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JP2813231B2 - 光学活性シアノヒドリン類の高効率製造法 - Google Patents

光学活性シアノヒドリン類の高効率製造法

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JP2813231B2
JP2813231B2 JP2097484A JP9748490A JP2813231B2 JP 2813231 B2 JP2813231 B2 JP 2813231B2 JP 2097484 A JP2097484 A JP 2097484A JP 9748490 A JP9748490 A JP 9748490A JP 2813231 B2 JP2813231 B2 JP 2813231B2
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信樹 小国
昌彦 林
徹 松田
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Kaneka Corp
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Kaneka Corp
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、アルデヒド類の不斉シリルシアノ化反応を
利用した光学活性シアノヒドリン類の製造法に関するも
のである。
この光学活性シアノヒドリン類はα−オキシ酸やβ−
アミノアルコールの前駆体として、また合成ピレスレノ
イド中間体として、医薬、農薬など光学活性な生理活性
物質の合成においてとくに重要であり、また液晶物質の
１組成としても重要な物質である。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ 光学活性なシアノヒドリンについては古くから、生化
学方法あるいは不斉合成的方法により合成研究がされて
おり、報告が多々あるが、光学収率が低かったり、高価
な不斉源を消費したり、DL体の一方のみしかえられなか
ったり、それぞれの欠点があり、実際に工業的に利用さ
れるまでにはなっていない。最近これらの問題点を解決
する方法として、光学活性酒石酸誘導体とチタン酸エス
テルとを組み合わせた触媒の存在下、アルデヒドにトリ
メチルシリルシアニドを作用させることによって光学活
性シアノヒドリンをうる方法が提案された（特開昭63−
150256号公報）。
しかし、この方法における触媒の調製法は、テトライ
ソプロピルチタネートと酒石酸エステルを混合したのち
生成してくるイソプロピルアルコールを留去するという
もので、高い光学収率を与えうる触媒をうるにはイソプ
ロピルアルコールの残存率を適正に制御する必要がある
が、この制御の困難さ故に再現性に問題があること、な
らびに触媒の量を基質と当量以上使用しないと生成率お
よび光学収率が大きく減少することなど種々改善すべき
点を有している。
本発明者らは、前記問題点を解決するために鋭意研究
を行なった結果、少量の触媒を使用して、再現性良く、
しかも高い化学収率および光学収率で汎用性に優れた光
学活性シアノヒドリン類をうる反応を開発することに成
功した。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、光学活性酒石酸エステル類とチタン酸エス
テル類との配位子交換反応によってえられた光学活性配
位子を有するチタン酸誘導体とアルコールとの共存下、
アルデヒド類にトリアルキルシリルシアニドを作用させ
ることを特徴とする光学活性シアノヒドリン類の製造法
を提供する。
［作用および実施例］ 本発明においては、安価な光学活性酒石酸エステル類
とチタン酸エステル類との配位子交換反応によって光学
活性配位子を有するチタン酸誘導体をえ、これを不斉触
媒として用いてアルデヒド類とトリアルキルシリルシア
ニドとを反応させることにより光学活性シアノヒドリン
類をうる。
たとえばＬ（＋）酒石酸エステルを用いてえられた光
学活性チタン酸誘導体を触媒として用いるばあいは、ア
ルデヒドとしてベンズアルデヒドを例にとって示せば、
つぎの反応式にしたがって光学活性なシアノヒドリン類
（トリアルキルシリルエーテル）がえられる。必要に応
じて脱シリル化してシラノヒドリンとする。
