JP2753591B2

JP2753591B2 - インダンから誘導される化合物の薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物

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Publication number: JP2753591B2
Application number: JP1322788A
Authority: JP
Inventors: フランソワ・クレマンス; ミシェル・フォルタン; ジル・アモン; オディル・ル・マルトレ; アンヌマリー・ムーラ
Original assignee: RUSERU YUKURAFU
Current assignee: RUSERU YUKURAFU
Priority date: 1988-12-16
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1998-05-20
Anticipated expiration: 2013-05-20
Also published as: EP0374054B1; JPH02218653A; DK626889A; HUT53094A; AU4680289A; AU630136B2; CA2005626A1; ES2059805T3; DE68909757T2; DE68909757D1; ATE95517T1; EP0374054A1; IE65151B1; ZA899616B; HU219446B; IE894027L; BG61121B2; HU211609A9; BG61121B1; DK626889D0

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、インダンから誘導される化合物の薬剤と
しての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。

［発明の背景］ヨーロッパ特許出願公開第0258096号には本出願人に
より、次式（Ｉ）：［式中、Ｒ₆は水素原子、ハロゲン原子、又は１〜５
個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基を
表わし、Ｒ₁及びＲ₂は同一であっても異なっていてもよく、水
素原子若しくは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わすか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒
になって３〜６個炭素原子を有し且つ酸素、硫黄若しく
は窒素原子のような複素原子を含有していてもよいシク
ロアルキル環を形成し、Ａ及びＢは、置換基Ａ又はＢの一方が次式：｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（C
H₂）_n−（ここで、ｎは０〜５の範囲で変化し得る整数
である）、２〜８個の炭素原子を有する分岐鎖状アルキ
レン鎖又は−CH₂−Ｏ−基であり、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル若
しくはアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ト
リフルオルメチル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若
しくはジアルキルアミノ又はスルホアミノ基を表わす｝の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方は次式：（式中、Ｒ₃及びＲ₄は同一であっても異なっていても
よく、水素原子若しくは１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、五員若しくは六員の複素環を形成
し、この複素環は随意に酸素、窒素若しくは硫黄のよう
な他の複素原子を含有していてよく、ここで、この窒素
原子は随意に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
置換されていてよい）の基から選択されるようなものである］のインダンから誘導される化合物（この式（Ｉ）の化合
物は全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー
の形で存在できる）並びにそれらの酸付加塩が記載され
ている。

また、本出願人は、これら化合物の製造方法、それら
の薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
も記載した。

前記のヨーロッパ特許出願には特に、例９において、
次式：の［trans（±）］−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−
ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチ
ル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びその塩酸塩が
記載されている。この化合物は、前記特許出願の例１の
工程Ａに記載された［trans（±）］−2,3−ジヒドロ−
Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン
−１−アミンから得られる。最後に、前記ヨーロッパ特
許出願の例16の工程Ａには、［trans（±）］−2,3−ジ
ヒドロ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−1H−
インデン−１−アミンをその異性体Ａ及びＢに分割する
ことが記載されている。

［発明の概要］この発明は、インダン誘導体の薬剤、特に利尿剤とし
ての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。

［発明の具体的な説明］本発明の主題は、次式（Ｉ′）の全ての可能なエナン
チオマー若しくは立体異性体の形である化合物又はそれ
らの水和物或いはそれら化合物又は水和物の製薬上許容
できる酸付加塩から成る、利尿活性を有する薬剤にあ
る：（式中、Ｒ₆、Ｒ₇並びに置換基Ａ及びＢは、Ｒ₆及びＲ₇が共に塩素原子を表わし、置換基Ａ若しく
はＢの一方がＮ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトア
ミド基であり且つもう一方がピロリジン基であるが、又は、Ｒ₆及びＲ₇の一方が水素原子を表わし且つもう一方が
水素若しくは塩素原子を表わし、ＡがＮ−メチル−３−
ニトロベンゼンアセトアミド基を表わし且つＢがピロリ
ジン基を表わすかのいずれかであり、但し、Ｒ₆及びＲ₇が水素原子を表わす場合には、前記
式（Ｉ′）の化合物は（1S,2S）Ｎ−［2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］
−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミドである
ものとする）。

酸付加塩は無機又は有機酸付加塩であってもよく、無
機又は有機酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、蟻酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、くえん
酸、蓚酸、グルオキシル酸、アスパラギン酸、アルカン
スルホン酸（例えばメタンスルホン酸）及びアリールス
ルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸）と共に形成され
た塩であることができる。

