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JP2858045B2 - 脱泡用途に関する抗凝血性コーチング - Google Patents

脱泡用途に関する抗凝血性コーチング

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JP2858045B2
JP2858045B2 JP5500462A JP50046293A JP2858045B2 JP 2858045 B2 JP2858045 B2 JP 2858045B2 JP 5500462 A JP5500462 A JP 5500462A JP 50046293 A JP50046293 A JP 50046293A JP 2858045 B2 JP2858045 B2 JP 2858045B2
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heparin
blood
medical device
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anticoagulant
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スー、リーチェーン
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BAKUSUTAA INTERN Inc
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    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0005Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate

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  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はバイオ適合性コーチング組成物であって、血
液処理装置、たとえば酸素供給器および心臓切開貯蔵容
器に適用すべきものに関する。より詳細に本発明はコー
チング組成物であって、抗血栓形成性と消泡特性とを結
合させるものに関する。
発明の背景 医療テクノロジーにおける最近の進歩は、血液処理に
利用される人工装置の蔓延をもたらした。血液処理の間
に屡々空気が血液と混合されることになり、このことが
血液を患者に対し復帰させる前に気泡の除去または血液
の「脱泡」を必要とする。開放心臓手術の間、たとえば
体外の医療装置が用いられて体外回路内の血液に酸素を
添加し、および/または血液温度の調整が行われる。血
液中に存在するかも知れない過剰の気泡を「脱泡」もし
くは除去するために或は種の装置が回路内で用いられ
る。たとえば、気泡酸素供給器は非常に有効な脱泡部を
備えていて、酸素供給した血液からガスの泡を除去せね
ばならない。この種の脱泡装置の一種は心臓切開貯蔵容
器であって、これはその血液貯蔵能力に加えて、心臓内
および心膜内吸引の間に生成された多量の空気および不
純物を除去するものである。血液の脱泡を要するかも知
れない他の装置には、血液フィルター、血液貯蔵容器、
自家輸血装置あるいはその中で血液が気泡と遭遇する可
能性のあるあらゆる血液処理装置がある。
脱泡は典型的に非常に大きな表面領域を提供すること
によって成就され、この表面領域は脱泡剤によって覆わ
れるものとする。この表面領域は通常、合成材料、たと
えばポリウレタン発泡体、ポリプロピレンメッシュ、ポ
リ塩化ビニルストリップまたはステンレス鋼ウールから
構成されている。泡を阻止し、あるいは消散させる様々
な脱泡剤が当業者に知られている。血液が接触する装置
に適用される、最も一般的に使用される脱泡剤はポリジ
メチルシロキサンまたはポリジメチルシロキサンと二酸
化珪素から成る混合物である。これらの化合物はDow Co
rningによって現在製造され、そして商標「ANTIFOAM A
(R)」および「SIMETHICONE(R)」の下に市販されてい
る。
気泡酸素供給器および心臓切開貯蔵容器のような体外
装置に対する脱泡剤の適用を含む臨床的な成功にも拘ら
ず、深刻かつ永続的な問題は血液−空気の相互作用なら
びに多量の血液が接触する合成領域によって顕著な血液
