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JP2787241B2 - 白金―ポリマー錯塩および抗腫瘍剤としてのそれらの用途 - Google Patents

白金―ポリマー錯塩および抗腫瘍剤としてのそれらの用途

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JP2787241B2
JP2787241B2 JP1506300A JP50630089A JP2787241B2 JP 2787241 B2 JP2787241 B2 JP 2787241B2 JP 1506300 A JP1506300 A JP 1506300A JP 50630089 A JP50630089 A JP 50630089A JP 2787241 B2 JP2787241 B2 JP 2787241B2
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ANDORURISU PHARM CORP
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 本発明は、新規な白金−ポリマー錯塩に、それらを含
む医薬組成物に、そしてヒトおよび動物の抗腫瘍剤とし
てのそれらの用途に関する。
シスプラチン、すなわちシス−〔Pt（NH3）2Cl2〕が
いくつかのタイプの動物腫瘍に有効であり、そしていく
つかのタイプのヒト悪性腫瘍の処置に成功して使用され
ていることは既知である。多数の他の白金錯塩が抗腫瘍
作用、例えばＬ−1210リンパ様白血病のような移植腫瘍
を有するマウスに対する延命効果についてテストされ
た。
オリゴマー白金錯塩がYollesの米国特許第4,128,342
号に開示されている。これらの錯塩は架橋ハロゲンリガ
ンドと共に、錯塩中に治療および非治療形の多数の白金
イオンを含んでいる。Rochon et al.,J.Clin.Hematolog
y＆Oncology,12,39−43（1982年５月）により、３種の
ビス−白金錯塩が報告された。これらの２種はＬ−1210
リンパ様白血病に対して活性を示さなかったが、３番目
のものは低いレベルの活性を示したが、しかし著明な毒
性も示した。
ArdrulisおよびSchwartzの米国特許第4,680,308号
は、水溶液中実質的な安定性を有する1,2−ジアミノシ
クロヘキサン錯塩をクレームする。
ArdrulisおよびSchwartzの米国特許第4,565,884号
は、水溶性、抗腫瘍活性および低毒性を有するジアミノ
ビス−白金錯塩をクレームする。現在米国特許第4,720,
504号となった1986年１月21日出願の米国特許出願第81
9,967号は、抗腫瘍剤としてのそれらの用途をクレーム
する。
Gale et al米国特許第4,137,248号およびKidani et a
l米国特許第4,200,583号は、1,2−ジアミノシクロヘキ
サンと１個または２個の糖酸（Ｄ−グルクロン酸）基の
白金（II）錯塩を開示する。以上の特許の開示を参照と
してここに取入れる。
その他の適切な文献については、以下を参照。
（ａ）J.Drobnik et al.,1987年４月21日発行の米国特
許第4,659,849号，“ネズミにおいて抗腫瘍活性を有す
る白金を含有する巨大分子配位化合物” （ｂ）C.E.Carraher et al.,J.Polm.Sci.Tech.（Plenu
m）.Vol.25,133（1984）；および （ｃ）H.R.Alcock et al.,米国特許第4,151,185号（197
9），“Pt（II）化合物と窒素含有ポリマーの錯塩また
は塩” 低毒性を有し、および／または腫瘍部位へ多量のPtを
運ぶ、それにより抗腫瘍活性を増強する白金錯塩に対し
て需要が存在する。
本発明の目的 本発明の一目的は、有用な医薬活性を有する新規な白
金錯塩を提供することである。
本発明の他の目的は、低い白金投与量において増強さ
れた抗腫瘍活性を持っている新規な白金抗腫瘍剤を提供
することである。
本発明の他の目的は、新規な白金放出システムを提供
することである。
本発明の他の目的は、錯塩形成のためのリガンドとし
て、および増強した溶解性、徐放性および優先的な標的
到達性のための担体として役立つポリマーのペンダント
基へ活性白金薬物を共有結合することにより、該薬物の
新規な薬物放出システムを提供することである。
なお他の目的は、経口投与に有益な形の白金治療剤を
提供することである。
なお他の目的は、抗腫瘍有効レスポンスを得るためヒ
トまたは他の動物へ投与しなければならない抗腫瘍活性
を有する白金アミン錯塩形のPtの量を減らすための、お
よび／またはその抗腫瘍有効量の投与に伴う有毒副作用
を減らすための方法を提供することである。
さらに他の本発明の目的は、先行技術方法における欠
点を回避する腫瘍処置方法を提供することである。
他の目的は、本発明が関係する当業者には自明であろ
う。
本発明の概要 組成物面において、本発明は以下の式の白金錯塩に関
する。
式中、Ａは単座アミン配位子またはNH3を表わし、ま
たはA2が単一の二座アミン配位子を表わし、ｎは正の整
数であり、Ｐは一対がA2Pt（II）またはA2Pt（IV）X2基
との２個の共有結合を形成する少なくとも２×ｎ個のペ
ンダント陰イオン基を有する生理学的に許容し得るポリ
マーの２価配位子である。
他の組成物面において、本発明は薬剤学的に許容し得
る担体との混合物において単位投与量あたり本発明の白
金錯塩の抗腫瘍有効量を含む医薬組成物に関する。
方法面において、本発明は本発明の白金錯塩の抗腫瘍
有効量を患者へ投与することよりなる白金療法に感受性
の腫瘍を有する患者の治療方法に関する。
他の方法面において、本発明はDACH−Pt（II）Cl2ま
たはDACH−Pt（IV）（OH）2Cl2のような最も難溶性（＜
1mg/ml）の白金アミン錯塩の可溶化方法に関し、該方法
はポリマー骨格の１個以上のポリマー単位から複数のペ
ンダント酸基を有する水溶性ポリマーとのそのポリマー
錯塩を形成させることよりなる。好ましい具体例におい
ては、該ポリマー錯塩の形成および単離は環境温度また
はそれ以下で実施される。
詳細な議論 本発明のポリマー白金アミン錯塩およびそれを製造す
るために使用する白金アミン錯塩の白金は二価または四
価であることができる。
Pt（IV）錯塩は、例えば過酸化水素と通常約20〜80℃
において反応させることによってPt（II）の酸化によっ
て便利に合成される。白金イオンがPt（II）イオンでな
い場合、例えばPt（IV）イオンである場合、電荷をバラ
ンスするため追加の対イオンを必要とすることが認めら
れるであろう。この対イオンは、一般にハライド、ハイ
ドロオキサイド、硝酸、アジド、他のプソイドハライ
ド、または他の有機もしくは無機陰イオンから選ばれる
であろう。Pt（II）のPt（IV）への酸化は、例えばCott
on et al,“Advanced Inorganic Chemistry,"（Gohn Wi
ley,1962）p.854に記載されている。
配位子Ａは−NH3またはモノアミノ基であることがで
き、すなわちA2は２個の単座アミン配位子であるか、ま
たはそれは１個のジアミン基、すなわち１個の２座アミ