上記の化合物及びそれらの塩は水和物の形で存在する
こともでき、無水物の形で存在することもできる。水和
塩酸塩及び無水塩酸塩もまた下記の実施例に記載した。

本発明の主題は特に、基ＡとＢとがtrans配置にある
ことを特徴とする式（Ｉ′）の化合物、それらの水和物
及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩から成る利尿剤
にある。

また、本発明は、全く特定的には、・（1S,2S）Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリジ
ニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−
ニトロベンゼンアセトアミド又はその水和若しくは無水
塩酸塩、・trans（±）Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ
−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はその塩
酸塩、・1S,trans N−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ
−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はそのメ
タンスルホン酸塩、・1R,trans N−［５−クロル−２、３−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ
−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はそのメ
タンスルホン酸塩、或いは・trans（±）Ｎ−［5,6−ジクロル−２、３−ジヒドロ
−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イ
ル］−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又
はその塩酸塩から成る利尿剤に関するものである。

本願発明の薬剤を構成する式（Ｉ′）の化合物は、次
式（Ｉ）に包含される。

［式中、Ｒ₁及びＲ₂は同一であっても異なっていても
よく、水素原子若しくは１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって３〜６個の炭素原子を有し且つ随意に
酸素、硫黄若しくは窒素原子のような複素原子を含有す
ることのできるシクロアルキル環を形成し、Ｒ₆、Ｒ₇並びに置換基Ａ及びＢは、Ｒ₆及びＲ₇が同一であっても異なっていてもよく、ハ
ロゲン原子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル若
しくはアルコキシ基を表わし、置換基Ａ又はＢの一方が
次式：｛式中、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、Ｚは直鎖状アルキレン鎖−（CH₂）_n−（ここで、ｎは
０〜５の範囲で変化し得る整数である）、２〜８個の炭
素原子を有する分岐鎖状アルキレン鎖又は−CH₂−Ｏ−
基であり、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル若
しくはアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ト
リフルオルメチル、ニトロ、アミノ、モノアルキル−若
しくはジアルキルアミノ又はスルホアミノ基を表わす｝の基から選択され、置換基Ａ又はＢのもう一方が次式：（式中、Ｒ₃及びＲ₄は同一であっても異なっていても
よく、水素原子若しくは１〜５個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって、五員若しくは六員の複素環を形成
し、この複素環は随意に酸素、窒素若しくは硫黄のよう
な他の複素原子を含有していてよく、ここで、この窒素
原子は随意に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
置換されていてよい）の基から選択されるようなものであるか、或いは、Ｒ₆及びＲ₇が水素原子を表わし、且つ、・Ｂがピロリジン基を表わし且つＡがＮ−メチル−３−
ニトロベンゼンアセトアミド、3,5−ビス−（1,1−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミ
ド若しくは3,4−ジクロル−Ｎ−メチルベンゼンアセト
アミド基を表わすか、又は・Ａが3,4−ジクロル−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミ
ド基を表わし且つＢがメチル−（２−フェニルエチル）
−アミノ、（２−フリルメチル）−メチルアミノ若しく
は４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル基
を表わすかのいずれかであるようなものであるか、或いは、Ｒ₆及びＲ₇は一方が水素原子を表わし且つもう一方が
塩素原子を表わすようなものであり、Ｂはピロリジン基
を表わし且つＡはＮ−メチル−３−ニトロベンゼンアセ
トアミド基を表わすようなものであるかのいずれかである。］式（Ｉ）において基ＡとＢとがtrans配置にある化合
物は、次の方法によって製造される。その方法は、次式
（II）：（式中、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₁及びＲ₂は全て前記の意味を持
つ）の化合物をａ）次式（III）：（式中、Ｒは前記の意味を持ち、Ｒ₅はアミン官能基の保護基、特にベンジル基である）のアミンと縮合させて次式（IV）：の化合物を得て、この式（IV）の化合物のヒドロキシル官能基を活性化
させ且つこれを次式（Ｖ）：（式中、Ｒ₃及びＲ₄は前記の意味を持つ）のアミンと縮合させて次式（VI）：の化合物を得て、この式（VI）の化合物のアミン官能基の保護基Ｒ₅を
除去して次式（VII）：の化合物を得て、この式（VII）の化合物を次式（VIII）：（式中、Ｚ、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は全て前記の意味を持
つ）の酸又はこの酸の官能化誘導体で処理して式（Ｉ）にお
いてＡが基を表わし且つＢが基を表わす化合物を得るか、或いはｂ）次式（Ｖ）：のアミンと縮合させて次式（IX）：の化合物を得て、この式（IX）の化合物のヒドロキシル官能基を活性化
させ且つ次式（Ｘ）： NH₂Ｒ（Ｘ）（式中、Ｒは前記の意味を持つ）のアミンで処理して次式（XI）：の化合物を得て、この式（XI）の化合物を次式（VIII）：（式中、Ｚ、Ｘ、Ｘ′及びＸ″は前記の意味を持つ）の酸又はこの酸の官能化誘導体で処理して式（Ｉ）にお
いてＡが基を表わし且つＢが基を表わす化合物を得るかのいずれかであることを特徴とし、摺動ならばこれら式
（Ｉ）の化合物を分割して光学活性体を得て、そして摺
動ならばこれらを無機又は有機酸で処理して塩を得るこ
とを特徴とする。

