JP2741497B2 - １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体 - Google Patents
１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明はザ．デパートメン
ト．オブ．ヘルス．アンド．ヒューマン．サービスによ
り授与されたＮＩＨ補助金Ｎｏ．ＡＭ−１４８８１を受
けて政府の支援により行われた。政府はこの発明に一定
の権利を有している。 【０００２】本発明は１α−ヒドロキシビタミンＤ化合
物の合成に関する。より詳しくは、本発明は１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物調製の鍵となる中間体に関す
る。 【０００３】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】動物及
び人間のカルシウム代謝の調整及び生理学上のカルシウ
ム平衡の維持に対し１α−ヒドロキシ化ビタミンＤ代謝
体はよく知られた調節剤である。この点に関して特に重
要なのは生体内におけるカルシウムホメオスタシス（恒
常性）維持用の天然ホルモン形体である１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 （１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）
であるが、その他の各種１α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体（例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 、１α−
ヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ2 ）及びある種のフッ素化類似体もまた強力な
カルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性を示す。これら
の化合物のすべてが各種のカルシウム平衡不調疾病、例
えば、くる病、骨軟化症、骨粗しょう症、腎性骨異栄養
症などの治療に用いられる治療剤として実際上非常に重
要である。その結果、天然の１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物およびその構造類似体両方の化学的合成に多大
の関心が払われてきており、文献には有用な合成方法の
多くの例が記載されている。これら既知の方法について
の総括は数種の評論、例えば、デルーカら、トピックス
・カレント・ケミストリー８３，１−６５（１９７
９）；ヤキモビッチ、ラシャン・ケミカル・レビューズ
４９、３７１−８３（１９８３）；又はジョーンズ及び
ラスムソン、プログレス・イン・ケミストリー・オブ・
オルガニック・ナチュラル・プロダクツ第３９巻６４−
１２１（１９８０）に記載されている。一般に、１α−
ヒドロキシビタミンＤの既知の合成法は三種の形成、す
なわち、ａ）適当なステロイド前駆物質からの合成、
ｂ）ビタミンＤ前駆物質からの合成、例えば１の位置の
炭素の直接ヒドロキシル化による方法、及びｃ）簡単な
前駆物質からの所望のビタミンＤ化合物を総括的に合成
する方法がある。一般にｃ）の方法には所望のビタミン
の環−Ａを表わす単位化合物を完全なビタミンＤ構造と
特徴的なトリエン発色団を形成するように適当なＣ／Ｄ
−環部分を表わす相手化合物と結合させることが含まれ
る。このｃ）の方法の例で、特に本発明に関係のある例
は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の合成を記載
したバギオリニら〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・ケミカル・ソサイアティ−１０４，２９４５−４８
（１９８２）〕による報告である。この場合、下記の構
造式Ａ（ビタミン分子の環−Ａを表わす）の保護された
アルコールが最初に調製され、その後、ウィッチヒ試薬
Ｂに転換されてから別に合成されたケトンＣ（この場
合、Ｒは２５−ヒドロキシコレステロールの側鎖を表わ
す）との縮合により１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 −誘導
体Ｄが得られる。重要な（ｃｒｕｃｉａｌ）環Ａ−１，
３−ジオール単位化合物（下記の構造式Ａ）は１２の合
成段階からなる方法によりモノテルペンｄ−カルボンか
ら合成される。 【０００４】 【化２】 【０００５】 【課題を解決するための手段】１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ化合物の合成に適した環Ａ−ジオール単位化合物を
調製する新しい方法が開発され、その好ましい実施態様
において、下記の本発明名の化合物である、環Ａ−１，
３−ジオール単位化合物を提供する。 【０００６】すなわち本発明は、（１）一般式 【０００７】 【化３】 【０００８】［式中、Ｘはカルボキサアルデヒド基（−
ＣＨＯ）であり、Ｒ１及びＲ２はおのおの水素及びヒド
ロキシ−保護基からなる群から選ばれる。］で表わされ
る化合物を提供するものである。 【０００９】 【発明の実施の形態】Ｘがヒドロキシエチル基である１
α−ヒドロキシ−環Ａ単位化合物はバギオリニら（前
述）により示されたように適切なＣ／Ｄ−環フラグメン
トとの縮合による所望の各種１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物の合成に用いることができる。上記（Ｘ＝ＣＨ
Ｏ）で示される対応するアルデヒド性１α−ヒドロキシ
−環Ａ単位化合物はアルコール（Ｘ＝ＣＨ2 ＯＨ）への
中間体として有用であるばかりでなく、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ誘導体の合成、すなわち所望の１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物又は１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類似化合物が得られるような適当な相手化合物と（例
