JP2869745B2 - 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法 - Google Patents
光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はプロスタグランジン類の製造において重要な
合成中間体に関する。
合成中間体に関する。
（従来技術） プロスタグランジン類の重要な合成中間体である式 で表される光学活性ラクトンジオール化合物の合成法に
関しては多くの報告がなされている。E.J.Coreyはシク
ロペンタジエンよりディールス・アルダー反応、ヨード
ラクトン化反応などを用いてラクトンジオール類を合成
している。（J.Am.Chem.Soc.,93,1491,1971）I.Tｍ
skziらは、シクロペンタジエンより４行程で合成され
る式 で表されるラクトン化合物にプリンス反応を施すことに
よって式 で表されるラクトンジアセテート化合物とし、次いでこ
れを加水分解することにより合成している。（Tetrahed
ron Left.,4639〜4642,1976） （発明が解決しようとする問題点） E.J.Coreyらの方法は行程が長く、使用されている試
薬も工業的に不利なものが多い。I.Tｍskziらの
合成方法では、ラクトン化合物［式IV］にプリンス反応
を施してラクトンジアセテート化合物［式Ｖ］を得るに
際し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精
製を行っている。工業的製造において、シリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製は操作的にも価格的にも非常
に不利である。
関しては多くの報告がなされている。E.J.Coreyはシク
ロペンタジエンよりディールス・アルダー反応、ヨード
ラクトン化反応などを用いてラクトンジオール類を合成
している。（J.Am.Chem.Soc.,93,1491,1971）I.Tｍ
skziらは、シクロペンタジエンより４行程で合成され
る式 で表されるラクトン化合物にプリンス反応を施すことに
よって式 で表されるラクトンジアセテート化合物とし、次いでこ
れを加水分解することにより合成している。（Tetrahed
ron Left.,4639〜4642,1976） （発明が解決しようとする問題点） E.J.Coreyらの方法は行程が長く、使用されている試
薬も工業的に不利なものが多い。I.Tｍskziらの
合成方法では、ラクトン化合物［式IV］にプリンス反応
を施してラクトンジアセテート化合物［式Ｖ］を得るに
際し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた精
製を行っている。工業的製造において、シリカゲルクロ
マトグラフィーによる精製は操作的にも価格的にも非常
に不利である。
（問題を解決する為の方法） 本発明者からはかかる欠点を克服すべく鋭意研究した
結果、新規なジクロルラクトン化合物［式Ｉ］を経由す
る光学活性ラクトンジオール化合物［式III］の簡便な
製造方法を発明するに至った。チャート１に本発明の概
要を示す。
結果、新規なジクロルラクトン化合物［式Ｉ］を経由す
る光学活性ラクトンジオール化合物［式III］の簡便な
製造方法を発明するに至った。チャート１に本発明の概
要を示す。
すなわち本発明においては、まず公知の光学活性ラクト
ン化合物［式II］（日特開 昭58−103381、昭58−1033
82）を無水酢酸を添加したプリンス反応を施すことによ
って、新規なジクロルラクトンジアセテート化合物［式
I a］を得る。次にこれをメタノール溶媒中にて塩化ア
ンモニウム存在下、亜鉛末で脱クロル化反応及び脱アセ
チル化反応させることにより目的とするラクトンジオー
ル化合物［式III］を簡便にすることが出来る。ラクト
ンジオール化合物［式III］は、ジクロルラクトンアセ
テート化合物［式I a］を加水分解して新規なジクロル
ラクトンジオール化合物［式I b］とした後、亜鉛末に
よる脱クロル化反応を行うことにより得ることも出来
る。新規なジクロルラクトンジアセテート化合物［式I
a］及びジクロルラクトンジオール化合物［式I b］は結
晶性に優れ、再結晶法による効率良い精製が可能であ
る。すなわち、プリンス反応後の精製は工業的に不利な
シリカゲルクロマトグラフィーを行わずとも、ルートａ
においてはジクロルラクトンジアセテート化合物［式I