本発明の方法の好ましい条件において：・式（IV）の化合物及び式（IX）の化合物のヒドロキシ
ル官能基を活性化させるためには塩化メタンスルホニル
が用いられる；・式（IV）の化合物において保護基Ｒ₅はベンジル基で
あり、これは接触水添によって除去することができる。
用いられる触媒は好ましくはパラジウムである；・式（VII）又は（XI）の化合物との縮合を実施するた
めの式（VIII）の化合物のヒドロキシル官能基の活性化
は、カルボニルジイミダゾールの存在下で実施される。
また、式（VIII）の酸は酸塩化物又は混合酸無水物の形
で活性化することもできる；・式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法によって分割するこ
とができる。

式（Ｉ）において基ＡとＢとがcis配置にある化合物
は、特に下記の反応式に従って製造することができる：式（Ｉ）の化合物、それらの水和物及び（又は）それ
らの塩は、非常に有用な薬理学的特性を有する。これら
は特に、阿片剤受容体及び特にκ受容体についての強い
親和性を有し、そして中枢鎮痛特性を有する。

式（Ｉ）の化合物、それらの水和物及び（又は）それ
らの塩はさらに、抗不整脈活性及び利尿活性を有する。

また、これらは大脳虚血の治療において活性でもあ
る。

これらの特性のために、式（Ｉ）の化合物及びそれら
の水和物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩は、
治療に用いることが正当化され、式（Ｉ）の化合物及び
それらの水和物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
塩は、薬剤として用いられる。

かかる薬剤の中では、式（Ｉ）において基ＡとＢとが
trans配置にあるもの、Ｒ₃及びＲ₄がそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピロリジン複素環を形成す
るもの、基であるもの、Ｒ₁及びＲ₂が共に水素原子であるもの、Ｒ
₆及びＲ₇が同一であり、共に水素原子であるか又は共に
塩素原子であるものに相当するインダン誘導体、それら
の水和物及びそれらの酸付加塩から成ることを特徴とす
る薬剤を挙げることができる。

薬剤としての式（Ｉ）の化合物の中では、全く特定的
には、・（1S,2S）−Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリ
ジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−３
−ニトロベンゼンアセトアミド及びその無水塩酸塩、・trans（±）Ｎ−［5,6−ジクロル−2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル−1H−インデン−１−イル］−
Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びその
塩酸塩、・trans（±）Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−
メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びその塩酸
塩を挙げることができる。

前記の薬剤は特に、その原因に関係なく、例えば筋肉
性、関節性又は神経性の痛みのような痛みを緩和させる
ことができる。

またこれらは、歯痛、片頭痛、帯状疱疹の治療；強度
の痛み、特に鎮痛剤が効かない強度の痛みの治療；骨粗
鬆症、腎臓性又は胆石性腹痛の治療；並びに手術後及び
外傷後の痛みの治療に用いることもできる。