えば、ウィッチヒ、グリニャール又はアルドール型反応
により）直接縮合させる反応にも用いることができる。 【００１０】この明細書及び特許請求の範囲の欄におい
て用いる「ヒドロキシ保護」基は一般にヒドロキシ官能
基を一時的に保護するのに用いられるすべての基を意味
する。そのような基は、例えば、すべての異性体を含む
炭素原子数１〜５のアシル基、又はベンゾイル又はハ
ロ、ニトロー、アルキル−置換ベンゾイル基などのアロ
イル基、又はアルキルシリル基（トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基など）、
又はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メ
トキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシメチ
ル及び関連基などのエーテル保護基である。それ故、
「保護されたヒドロキシ」基はこれらの保護基のうちの
１つの基により誘導されたヒドロキシ官能基である。
「アルキル」基はすべての異性体を含む炭素原子数１〜
５の炭化水素基である。 【００１１】上記した環Ａ−シントン調製は下記の工程
スキームＩに示す段階からなっている。 【００１２】 【化４】 【００１３】出発物質は工程スキームＩにおいて一般構
造式１により表わされた１α−ヒドロキシビタミンＤ化
合物であり、式中Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又はヒド
ロキシ保護基を表わし、Ｒは例えば、一般構造式 【００１４】 【化５】 【００１５】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は単独に水素、ヒド
ロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ5 は
水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基又はアル
キル基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は水素、ヒドロキシ基、
保護されたヒドロキシ基を表わすか又は互いに結合して
炭素−炭素結合を形成する）を有するような適合した側
鎖基である。好ましい出発物質は１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 又は１α−ヒドロキシビタミンＤ2 又はそれら
のヒドロキシ保護された誘導体である。これらの出発物
質は既知の方法により容易に入手できる。 【００１６】調製工程の第１段階において、構造式１の
出発物質は炭素原子７及び８の位置においてジヒドロキ
シル化されて７，８−ジオール誘導体２（工程スキーム
Ｉ参照）（式中Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は上記に規定したのと
同じ意味を有する）となる。ヒドロキシ基に導くのに適
した酸化剤は四酸化オスミウムである。この反応は有機
溶媒中で約０℃から約５０℃の温度で行われる。このよ
うな条件下で７，８−ビシナルジオール２が主生成物と
して形成されるが注目すべきことにはこのトリエン化合
物内の他の有効な二重結合例えば５，６−又は１０，１
９−二重結合を酸化剤がほとんど又は全然攻撃しないこ
とである。一般構造式２の１α−ヒドロキシビタミンＤ
７，８−ジオールは新規な化合物である。重要な１α−
ヒドロキシ−官能基に欠ける３種のビタミンＤ７，８−
ジオール、すなわちビタミンＤ2及びＤ3 の７，８−ジ
オール及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3 の７，８−ジ
オールは既に調製されている（リスゴ、ケミカル・ソサ
イティー・レビューズ９、４４９（１９８０）；トウ及
びオカムラ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー４３、１４１４（１９８３）；及びデルーカら米
国特許第４，４４８，７２６号）。 【００１７】工程の次の段階は化合物２の７，８−ジオ
ール官能基を開裂して本発明の化合物である一般構造式
３のアルデヒド（式中Ｒ1 及びＲ2 は上記に規定したの
と同じ意味を有する）を得ることからなる（工程スキー
ムＩ参照）。７，８−ジオールの開裂はジオール開裂剤
を用いて行うことができる。有効な開裂剤は、例えば、
過ヨウ素酸塩又は四酢酸鉛である。反応は有機溶媒（例
えば、アルコール性溶媒又は炭化水素又はエーテル溶
媒）中で約０℃から約５０℃の温度で行われる。所望の
構造式３のアルデヒドは反応混合物からクロマトグラフ
ィーによって単離することができる。合成的に非常に有
用であるがまた化学的に敏感で反応性である共役アルデ
ヒド基を含有する構造式３の生成物は新規な化合物であ
る。 【００１８】工程スキームＩに示すように、７，８−ビ
シナルジオールの開裂から得られる他の生成物は環Ｃ及
びＤに対応するフラグメントにもとの出発物質ビタミン
Ｄの側鎖を加えたものである。このＣＤ−ケトンもまた
所望によりクロマトグラフィーによって単離し精製する
ことができるが本発明の目的のためには、この物質は副
生成物として単に除去される。 【００１９】構造式３のアルデヒドの還元によって対応
するアルコール４（工程スキームＩ）が得られる。この
還元反応はハイドライド還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、
ＬｉＡｌＨ４又はこの分野で周知の関連ハイドライド剤
によって非常に簡易に行われる。還元反応は好ましくは
有機溶媒（例えば、アルコール又は炭化水素又はエーテ
ル溶媒）中で約−３０℃からその溶媒の沸点までの温度
で行われる。この方法において、アルデヒド３は順調に