（式中、Phはフェニル基、R4はアルキル基を表わす）。
前記不斉触媒の調製法について説明すると、一般式：
（I a） （式中、R1およびR2は同じかまたは異なり炭素数１〜20
のアルキル基またはアラルキル基を表わす）で示される
光学活性酒石酸エスル類と一般式：（II a） Ti（OR3）４ （II a） （式中、R3は炭素数１〜20のアルキル基またはアラルキ
ル基を表わす）で示されるチタン酸エステル類との配位
子交換反応によって一般式（III）： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ）で示される光学
活性チタン酸誘導体をうる。
前記光学活酒石酸エステル類（I a）とチタン酸エス
テル類（II a）との反応においては一般式： R3−OH （式中、R3は前記と同じ）で示されるアルコールが生成
するが、本発明ではこのアルコールをほぼ完全に系外に
除去する。
このようにしてえられたチタン酸誘導体そのものは極
度に触媒活性が低く、しかも不斉反応の立体規制力は大
変弱いものである。しかるに、このチタン酸誘導体にア
ルコール類をチタン酸誘導体１モルに対して0.5〜3.0モ
ル量程度添加すると触媒活性が増大し、それにより反応
物（アルデヒド）の1/5モル量の触媒の使用で、しかも
室温で短時間（３時間程度で充分）に、高化学収率しか
も高い不斉収率で光学活性シアノヒドリン類をうること
ができることが判明した。
このように本発明によって、前記特開昭63−150256号
公報に記載の方法では困難であった高活性触媒の調製が
簡便な操作で再現性よく行なえるようになったととも
に、当量以下の触媒量でも良好な化学収率および光学収
率で光学活性シアノヒドリン類をうることが可能となっ
た。
この原因は２つの観点から説明できる。一つは、酒石
酸エステルとチタン酸エステルの配位子交換反応は平衡
反応であり、生成するアルコールを完全に除かないと未
反応の触媒がラセミ生成物を同時に与えるために不斉収
率が下がる点、他の一つはアルコールを完全に除くと触
媒活性が極度に低下するため、触媒として使えない点で
ある。
したがって本発明においては、あとで添加するアルコ
ールの作用は大変重要である。
さらに、本発明の方法によって調製した触媒を用いる
ときは、用いた酒石酸エステルの光学純度より高い純度
の光学活性シアノヒドリンをうることが可能であるとい
う、際だった特徴を有しており、たとえば光学純度50％
の酒石酸ジイソプロピルを用いたばあい、光学純度70％
の光学活性シアノヒドリンがえられる。このような現象
は不斉増殖現象といわれている（N.Oguni、Y.Matsudaお
よびT.Kanko、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティー（J.Am.Chem.Soc.）、110巻、7877
頁（1989年）参照）。
前記一般式（III）で示される光学活性チタン酸誘導
体は、一般式（I b）： （式中、R1およびR2は前記と同じであり、Ｍはアルカリ
金属原子を表わす）で示される光学活性酒石酸エステル
類と一般式（II b）： TiCl2（OR3）２ （II b） （式中、R3は前記と同じ）で示されるチタン酸エステル
類との配位子交換反応によってもうることができる。
一般式（I a）および（I b）におけるR1およびR2とし
ては、たとえばイソプロピル、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピルなどがあげられ、とくにイソプロピル、エチルが
好ましい。また、一般式（II b）におけるＭとしては、
リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子などがあ
げられ、とくにナトリウム原子、カリウム原子が好まし
い。
一般式（II a）および（II b）におけるR3としては、
たとえばイソプロピル、メチル、エチル、ｎ−プロピル
などがあげられ、とくにイソプロピル、エチルが好まし
い。
チタン酸エステル類（II a）または（II b）と酒石酸
エステル類（I a）または（I b）との反応は、有機溶媒
中で、−30〜30℃で１〜10時間程度行なうのが適当であ
る。えられた反応混合物から減圧下に溶媒および生成し
たアルコールを除去し、さらに真空乾燥、ベンゼン非沸
などの手段により生成したアルコールをほぼ完全に除去
する。チタン酸エステル類と酒石酸エステル類との使用