ン配位子であることができる。Ptポリマー錯塩のアミン
配位子Ａの構造は、それが投与量においてPtポリマー錯
塩へ過剰の毒性を与えない限り重要でない。そのような
アミンの例は、式NR1R2R3のアミンであり、そのうちR1,
R2およびR3は独立にH,アルキル,C3-20炭素環または複素
環アリール、アラルキルまたはアルカリールてあるか、
またはR1,R2およびR3の二つが１個以上のC1-30アルキレ
ン、C3-20炭素環または複素環シクロアルキレン、アリ
ーレン、アラルキレンまたはアルカリーレン基を形成す
る。前記のように、白金イオンへ配位されるアミン基上
の置換基R1〜R3は、独立に水素原子、C1-20アルキル、C
3-20炭素環もしくは複素環基であるか、または同じまた
は異なるアミン窒素上の一対の置換基が１個以上の鎖ま
たは環、例えばC1-30アルキレン、C3-20炭素環もしくは
複素環シクロアルキレン、アリーレン、アラルキレンも
しくはアルカリーレン環を形成することができる。白金
イオンへ配位されるアミン基は同じである必要はなく、
すなわち異なるアミン配位子をされらが結合した白金原
子と共に相乗効果を提供するため、または交差耐性を克
服するためポリマー錯塩化されることができる。適当な
アミン配位子基の例は、例えばアンモニア、直鎖および
分枝鎖アミンを含む低級アルキルアミン、ジアルキルア
ミンおよびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルイソプロピ
ルアミン、環状アミン例えばピロリジン、Ｎ−メチルピ
ロリジン、ピペリジンなど，およびジアミン例えばエチ
レンジアミン、1,2−ジアミノシクロペンタンおよび、
好ましくは1,2−ジアミノシクロヘキサン（DACH）およ
び特にトランス−DACHを含んでいる。さらに適当なもの
は脂環族環へ直結したアミン官能を持っている二座ジア
ミンであり、他のものは環上のアミノメチル置換基の
形、例えば１−アミノ−２−サミノメチルシクロヘキサ
ンである。これは二座アミン置換基のキレート環の寸法
の変化を許容する。アミン配位基はキラルであることが
でき、そして本発明はジアステレオマーの混合物、ラセ
ミ体混合物およびまたはそのようなキラルアミンの純粋
なエナンチオマーよりなる錯塩を含む。
ポリマー配位子は、白金アミン錯塩と共有結合を形成
する任意の生理学的に許容し得る酸性ポリマーであるこ
とができる「生理学的に許容し得る」なる術語は、薬剤
学的に有効投与量においてポリマーが許容できるように
同化し得るまたは排泄され得るフラグメントに生分解さ
れ得るか、またはそれが生物学的に不活性であるがしか
し排泄可能であることを意味する。ペンダント陰イオン
基は好ましくはカルボキシル酸基である。しかしながら
他の酸陰イオン基、例えばスルファート、ホスファー
ト、ハライド、プソイドハライド等も実施可能である。
各白金アミン錯塩がペンダント陰イオン基２個と結合す
るから、出発ポリマーは該ポリマーを含む式ＩまたはII
の錯塩中に存在する白金アミン錯塩の数の少なくとも２
倍の陰イオン基を含有するであろう。すなわち出発ポリ
マーは２×ｎないし約100×ｎ個以上を持つであろう。
このポリマーは、ポリアクリル酸またはポリメタクリル
酸のように、各ポリマー構造単位の一部として１個以上
のそのような陰イオン基を持つか、または部分的に酸化
したポリサッカライドのように、ポリマー単位の一部
分、例えば約10〜90％，好ましくは約40〜60％にのみそ
のような陰イオン基を持つことができる。ペンダント陰
イオン基はポリマー骨格へ直結しているか、または橋か
け二価基、例えばメチレン、エチレンによって隔てられ
ていることができる。このポリマーは、ホモポリマー、
コポリマーまたはターポリマーであることができる。
好ましい生安定生ホモポリマーは、約10,000ないし約
50,000、好ましくは約30,000ないし約40,000、そして最
も好ましくは約20,000ないし約30,000の平均分子量（▲
▼）を有するもの、特にC,HおよびＯ原子のみを含
むもの（それと塩を形成する陽イオン中に存在するもの
を除く）、例えば加水分解したポリ（無水マレイン
酸），ポリ（アクリル酸），ポリ（メタクリル酸），ポ
リ（エタクリル酸），ポリ（サリチル酸）等である。
コポリマーのなかでも、以下のものが白金との錯塩形
のために特に好ましい。加水分解ポリ（無水マレイン酸
−コ−ジビニルエーテル），ピラン共重合体，ポリ（無
水マレイン酸−コ−1,3−ジメチルジオキセピン），ポ
リ（無水マレイン酸−コ−エチレン），ポリ（無水マレ
イン酸−コ−アリル尿素），ポリ（無水マレイン酸−コ
−シクロヘキシル−1,3−ジオキセピン），ポリ（無水
マレイン酸−コ−スチレン），ポリ（無水マレイン酸−
コ−４−メチル−２−ペンタノン），ポリ（無水マレイ
ン酸−コ−アクリル酸），ポリ（無水マレイン酸−コ−
メタクリル酸），ポリ（無水マレイン酸−コ−エタクリ
ル酸），ポリ（無水マレイン酸−コ−アリルフェノー
ル），ポリ（無水マレイン酸−コ−アリル無水コハク
酸），ポリ（無水マレイン酸−コ−サリチル酸），ポリ
（アクリル酸−コ−サリチル酸）およびポリ（メタクリ
ル酸−コ−サリチル酸）。これらのいくつかの構造は後
で述べる。
好ましい生分解性ポリマーは、5,000ないし200,000、
好ましくは50,000ないし180,000の分子量（▲▼）
を有するもの、特にC,HおよびＯ原子のみを含むもの
（それと塩を形成する陽イオン中に存在するものを除
く）であり、部分的または完全に酸化したオリゴサッカ
ライドおよびポリサッカライド、例えばカルボキシアミ
ロース、カルボキシアミロペクチン、カルボキシマンナ
ン、カルボキシプルラン、カルボキシデキストラン、カ
ルボキシ硫酸デキストラン、カルボキシセルロース、酸
化したカルボキシメチルセルロース、酸化したカルボキ
シエチルセルロース、カルボキシポリガラクツロン酸、
カルボキシアルギン酸等を含んでいる。
そのようなカルボキシサッカサイドの例示的構造式は
後で示す。
本発明のPt（IV）錯塩中のポリマーＰ配位子は、出発
白金アミン錯塩に比較して本発明の白金錯塩の水中溶解
度を増進する水溶化基を通常持っている。通常このポリ
マーはアルカリ性溶液において、例えば重炭酸ナトリウ
ム水溶液中それらの塩へ変換し得る複数の酸官能を持っ
ている。これは錯塩を水に容易に可溶性とし、そして静
脈注入のための無菌注射担体へのその溶解を容易にす
る。シスプラチンと等しい力価を有する本発明の白金錯
塩は有利には少なくとも等しい溶解度を有するであろ
う。
有意に高力価の抗腫瘍剤を一層希薄な溶液で投与する
ことができ、そして水溶解度に対する要求はそれほど重
要でないことが理解されるであろう。他方、比較的高い
水溶解度は、高濃度溶液、すなわちより少ない注射また
は注入担体中の投与を許容するので抗腫瘍剤にとっては
最も有利となり得る。これは抗腫瘍剤を例えば静脈内ま
たは動脈内投与によって腫瘍部位における最大のインパ
クトのための比較的短期間にわたって腫瘍部位の近傍に
投与することを望む場合に特に有利である。経口投与す
る時、錯塩が可溶性であればあるほど一層容易に吸収さ
れる。
好ましくは、本発明による錯塩の溶解度はpH7以上の
水中において、例えば１％NAHCO3中少なくとも1mg/ml,
もっとも好ましくは少なくとも約10mg/mlである。もっ