薬量は、特に投与経路、治療すべき症状及び対象とす
る患者に応じて変化する。

例えば、成人に対しては経口投与の場合には１日につ
き活性成分20mg〜400mgの範囲、非経口投与の場合には
１日につき５〜100mgの範囲で変化し得る。

また、前記の薬剤は不整脈の治療に用いることもでき
る。

通常の薬量は、使用する誘導体、対象とする患者及び
症状に応じて変化し得るが、例えば１日につき50mg〜1g
であってもよい。

経口投与の場合、例えば心室性、上室性及び連結部性
の不整脈の治療に対しては１日200mg〜800mgの薬量で、
即ち体重1kgにつき約3mg〜12mgの量で活性成分を投与す
ることができる。

また、前記の薬剤は、浮腫性症候群、心臓機能不全、
ある種の肥満、硬変症の治療；重症で治療しにくい浮
腫、特に充血性の心臓機能不全に起因する浮腫の治療；
並びに動脈高血圧の長期治療に用いることもできる。

活性成分の１日の薬量は変化し得る。この薬量は、例
えば経口投与の場合には１日につき60〜100mgであって
もよい。

前記の薬剤の中でも、前記の式（Ｉ′）の化合物及び
それらの水和物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
塩は、利尿剤として特に顕著な作用効果を有することが
実証された。

前記の薬剤及び本発明の薬剤は、活性成分として製薬
組成物中に組み込んで用いることができる。本発明はか
かる製薬組成物にも及ぶものである。

これら製薬組成物は、経口で、直腸経路で、非経口で
又は肌及び粘膜上への局部的適用として局所的に投与す
ることができる。

これら組成物は、固体状であっても液体状であっても
よく、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上の形、例えば
無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、小さい丸薬、
座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及び噴霧用製
剤であってもよく、これらは慣用の方法で調製される。
活性成分は、製薬組成物に一般に用いられる賦形剤、例
えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビ
ヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導
体、グルコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及
び保存剤と共に配合することができる。

式（II）においてＲ₁及びＲ₂が水素原子、ハロゲン原
子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基である出
発物質は、対応するインデンの酸化によって製造され
る。

式（II）の他の物質及び特にＲ₁及びＲ₂がテトラヒド
ロピランを形成するものは、下記の反応式に従って製造
される：式（IV）、（VI）（VII）、（IX）及び（XI）におい
てＲ₆及びＲ₇の両方共が水素原子ではない（即ちＲ₆及
びＲ₇の少なくとも一方が水素原子ではない）化合物
は、新規の工業用製品である。

［実施例］以下の実施例は本発明を例示するためのものであり、
これを何ら限定しない。

例1:（1S,2S）Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリ
ジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−３
−ニトロベンゼンアセトアミド及びその水和又は無水塩
酸塩ａ）遊離塩基３−ニトロフェニル酢酸381mg、カルボニルイミダゾ
ール341mg及びテトラヒドロフラン３cm³の混合物を周囲
温度において１時間撹拌した。ヨーロッパ特許出願公開
第0258096号の例16Aに記載されたtrans−2,3−ジヒドロ
−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデ
ン−１−アミンの異性体Ｂ（［α］_D＝＋10.5°、Ｃ＝
１％、CH₃OH中）を一度に添加した。テトラヒドロフラ
ン３cm³で洗浄した後に、得られた懸濁液を周囲温度に
おいて30分間撹拌した。減圧下でテトラヒドロフランを
蒸留乾固させ、残渣を酢酸エチル30cm³中に取り出し、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液10cm²で洗浄し、次いで水
で洗浄した。洗浄液を酢酸エチルで再抽出し、乾燥さ
せ、濾過し、洗浄し、蒸留乾固させた。所期の化合物59
4mgが得られた。564mgをシリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶出液はトリエチルアミン２％を含む酢酸エチ
ル）にかけて、精製された化合物502mgが得られた。

ｂ）水和塩酸塩上記の精製された化合物470mgを水を飽和させた酢酸
エチル３cm³中に溶解させ、次いで濾過し、水を飽和さ
せた酢酸エチルで洗浄し（合計７cm³）、エタノール中
6.6Nの塩酸溶液0.3cm³を添加した。形成したゴム状物を
固化させ、得られた白色結晶を分離し、酢酸エチルで洗
浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。乾燥させた
後に、水和塩酸塩の形の生成物447mgが得られた。融点1
40〜142℃；［α］_D＝＋74°±1.5°（Ｃ＝0.9％、Ｈ₂
Ｏ中）。

