ、（５）ハ
ロゲン、（６）ヒドロキシル、（７）低級アルコキシ、
（８）シアノ、（９）カルバモイル、（10）カルボキシ
ル、（11）低級アルコキシカルボニル、（12）カルボキ
シ低級アルコキシ、（13）低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたはニトロで置換
されていてもよいフェニル、または（14）芳香族複素環
基で置換されていてもよいアルキルスルホニル基、また
は（Ｍ）（１）低級アルキルまたは（２）低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキルまたは
ニトロで置換されていてもよいフェニルで置換されてい
てもよいスルファモイル基を示す。〕で表される６−エ
ピフマギロールおよびその誘導体またはそれらの塩。
【請求項２】６−エピフマギロールまたはその塩である
請求項（１）記載の化合物。
【請求項３】６−Ｏ−アセチル−６−エピフマギロール
またはその塩である請求項（１）記載の化合物。
【請求項４】６−Ｏ−フェノキシカルボニル−６−エピ
フマギロールまたはその塩である請求項（１）記載の化
合物。
【請求項５】請求項（１）記載の化合物を含有すること
を特徴とする免疫抑制剤。
【請求項６】請求項（１）記載の化合物を含有すること
を特徴とする炎症性疾患、糖尿病性網膜症、動脈硬化、
癌または臓器移植時の拒否反応の予防・治療剤。