と強度の錯塩については、水または希アルカリ中少なく
とも約0.01mg/ml,もっとも好ましくは少なくとも約0.1m
g/mlの溶解度である。
有利なそして好ましい水溶化基のタイプはフェノー
ル、カルボキシル、スルホン酸またはリン酸基，好まし
くはスルホン酸またはカルボキシル基であり、これらの
官能基は希重炭酸塩水溶液中への錯塩の容易な溶解を許
容する。これらの酸官能により、本発明の合金錯塩はそ
の薬剤学的に許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウム塩等として提供する
ことができる。
本発明の白金ポリマー錯塩の好ましいクラスはポリカ
ルボキシル酸の錯塩、例えば以下の式の一つを有するも
の、 または以下の構造式の一つのPt（IV）錯塩である。
上記式において、各Ａは同一または異なって、単座ア
ミンまたはNH3であり、またはA2が二座アミンであり、 は生分解性または生安定性であるが生許容性であるポリ
マーの骨格であり、そして−（COOH）ｘはPtアミン錯塩
を結合するポリマー単位上の残っている非錯塩化ペンダ
ント−COOH,例えばｘはＯないし100,好ましくは１ない
し10であり、そして０は500までの正の整数であり、そ
してＸは陰イオンである。さらにこれら錯塩の塩基との
塩を含む。
特に好ましい本発明の好ましいPt錯塩は、 ａ）PtがPt（II）であり、すなわち式I,I aおよびI bの
もの； ｂ）錯塩のアミン配位子が一級アミンであるもの，特に
上のａ）のもの； ｃ）A2が二座アミンであるもの，特に上のａ）のもの； ｄ）A2がDACH,特にトランス−DACH,特に上のａ）のも
の； ｅ）ポリマーが部分的または完全に酸化した水溶性ポリ
サッカライドであり、それらの一級ヒドロキシ基の少な
くとも２個がカルボキシル酸基へ酸化されたもの，特に
上のａ）,b）,c）またはｄ）のもの； ｆ）ポリマーがアミロース，アミロペクチン，デキスト
ラン，アルギン酸またはポリガラクツロン酸であるも
の； ｇ）ポリマーが１分子あたり平均50ないし2000個，好ま
しくは500ないし1700個のカルボキシ基を有するもの，
特に上のａ）,b）,c）,d）,e）またはｆ）のもの； ｈ）ポリマーがポリアクリル酸，ポリメタクリル酸また
はそれらのコポリマーであるもの，特に上のａ）,b）,
c）,d）,e）またはｆ）のもの； ｉ）平均約５ないし500個，好ましくは約100ないし500
個，最も好ましくは約200ないし500個（生分解性ポリマ
ーに対して約100ないし200個）のPtアミノ基が各ポリマ
ー分子へ配位したもの，特に上のａ）,b）,c）,d）,
e）,f）ｇ）またはｈ）のものである。
本発明のPt（IV）錯塩において、Ｘは任意の負に帯電
した無機または有機陰イオン、例えばヒドロキシ、ハロ
ゲン例えばCl,BrまたはI,ニトロ，スルファート，フォ
スファートまたはカルボキシルまたはスルホン酸基を有
する有機基、例えばPt（IV）アミン錯塩と錯塩を形成す
る同じポリマーのまたは異なる酸性ポリマーの他のモノ
マー単位または他の分子のペンダントカルボキシ酸基で
あることができる。
式I,I a,I b,II aおよびIIbのポリマーは、好ましく
は約1,000までの繰返しポリマー単位を、好ましくは生
分解性ポリマーについては約250ないし800,および生安
定性ポリマーについては約50ないし400の繰返しポリマ
ー単位を含む。高い白金含量は、出発酸性ポリマーに対
する出発白金アミン錯塩のモル比を増加することによ
り、または各ポリマー単位上に容易に利用し得るペンダ
ントカルボキシ酸基を有するポリマー、例えばポリアク
リル酸の使用によって得られる。低い白金濃度は低いモ
ル比により、および１分子当り比較的少数のカルボキシ
酸基を有するポリマーまたはその立体構造が分子間結合
よりも白金アミン錯塩によりその架橋を促進するポリマ
ーによって得られる。
本発明のポリマー錯塩は、対応するA2Pt（II）X2およ
びA2Pt（IV）X4白金アミン錯塩から両者が可溶性の溶媒
中、通常水中で好ましくは緩和な酸性pH,例えば４〜6.5
において単に混合することによって容易に製造される。
もしＸが高度に酸性にイオン、例えばクロロまたはニト
ロであるならば、pHは塩基、例えばNaOHまたはNaHCO3の
添加により白金アミノ錯塩がポリマーと錯塩化するとき
に該pH範囲内に保たれる。通常、実質モル過剰、例えば
出発白金アミノ錯塩に対して計算した約1.5ないし３倍
が使用される。反応温度は好ましくは０〜30℃，もっと
好ましくは約５〜20℃に保たれる。
白金−アミン−ポリマー錯塩は通常高度に水溶性であ
り、それ故分別沈澱または凍結乾燥によって単離しなけ
ればならない。過剰の出発ポリマーは、もし反応生成物
が水溶性有機溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパ
ノールにより希釈されるならば、ポリマー錯塩がそれか
ら沈澱するまで溶液中に通常残るであろう。
酸化したポリサッカライドの調製 錯塩化されるポリサッカライドのアンヒドロピラノー
ス単位は、最初Claes et al,J.Virol.313（1970）の方
法を使用して過ヨウ素酸塩によりジアルデヒドへ酸化さ
れ、次にHofreiter et al,J.Am.Chem.Soc.1,6457（195
7）の方法により亜塩素酸塩によりジカルボキシル酸誘
導体へさらに酸化される。
上記式において、ＸはＨまたはOHであり、ｎはポリマー
中の繰返しポリマー単位数に相当する整数である。
ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸の錯塩化 ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸は以下の反応
式に従ってPt（トランス−DACH）と錯塩化するものと信
じられる。
式中、Ｐは酸ポリマーのポリマー骨格であり、COOHは
ペンダントカルボキシル酸基であり、ｍは大きい正の整
数、例えばポリアクリル酸の場合約25ないし約350のオ
ーダー，例えば約33,83または250であり、ポリメタクリ
ル酸の場合約69または208であり、ｎは各分子内のPt錯
塩の数に相当する正の整数である。Pt錯塩は各ポリマー
分子内に形成されるものと信じられる。しかしながら、
錯塩の一部は一つ以上の他のポリマー分子と架橋を形成
することがあり得る。これらの代替構造が形成される限
度において、それらは本発明の新規な錯塩の範囲内であ
る。
コ−オキシポリサッカライドのPt（トランス−DACH）ジ
ナイトレートへの錯塩化 コ−オキシポリサッカライド（Va）は、以下の反応式
に従って水溶液中室温で低pHにおいてPt（トランス−DA
CH）と錯塩化した。
式中、Ｘ＝CH2OH（アミロース，アミノペクチン）また
はCOOH（アルギル酸およびポリガラクツロン酸）,mは１
分子当りのポリマー単位数、そしてｎは分子内に形成さ
れたPt錯塩の平均数である。
本発明の白金錯塩はある種の代謝プロセスを妨害し、
それ故それらは白金、例えばシスプラチンに応答性の全
身および固形腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として有用で
ある。それらはまた抗ビールス，抗炎症および殺トリパ
ノソーマ剤として有用であり、そして感染した患者を種