損傷が生ずるということである。従って、血栓の形成を
阻止するために抗凝固剤、たとえばクマジンまたはヘパ
リンの投与が必要不可欠となった。患者に対するこれら
薬剤の直接投与は患者の出血の危険性を増大させる可能
性があるので、注目は抗凝固剤と共に処理する医療物品
自体に向けられて来た。
それで、必要とされるものは医療装置用のコーチング
であって、これは脱泡特性ならびに血液適合性の双方を
提供するものである。
発明の概要 本発明により提供されるのはバイオ適合性のコーチン
グ組成物であって、それは医療装置に適用された際に脱
泡特性ならびに抗血栓形成性を提供するものである。本
発明のコーチング組成物は体外循環の間過剰の気泡を除
去し、そして血液の損傷を減少させる。更に、本発明に
よって提供されるのは、複合コーチング材料をもって医
療物品をコーチングする方法である。
本発明によれば、コーチング材料が提供され、これは
生物学的に活性な物質および脱泡/消泡剤から成ってい
る。好ましい生物学的に活性な物質は抗凝固剤、たとば
ヘパリンまたはヒルジンである。脱泡剤は脱泡特性を有
する如何なる化学的物質であってもよい。好ましい脱泡
剤はポリジメチルシロキサンと二酸化珪素との混合物、
たとえばDow Corningによって製造され、そして商標「A
NTIFOAM A(R)」および「SIMETHICONE(R)」の下に市販さ
れている化合物である。一実施態様において、抗凝固剤
および消泡剤を溶媒中に溶解し、そして処理すべき物品
をその溶媒中に浸漬する。或は抗凝固剤および消泡剤を
含有する溶媒を医療物品上にスプレーすることも可能で
ある。
他の実施態様においては、抗凝固剤および消泡剤をそ
れら各溶媒中に別個に溶解し、そして医療物品を各コー
チングエレメント中に逐次的に浸漬するものとする。更
にまた、別の実施態様においては浸漬コーチングの何れ
か、もしくは双方の工程を医療物品上へコーチング成分
のスプレーによって置換えること可能である。
発明の詳細な説明 上に示されたように、本発明は医療物品のコーチング
方法およびコーチング組成物であって、抗凝血性である
と共に泡を除去するか、血液中の泡の生成を阻止し得る
という両性能を有するものに関する。このコーチング材
料は生物学的に活性な物質および脱泡剤から成ってい
る。好ましい実施態様において、生物学的に活性な物質
は抗凝固剤である。様々な抗凝固剤および各種の消泡剤
は当業者に周知である。しかしながら、好ましい実施態
様において、抗凝固剤はヘパリンであり、また脱泡剤は
ポリメチルシロキサンと二酸化珪素との混合物である。
当業者にはよく知られているように、抗凝固剤、たと
えばヘパリンおよびヒルジンは物品に対し、物理的取込
み、共有結合またはイオン結合により適用してもよい。
好都合なアプローチはヘパリンをイオン的に結合するこ
とである。より具体的には、第一、第二、第三または第
四アンモニウム錯体を生成することによってアミンとヘ
パリンとの錯体を調製する。次いで、ヘパリン錯体はコ
ーチングの形態で医療物品の壁に結合される。ヘパリン
コーチングの特別な組成物の例はErickssonに交付され
た米国特許第4,118,484号およびHsu他に交付された米国
特許第4,871,357号中に見ることが出来る。好ましいア
プローチは第四アンモニウム錯体を使用することであ
る。中でも好ましいのはステアリルジメチルベンジルア
ンモニウムヘパリンまたはベンジルコニウムヘパリンお
よびトリドデシルメチルアンモニウムヘパリンを包含す
るアルキルジメチルベンジルアンモニウムヘパリンであ
る。最も好ましいアプローチは、ステアリルコニウムヘ
パリンとして一般に知られるステアリルジメチルベンジ
ルアンモニウムヘパリンを使用することである。
代表的な脱泡剤は活性化合物および担体の両者から構
成されている。場合によりこの脱泡剤はまた、展着剤を
含むものとする。代表的な活性化合物には、脂肪酸アミ
ド、高分子ポリグリコール、脂肪酸エステル、脂肪酸エ
ステルアミド、ポリアルキリングリコール、オルガノホ
スフェート、脂肪酸の金属石鹸、シリコーン油、疎水性
シリカ、有機ポリマー、飽和および不飽和脂肪酸および
高級アルコールがある。代表的な担体には、パラフィン
系、ナフテン系、芳香族、塩素化または酸素化有機溶媒
がある。当業者は用途によって適切な脱泡組成物を決定
し得るであろう。血液接触装置に対し適用するために好
ましい脱泡剤はポリジメチルシロキサンまたはポリジメ
チルシロキサンと二酸化珪素との混合物である。従っ