割合は前者１モルに対して後者0.5〜1.5モルの割合が好
ましい。反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ムなどが使用できる。
このようにしてえられた光学活性チタン酸誘導体を不
斉触媒としてアルデヒド類とトリアルキルシリルシアニ
ドとを反応させて光学活性なシアノヒドリン類をうる。
この反応は有機溶媒中で前記チタン酸誘導体とアルコー
ル類との共存下で行なう。
本発明の方法が適用できるアルデヒド類はとくに制限
されないが、たとえばベンズアルデヒド、アニスアルデ
ヒド、シンナムアルデヒド、イソバレルアルデヒドなど
があげられる。とくにベンズアルデヒド、アニスアルデ
ヒドが好ましい。
トリアルキルシリルシアニドとしては、たとえばトリ
メチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、ｔ
−ブチルビス（メチルフェニル）シリルシアニドなどが
あげられ、とくにトリメチルシリルシアニドが好まし
い。
添加するアルコール類は、１価アルコールでも多価ア
ルコールでもよく、たとえばイソプロパノール、メタノ
ール、エタノールなどの脂肪族アルコール、シクロヘキ
シルアルコール、シクロペンシルアルコールなどの脂環
式アルコール、ベンジルアルコール、β−フェネチルア
ルコールなどの芳香族アルコール、エチレングリコー
ル、トリエチレングリコールなどの多価アルコールがあ
げられる。
触媒の量はアルデヒド１モルに対して通常0.1〜２モ
ルの範囲で使用される。触媒をアルデヒド１モルに対し
て0.1〜0.5モルという少量使用しても所期の目的が達成
される。触媒に対するアルコールの添加量は触媒１モル
に対してアルコール0.5〜3.0モル、より好ましくは0.5
〜1.5モル程度である。トリアルキルシリルシアニドの
量はとくに制限されないが、通常アルデヒド１モルに対
して１〜２モルの範囲で使用される。反応温度は−30〜
60℃、好ましくは−10〜30℃程度であり、反応時間は0.
1〜100時間、好ましくは１〜30時間程度である。反応溶
媒としては、ハロゲン化アルキル溶媒（たとえば、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化チタン類な
ど）、芳香族溶媒（たとえば、ベンゼン、トルエン、塩
化ベンゼンなど）、脂肪族炭化水素溶媒（たとえば、ヘ
キサン、石油エーテル、石油ベンジンなど）などが使用
でき、これらの混合液も使用可能である。
脱シリル化は、たとえば塩酸、酢酸などの酸を作用さ
せることにより、またテトラアルキルアンモニウムフル
オライドを作用させることにより行なわれる。
以下に実施例をあげて本発明を説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。
実施例１ Ｌ（＋）−酒石酸ジイソプロピル2.6g（11mmol）をジ
クロロメタン100mlに溶解した溶液にTi（OiPr）43ml（1
0mmol）を加えて、室温で１時間撹拌した。減圧下に溶
媒および生成したイソプロパノールを除去し、残渣にベ
ンゼン40mlを加えて均一溶液としたのち、減圧下に溶媒
を除去して、30℃で20分間真空下乾燥を行なった（これ
を触媒Ｉとする）。
前記触媒Ｉにジクロロメタン100mlとイソプロパノー
ル77ml（9.8mmol）を加え、均一な溶液になるまで室温
で撹拌した。この溶液を０℃に冷却して、トリメチルシ
リルシアニド3ml（22.5mmol）、続いてベンズアルデヒ
ド1.0ml（9.8mmol）を加えて、０℃で19時間静置した。
1N塩酸水溶液20mlを加えて30分間撹拌後、酢酸エチル50
mlで生成物を抽出した。溶媒を留去後、反応生成物のα
−シアノベンジルアルコールを収率86％でえた。生成物
の光学純度は、このものを光学活性α−メトキシ−α−
トリフルオロメチルフェニル酢酸（MTPA）とのエステル
に変換したのち高速液体クロマトグラフィによって測定
したところ、Ｄ（＋）体91％であった。液体クロマトグ
ラフィーの測定条件を以下に示す。
カラム:YMC社製のYMCパックドカラム Ａ−003 S−５（商品名） 溶 媒：ヘキサン／酢酸エチル＝100/5（容量比） 流 速:1.0ml/min 検 出:270nm紫外光 前記生成物の比旋光度は、▲［α］22 D▼＝＋41.8゜
（Ｃ＝1.10、CHCl3）であった。
なお、触媒Ｉのみを使用した反応では生成物の光学純
度は再現性に乏しく、しかも70％が最高であった。