円偏光二色光度分析（EtOH中） Max 206nm Δε＝＋19 Max 216nm Δε＝＋17.4 Max 221nm Δε＝＋15.5 Inflexion 320nm Δε＝＋ 0.05 Max 265nm Δε＝＋ 0.93 Max 272nm Δε＝＋ 0.98 ｃ）非溶媒和塩酸塩同じ化合物trans−2,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−アミンの異
性体B3.24gを用いて出発して前記の方法に従って操作
し、所期の化合物6.9gが単離された。この生成物を水２
％を含有するジメトキシエタン20cm³中に20℃において
溶解させ、エタノール中の塩酸溶液3.5cm³を添加し、加
熱を続けた。熱い状態で結晶化が始まり、次いで０〜＋
５℃に30分間冷却し、０℃において分離し、ジメトキシ
エタンで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。
減圧下で80℃において乾燥させた後に、塩酸塩5.83gが
得られた。融点約220℃。この生成物を水５％を含有す
るジメトキシエタン305cm³中に溶解させ、濾過し、洗浄
し、減圧下で濃縮して70cm³の容量にした。次いで同様
にして、非溶媒和塩酸塩5.66gが単離された。融点220〜
222℃。［α］_D＝＋77°±２°（Ｃ＝１％、Ｈ₂Ｏ
中）。

例2:（1R,2R）Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリ
ジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−３
−ニトロベンゼンアセトアミド及びその水和又は無水塩
酸塩（参考例）ａ）遊離塩基ヨーロッパ特許出願公開第0258096号の例16Aに記載さ
れたtrans−2,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２−（１−ピ
ロリジニル）−1H−インデン−１−アミンの異性体Ａ
（［α］_D＝＋10.5°、Ｃ＝１％、メタノール中）1.045
gを用いて出発して前記の例１のａ）におけるように操
作して、精製された化合物1.77gが得られた。

ｂ）1.5水和塩酸塩ａ）において得られた生成物1.688gを用いて出発して
例１のｂ）におけるように操作して、1.5水和塩酸塩1.6
99gが得られた。［α］_D＝−71.5°±1.5°（Ｃ＝１
％、Ｈ₂Ｏ中）。

円偏光二色光度分析（EtOH中） Max 210nm Δε＝−16.9 Max 215nm Δε＝−17 Max 221nm Δε＝−15.6 Inflexion 323nm Δε＝− 0.08 Max 266nm Δε＝− １ Max 272nm Δε＝− １ｃ）無水塩酸塩ヨーロッパ特許出願公開第0258096号の例16Aに記載さ
れた異性体A0.43gを用いて出発して例１のｃ）における
ように操作して、無水塩酸塩661mgが得られた。これを
水５％を含有するジメトキシエタン27cm³中に溶解さ
せ、濃縮して容量を減少させた後に、無水塩酸塩432mg
が得られた。融点220〜222℃。［α］_D＝−76°±1.5°
（Ｃ＝１％、Ｈ₂Ｏ中）。

例3:trans（±）−Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］
−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びそ
の塩酸塩テトラヒドロフラン10cm³中のカルボニルジイミダゾ
ール813mg及びｍ−ニトロフェニル酢酸912mgを周囲温度
において１時間撹拌した。トリエチルアミン1.7cm³を添
加し、次いでtrans（±）−５−クロル−2,3−ジヒドロ
−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−アミ
ン蓚酸塩1.55gを添加し、撹拌下に６時間保持した。減
圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル30cm³中に取り
出し、有機相を10％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
乾燥させ、濃縮乾固させた。所期の化合物1.73gが塩基
の形で得られた。この塩基1.45gをイソプロピルアルコ
ール10cm³中に20℃において溶解させ、エタノール中の
塩酸溶液１cm³を添加し、この混合物を減圧下で一部濃
縮した。結晶化した生成物をイソプロピルアルコール10
cm³中で粉状にし、分離し、イソプロピルアルコールで
洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、60℃において乾燥さ
せた。所期の化合物1.19gが得られ、これをエタノール
から再結晶した。融点223〜225℃。