て、本発明の好ましいコーチング組成物はステアリルジ
メチルベンジルアンモニウムヘパリンと、ポリジメチル
シロキサンおよび二酸化珪素との混合物である。
本発明のコーチング組成物は気泡酸素供給器、血液フ
ィルター、血液貯蔵容器、自家輸血装置、心臓切開貯蔵
容器または直接血液に接触する合成表面を備えたあらゆ
る医療装置に対し適用可能である。
抗凝血性および脱泡特性はヘパリン錯体および脱泡剤
を溶媒中に溶解し、そして引続きその溶液中に合成表面
を浸漬コーチングするか、その装置上に溶液をスプレー
コーチングすることによって達成することが出来る。或
は、ヘパリン錯体および脱泡剤をそれらの各溶媒中に別
個に溶解し、次いで合成表面を逐次的にコーチングして
もよく、この場合ヘパリン錯体でコーチングし、引続い
て脱泡剤でコーチングするか、あるいはその逆でもよ
い。代替的に浸漬コーチングの代りにスプレーコーチン
グを利用することも可能である。本明細書中および当業
者には明白であるように、ヘパリン錯体および脱泡剤の
溶解ならびに装置のスプレーまたは浸漬コーチングの如
何なる組合わせも、本発明のコーチング溶液をもって装
置をコーチングするために用いることが可能である。
ヘパリン錯体は湿潤剤として親水性界面活性剤を含ん
でおり、そして消泡剤は疎水性なので、ヘパリン錯体添
加の結果、脱泡効率における若干の減少の有り得ること
が予期された。表面を抗血栓形成性による効果は消泡効
率における僅かな減少に値すると感じられた。しかしな
がら、意外にも、そしてこれは本発明の複合コーチング
の一つの利点であるのだが、その処理表面は脱泡剤のみ
で処理した同様な表面と少なくとも比較可能である脱泡
特性を示すことが判明した。或る場合に、複合コチング
はその該当脱泡剤で処理した同様な表面より優れた脱泡
特性を呈することを証明している。
更に、この複合コーチングで処理された表面は高度に
血液適合性であるという付加的な有効を有している。試
験管内および生体外結果は、この複合コーチングで処理
された表面が血液成分、すなわち赤色血栓の顕著に少な
い堆積を呈し、血液循環後は減少した血液の損傷を呈す
ることを示している。
以下の実施例および試験結果は本発明のより詳しく例
示および理解をもたらすものである。
実施例1 ヘパリン錯体(ステアリルジメチルベンジルアンモニ
ウムヘパリン)0.25gおよびAnitifoam A(R)(ポリジメ
チルシロキサンおよび二酸化珪素)38gを、Freon TFと
塩化メチレンとの混合物中に溶解した。ウレタン・デフ
ォーマー(defoamers)をその溶液中に浸漬し、そして
引続き自然乾燥した。次いで、そのデフォーマーは心臓
切開貯蔵容器内に組込まれ、血液循環の後、脱泡効率、
漏出点容量ならびに外観について評価された。
3匹のウシの生体外静脈−静脈分岐試験研究を試みる
ことによってこの複合コーチングを評価した。各3回の
試験管理において、ウシからの血液流を2個の心臓切開
貯蔵容器に分岐したが、一方を消泡剤で塗布し、そして
もう一方を複合コーチングで塗布した。3回の検討によ
る性能データ(以下の第1表参照)は「試験ユニット」
(複合コチーチングを塗布したもの)に関して脱泡能力
における増加を示した。3回全ての検討に際して、「対
照ユニット」(その該当消泡剤で塗布した心臓切開貯蔵
容器)は最後の30分間脱泡を停止した。試験検討#1お
よび#3において、「試験ユニット」は脱泡を続けた。
試験検討#2において、そのユニットは103分後に脱泡
を停止したものの、それ「対照ニユット」が作用しなく
なった後も脱泡を継続した。このように、予想とは逆に
複合物塗布ユニットはその該当消泡剤で処理したユニッ
トより良くないにしても、少なくとも同様に機能した。
更に、強化された脱泡効率に加えて複合コーチングを収
容した心臓切開貯蔵容器は、その該当するAnitifoam A
(R)(ポリジメチルシロキサンおよび二酸化珪素)で塗
布された貯蔵容器と比較して減少した漏出点容量および
血栓生成における顕著な減少を示した。
実施例2 ポリウレタン・デフォーマーを容量当り5重量%のAn
itifoam A(R)(ポリジメチルシロキサンおよび二酸化珪
素)中に浸漬した。0.1%のステアリルコニウムヘパリ
ン10.0ml「試験」デフォーマー上にスプレーコーチング
し、これを引続いて心臓切開貯蔵容器内を組込んだ。
「対照」心臓切開貯蔵容器を用いたが、これはAnitifoa
m A(R)のみを塗布したものであった。
以下の管理に従って2回の試験検討を行った:抗凝固