アルコール４（Ｒ１及びＲ２は水素又はヒドロキシ−保
護基を表わす）に還元される。 【００２０】構造式４のアルコール（Ｒ1 及びＲ2 は水
素又はヒドロキシ保護基を表わす）は次にこの単位化合
物と所望のビタミン生成物の環Ｃ及び環Ｄを表わす適当
な相手化合物と結合させる（例えば、ウィッチヒ型反応
を経て）ことによるいずれか所望の１α−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を合成する（上記のバキオリニらの報告
に示されたように）のに用いることができる。同様に、
上記したように構造式３のアルデヒドはアルコール４の
中間体であることに加えて、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物の環Ａ単位化合物として適当なＣ／Ｄ環フラグ
メントとウィッチヒ反応、グリニヤール反応などのよう
な標準的、通例的結合反応を経る縮合又はアルドール縮
合をさせる構成化合物として直接用いることができる。 【００２１】このように、上述した工程はアルデヒド３
又はアルコール４の形の１α−ヒドロキシ環Ａ単位化合
物を形成させるための簡便な方法を提供し、この単位化
合物は次いで広範囲に及ぶ所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ代謝生成物及び類似化合物の既知方法による調製
用合成構造ブロックとして使用され得る。この方法の顕
著な特徴は、この方法によれば本発明のアルデヒド３又
は対応するアルコール４のどちらも提供されることであ
る。その他の利点は構造式３及び４の１α−ヒドロキシ
−環Ａ単位化合物のすべての置換基の立体化学は正確に
既知であり、使用される出発物質によって決定されるこ
と及び上記工程に必要なこれら出発物質は、例えば、１
α−ヒドロキシビタミンＤ３又は１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ２又はそれのヒドロキシ保護誘導体、すなわち、
工程スキームに構造式１（式中Ｒはそれぞれコレステロ
ール及びエルゴステロールの側鎖である）として示され
る化合物の形で容易に入手できることである。これらの
化合物は入手可能であり、多種多用の方法（上述のジョ
ーンズおよびラスムソン、デルーカら、ヤキモビッチの
評論参照）により調製することができるが、それらの方
法のうちシクロビタミン中間体を経る工程（米国特許第
４，１９５，０２７号及び第４，２６０，５４９号）は
効率良く及び普遍性を有するので特に簡便な方法であ
る。 【００２２】本発明は以下の実施例によりさらに詳しく
規定される。これらの実施例及び参考例においてアラビ
ヤ数字、例えば１、２、３、４によって識別される化合
物は工程スキーム１における同じ数字の構造式に対応す
る。この内、本発明の化合物は化合物３である。 【００２３】 【実施例】 実施例１ アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （４００ｍｇ、１
ミリモル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中へｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３６２ｍｇ、
２．４ミリモル）とイミダゾール（３４０ｍｇ、５ミリ
モル）を加え、この混合物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲルプレート、溶媒として３０％酢酸エチル−
ヘキサン使用）を用いる判定により反応が完了するまで
（約４時間）窒素雰囲気下、室温で撹拌した。次に混合
物を氷冷水上へ注ぎ、エーテルで３回抽出した。抽出液
は合体して水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮することによりジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−１α−ヒドロキシビタミンＤ3
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）５３０ｍｇ（収率８９％）を得た。 【００２４】（ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（５３
０ｍｇ、０．８４ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶
液に撹拌下でＯｓＯ4 （２５５ｍｇ、１．０ミリモル）
を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹
拌した後１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（１０ｍｌ）を添加し
た。混合物はさらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ3
溶液（２０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×５０ｍｌ）
で抽出した。合体した抽出液を順次Ｈ2 Ｏ、１Ｎ−ＨＣ
ｌ、１０％ＮａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ、及び飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空下での蒸発に
より７，８−ジオール生成物（化合物２、Ｒ1 ＝２、Ｒ
2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を得た。 【００２５】（ｃ）上記（ｂ）で得た７，８−ジオール
（５５８ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液（ベンゼン１
０ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌ）に撹拌下で四酢酸鉛
（Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ3 ）4 、４５０ｍｇ、１．０ミリモ
ル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２０分間反応を
進行させた後、沈殿物を除去するためろ過した。ろ過ケ
ーキは新鮮なベンゼン（３×２ｍｌ）で洗浄した。 【００２６】アルデヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル）を含有するろ液を合体し氷浴上で０℃に
冷却し、窒素雰囲気下でレッド−Ａｌ（ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリドナトリウムの７０
％トルエン溶液、１ｍｌ）を添加した。混合物を２時間
撹拌し、灰色の沈殿物が形成されるまで水を滴加し、沈
殿物をろ過により除去した。ろ過ケーキは新鮮なエーテ
ル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。合体したろ液を水（１
×１０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃
縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２
ｃｍ×２５ｃｍ、１０％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍ
ｌ、及び２０％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍｌで溶
離）を行い、アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）９９ｍｇを得た。さらに、１０％
酢酸エチル−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣ（複数回溶
離）による精製を行った。生成物（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルの化合物４）は次の値を示し
た：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａｘ ２１８ｎｍ、質量
スペクトルｍ／ｚ（相対強度）３９８ （Ｍ+ 、 ０．
１）， ３８０ （０．８）， ３６７ （０．７），
３４１ （４）， ３２３ （１）， ２０９（２
７）， １７７ （１２）， ９１ （９）， ７５
（１００）； 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ） δ ０．
０６ （ｓ， Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）， ０．８７ 及び
０．９０ （ｓ， Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）， １．
８３ （２Ｈ， 三重線像， Ｊ〜６ Ｈｚ， Ｃ−２
−Ｈｚ）， ２．２０ （１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１４ 及
び ６ Ｈｚ， Ｃ−４−Ｈ）， ２．４１ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ＝１４ 及び ２．５ Ｈｚ， Ｃ−４−
Ｈ）， ４．１８ （３Ｈ， ｍ， 三重線として現わ
れる， Ｊ＝６ Ｈｚ， Ｃ−７−Ｈ2 及び Ｃ−３−
Ｈ）， ４．４１ （１Ｈ， 三重線像， Ｊ〜６ Ｈ
ｚ， Ｃ−１−Ｈ）， ４．７７及び ５．１６ （１
Ｈそれぞれブロード、シャープ、Ｃ−１９−Ｈ2 ），
５．５３ （１Ｈ， 三重線像， Ｊ〜６ Ｈｚ，
Ｃ−６−Ｈ）． 【００２７】実施例２ アルデヒド３及びアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ
3 ）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （１７０ｍｇ、
０．４２５ミリモル）の無水酢酸（０．２ｍｌ）含有ピ
リジン（０．４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で５０℃に２
時間加熱した。混合液を氷冷飽和ＮａＨＣＯ3 溶液上に
注意深く注いで中和し、エーテルで抽出した（３×３０
ｍｌ）。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することによりジアセテ
ート（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）２１０ｍｇ
を得た。 【００２８】（ｂ）四酸化オスミウム（１０％ピリジン
溶液、１２５μｌ）を撹拌下のジアセテート（２３ｍ
ｇ、０．０４４ミリモル）のピリジン（０．５ｍｌ）溶
液に添加した。反応を窒素雰囲気下、室温で１５分間進
行させた。１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（０．５ｍｌ）を添
加して、混合物をさらに３０分間撹拌した後１０％Ｎａ
ＨＳＯ3 溶液（５ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した
（３×１５ｍｌ）。合体した抽出液を水（２×１０ｍ
ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。５％
メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより７，８−ジオール（化合物２、Ｒ
1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）１２ｍｇを得た。質量スペクト
ル、 ｍ／ｚ（相対強度）、５１８ （Ｍ+ ）， ５０
０ （０．２）， ４８２ （０．４）， ４４０
（０．８）， ４２２ （２）， ３８０ （４３），