々の機会がある感染症および稀れながん、例えばカポジ
内腫に感受性とする自己免疫不全、例えばエイズの治療
に有用である。
本発明の白金錯塩は、薬剤学的に許容し得る担体また
は希釈剤との混合物として単位投与量あたり抗腫瘍有効
量または濃度において白金錯塩による治療処置に感受性
の腫瘍を有する患者、すなわちヒトまたは動物へ有利に
投与される。錯塩は経口的に活性であり、そして経口投
与に適した任意の慣用の液体、半液体または固体形で、
例えば水性溶液または懸濁液、エリキサー、錠剤、カプ
セル、丸剤の形で投与することができる。特定の化合物
の安定性、力価、バイオアベイラビリティー、および副
作用に応じ、経口投与が好ましい。しかしながら無菌水
溶液として、それらは静脈内または動脈内とすることも
でき、そしてこれら他の投与形をある場合には指示する
ことができる。
静注用溶液は通常無菌水溶液であり、それは酸水溶化
基を持っている錯塩をそれらの塩へ変換するため、アル
カリ、例えば重炭酸ナトリウムの適量を含有することが
できる。また、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、例え
ば界面活性を有する天然血液成分、例えばデソキシコー
ル酸のような胆汁酸塩を分散剤およひ／または乳化剤と
して使用することができる。そのような天然乳化剤は、
抗生物質、例えばアンフォテリシンＢを水性注射媒体に
分散するために使用されている。しかしながら、好まし
くは水溶化基がそのような乳化剤および／または界面活
性剤を使用することなく本発明の白金−ポリマー錯塩を
水溶性化するであろう。適当な投与形はまた、例えば筋
肉内または腹腔内投与のための油性または水性注射製
剤、シロップおよび類似の液剤、および固形投与形、例
えばカプセル、錠剤その他を含む。
投与すべき本発明の錯塩は熟練した臨床家には自明な
慣用方法によって決定することができる。通常、本発明
の白金錯塩の活性は、シスプラチンまたはGaleまたはKi
daniの（DACH）Pt（II）錯塩と共にスクリーンにおいて
評価されるであろう。相対的力価および治療指数，すな
わち既知類似化合物に比較した治療効果対毒性比は、処
置される悪性腫瘍のタイプに対する類似化合物の慣用の
投与量と比較した相対的投与量を決定するであろう。治
療計画は処置すべき悪性腫瘍のタイプ、患者の状態、お
よび投与される抗腫瘍白金錯塩の特定の性質の関数とし
て、熟練した臨床家にとって周知の方法で変えることが
できる。不可避的に抗腫瘍治療において普通であるよう
に、最適の投与量および処置計画を決定するためにある
量の実験が必要である。本発明の白金錯塩をその抗腫瘍
活性を増強するか、または望まない副作用を緩和する１
種以上の剤と組合わせて投与することがしばしば有利で
あろう。そのような相乗効果は例えばGaleらの米国特許
第4,137,248号に開示されており、そこでは白金錯塩は
シクロフォスファミドおよび５−フロロウラシルまたは
ヒドロキシ尿素と共に投与された。
抗腫瘍有効投与量、例えばGaleまたはKidaniの錯塩に
よって放出されるジアミノ白金イオンの量に等しい該イ
オンの量の放出に適当な本発明の錯塩の量は、一般に約
0.1〜500mg/kg投与量の範囲であろう。
本発明の白金−ポリマー錯塩のあるものは、一般に抗
腫瘍療法に不適当とするほど十分に高い毒性および／ま
たは低い治療指数を持ち得ることが認められる。しかし
ながらこれらのパラメータは、例えばマウスに移植した
Ｌ−1210ネズミ白血病血球による慣用のスクリーニング
テストによって容易に決定することができる。
特定のメカニズムまたは理論へ拘束されるものではな
いが、白金ポリマー錯塩は腫瘍細胞へ投与したPtイオン
の高パーセントを放出し、それによってその低モル投与
量を先行技術のPt錯塩の高モル投与量と同程度に抗腫瘍
有効性とする効率的な薬物放出担体として作用するもの
と考えられる。
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を使用
して本発明をその全範囲にわたって利用することができ
るものと信じられる。それ故以下の実施例は単に例証で
あり、開示の残余の限定と考えるべきではない。以下の
実施例においてすべての温度は未補正の摂氏で述べら
れ、特記しない限り、すべての部およびパーセントは重
量による。
製造例 製造例１ イソタクチックおよびシンジオタクチックポ
リ（メチルメタクリレート） イソタクチックポリ（メチルメタクリレート）をグリ
ニヤー試薬を開始剤として使用し、畑田らの方法によっ
て製造した。Polym.J.17:8,977（1985）参照。ｔ−ブチ
ルマグネシウムブロマイド（5mmol）は、マグネシウム
（30mmol）を無水ジエチルエーテル（12ml）に懸濁し、
ジエチルエーテル（7ml）中のｔ−ブチルブロマイド（2
0mmol）をアルゴン下かきまぜながらゆっくり添加し、
そして１時間還流することによって製造した。反応が終
了した時、ｔ−ブチルマグネシウムブロマイド（0.2モ
ル）をアルゴン下トルエン（5ml）と混合し、反応容器
を−78℃へ冷却した。メチルメタクリレート（10mmol）
を注射器でゆっくり開始剤溶液へ注入し、反応容器をア
ルゴン下で溶閉した。反応を2N HClで停止するまで48時
間進行することを許容した。この合成における反応時
間、温度およびメチルメタクリレートに対する開始剤の
比は5000ダルトンの分子量を持ったポリ（メチルメタク
リレート）を生成する。ポリマーをヘキサンで反応溶液
から沈澱させ、ロ過し、エキサンで数回洗い、真空乾燥
した。次にポリマーをベンゼンに溶かし、ベンゼン溶液
をロ過し、ポリマーをアルゴン下ベンゼンを蒸発して回
収した。収率100％ シンジオタクチックポリ（メチルメタクリレート）
は、開始剤として過硫酸カリウムを使用し、Bovey,J.Po
lym.Sci.Pt.A,１,843（1963）の方法によって製造し
た。水（10ml）中の過硫酸カリウム（125mg）およびメ
ルカプト酢酸ナトリウム（25mg）の溶液を過硫酸塩の全
部が溶けるまでかきまぜた。次にメチルメタクリレート
（25mmol）をこの水溶液へ加え、反応混合物を50℃,pH
2.0のおいて３時間加熱した。次にポリマーをアエトン
で沈澱させ、真空乾燥した。収率84％ 製造例２ イソタクチックおよびシンジオタクチックポ
リ（メタクリル酸） ポリ（メチルメタクリレート）を濃硫酸でポリ（メタ
クリル酸）へ加水分解した。関ら、Macromolecules 17,
1692（1984）参照。ポリ（メチルメタクリレート）（1
g）を濃硫酸（100ml）に溶かし、室温で10日間かきまぜ
た。溶液を氷50gへ注ぎ、沈澱したポリマーをロ過し、
硫酸中で生成し得る無水物環を開裂するため1N水酸化カ
リウム（100ml）中に再溶解した。塩基性溶液を80℃に
おいて３時間加熱し、ポリマーを沈澱するため0.5N HCl
へ加えた。ポリマーをロ過し、真空オーブン中で乾燥し
た。
製造例３ カルボキシサッカライド ジアルデヒド（IV a），（IV b）を製造するため、過
ヨウ素酸ナトリウムの11％溶液を製造し、氷浴中で冷却
した。最終3.0〜3.6％溶液とするのに十分なポリサッカ
ライド（III a），（III b）を加え、混合物と氷浴中６
時間、次に光からの保護のもとに室温で一夜かきまぜ