性としたウシの血液を流量3リットル/分において「対
照」および「試験」心臓切開貯蔵容器内に導入した。空
気もまた、心臓切開所蔵容器中に3リットル/分の流量
において導入され、そこで血液と混合された。次いで
「発泡させた」血液を3リットル/分の流量において心
臓切開貯蔵容器を経由して定常的に再循環させ、そこに
は空気を同一流量において定常的に導入した。
第一の試験検討において、双方の心臓切開貯蔵容器を
30分、60分および105分後に検査したが、その時点にお
いてそれらは運転を継続した。107分後、「対照」ユニ
ットは1.5インチの泡を集積したのに対し、「試験」ユ
ニットは少量の気泡を示したが、泡の集積は無かった。
第二の試験検討において、それらのユニットは30、56
および102分後に検査し、そして気泡の兆候は全く見ら
れなかった。124分後、両ユニット共痕跡の気泡を示し
た。172分後、「対照」ユニットは大きな気泡を呈した
のに対し、「試験」ユニットは小さな泡のみを提示し
た。
この結果、ヘパリンおよびAnitifoam A(R)の両者によ
る心臓切開貯蔵容器の脱泡効率は単にAnitifoam A(R)
みによって処理した心臓切開貯蔵容器の脱泡効率と等し
いか、あるいはそれ以上であった。
実施例3 ステアリルコニウムヘパリン0.5gおよびAnitifoam A
(R)(ポリジメチルシロキサンおよび二酸化珪素)20gを
Freon TFとアルコールとの混合物中に溶解した。2個の
ウレタン・デフォーマーをその容液中に浸漬コーチング
し、乾燥し、そして2台の統合隔膜酸素供給器用のハー
ドシェル静脈貯蔵容器内に組込んだ。単一のウシに関
し、生体外分岐した体外試験研究を行うことによって血
栓形成性を評価した。2台の酸素供給器をウシに対し並
列に接続し、一方はAnitifoam A(R)のみで処理した「対
照」デフォーマーを収容し、そして他方はヘパリンおよ
びAnitifoam A(R)の複合コーチングにより処理した「試
験」デフォーマーを収容するものである。動物からの静
脈血を貯蔵容器内に分岐させ、そして、引続き隔膜酸素
供給器中にポンプで送込んだ。次いで、酸素添加した血
液をその動物に再結合かつ復帰させた。分岐回路デザイ
ンは動物対動物の変動を伴わずに「試験」および「対
照」ユニットの直接比較を可能にした。
6時間後、「対照」デフォーマーは広範囲に及ぶ赤色
血栓を示したのに対し「試験」デフォーマーは血栓形成
の兆候は殆どまたは全く示さなかった。その結果、複合
コーチングの非血栓形成性が立証された。
実施例4 ベンザルコニウムヘパリン2.0gおよびAnitifoam A(R)
(ポリジメチルシロキサンおよび二酸化珪素)50gをFre
on TFとアルコールとの混合物中に溶解した。ポリエチ
レンメッシュから成る「試験」ユニットをその溶液中に
浸漬コーチングし、そして引続き自然乾燥した。「対
照」メッシュはAnitifoam A(R)で処理したに過ぎなかっ
た。脱泡効率は「試験」および「対照」メッシュを経由
して予め発泡させた血液を再循環させることによって決
定された。予備発泡させた血液は抗凝固性とした血液中
に空気をパージすることによって作り出した。血液気泡
が「試験」メッシュを突破するのに要する時間は23分で
あったのに対し、「対照」メッシュを血液気泡が突破す
るための時間は25.7分であった。その結果、「試験」ユ
ニットの脱泡効率は「対照」ユニットの脱泡効率よりも
優れていないにしても少なくともそれのように良好であ
った。これらの結果はAnitifoam A(R)を伴うヘパリンの
使用が脱泡効率を変えないことを示唆していた。
上記実施例および試験結果によって示されるように、
本発明によって血液適合性および効果的な脱泡能力の双
方を示す医療装置に関する表面を作成することが可能で
ある。本明細書中に記載した実施態様は単に代表的なも
のであり、そして具体的に記載された実施態様中の変更
および変形は当業者によって発明の範囲から逸脱するこ
となく、行い得るものである。全てのこの種の変更およ
び変形は添付の請求範囲中に定義されるように、発明の
範囲内に包含されるべきことが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−38178(JP,A) 特開 昭57−128165(JP,A) 特開 昭58−97367(JP,A) 特開 平2−147694(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61L 33/00