実施例２ 実施例１では触媒はアルデヒドと等モル量使用した
が、本実施例では、触媒およびイソプロパノールの使用
量をアルデヒドの1/5モル量として、０℃で17時間反応
させたところ、収率90％で光学純度87％の生成物をえ
た。
▲［α］22 D▼＝＋41.6゜（Ｃ＝1.10、CHCl3）。
なお触媒Ｉのみを使用したばあいは同じ反応条件で、
収率は０％であった。
実施例３ 実施例１において用いたＬ（＋）−酒石酸ジイソプロ
ピルの代わりに、光学純度50％でＬ体過剰の酒石酸ジイ
ソプロピルを用いて触媒を調製し、実施例１と同じ反応
条件でシアノ化反応を行なったところ、光学純度70％で
α−シアノベンジルアルコールをえた。また、光学純度
25％でＬ体過剰の酒石酸ジイソプロピルを用いたばあい
は、光学純度50％でα−シアノベンジルアルコールをえ
た。
［発明の効果］ 光学活性酒石酸エステルとチタン酸エステルから調製
される光学活性チタン酸誘導体の存在下にアルデヒド類
にトリアルキルシリルシアニドを作用させて光学活性シ
アノヒドリン類をうる方法において、少量の触媒を使用
して、再現性良く、しかも高い化学収率および光学収率
で光学活性シアノヒドリン類をうることが可能であり、
さらに、用いた酒石酸エステルの光学純度より高い純度
の光学活性シアノヒドリン類をうることが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 255/36 C07C 253/08 C07C 253/30

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】光学活性酒石酸エステル類とチタン酸エス
    テル類との配位子交換反応によってえられた光学活性配
    位子を有するチタン酸誘導体とアルコールとの共存下、
    アルデヒド類にトリアルキルシリルシアニドを作用させ
    ることを特徴とする光学活性シアノヒドリン類の製造
    法。
  2. 【請求項２】トリアルキルシリルシアニドとしてトリメ
    チルシリルシアニドを用いる請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】一般式（I a）： （式中、R1およびR2は同じかまたは異なり炭素数１〜20
    のアルキル基またはアラルキル基を表わす）で示される
    光学活性酒石酸エステル類の一般式（II a）： Ti（OR3）４ （II a） （式中、R3は炭素数１〜20のアルキル基またはアラルキ
    ル基を表わす）で示されるチタン酸エステル類との配位
    子交換反応によってえられる一般式（III）： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ）で示される化合
    物を光学活性チタン酸誘導体として用いる請求項１記載
    の製造法。
  4. 【請求項４】一般式（I a）におけるR1およびR2がイソ
    プロピル基であり、一般式（II a）におけるR3がイソプ
    ロピル基である請求項３記載の製造法。
  5. 【請求項５】一般式（I b）： （式中、R1およびR2は前記と同じであり、Ｍはアルカリ
    金属原子を表わす）で示される光学活性酒石酸エステル
    酸と一般式（II b）： TiCl2（OR3）２ （II b） （式中、R3は前記と同じ）で示されるチタン酸エステル
    類との配位子交換反応によってえられた一般式（II
    I）： （式中、R1、R2およびR3は前記と同じ）で示される化合
    物を光学活性チタン酸誘導体として用いる請求項１記載
    の製造法。
  6. 【請求項６】一般式（I b）におけるR1およびR2がイソ
    プロピル基であり、一般式（II b）におけるR3がイソプ
    ロピル基である請求項５記載の製造法。
  7. 【請求項７】添加するアルコールとして、１価または２
    価以上の脂肪族アルコール、芳香族アルコールまたは脂
    環式アルコールを用いる請求項１記載の製造法。
  8. 【請求項８】光学活性酒石酸エステル類として光学純度
    100％未満のものを用い、用いた酒石酸エステル類より
    高い光学純度をもった光学活性シアノヒドリン類を製造
    する請求項１記載の製造法。
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