た。アルギン酸およびポリガラクツロン酸を除いて、1
0,000以上の分子量を有するジアルデヒドは水溶液に不
溶であり、そしてWhatmanロ紙＃４上で容易にロ過で
き、次に水およびエタノールで洗った。小さいオキシポ
リサッカライドであるオキシポリガラクツロン酸および
アルギン酸は水溶性であり、溶液から速くかきまぜたエ
タノールの２倍量によって沈殿でき、次にロ過し、エタ
ノールおよびアセトンで洗った。
過ヨウ素酸塩の11％溶液の使用は99％の酸化度を確実
にする。低程度の酸化は、Claes et al,J.Virol.313（1
970）によって報告されているように、過ヨウ素酸塩の
量を制限することによって得ることができた。過ヨウ素
酸塩の減少は酸化の程度を対応するパーセント減らす
（すなわち、酸化剤の理論量の50％減少の約50％の酸化
度を与える）。酸化度とはロ液中の未使用過ヨウ素酸塩
を亜ヒ酸と反応させ、その後未消費亜ヒ酸塩をヨウ素溶
液で滴定することによって決定した。
次に洗ったジアルデヒドを0.5M酢酸中1M NaClO2溶液
へ加え、２％オキシポリサッカライド最終濃度とした。
この混合物をフード内で室温で３時間かきまぜ、かくし
て生成したジカルボキシル酸（Va），（Vb）のナトリウ
ム塩を２倍容の速かにかきまぜたエタノール中へ水性反
応混合物を注ぐことによって溶液から沈澱させた。この
コ−オキシポリサッカライドをWhatmanロ紙＃４でロ過
し、少量のエタノール、次にアセトンで洗い、真空オー
ブン中室温で一夜乾燥した。
部分的に酸化したポリサッカライドはエタノール／水
溶液からゴム状物として沈澱する傾向があった。ロ過し
た生成物を水に再溶解し、結晶性生成物が得られるまで
２倍容のエタノールで再炭沈澱することにより、これら
化合物の顆粒形が得られた。
ジカルボキシル酸（Va），（Vb）はIRによって特徴化
され、1610cm-1（対称構造のカルボキシレートイオン）
にピークを示した。カルボキシル酸基の存在は有機酸に
対する検出試薬の使用によっても決定された。
実施例 以後の実施例において、すべての場合白金はPt（II）
である。（トランス−DACH）ポリアクリレート錯塩の製
造 重要平均分子量2000、5000および15,000を有する３種
のポリアクリル酸ポリマーを、錯塩の物理的性質および
抗腫瘍性に対する分子量の影響を決定するため、Pt（DA
CH）（NO3）２との錯塩の配位子として使用した。白金
に対するポリマーの比はこれら錯塩の水溶性を高めるた
めに増加された。ポリアクリル酸に加え、重量平均分子
量15,000のポリメタクリル酸およひ約5000▲▼のシ
ンジオタクチックポリメタクリル酸が配位子として使用
された。このポリアクリレートは水溶液中pH4〜６にお
いてPt（DACH）（NO3）２と錯塩化された。これら錯塩
の溶解度を表１に示す。このようにして製造した白金−
ポリマー錯塩の溶解度は、ポリマーの分子量の減少につ
れ、ポリマー:Pt比の増加につれ、そして反応混合物の
低温度におけるかきまぜによって増大する。
一般的合成法 Pt（トランス−DACH）（NO3）２を最少量の水にゆる
やかに加熱しながらそして透明溶液が得られるまでかき
まぜながら溶解した。これをポリマーの水溶液へ添加
し、そしてポリマーの分子量に応じてpHを4.5と６の間
に調節した。反応混合物を室温で12時間かきまぜ、固体
白金−ポリマー錯塩を凍結乾燥またはエタノールによる
沈澱によって得た。錯塩を大過剰のメタノールとかきま
ぜ、洗浄し、真空下乾燥した。
実施例１ Pt（トランス−DACH）ポリアクリレート（20
00▲▼） Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モル）を水5
mlに溶解した。2000▲▼ポリアクリル酸（0.00534
モル）を水5mlで希釈し、Pt（DACH）（NO3）２溶液へ加
えた。溶液のpHを水酸化ナトリウムで5.5へ調節し、混
合物を室温で一夜かきまぜた。生成した沈澱の少量をロ
過した除去し、ロ液を凍結乾燥し、メタノールで良く洗
い、真空下乾燥し、製品を85％収率で得た。錯塩の赤外
スペクトルは遊離カルボキシル基に対して1720cm-1に、
そして白金へ結合したカルボキシル基に対して1620cm-1
にピークを与えた。998cm-1におけるNO3ストレッチの消
失は反応の完結を指示した。錯塩は水に非常に可溶性で
あった。
実施例２ Pt（トランス−DACH）ポリアクリレート（50
00▲▼） Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モル）を脱
イオン水5ml中に少し加温し、かきまぜて溶解した。500
0▲▼ポリアクリル酸（0.00411モル）を水5mlで希
釈し、懸濁粒子を除去するためロ過した。ポリマー用溶
液のpHを6.2へ上げ、Pt（トランス−DACH）（NO3）２溶
液を水酸化ナトリウムの添加によってpH6に保ちながら
滴下した。沈澱は観察されなかった。反応混合物を一夜
かきまぜ、凍結乾燥し、過剰のメタノールで洗い、真空
乾燥して製品を85％収率で得た。題記錯塩の赤外スペト
ルは結合および未結合カルボキシル基の存在と、硝酸根
の消失を指示した。題記錯塩は水中に非常に可溶性であ
った。
実施例３ Pt（トランス−DACH）ポリアクレート（15,0
00▲▼） Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.001モル）を脱イ
オン水6ml中に僅かに加熱および撹拌した溶解した。15,
000▲▼ポリアクリル酸（0.0082モル）を水10mlで
希釈し、溶液のpHを6.4へ上げ、pH6を保ちながら白金溶
液を滴下した。少量の白色沈澱が生成した。この沈澱を
ロ過して除去し、ロ液を一夜かきまぜた。ロ液を凍結乾
燥し、メタノールで洗い、真空乾燥し、題記製品を70％
収率で得た。IRスペクトルは錯塩の形成を指示した。
実施例４ Pt（トランス−DACH）ポリメタクリレート
（15,000▲▼） Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.005モル）を水5m
lに緩和な加熱および撹拌によって溶解した。15,000▲
▼ポリメタクリル酸（0.003モル）を水5mlで希釈
し、そしてPt（トランス−DACH）（NO3）２溶液をpH6を
保って滴下した。溶液を一夜かきまぜ、凍結乾燥し、過
剰のメタノールで洗い、減圧下乾燥し、製品を定量的収
率で得た。錯塩の赤外スペクトルは題記白金ポリマー錯
塩の形成を指示した。
イソタクチックおよびシンジオタクチックポリ（メタク
リル酸）によるPt（トランスDACH）錯塩の製造 これらの白金錯塩は、Pt（DACH）ポリメタクリレート
錯塩の合成のための前記操作に類似の操作によって製造
した。
Pt（トランス−DACH）カルボキシポリサッカライド錯塩 ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸による白金錯
塩の合成に加え、生分解性ポリマー（カルボキポリサッ
カライド）を（DACH）白金との錯塩の形成に使用した。
以下の配位子をPt（トランス−DACH）（NO3）２と錯塩
化した。カルボキシアミロース，カルボキシアミロペク
チン、重量平均分子量10,000、18,000および40,000のカ