２４９（１９）， ２４７ （２６）， １３４
（１００）， １０５ （４３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ０．７５ （ｓ， Ｃ−１８−Ｈ3 ）， ２．０
２（ｓ， ３−ＯＣＯＣＨ3 ）， ２．０５ （ｓ，
Ｃ−１−ＯＣＯＣＨ3 ），４．７３ （ｄｄ， Ｊ＝
９．６ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， Ｃ−７−Ｈ），５．
１２ （７重線， Ｃ−１−Ｈ）， ５．３３ （ブロ
ード， ｓ， １９Ｚ−Ｈ）， ５．４０ （ブロー
ド， ｓ， １９Ｅ−Ｈ）， ５５３ （ｔ（シャー
プ）， Ｃ−３−Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ＝９．
６ Ｈｚ，Ｃ−６−Ｈ）． 【００２９】（ｃ）ＮａＩＯ4 飽和水溶液（０．１ｍ
ｌ）を撹拌下の７，８−ジオール（１０ｍｇ）のメタノ
ール（０．３ｍｌ）溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気
下、５０℃に２．５時間加熱した。氷冷水（５ｍｌ）を
添加し、混合物をエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）
し、合体した抽出液を水（２×５ｍｌ）、飽和Ｎａｃｌ
溶液（１×５ｍｌ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物から本発明の化
合物である構造式３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）のアル
デヒドをＨＰＬＣ（シリカゲルカラム、溶離剤５−１０
％酢酸エチル−ヘキサン）により単離することができ
る。 【００３０】ビシナルジオール開環反応により得られた
粗アルデヒド３を上記のように単離せず、ＮａＢＨ
４（エーテル／メタノール、０．５ｍｌ溶液）を用いて
還元し、得られた反応生成物をＨＰＬＣ（ゾルバックス
−シルセミ分取カラム）により溶離剤として１０％イソ
プロパノール−ヘキサンを用いて生成することによりア
ルコール４（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）が得られる。 【００３１】実施例３ アルデヒド３及びアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）の調製 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６
ｍｇ、０．３０ミリモル）及びイミダゾール（４３ｍ
ｇ、０．６２５ミリモル）を１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 （５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液中に添加し、混合物を室温、窒素雰囲気下で３
時間（又は３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣ
による判定で反応が終了するまで）撹拌した。次に混合
物を氷冷水上に注ぎ、エーテルで３回（３×２５ｍｌ）
抽出した。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより生成物
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）を得た。（３０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカ
ゲル上でＲｆ０．６９）：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａ
ｘ ２１６ｎｍ。 【００３２】（ｂ）四酸化オスミウム（ＯｓＯ4 、３９
ｍｇ、０．１５ミリモル）をジーｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−１α−ヒドロキシビタミン（７８ｍｇ、
０．１２５ミリモル、理論値）のピリジン（３ｍｌ）溶
液へ添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で１５分間
撹拌した後、１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５ｍｌ）を添加
して反応を終結させた。混合物はさらに１時間撹拌し、
１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（１０ｍｌ）で希釈し、エーテ
ル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合体した抽出液は水
（２×１５ｍｌ）、１Ｎ−ＨＣｌ溶液（２×１５ｍ
ｌ）、１０％ＮａＨＣＯ3溶液（２×１５ｍｌ）、水
（１×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した後、
無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すること
により７，８−ジオール２（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）を得た。 【００３３】（ｃ）四酢酸鉛（６７ｍｇ、０．１５ミリ
モル）を撹拌下の７，８−ジオール２（８２ｍｇ、０．
１２５ミリモル）のピリジン（０．２ｍｌ）含有ベンゼ
ン（２ｍｌ）溶液へ添加した。反応を室温、窒素雰囲気
下で１５分間進行させた後、混合物を氷冷水（１５ｍ
ｌ）上へ注ぎ、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合
体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶
液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルによる薄層クロ