a］の再結晶により、ルートｂにおいてはジクロルラク
トンジオール化合物［式I b］の再結晶により行うこと
が出来るのである。また、ルートａによればラクトン化
合物［式II］より実質２行程で目的とするラクトンジオ
ール化合物［式III］を得ることが出来る。
ン化合物［式II］（日特開 昭58−103381、昭58−1033
82）を無水酢酸を添加したプリンス反応を施すことによ
って、新規なジクロルラクトンジアセテート化合物［式
I a］を得る。次にこれをメタノール溶媒中にて塩化ア
ンモニウム存在下、亜鉛末で脱クロル化反応及び脱アセ
チル化反応させることにより目的とするラクトンジオー
ル化合物［式III］を簡便にすることが出来る。ラクト
ンジオール化合物［式III］は、ジクロルラクトンアセ
テート化合物［式I a］を加水分解して新規なジクロル
ラクトンジオール化合物［式I b］とした後、亜鉛末に
よる脱クロル化反応を行うことにより得ることも出来
る。新規なジクロルラクトンジアセテート化合物［式I
a］及びジクロルラクトンジオール化合物［式I b］は結
晶性に優れ、再結晶法による効率良い精製が可能であ
る。すなわち、プリンス反応後の精製は工業的に不利な
シリカゲルクロマトグラフィーを行わずとも、ルートａ
においてはジクロルラクトンジアセテート化合物［式I
a］の再結晶により、ルートｂにおいてはジクロルラク
トンジオール化合物［式I b］の再結晶により行うこと
が出来るのである。また、ルートａによればラクトン化
合物［式II］より実質２行程で目的とするラクトンジオ
ール化合物［式III］を得ることが出来る。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明においては、まずラクトン化合物［式II］をプ
リンス反応によってジクロルラクトンジアセテート化合
物［式I a］に変換する。この反応はハロゲン化炭素溶
媒中、強酸と無水酢酸の存在下、ホルムアルデヒド重合
体を50〜60℃に加熱することにより解重合させた後、ラ
クトン化合物［式II］を加え、50〜80℃で24〜72時間行
うものである。ハロゲン化炭素溶媒としてはクロロホル
ム、1,2−ジクロルエタンが好ましい。強酸としては濃
硫酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。反応終
了後は通常の後処理を行い、酢酸エチル−ヘキサンある
いはイソプロピルアルコール−ヘキサンの混合溶媒で再
結晶することにより、ジクロルラクトンジアセテート化
合物［式I a］を収率良く得ることが出来る。この反応
においては、無水酢酸の添加は必須であり、無水酢酸を
添加しないと収率は極度に低下する。チャート１のルー
トａにしたがって製造を行う場合、再結晶により精製し
たジクロルラクトンジアセテート化合物［式I a］を５
〜10倍容量のメタノール、１〜３倍モルの塩化アンモニ
ウム、３〜５倍モルの亜鉛末からなる加熱還流した混合
物中に滴下し、その後３〜５時間反応させることで行わ
れる。通常の後処理を行い、ラクトンジオール化合物
［式III］が定量的収率で得られる。ルートｂに従って
製造を行う場合、ジクロルラクトンジアセテート化合物
［式I a］の再結晶は行わずにプリンス反応によって得
られた粗生成物をメタノール、エタノールなどのアルコ
ール溶媒に溶解し、希塩酸または希硫酸を加えて加熱還
流することにより脱アセチル化反応を行う。通常の後処
理行い、クロロホルムで再結晶することによりジクロル
ラクトンジオール化合物［式I b］を収率良く得ること
が出来る。つづく脱クロル化反応は、ジクロルラクトン
ジアセテート化合物［式I a］の脱クロル化反応と同様
に行うことが出来、ラクトンジオール化合物［式III］
が定量的収率で得られる。
リンス反応によってジクロルラクトンジアセテート化合
物［式I a］に変換する。この反応はハロゲン化炭素溶
媒中、強酸と無水酢酸の存在下、ホルムアルデヒド重合
体を50〜60℃に加熱することにより解重合させた後、ラ
クトン化合物［式II］を加え、50〜80℃で24〜72時間行
うものである。ハロゲン化炭素溶媒としてはクロロホル
ム、1,2−ジクロルエタンが好ましい。強酸としては濃
硫酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体が好ましい。反応終
了後は通常の後処理を行い、酢酸エチル−ヘキサンある
いはイソプロピルアルコール−ヘキサンの混合溶媒で再