分析：Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値： 58.67 5.99 9.33 15.74 実測値： 58.6 5.6 9.3 15.7 例4:1S,trans−Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２
−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−
Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びその
メタンスルホン酸塩工程A:trans（−）５−クロル−2,3−ジヒドロ−Ｎ−メ
チル−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−
アミン（異性体Ａ）水10cm³中の溶液状のtrans（±）−５−クロル−2,3
−ジヒドロ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−
1H−インデン−１−アミン蓚酸塩（ヨーロッパ特許出願
公開第0258096号の例31におけるようにして製造）6.83g
に20℃においてエチルエーテル50cm³を添加した。水酸
化カリウム溶液10cm³をゆっくり添加し、次いで撹拌
し、デカンテーションし、エチルエーテルで抽出し、乾
燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。塩基4.25gが回収さ
れた。この塩基4.19gをメタノール20cm³中に溶解させ、
メタノール60cm³中にＬ（−）ジ−ｐ−トリル酒石酸6.6
2gを含有させた溶液を添加した。結晶化が始まり、20℃
において16時間維持し、次いで１時間冷却し、形成した
結晶を分離し、メタノールで洗浄し、次いでエチルエー
テルで洗浄し、メタノールから再結晶した後に、異性体
Ａの塩2.8gが得られた。融点約180℃。［α］_D＝−33°
±1.5°（Ｃ＝１％、DMF中）。

この塩2.75gを水10cm³中に取り出し、エーテル50cm³
及び水酸化カリウム溶液３cm³を添加した。沈殿を除去
し、エーテルで抽出し、抽出液を乾燥させ、減圧下で濃
縮乾固させた。所期の化合物1.077gが回収された。
［α］_D＝−９°±２°（Ｃ＝0.5％、メタノール中）。

工程B:1S,trans−Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］
−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びそ
のメタンスルホン酸塩テトラヒドロフラン３cm³中の工程Ａにおいて製造し
た（−）異性体Ａアミン964mg、テトラヒドロフラン10c
m³中のカルボニルジイミダゾール809mg及びｍ−ニトロ
フェニル酢酸904mgを用いて例１のａ）におけるように
操作を実施した。未精製生成物1.59gが得られ、これを
エタノール10cm³中に溶解させた。メタンスルホン酸0.3
cm³を添加し、20℃において結晶化させ、次いで分離
し、エタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、結
晶を減圧下で60℃において乾燥させた。エタノールから
再結晶した後に、所期のメタンスルホン酸塩1.30gが回
収された。融点215〜216℃。［α］_D＝＋82°±２°
（Ｃ＝１％、Ｈ₂Ｏ中）。

円偏光二色光度分析（EtOH中） Max 227nm Δε＝19.5 Infl.295nm Δε＝ 0.2 例5:1R,trans−Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２
−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−
Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びその
メタンスルホン酸塩工程A:trans（＋）５−クロル−2,3−ジヒドロ−１−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−アミン（異
性体Ｂ）例４の工程Ａにおいて製造した異性体Ａの塩の濾過後
に得られたメタノール性母液を濃縮乾固させた。例４に
示したように残渣を水、エーテル及び水酸化カリウム溶
液中に取り出して、塩基の形の生成物3.2gが得られた。
これをメタノール80cm³及びＤ（＋）ｐ−トリル酒石酸
一水和物4.75g中に溶解させた。結晶化が始まり、20℃
において３時間半放置し、次いで分離し、メタノールか
ら再結晶して、異性体Ｂの塩3.28gが得られた。融点約1
80℃。［α］_D＝＋32°±1.5°（Ｃ＝１％、DMF中）。

この塩3.21gを回収し、例４の工程Ａに示したように
操作して、所期の化合物1.267gが回収された。［α］_D
＝＋8.5°±２°（Ｃ＝0.5％、メタノール中）。

工程B:1R,trans−Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］
−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及びそ
のメタンスルホン酸塩工程Ａにおいて製造した異性体Ｂアミン501mgを用い
て出発して例４の工程Ｂにおけるように操作を実施し
て、塩基の形の所期の化合物859mgが得られ、次いで所
期の純粋なメタンスルホン酸塩694mgが得られた。融点2
15〜216℃。［α］_D＝−87.5°±２°（Ｃ＝１％、Ｈ₂
Ｏ中）。

円偏光二色光度分析（EtOH中） Max 226nm Δε＝−20 Infl.290nm Δε＝− 0.2 例6:trans（±）−Ｎ−［5,6−ジクロル−2,3−ジヒド
ロ−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イ
ル］−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド及
びその塩酸塩工程A:trans（±）−4,5−ジクロル−1aH−インデノ−
［1,2−ｂ］−オキシレン塩化メチレン56cm³中の5,6−ジクロル−1H−インデ
ン、10％重炭酸ナトリウム水溶液140cm³及び重炭酸ナト
リウム12gを−７℃に冷却した。温度を10℃以下に保ち
ながらｍ−クロル過安息香酸15.6gを添加した。次いで
周囲温度において16時間撹拌し、次亜硫酸ナトリウム0.
7gを添加した。塩化メチレンで抽出した後に、有機相を
一緒にし、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去
した。所期の化合物9.2gが得られ、これをそのまま次の
工程において使用した。