マトグラフィーで溶離剤として１５％酢酸エチル−ヘキ
サン（３回溶離）を用いてアルデヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）（６．６ｍｇ、３０
％酢酸エチル−ヘキサン中シリカゲル上でＲｆ０．５
８）を１３％収率で得た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａ
ｘ ２４８ ｎｍ， λｍｉｎ ２１８ｎｍ， 質量ス
ペクトル ｍ／ｚ （相対強度） ３９６（Ｍ+ ，
２），３８１ （１）， ３３９ （１８）， ２６４
（３７）， ２０７ （２３）， １８１ （３
５）， １３３ （１５）， １０１ （１４）， ７
５（１００）， ５７ （２１）． 1 Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ） δ ０．０７ 及び ０．０８
（ｓ， Ｓｉ−（ＣＨ3 ）2 ）， ０．８８及び ０．
９（ｓ， Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）， １．８８及び
１．９６ （ｍ， Ｃ−２−Ｈ2 ）， ２．４２ （１
Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ 及び ６ Ｈｚ， Ｃ−４−
Ｈ）， ２．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ 及び
２ Ｈｚ， Ｃ−４−Ｈ）， ４．３２ （ｍ， Ｃ
−３−Ｈ）， ４．５８ （ｍ， Ｃ−１−Ｈ），
５．０８ 及び ５．４３ （ｂｒｓ， Ｃ−１９−Ｈ
2 ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， Ｃ−
６−Ｈ）， ９．８０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，
Ｃ−７−Ｈ）． 【００３４】（ｄ）上記（Ｃ）で得たアルデヒド３を前
記の実施例１（ｃ）と同様にビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリドを用いて還元し、相応するア
リル型アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）を得た。 【００３５】参考例１ １α，７，８−トリヒドロキシ−７，８−ジヒドロキシ
（ビタミンＤ3 （化合物２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）の合成 １α−ヒドロキシビタミンＤ3 を上記実施例１（ｂ）に
記載の条件下で四酸化オスミウム処理して対応する７，
８−ジオール２（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）を得た。この化合物
を１０％イソプロパノール−ヘキサンを用いるＨＰＬＣ
（ゾルバックス−シル、セミ分取カラム）により精製し
た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａｘ ２１６ｎｍ ：
質量スペクトル ： ｍ／ｚ （相対強度） ４３４
（Ｍ+ ）， ４１６ （２）， ３９８ （９）， ３
８０ （３１）， ３６２ （３）， ２６５ （１
５）， ２４７ （４４）， ２２１ （６）， １５
２（５２）， １３５ （５６）， １２５ （２
２）． 【００３６】 【発明の効果】本発明は、強力なカルセミック（ｃａｌ
ｃｅｍｉｃ）活性を示し、各種のカルシウム平衡不調疾
病例えば、くる病、骨軟化症、骨粗しょう症、腎性骨異
栄養症などの治療に用いられる治療剤として実際上非常
に重要な１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体と
して好適である。
ト．オブ．ヘルス．アンド．ヒューマン．サービスによ
り授与されたＮＩＨ補助金Ｎｏ．ＡＭ−１４８８１を受
けて政府の支援により行われた。政府はこの発明に一定
の権利を有している。 【０００２】本発明は１α−ヒドロキシビタミンＤ化合
物の合成に関する。より詳しくは、本発明は１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物調製の鍵となる中間体に関す
る。 【０００３】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】動物及
び人間のカルシウム代謝の調整及び生理学上のカルシウ
ム平衡の維持に対し１α−ヒドロキシ化ビタミンＤ代謝
体はよく知られた調節剤である。この点に関して特に重
要なのは生体内におけるカルシウムホメオスタシス（恒
常性）維持用の天然ホルモン形体である１α，２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3 （１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）
であるが、その他の各種１α−ヒドロキシビタミンＤ誘
導体（例えば、１α−ヒドロキシビタミンＤ3 、１α−
ヒドロキシビタミンＤ2 、１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ2 ）及びある種のフッ素化類似体もまた強力な
カルセミック（ｃａｌｃｅｍｉｃ）活性を示す。これら
の化合物のすべてが各種のカルシウム平衡不調疾病、例
えば、くる病、骨軟化症、骨粗しょう症、腎性骨異栄養
症などの治療に用いられる治療剤として実際上非常に重
要である。その結果、天然の１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物およびその構造類似体両方の化学的合成に多大
の関心が払われてきており、文献には有用な合成方法の
多くの例が記載されている。これら既知の方法について
の総括は数種の評論、例えば、デルーカら、トピックス
・カレント・ケミストリー８３，１−６５（１９７