結晶することにより、ジクロルラクトンジアセテート化
合物［式I a］を収率良く得ることが出来る。この反応
においては、無水酢酸の添加は必須であり、無水酢酸を
添加しないと収率は極度に低下する。チャート１のルー
トａにしたがって製造を行う場合、再結晶により精製し
たジクロルラクトンジアセテート化合物［式I a］を５
〜10倍容量のメタノール、１〜３倍モルの塩化アンモニ
ウム、３〜５倍モルの亜鉛末からなる加熱還流した混合
物中に滴下し、その後３〜５時間反応させることで行わ
れる。通常の後処理を行い、ラクトンジオール化合物
［式III］が定量的収率で得られる。ルートｂに従って
製造を行う場合、ジクロルラクトンジアセテート化合物
［式I a］の再結晶は行わずにプリンス反応によって得
られた粗生成物をメタノール、エタノールなどのアルコ
ール溶媒に溶解し、希塩酸または希硫酸を加えて加熱還
流することにより脱アセチル化反応を行う。通常の後処
理行い、クロロホルムで再結晶することによりジクロル
ラクトンジオール化合物［式I b］を収率良く得ること
が出来る。つづく脱クロル化反応は、ジクロルラクトン
ジアセテート化合物［式I a］の脱クロル化反応と同様
に行うことが出来、ラクトンジオール化合物［式III］
が定量的収率で得られる。
以上、本発明は、公知の光学活性ラクトン化合物［式
II］より、新規なジクロルラクトンジアセテート化合物
［式I a］、ジクロルラクトンジオール化合物［式I b］
を合成し、これらよりプロスタグランジン類合成上の重
要な中間体であるラクトンジオール化合物［式III］を
合成する工業的に有利な製造法である。
II］より、新規なジクロルラクトンジアセテート化合物
［式I a］、ジクロルラクトンジオール化合物［式I b］
を合成し、これらよりプロスタグランジン類合成上の重
要な中間体であるラクトンジオール化合物［式III］を
合成する工業的に有利な製造法である。
（発明の効果） 本発明によれば、既知のラクトン化合物［式II］より
ラクトンジオール化合物［式III］をシリカゲルカラム
クロマト精製を行うことなく収率良く得ることができ
る。
ラクトンジオール化合物［式III］をシリカゲルカラム
クロマト精製を行うことなく収率良く得ることができ
る。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はこれらによりなんら制限されるものではな
い。
が、本発明はこれらによりなんら制限されるものではな
い。
実施例 １ クロロホルム120ml、パラホルムアルデヒド22.1g、無
水酢酸60mlからなる混合物中に濃硫酸42mlを滴下する。
50−60℃でパラホルムアルデヒドを解重合させた後、
（1S,5R）−4,4−ジクロル−２−オキサビシクロ［3,3,
0］オクト−６−エン−３−オン19.3gを加え、60℃で48
時間撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、ブライン
300mlで希釈する。分液し、水層はクロロホルム100mlで
二回抽出する。クロロホルム層を合せ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮し、残留物をイソプロピルアルコール80
mlに溶解する。氷冷後、白濁するまでヘキサンを加え、
５℃で24時間撹拌する。結晶を濾取乾燥して（1S,5R,6
R,7R）−4,4−ジクロル−６−アセトキシメチル−７−
アセトキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］オクタン−
３−オン21.1gを得る。
水酢酸60mlからなる混合物中に濃硫酸42mlを滴下する。
50−60℃でパラホルムアルデヒドを解重合させた後、
（1S,5R）−4,4−ジクロル−２−オキサビシクロ［3,3,
0］オクト−６−エン−３−オン19.3gを加え、60℃で48
時間撹拌する。反応液を室温まで冷却した後、ブライン
300mlで希釈する。分液し、水層はクロロホルム100mlで
二回抽出する。クロロホルム層を合せ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮し、残留物をイソプロピルアルコール80
mlに溶解する。氷冷後、白濁するまでヘキサンを加え、
５℃で24時間撹拌する。結晶を濾取乾燥して（1S,5R,6
R,7R）−4,4−ジクロル−６−アセトキシメチル−７−
アセトキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］オクタン−