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】空気が混入した血液と接触する表面を有す
    る医療機器の当該表面に、血液に対して抗凝固性と脱泡
    性を有する表面部が形成された当該医療機器であって、 前記表面部は、ヘパリン類の抗凝固性溶剤によるコーテ
    ィングと、ポリシロキサンと二酸化珪素との脱泡性混合
    液によりコーティングが逐次的にされていることを特徴
    とする医療機器。
  2. 【請求項2】前記医療機器は、体外血液循環装置である
    ことを特徴とする請求項1の医療機器。
  3. 【請求項3】前記ヘパリン類は、ヘパリンの第四アンモ
    ニウム錯体であることを特徴とする請求項1の医療機
    器。
  4. 【請求項4】前記ポリシロキサンは、ポリジメチルシロ
    キサンであることを特徴とする請求項1の医療機器。
  5. 【請求項5】前記ヘパリン類は、アセチルアンモニウム
    ヘパリン、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムヘ
    パリン、ベンジルコニウムヘパリン、トリドデシルメチ
    ルアンモニウムヘパリンの群から選択されることを特徴
    とする請求項1の医療機器。
  6. 【請求項6】前記医療機器は、体外血液循環装置である
    ことを特徴とする請求項5の医療機器。
  7. 【請求項7】空気が混入した血液と接触する表面に抗凝
    固性と脱泡性とを与える方法であって、 前記表面に、ヘパリン類の抗凝固性溶剤によるコーティ
    ング処理と、ポリシロキサンと二酸化珪素との脱泡性混
    合液によるコーティング処理を逐次的に行うことを特徴
    とする抗凝固性と脱泡性を有する血液接触表面提供方
    法。
  8. 【請求項8】前記表面は、体外血液循環装置の血液接触
    表面であることを特徴とする請求項7の抗凝固性と脱泡
    性を有する血液接触表面提供方法。
  9. 【請求項9】前記ヘパリン類は、ヘパリンの第四アンモ
    ニウム錯体であることを特徴とする請求項7の抗凝固性
    と脱泡性を有する血液接触表面提供方法。
  10. 【請求項10】前記ヘパリン類は、アセチルアンモニウ
    ムヘパリン、ステアリルジメチルベンジルアンモニウム
    ヘパリン、ベンジルコニウムヘパリン、トリドデシルメ
    チルアンモニウムヘパリンの群から選択されることを特
    徴とする請求項7の抗凝固性と脱泡性を有する血液接触
    表面提供方法。
  11. 【請求項11】前記ポリシロキサンは、ポリジメチルシ
    ロキサンであることを特徴とする請求項7の抗凝固性と
    脱泡性を有する血液接触表面提供方法。
  12. 【請求項12】前記表面は、医療機器の血液接触表面で
    あることを特徴とする請求項7の抗凝固性と脱泡性を有
    する血液接触表面提供方法。
  13. 【請求項13】抗凝固性と脱泡性を有する医療機器を提
    供する方法であって、 (i)空気が混入した血液と接触する前記医療機器の表
    面にポリシロキサンと二酸化珪素との脱泡性混合液でコ
    ーティング処理し、 (ii)前記脱泡性混合液でコーディング処理された前記
    表面にヘパリンの第四アンモニウム錯体でコーディング
    処理する、工程からなる抗凝固性と脱泡性を有する医療
    機器の提供方法。
  14. 【請求項14】請求項7の方法により提供された医療機
    器。
  15. 【請求項15】請求項13の方法により提供された医療機
    器。
JP5500462A 1991-05-31 1992-05-20 脱泡用途に関する抗凝血性コーチング Expired - Fee Related JP2858045B2 (ja)

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US70860391A 1991-05-31 1991-05-31
PCT/US1992/004268 WO1992021387A1 (en) 1991-05-31 1992-05-20 Thromboresistant coating for defoaming applications

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