９）；ヤキモビッチ、ラシャン・ケミカル・レビューズ
４９、３７１−８３（１９８３）；又はジョーンズ及び
ラスムソン、プログレス・イン・ケミストリー・オブ・
オルガニック・ナチュラル・プロダクツ第３９巻６４−
１２１（１９８０）に記載されている。一般に、１α−
ヒドロキシビタミンＤの既知の合成法は三種の形成、す
なわち、ａ）適当なステロイド前駆物質からの合成、
ｂ）ビタミンＤ前駆物質からの合成、例えば１の位置の
炭素の直接ヒドロキシル化による方法、及びｃ）簡単な
前駆物質からの所望のビタミンＤ化合物を総括的に合成
する方法がある。一般にｃ）の方法には所望のビタミン
の環−Ａを表わす単位化合物を完全なビタミンＤ構造と
特徴的なトリエン発色団を形成するように適当なＣ／Ｄ
−環部分を表わす相手化合物と結合させることが含まれ
る。このｃ）の方法の例で、特に本発明に関係のある例
は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 の合成を記載
したバギオリニら〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・ケミカル・ソサイアティ−１０４，２９４５−４８
（１９８２）〕による報告である。この場合、下記の構
造式Ａ（ビタミン分子の環−Ａを表わす）の保護された
アルコールが最初に調製され、その後、ウィッチヒ試薬
Ｂに転換されてから別に合成されたケトンＣ（この場
合、Ｒは２５−ヒドロキシコレステロールの側鎖を表わ
す）との縮合により１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 −誘導
体Ｄが得られる。重要な（ｃｒｕｃｉａｌ）環Ａ−１，
３−ジオール単位化合物（下記の構造式Ａ）は１２の合
成段階からなる方法によりモノテルペンｄ−カルボンか
ら合成される。 【０００４】 【化２】 【０００５】 【課題を解決するための手段】１α−ヒドロキシビタミ
ンＤ化合物の合成に適した環Ａ−ジオール単位化合物を
調製する新しい方法が開発され、その好ましい実施態様
において、下記の本発明名の化合物である、環Ａ−１，
３−ジオール単位化合物を提供する。 【０００６】すなわち本発明は、（１）一般式 【０００７】 【化３】 【０００８】［式中、Ｘはカルボキサアルデヒド基（−
ＣＨＯ）であり、Ｒ１及びＲ２はおのおの水素及びヒド
ロキシ−保護基からなる群から選ばれる。］で表わされ
る化合物を提供するものである。 【０００９】 【発明の実施の形態】Ｘがヒドロキシエチル基である１
α−ヒドロキシ−環Ａ単位化合物はバギオリニら（前
述）により示されたように適切なＣ／Ｄ−環フラグメン
トとの縮合による所望の各種１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物の合成に用いることができる。上記（Ｘ＝ＣＨ
Ｏ）で示される対応するアルデヒド性１α−ヒドロキシ
−環Ａ単位化合物はアルコール（Ｘ＝ＣＨ2 ＯＨ）への
中間体として有用であるばかりでなく、１α−ヒドロキ
シビタミンＤ誘導体の合成、すなわち所望の１α−ヒド
ロキシビタミンＤ化合物又は１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ類似化合物が得られるような適当な相手化合物と（例
えば、ウィッチヒ、グリニャール又はアルドール型反応
により）直接縮合させる反応にも用いることができる。 【００１０】この明細書及び特許請求の範囲の欄におい
て用いる「ヒドロキシ保護」基は一般にヒドロキシ官能
基を一時的に保護するのに用いられるすべての基を意味
する。そのような基は、例えば、すべての異性体を含む
炭素原子数１〜５のアシル基、又はベンゾイル又はハ
ロ、ニトロー、アルキル−置換ベンゾイル基などのアロ
イル基、又はアルキルシリル基（トリメチルシリル、ト
リエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル基など）、
又はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メ
トキシメチル、メトキシエチル、メトキシエトキシメチ
ル及び関連基などのエーテル保護基である。それ故、
「保護されたヒドロキシ」基はこれらの保護基のうちの
１つの基により誘導されたヒドロキシ官能基である。
「アルキル」基はすべての異性体を含む炭素原子数１〜
５の炭化水素基である。 【００１１】上記した環Ａ−シントン調製は下記の工程
スキームＩに示す段階からなっている。 【００１２】 【化４】 【００１３】出発物質は工程スキームＩにおいて一般構
造式１により表わされた１α−ヒドロキシビタミンＤ化
合物であり、式中Ｒ1 及びＲ2 はおのおの水素又はヒド
ロキシ保護基を表わし、Ｒは例えば、一般構造式 【００１４】 【化５】 【００１５】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は単独に水素、ヒド
ロキシ基又は保護されたヒドロキシ基を表わし、Ｒ5 は
水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基又はアル
キル基を表わし、Ｒ6 及びＲ7 は水素、ヒドロキシ基、
保護されたヒドロキシ基を表わすか又は互いに結合して
炭素−炭素結合を形成する）を有するような適合した側
鎖基である。好ましい出発物質は１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ3 又は１α−ヒドロキシビタミンＤ2 又はそれら
のヒドロキシ保護された誘導体である。これらの出発物
質は既知の方法により容易に入手できる。 【００１６】調製工程の第１段階において、構造式１の
出発物質は炭素原子７及び８の位置においてジヒドロキ
シル化されて７，８−ジオール誘導体２（工程スキーム
Ｉ参照）（式中Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は上記に規定したのと
同じ意味を有する）となる。ヒドロキシ基に導くのに適