工程B:trans（±）−5,6−ジクロル−2,3−ジヒドロ−
１−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−２−オールピロリジン10cm³と水10cm³中との混合物を工程Ａにお
いて得られた生成物12gに20分かけて添加し、次いでこ
の反応媒体を60℃に１時間加熱した。冷却後、飽和塩化
ナトリウム水溶液を添加し、次いでエーテルで抽出し
た。抽出液を乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。未精
製生成物14gが得られ、これをシリカを用いたクロマト
グラフィー（溶出液は酢酸エチルとトリエチルアミンと
の比97:3の混合物）によって精製した。融点120℃。

工程C:trans（±）−5,6−ジクロル−2,3−ジヒドロ−
Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン
−１−アミン工程Ｂにおいて製造した化合物5g、テトラヒドロフラ
ン40cm³及びトリエチルアミン４cm³を−20℃に冷却し、
テトラヒドロフラン３cm³中の溶液状の塩化メタンスル
ホニル17cm³を滴下した。この混合物を−20℃において1
5分間撹拌し、次いで０℃に戻し、エタノール中の溶液
状のメチルアミン20cm³を添加し、22時間撹拌し、次い
で濃縮乾固させた。水で希釈した後に、水酸化ナトリウ
ム溶液数滴を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を
塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。生
成物5.7gが得られ、これをシリカを用いたクロマトグラ
フィー（溶出液は酢酸エチルとメタノールとトリエチル
アミンとの比80:10:10の混合物）によって精製した。残
渣を４℃において放置して、結晶化生成物4.91gが回収
された。融点約55℃。

工程D:trans（±）−Ｎ−［5,6−ジクロル−2,3−ジヒ
ドロ−２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−
イル］−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド
及びその塩酸塩３−ニトロフェニル酢酸579mg、テトラヒドロフラン
５cm³中のカルボニルジイミダゾール518mg及びテトラヒ
ドロフラン２cm³中の工程Ｃにおいて製造した化合物800
mgを用いて出発した例１におけるように操作を実施し
た。塩基の形の生成物1gが得られ、次いで未精製塩酸塩
1gが得られ、これをイソプロピルアルコールとメタノー
ルとの混合物から再結晶し、次いでエタノールから再結
晶した。純粋生成物563mgが得られた。融点185〜190
℃。

分析:CH₂₂Ｈ₂₄Cl₃Ｎ₃Ｏ₃ Ｃ％Ｈ％Ｎ％ Cl％計算値： 54.4 4.99 8.67 21.94 実測値： 54.4 5.0 8.6 21.8 例６の出発時に用いた5,6−ジクロル−1H−インデン
は下記のようにして製造した。

工程A:5,6−ジクロル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−オン「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Journal of Medicinal Chemistry）」、第16巻
（1973年）、第２号、第101〜106頁に示されたようにし
て製造した３−（3,4−ジクロルフェニル）プロピオン
酸20gを塩化チオニル100cm³中で30分間加熱貫流した。
塩化チオニルを蒸発させ、残渣に塩化メチレン20cm³を
添加し、この全体を、塩化メチレン150cm³中に塩化アン
モニウム20gを含有させた懸濁液中に注入した。周囲温
度において１時間撹拌し、次いで50℃において30分間撹
拌し、この反応混合物を氷中に注入し、さらに30分間撹
拌した。塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、
乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣をエーテル中に取り出
し、分離し、乾燥させて、所期の化合物80gが得られ
た。融点155℃。

工程B:5,6−ジクロル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−オールメタノール285cm³中に工程Ａにおいて製造した化合物
19.4gを含有させた溶液を０℃に冷却し、水素化硼素ナ
トリウム4.85gを添加した。１時間撹拌した後に、メタ
ノールを蒸発させ、残渣を水で希釈し、塩酸を添加する
ことによって過剰の水素化物を除去し、酢酸エチルで抽
出した。減圧下で溶媒を除去した後に、所期の化合物1
7.48gが得られた。融点84℃。