３−オン21.1gを得る。
融点:65−66℃ ▲［α］20 D▼＝−62.1゜（ｃ＝1.0クロロホルム）1 H NMR（90MHz,CDCl3）：δ＝2.03（s,3H）,2.14（s,3
H）,2.37（q,J＝5.1Hz,2H）,2.60（m,1H）,3.30（t.J＝
5.1Hz,1H）,4.26（d,J＝5.1Hz,2H）,5.21（m,2H）． IR（KBr）:1795,1740,1380,1240,1170,1060,1040,960,8
30,720. 実施例 ２ （1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−アセトキシメ
チル−７−アセトキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］
オクタン−３−オン14gをメタノール200mlに溶解する。
これに濃塩酸4mlを加え、３時間加熱還流を行う。反応
終了後、氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て中和し、濃縮する。残分をクロロホルムに加熱溶解
し、熱時に濾過する。濾液を氷冷し、析出した結晶を濾
取乾燥して（1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−ヒド
ロキシメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
［3,3,0］オクタン−３−オン7.8gを得る。
H）,2.37（q,J＝5.1Hz,2H）,2.60（m,1H）,3.30（t.J＝
5.1Hz,1H）,4.26（d,J＝5.1Hz,2H）,5.21（m,2H）． IR（KBr）:1795,1740,1380,1240,1170,1060,1040,960,8
30,720. 実施例 ２ （1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−アセトキシメ
チル−７−アセトキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］
オクタン−３−オン14gをメタノール200mlに溶解する。
これに濃塩酸4mlを加え、３時間加熱還流を行う。反応
終了後、氷冷下に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て中和し、濃縮する。残分をクロロホルムに加熱溶解
し、熱時に濾過する。濾液を氷冷し、析出した結晶を濾
取乾燥して（1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−ヒド
ロキシメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ
［3,3,0］オクタン−３−オン7.8gを得る。
▲［α］20 D▼＝−52.9゜（ｃ＝1.0メタノール） 融点:102−103℃1 H NMR（90MHz,D2O）：δ＝2.27（t,J＝4.3Hz,2H）,2.9
0（t,J＝8.0Hz,1H）,3.46（t,J＝5.5Hz,1H）,3.64（d,J
＝6.5Hz,2H）,4.28（q,J＝3.8Hz,1H）,5.38（m,1H）． IR（KBr）:3260,1780,1210,1170,1030,960,840,720. 実施例 ３ 加熱還流したメタノール30ml、塩化アンモニウム、2.
0g、亜鉛末6.5gからなる混合物中に、メタノール20mlに
溶解した（1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−ヒドロ
キシメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3,
3,0］オクタン−３−オン7.7gを激しく撹拌しながら滴
下する。その後３時間撹拌、加熱還流を行う。室温まで
冷却後、濾過を行い、濾液を濃縮する。残留物を塩化メ
チレン300mlに加熱溶解し、さらに濾過を行う。
0（t,J＝8.0Hz,1H）,3.46（t,J＝5.5Hz,1H）,3.64（d,J
＝6.5Hz,2H）,4.28（q,J＝3.8Hz,1H）,5.38（m,1H）． IR（KBr）:3260,1780,1210,1170,1030,960,840,720. 実施例 ３ 加熱還流したメタノール30ml、塩化アンモニウム、2.