ルボキシデキストラン、重量平均分子量5,000のカルボ
キシデキストランサルフェート、および酸化したポリガ
ラクツロン酸およびアルギン酸。
酸化したポリサッカライドによる（DACH）錯塩の製造 Pt（トランス−DACH）ジナイトレートを最小量の水に
緩和な加熱および撹拌によって透明溶液が得られるまで
溶解した。次にこの溶液をコ−オキシポリサッカライド
の７％溶液へ加え、反応pHを4.5へ（硝酸）調節した。
反応混合物を室温で４時間かきまぜた。次に生成したPt
（DACH）カルボキシポリサッカライド錯塩を例えば速か
にかきまぜながら２倍容のエタノールへ注ぐことによっ
て溶液から沈澱させた。大きい（＞10,000Mw）錯塩は直
ちに沈澱したが、小さい分子量の錯塩は室温（RT）では
良く沈澱せず、完全な沈澱を確実にするためロ過前数分
間氷浴中に置かなければならない。沈澱した生成物をロ
過し（Whatmanロ紙）、水混和性有機溶媒例えばアセト
ンで良く洗った。
実施例５ Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロース
（176,000▲▼） アミロース15,000▲▼を11％過ヨウ素酸ナトリウ
ム溶液145mlへ加え、氷浴中６時間、次に室温で光から
保護して一夜かきまぜた。オキシアミロースが溶液から
沈澱し、ロ過し、そして水２×25mlおよび次にエタノー
ル50mlで洗った。化合物はシッフ試薬で陽性を示した。
ジアルデヒドの全量を0.5M酢酸中1M NaClO2160mlへ加
え、混合物を室温で３時間かきまぜた。水溶性カルボキ
シアミロースは速くかきまぜたエタノール320ml中へ注
ぐことによって溶液から沈澱した。製品をロ過し、EtOH
50ml、次にアセトン100mlで洗い、真空オーブン中RTで
一夜乾燥した。白色粉末収率＝88％ Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モル）を水5
mlに溶かした。上で製造したカルボキシアミロース（0.
003モル）を水10mlに溶かし、Pt（DACH）（NO3）２と混
合し、反応pHを4.5へ調節した。反応を室温で４時間進
め、題記化合物を凍結乾燥によって単離し、淡黄色粉末
を得た。室温での溶解度10mg/ml,収率＝58.5％ 実施例６ Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロース
（4,800▲▼ アミロース4,100▲▼（1g）を氷浴中のNaIO411％
溶液50mlへ注ぎ、４℃で６時間、次に光から保護してRT
で一夜かきまぜた。オキシアミロースは速くかきぜてい
るEtOH100mlで溶液から沈澱し、これをロ過し、エタノ
ール３×7.5ml、次にメタノール50ml、そしてアセトン
３×25mlで洗った。
このような製したジアルデヒドを0.5M酢酸中の1M Na
ClO2220mlへ注ぎ、RTで３時間かきまぜた。混合物をか
きまぜながらEtOH440mlへ注ぎ、それによりコ−オキシ
アミロースが直ちに溶液から沈澱した。製品をロ過し、
アセトン３×50mlで洗い、真空中一夜乾燥し、白色粉末
を98.5収率で得た。
Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モル）を水5
mlに溶解し、上で製したコ−オキシアミロース（4,80
0）0.003モルへ加えた。反応pHを4.5へ調節し、反応混
合物を４時間RTでかきまぜた。製品をEtOH30mlで溶液か
ら沈澱させ、ロ過し、アセトン３×10mlで洗い、題記化
合物を淡黄色粉末として得た。50℃における溶解度＝20
mg/ml,収率＝37.5％ 実施例７ Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロペク
チン（176,000▲▼） アミロペクチン150,000▲▼（3.6g）を11％NaIO4
冷溶液145mlへ加え、４℃で６時間、次にRTで一夜かき
まぜた。オキシアミロペクチンを溶液から沈澱させ、水
２×50ml、EtOH2×50mlで洗い、そして0.5M酢酸中1M N
aClO2280mlへ加えた。RTで３時間撹拌後、コ−オキシア
ミロースをEtOH360mlで沈澱させ、ロ過し、アセトン３
×50mlで洗い、真空下一夜乾燥した。白色フレーク粉
末，収率＝91.7％ Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モル）を水5
mlに溶かし、水10ml中のコ−オキシアミロペクチン0.02
25モルへ加える。反応pHをpH4.5へ調節し、混合物をRT
で４時間撹拌した。製品を凍結乾燥した。淡黄色粉末,5
0℃での溶解度＝25mg/ml,収率＝75.6％ Pt（DACH）（NO3）２（0.0005モル）を水5mlに溶か
し、上で製したコ−オキシアミロース0.003モルへ加
え、pHを4.5へ調節し、混合物をRTで４時間撹拌した。
錯塩をEtOH30mlで溶液から沈澱させ、アセトン３×10ml
で洗い、題記化合物を淡黄色粉末として得た。50℃にお
ける溶解度＝25mg/ml,収率＝82％ 実施例８ Pt（トランス−DACH）カルボキシデキストラ
ン（11,700▲▼） デキストラン10,000▲▼（3g）を11％NaIO4冷溶
液145mlへ加え、４℃で６時間、次にRTで一夜かきまぜ
た。ジアルデヒドは水溶性で、そしてEtOH300mlで溶液
から沈澱させ、EtOH3×50mlで洗い、0.5M酢酸中1M NaC
lO2180mlへ加え、RTで３時間撹拌した。コ−オキシデキ
ストラン溶液をEtOH400ml中へ注いだ。沈澱した生成物
をロ過し、アセトン３×50mlで洗い、羽毛状白色粉末を
得た。収率＝91％ 水5ml中のPt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モ
ル）を水10ml中の上で製したカルボキシデキストラン▲
▼10,000の0.001モルへ加え、pHを4,5へ調節し、混
合物をRTで４時間撹拌した。錯塩をEtOHで溶液から沈澱
させ、アセトン３×10mlで洗った。白色粉末、50℃にお
ける溶解度＝25mg/ml,収率＝76.7 Pt:コ−オキシデキストランモル比＝1:6の題記錯塩を
前記の一般的合成法によって製造し、淡黄色粉末として
単離した。RT溶解度＝100mg/ml,収率＝66％ 実施例９ Pt（トランス−DACH）カルボキシデキストラ
ン（21,200▲▼） デキストラン▲▼18,000,3gをNaIO411％冷溶液14
5mlへ加え、４℃で６時間、次にRTで一夜撹拌した。ジ
アルデヒドをEtOH400mlで溶液から沈澱させ、EtOH2×50
mlで洗い、0.5M酢酸中1M NaClO2170mlへ加え、RTで３
時間撹拌した。コ−オキシデキストランをEtOH400mlて
溶液から沈澱させ、アセトン３×50mlで洗った。明黄色
粉末，室温での溶解度100mg/ml,収率61％ 実施例10 Pt（トランス−DACH）カルボキシデキストラ
ン（47,000▲▼） デキストラン40,000▲▼（3g）を11％NaIO4冷溶
液145ml加え、４℃で６時間、次に室温で一夜撹拌し
た。ジアルデヒドは水不溶性であり、ロ過し、水および
エタノールで洗い、0.5M酢酸中1M NaClO2250mlへ懸濁