工程C:5,6−ジクロル−1H−インデントルエン470cm³中の工程Ｂにおいて製造した化合物1
7.48gをｐ−トルエンスルホン酸1.53g及び４−ｔ−ブチ
ルカテコール0.57gの存在下で２時間加熱還流した。水
で希釈した後に、1N水酸化ナトリウム10cm³を添加し、
次いでトルエンで抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残
渣をヘキサン中に取り出し、結晶化した生成物を分離
し、乾燥させた。所期の化合物9gが得られた。融点76
℃。

例7: 次の処方に相当する錠剤を製造した：・例１の化合物： 200mg ・賦形剤 :1錠800mgにするのに充分な量。

（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム）。

例8: 次の処方に相当する注射用溶液（筋肉内投与）を製造
した：・例１の化合物： 50mg ・無菌溶媒：全体を５cm³にするのに充分な量。

薬理学的研究１）利尿活性の測定体重180〜200gのスプラッグ・ダウレイ（Sprague−Da
wley）種の雄ラットを、任意の量の水を与えながら試験
前の17時間絶食させた。

それぞれの試験薬量を動物10匹ずつのグループに与え
た。このラットに試験すべき化合物を、0.9％塩化ナト
リウムを含有する生理血清中の溶液状で、１ミリリット
ル/kgの容量で静脈内経路で投与した。

化合物投与の１時間後に尿の容量を測定した。尿を採
集した。化合物の活性は、対照例の対応する尿の容量に
基づいて計算した変化率で表わされる。

下記の結果が得られた。

本発明の例１の化合物について0.3mg/kgの薬量におい
て得られた尿容量の増化率は、ヨーロッパ特許出願公開
第0258096号に記載されたセラミ化合物について1mg/kg
の薬量において得られた増加率に匹敵する。

本発明の化合物の利尿活性には、電解質の変化又は除
去が伴わない。従って、これは本質的に水性利尿特性の
問題である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 235/44 Ｃ０７Ｃ 235/44 307/02 307/02 Ｃ０７Ｄ 207/06 Ｃ０７Ｄ 207/06 (72)発明者アンヌマリー・ムーラフランス国パリ、リュ・ギーユミノ、 15‐29 (56)参考文献特開昭63−146852（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−152354（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ′）の全ての可能なエナンチオマ
ー若しくは立体異性体の形にある化合物又はそれらの水
和物或いはそれら化合物又は水和物の製薬上許容できる
酸付加塩から成る、利尿活性を有する薬剤：（式中、Ｒ₆、Ｒ₇並びに置換基Ａ及びＢは、Ｒ₆及びＲ₇が共に塩素原子を表わし、置換基Ａ若しく
はＢの一方がＮ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトア
ミド基であり且つもう一方がピロリジン基であるか、又は、Ｒ₆及びＲ₇の一方が水素原子を表わし且つもう一方が
水素若しくは塩素原子を表わし、ＡがＮ−メチル−３−
ニトロベンゼンアセトアミド基を表わし且つＢがピロリ
ジン基を表わすかのいずれかであり、但し、Ｒ₆及びＲ₇が水素原子を表わす場合には、前記式
（Ｉ′）の化合物は（1S,2S）Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２
−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−
Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミドであるも
のとする）。
【請求項２】式（Ｉ′）の化合物又はそれらの水和物或
いはそれら化合物又は水和物の製薬上許容できる酸付加
塩が次のものから選択される、請求項１記載の薬剤：・（1S,2S）Ｎ−［2,3−ジヒドロ−２−（１−ピロリジ
ニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メチル−３−
ニトロベンゼンアセトアミド又はその水和若しくは無水
塩酸塩、・trans（±）Ｎ−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２−
（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ
−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はその塩
酸塩、・1S,tans N−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２−（１
−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メ
チル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はそのメタン
スルホン酸塩、・1R,tans N−［５−クロル−2,3−ジヒドロ−２−（１
−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］−Ｎ−メ
チル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はそのメタン
スルホン酸塩、・trans（±）Ｎ−［5,6−ジクロル−2,3−ジヒドロ−
２−（１−ピロリジニル）−1H−インデン−１−イル］
−Ｎ−メチル−３−ニトロベンゼンアセトアミド又はそ
の塩酸塩。
【請求項３】請求項１又は２記載の少なくとも１種の薬
剤を活性成分として含有する、利尿活性を有する製薬組
成物。