0g、亜鉛末6.5gからなる混合物中に、メタノール20mlに
溶解した（1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−ヒドロ
キシメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3,
3,0］オクタン−３−オン7.7gを激しく撹拌しながら滴
下する。その後３時間撹拌、加熱還流を行う。室温まで
冷却後、濾過を行い、濾液を濃縮する。残留物を塩化メ
チレン300mlに加熱溶解し、さらに濾過を行う。
濾液を濃縮して（1S,5R,6R,7R）−６−ヒドロキシメ
チル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］
オクタン−３−オン5.3gを得る。
チル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］
オクタン−３−オン5.3gを得る。
融点:102−104℃ ▲［α］20 D▼＝−45.0゜（ｃ＝1.0メタノール）1 H NMR（90MHz,D2O）：δ＝2.06（d,J＝4.5Hz,2H）,2.2
5（t,J＝6.0Hz,1H）,2.58−2.78（m,1H）,2.86（d,J＝
7.3Hz,2H）,3.54（d,J＝6.5Hz,2H）,4.16（q,J＝5.0Hz,
1H）,5.12（m,1H）． 実施例 ４ 加熱還流したメタノール40ml、塩化アンモニウム2.5
g、亜鉛末8.2gからなる混合物中に、メタノール30mlに
溶解した（1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−アセト
キシメチル−７−アセトキシ−２−オキサビシクロ［3,
3,0］オクタン−３−オン13.5gを激しく撹拌しながら滴
下する。その後３時間撹拌後、加熱還流を行う。室温ま
で冷却後、濾過を行い、濾液を濃縮する。残留物を塩化
メチレン200mlに加熱溶解し、さらに濾過を行う。濾液
を濃縮して（1S,5R,6R,7R）−６−ヒドロキシメチル−
７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］オクタ
ン−３−オン6.7gを得る。
5（t,J＝6.0Hz,1H）,2.58−2.78（m,1H）,2.86（d,J＝
7.3Hz,2H）,3.54（d,J＝6.5Hz,2H）,4.16（q,J＝5.0Hz,
1H）,5.12（m,1H）． 実施例 ４ 加熱還流したメタノール40ml、塩化アンモニウム2.5
g、亜鉛末8.2gからなる混合物中に、メタノール30mlに
溶解した（1S,5R,6R,7R）−4,4−ジクロル−６−アセト
キシメチル−７−アセトキシ−２−オキサビシクロ［3,
3,0］オクタン−３−オン13.5gを激しく撹拌しながら滴
下する。その後３時間撹拌後、加熱還流を行う。室温ま
で冷却後、濾過を行い、濾液を濃縮する。残留物を塩化
メチレン200mlに加熱溶解し、さらに濾過を行う。濾液
を濃縮して（1S,5R,6R,7R）−６−ヒドロキシメチル−
７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［3,3,0］オクタ
ン−３−オン6.7gを得る。
物理特性は実施例３で得られた（1S,5R,6R,7R）−６
−ヒドロキシメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシ
クロ［3,3,0］オクタン−３−オンと同様であった。
−ヒドロキシメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシ
クロ［3,3,0］オクタン−３−オンと同様であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 100：156446 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ 95：168615 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/935 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒは水素原子であるか、またはアセチル基を表
す。） で表される光学活性ジクロルラクトン化合物。 - 【請求項２】式 で表される光学活性ラクトン化合物をハロゲン化炭素溶
媒中にて、無水酢酸と強酸の存在下、ホルムアルデヒド
重合体と反応させることを特徴とする式 で表される光学活性ジクロルラクトンジアセテート化合
物の製造方法。 - 【請求項３】前記式［I a］で表される光学活性ジクロ
ルラクトンジアセテート化合物をメタノール溶媒中にて
塩化アンモニウム、亜鉛末を用いて脱クロル化反応と脱
アセチル化反応させることを特徴とする式 で表される光学活性ラクトンジオール化合物の製造方
法。 - 【請求項４】前記式［I a］で表される光学活性ジクロ
ルラクトンジアセテート化合物を酸性の触媒存在下で加
水分解し、脱アセチル化反応させることを特徴とする式 で表される光学活性ジクロルラクトンジオール化合物の
製造方法。 - 【請求項５】前記式［I b］で表される光学活性ジクロ
ルラクトンジオール化合物を亜鉛末を用いて脱クロル化
反応させることを特徴とする前記式［III］で表される
光学活性ラクトンジオール化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14502190A JP2869745B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14502190A JP2869745B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0441487A JPH0441487A (ja) | 1992-02-12 |
| JP2869745B2 true JP2869745B2 (ja) | 1999-03-10 |
Family
ID=15375599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14502190A Expired - Lifetime JP2869745B2 (ja) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | 光学活性ジクロルラクトン化合物及びその製造方法、並びにそれを用いた光学活性ジオール化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2869745B2 (ja) |
-
1990
- 1990-06-01 JP JP14502190A patent/JP2869745B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ １００：１５６４４６ |
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ９５：１６８６１５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0441487A (ja) | 1992-02-12 |
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