し、室温で３時間撹拌した。コ−オキシデキストランを
EtOH500mlで溶液から沈澱させ、エタノール３×50mlで
洗った。
このように製したコ−オキシデキストランを10mlに溶
かし、これを水5ml中のPt（DACH）ジナイトレート0.000
5モル溶液へ加え、反応pHを4.5へ調節した。製品はかき
まぜながら４時間の反応時間中溶液から沈澱し、題記化
合物は黄色沈澱として得られた。生成物は室温および50
℃まで水に不溶性であった。収率＝60％ 実施例11 Pt（トランス−DACH）カルボキシデキストラ
ンサルフェート（6,000▲▼） デキストランサルフェート5,000▲▼を11％NaIO4
145mlに溶解し、４℃で６時間、次に室温で一夜撹拌し
た。少量の沈澱が存在し、これはロ過し、捨てた。オキ
シデキストランサルフェートはエタノール300mlで溶液
から沈澱させ、エタノール50ml、次にアセトン２×50ml
で洗った。
ゴム状の生成物を0.5M酢酸中1M NaClO2160mlへ加
え、室温で３時間撹拌した。カルボキシル酸は速くかき
まぜているエタノール400mlへ注ぎ、そして氷浴へ数分
間入れることによって溶液から沈澱させた。生成物をエ
タノール5ml、次にアセトン２×100mlで洗った。アセト
ン洗浄後もゴム状性質を保ち、真空オーブン中37℃で一
夜乾燥し、その顆粒形を得た。
水5ml中Pt（トランス−DACH）ジナイトレート（0.000
5モル）を水10ml中のこのようにして製したコ−オキシ
デキストランサルフェート0.003モルへ加えた。混合物
を室温で一夜撹拌し、題記化合物をアセトン30mlで溶液
から沈澱させ、エタノール40ml,次にアセトン50mlで洗
い、黄色粉末を得た。室温溶解度＝50mg/ml,収率＝28％ 実施例12 Pt（トランス−DACH）カルボキシデキストラ
ン11,700▲▼（酸化度50％） デキストラン10,000▲▼（3g）をNaIO45％溶液29
0mlへ加え、４℃で６時間、次に室温で一夜撹拌した。
オキシデキストランは溶液から沈澱しなった。EtOH600m
lを急速にかきまぜながら加え、ジアルデヒドを沈澱さ
せた。オキシデキストランをアセトン100mlで洗い、0.5
M酢酸中1M NaClO2160mlへ加え、室温で３時間撹拌し
た。ジカルボキシル酸をエタノール350mlで沈澱させ、
アセトン３×50mlで洗った。コ−オキシデキストランの
滴定は酸化度58％を示した。
このように製した50％酸化カルボキシデキストランを
Pt:ポリマー比＝1:6でPt（DACH）ジナイトレートと錯塩
化した。水5ml中のPt（DACH）ジナイトレート（0.0005
モル）を水10ml中の上で製したコ−オキシデキストラン
0.003モルへ加え、反応pHを4.3へ調節した。反応混合物
を室温で一夜撹拌した。溶液を次にエタノール50mlへ注
いだ。生成した少量の沈澱をロ去した。ロ液を氷浴に入
れ、それにより題記化合物が黄色沈澱として析出した
（白色沈澱はPtを含んでいなかった）。黄色生成物をア
セトン２×50mlで洗った。溶解度＝100mg/ml室温，収率
＝28％ 実施例13 Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロース
（酸化度50％） アミロース3gを５％NaIO4溶液290mlへ加え、４℃で６
時間、次に室温で一夜撹拌した。沈澱したジアルデヒド
をロ過し、0.5M酢酸中1M NaClO2160ml中に懸濁し、３
時間室温で撹拌した。部分酸化したカルボキシアミロー
スを４℃においてエタノール320mlで溶液から沈澱させ
た。ゴム状の製品は水に再溶解し、エタノール４倍容で
再沈し、顆粒形を得た。生成物を室温で一夜真空乾燥し
た。コ−オキシアミロースの最終収率は37％であった。
このようして製したコ−オキシアミロース（0.0003モ
ル）を水10mlに溶解し、Pt（DACH）ジナイトレート0.00
05モルへ加え、反応pHを4.5へ調節した。混合物を室温
で４時間撹拌し、題記化合物を白色粉末として得た。50
℃の溶解度＝25mg/ml,収率＝71.6％ 実施例14 Pt（トランス−DACH）カルボキシポリガラク
ツロン酸 ポリガラクツロン酸（3.6g）を11％NaIO4溶液145mlへ
加え、４℃で６時間、次に室温で一夜撹拌した。ジアル
デヒドは溶液から沈澱しなかった。反応混合物をエタノ
ール２容へ注ぎ、オキシポリガラクツロン酸をロ過し、
エタノール２×50mlで洗い、0.5M酢酸中1M NaClO2160m
lへ加え、室温で３時間撹拌した。溶液を急速に撹拌し
ているエタノール２容（320ml）へ注ぎ、ロ過し、そし
てエタノール２×50mlおよび次にアセトン２×50mlで洗
った。
水10ml中のこのように製したコ−オキシポリガラクツ
ロン酸（0.003モル）を水5ml中のPt（DACH）ジナイトレ
ート0.0005モルと混合し、反応pHを4.5へ調節し、反応
混合物を室温で４時間撹拌し、反応中生成した題記化合
物を沈澱を白色粉末として単離した。水溶液に不溶、収
率＝46％ 実施例15 Pt（トランス−DACH）コ−オキシアルギン酸
（75,000▲▼） アルギン酸（3.6g）を11％過ヨウ素酸145mlへ加え、
４℃で６時間、次に室温で一夜撹拌した。ジアルデヒド
は水溶性であり、エタノール150mlで溶液から沈澱させ
た。酸化度は80.5％であった。ジアルデヒドを0.5M酢酸
中1M NaClO2160mlへ加え、混合物を室温で３時間撹拌
し、コ−オキシアルギン酸をエタノール２容で溶液から
沈澱させた。生成物をエタノール２×100ml,次にアセト
ン２×100mlで洗った。コ−オキシアルギン酸の収率は9
9％であった。
かくして製したコ−オキシアルギン酸（0.003モル）
を水10mlに溶解した。これへ水5ml中のPt（DACH）（N
O3）20.0005モルを加え、反応pHを6.0へ調節した。混合
物を一夜撹拌し、かくして製したPt（DACH）コ−アルギ
ン酸（0.003モル）を水10mlに溶解した。これへ水5ml中
のPt（DACH）（NO3）20.0005モルを加え、反応pHを6.0
へ調節した。混合物を一夜撹拌し、生成したPt（DACH）
コ−オキシアルギン酸をエタノール30mlで沈澱させ、エ
タノール２×50mlと、次にアセトン３×50mlで洗った。
収率＝89.3％,10％重炭酸ナトリウム中の溶解度＝25mg/
ml,40℃ 凍結乾燥によるPt（トランス−DACH）カルボキシポリサ
ッカライド錯塩の製造 実施例16 Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロース
（176,000▲▼） Pt（トランス−DACH）（NO3）２（0.0005モル）を水5
mlに緩和な撹拌および加熱によって溶解した。カルボキ
シアミロース（0.00245モル）を水10mlに溶かし、懸濁
粒子を除去するためロ過した。二つの溶液を混合し、混
合物のpHを5.28へ調節した。反応混合物を室温で一夜撹
拌し、凍結乾燥し、メタノールで洗い、真空乾燥し、製
品を定量的収率で得た。錯塩の溶解度は少し加熱する時
25mg/ml以上であった。
実施例17 Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロペク
チン（176,000▲▼） カルボキシアミロペクチン（0.00245モル）を水10ml
に溶解し、ロ過した。Pt（トランス−DACH）（NO3）２
（0.0005モル）を水5mlに溶かし、カルボキシアミロペ
クチン溶液へ加えた。混合物のpHを硝酸で4.78へ調節し
た。混合物を一夜撹拌し、凍結乾燥し、メタノールで洗
い、そして真空乾燥し、製品を定量的収率で得た。錯塩
の溶解度は25mg/ml以上であった。
実施例18 Pt（トランス−DACH）カルボキシデキストラ
ン（40,000▲▼） カルボキシデキストラン（0.0018モル）を水10mlに溶
かした。溶液のpHは5.7であり、それを水酸化ナトリウ
ムの添加により７へ上げた。Pt（トランス）−DACH）
（NO3）２（0.0005モル）を水5mlに溶かし、これをカル
ボキシデキストラン溶液へpHを６に保って滴下した。少
量の沈澱が生成した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、
ロ過し、凍結乾燥し、エタノールで洗い、製品90％を得
た。錯塩の溶解度は30mg/ml以上であった。
上で実施例の特定化合物のいくつかをNCIによりBDF1
マウス中のL1210のネズミ腫瘍モデルに対しテストし
た。腫瘍マウスヘ細胞接腫後1,5および９日に化合物依
液を腹腔内注射した。実験結果は30日目に評価し、そし
て試験動物の中間生存日数を末処理対照マウスの中間死
亡日数で割った商に100を掛けた（T/C％）値で表わし
た。30日目に腫瘍の徴候のないマウスは治癒と考える。
これら実験の結果を表２に示す。
T/C＝パーセントで表わしたテスト評価の対照評価に対
する比，さらに詳しくは、 これら化合物のいくつかのL1210に対する抗腫瘍活性
を表３に比較する。
L1210腫瘍ラインに加え、Pt（トランス−DACH）カル
ボキシアミロース（Pt:ポリマー＝1:6）を追加のネズミ
腫瘍モデルに対してスクリーニングした。これらの実験
において、既知重量の腫瘍をマウスへ皮下移植した。マ
ウスを次に1,5,9日スケジュールで化合により処理し
た。30日目に腫瘍を再秤量し、結果を腫瘍重量の阻止％
として表わした。スクリーニングデータを表４に示す。
実施例19 （トランス−DACH）ピランコポリマー錯塩 製造者から受領したピランコポリマー（MVE−2,Hercu
les Inc.）（92mg）を水（3ml）に2N水酸化ナトリウム
の滴下によって溶解した。溶液の最終pHは12であった。
それをピランのカルボキシル基の完全変換のためこのpH
で25分間撹拌し、水2ml中のPt（トランス−DACH）（N
O3）２（100mg）の溶液へ加えた。反応混合物のpHを2N
硝酸の滴下により4,93へ調節した。それを室温で２時間
撹拌し、そしてセファデックスＧ−25を詰めた小さいカ
ラムを通すことによって脱塩した。錯塩はエタノール10
mlの添加によって沈澱させた。収率は90％であった。こ
の錯塩の赤外スペクトルは遊離および白金へ結合したカ
ルボキシル基の存在を指示した。
この錯塩はシスプラチンおよび／またはDACH−Ptおよ
びビス白金錯塩療法へ反応する腫瘍に対して抗腫瘍作用
を発揮する。
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記
載した反応剤および／または作業条件で以上の実施例の
それらを置換することにより、同様の成功度をもってく
り返すことができる。
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を確か
めることができ、そしてその精神および範囲が逸脱する
ことなく、種々の用途および条件に適応するため種々の
変更およぶ修飾を加えることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−222927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−34982（ＪＰ，Ａ) 米国特許4659849（ＵＳ，Ａ) 英国公開4584392（ＧＢ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 15/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： のポリマー白金−アミン錯塩： 式中、各Ａは独立に単座アミン配位子またはNH3を表わ
    すか、またはA2が単一の二座アミン配位子を表わし、 ｎは500までの正の整数であり、 Ｐはその対がPt（II）A2またはPt（IV）A2基と共有結合
    を形成する少なくとも２×ｎ個のポリマー骨格へ結合し
    たペンダントカルボキシル基を持っている生理的に許容
    し得るホモポリマーまたはコポリマーの二価配位子であ
    り、 Ｘは陰イオン配位子である。
  2. 【請求項２】白金はPt（II）である第１項の白金錯塩。
  3. 【請求項３】A2は二座1,2−ジアミノシクロヘキサン配
    位子である第１項の白金錯塩。
  4. 【請求項４】ｎが約100ないし500である第１項の白金錯
    塩。
  5. 【請求項５】生理的に許容し得るポリマーは約10,000な
    いし50,000の重量平均分子量を有する生安定性ポリマー
    か、または約5,000ないし約200,000の重量平均分子量を
    有し、そしてC,HおよびＯ原子のみを含む生分解性ポリ
    マーである第１項の白金錯塩。
  6. 【請求項６】生理的に許容し得るポリマーは、アミロー
    ス、アミロペクチン、デキストラン、アルギン酸または
    ポリガラクツロン酸の生分解性ポリカルボキシル酸誘導
    体である第１項の白金錯塩。
  7. 【請求項７】生理的に許容し得るポリマーは1,2−ジア
    ミノシクロヘキサン白金と錯塩化される第１項の白金錯
    塩。
  8. 【請求項８】白金はPt（II）である第７項の白金錯塩。
  9. 【請求項９】生理的に許容し得るポリマーは約10,000な
    いし50,000の重量平均分子量を有する生安定性ポリマー
    か、または約5,000ないし約200,000の重量平均分子量を
    有し、そしてC,HおよびＯ原子のみを含む生分解性ポリ
    マーであり、そしてｎは約100ないし500である第８項の
    白金錯塩。
  10. 【請求項１０】Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロ
    ース白金錯塩である第１項の白金錯塩。
  11. 【請求項１１】Pt（トランス−DACH）カルボキシアミロ
    ペクチン白金錯塩である第１項の白金錯塩。
  12. 【請求項１２】Pt（トランス−DACH）カルボキシデキス
    トラン白金錯塩である第１項の白金錯塩。
  13. 【請求項１３】Pt（トランス−DACH）コ−オキシアルギ
    ン酸白金錯塩である第１項の白金錯塩。
  14. 【請求項１４】Pt（トランス−DACH）カルボキシポリガ
    ラクツロン酸白金錯塩である第１項の白金錯塩。
  15. 【請求項１５】Pt（トランス−DACH）ピランコポリマー
    白金錯塩である第１項の白金錯塩。
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