した酸化剤は四酸化オスミウムである。この反応は有機
溶媒中で約０℃から約５０℃の温度で行われる。このよ
うな条件下で７，８−ビシナルジオール２が主生成物と
して形成されるが注目すべきことにはこのトリエン化合
物内の他の有効な二重結合例えば５，６−又は１０，１
９−二重結合を酸化剤がほとんど又は全然攻撃しないこ
とである。一般構造式２の１α−ヒドロキシビタミンＤ
７，８−ジオールは新規な化合物である。重要な１α−
ヒドロキシ−官能基に欠ける３種のビタミンＤ７，８−
ジオール、すなわちビタミンＤ2及びＤ3 の７，８−ジ
オール及び２５−ヒドロキシビタミンＤ3 の７，８−ジ
オールは既に調製されている（リスゴ、ケミカル・ソサ
イティー・レビューズ９、４４９（１９８０）；トウ及
びオカムラ、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー４３、１４１４（１９８３）；及びデルーカら米
国特許第４，４４８，７２６号）。 【００１７】工程の次の段階は化合物２の７，８−ジオ
ール官能基を開裂して本発明の化合物である一般構造式
３のアルデヒド（式中Ｒ1 及びＲ2 は上記に規定したの
と同じ意味を有する）を得ることからなる（工程スキー
ムＩ参照）。７，８−ジオールの開裂はジオール開裂剤
を用いて行うことができる。有効な開裂剤は、例えば、
過ヨウ素酸塩又は四酢酸鉛である。反応は有機溶媒（例
えば、アルコール性溶媒又は炭化水素又はエーテル溶
媒）中で約０℃から約５０℃の温度で行われる。所望の
構造式３のアルデヒドは反応混合物からクロマトグラフ
ィーによって単離することができる。合成的に非常に有
用であるがまた化学的に敏感で反応性である共役アルデ
ヒド基を含有する構造式３の生成物は新規な化合物であ
る。 【００１８】工程スキームＩに示すように、７，８−ビ
シナルジオールの開裂から得られる他の生成物は環Ｃ及
びＤに対応するフラグメントにもとの出発物質ビタミン
Ｄの側鎖を加えたものである。このＣＤ−ケトンもまた
所望によりクロマトグラフィーによって単離し精製する
ことができるが本発明の目的のためには、この物質は副
生成物として単に除去される。 【００１９】構造式３のアルデヒドの還元によって対応
するアルコール４（工程スキームＩ）が得られる。この
還元反応はハイドライド還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、
ＬｉＡｌＨ４又はこの分野で周知の関連ハイドライド剤
によって非常に簡易に行われる。還元反応は好ましくは
有機溶媒（例えば、アルコール又は炭化水素又はエーテ
ル溶媒）中で約−３０℃からその溶媒の沸点までの温度
で行われる。この方法において、アルデヒド３は順調に
アルコール４（Ｒ１及びＲ２は水素又はヒドロキシ−保
護基を表わす）に還元される。 【００２０】構造式４のアルコール（Ｒ1 及びＲ2 は水
素又はヒドロキシ保護基を表わす）は次にこの単位化合
物と所望のビタミン生成物の環Ｃ及び環Ｄを表わす適当
な相手化合物と結合させる（例えば、ウィッチヒ型反応
を経て）ことによるいずれか所望の１α−ヒドロキシビ
タミンＤ化合物を合成する（上記のバキオリニらの報告
に示されたように）のに用いることができる。同様に、
上記したように構造式３のアルデヒドはアルコール４の
中間体であることに加えて、１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ化合物の環Ａ単位化合物として適当なＣ／Ｄ環フラグ
メントとウィッチヒ反応、グリニヤール反応などのよう
な標準的、通例的結合反応を経る縮合又はアルドール縮
合をさせる構成化合物として直接用いることができる。 【００２１】このように、上述した工程はアルデヒド３
又はアルコール４の形の１α−ヒドロキシ環Ａ単位化合
物を形成させるための簡便な方法を提供し、この単位化
合物は次いで広範囲に及ぶ所望の１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ代謝生成物及び類似化合物の既知方法による調製
用合成構造ブロックとして使用され得る。この方法の顕
著な特徴は、この方法によれば本発明のアルデヒド３又
は対応するアルコール４のどちらも提供されることであ
る。その他の利点は構造式３及び４の１α−ヒドロキシ
−環Ａ単位化合物のすべての置換基の立体化学は正確に
既知であり、使用される出発物質によって決定されるこ
と及び上記工程に必要なこれら出発物質は、例えば、１
α−ヒドロキシビタミンＤ３又は１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ２又はそれのヒドロキシ保護誘導体、すなわち、
工程スキームに構造式１（式中Ｒはそれぞれコレステロ
ール及びエルゴステロールの側鎖である）として示され
る化合物の形で容易に入手できることである。これらの
化合物は入手可能であり、多種多用の方法（上述のジョ
ーンズおよびラスムソン、デルーカら、ヤキモビッチの
評論参照）により調製することができるが、それらの方
法のうちシクロビタミン中間体を経る工程（米国特許第
４，１９５，０２７号及び第４，２６０，５４９号）は
効率良く及び普遍性を有するので特に簡便な方法であ
る。 【００２２】本発明は以下の実施例によりさらに詳しく
規定される。これらの実施例及び参考例においてアラビ
ヤ数字、例えば１、２、３、４によって識別される化合
物は工程スキーム１における同じ数字の構造式に対応す
る。この内、本発明の化合物は化合物３である。 【００２３】 【実施例】 実施例１ アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （４００ｍｇ、１
ミリモル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中へｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３６２ｍｇ、
２．４ミリモル）とイミダゾール（３４０ｍｇ、５ミリ
モル）を加え、この混合物を薄層クロマトグラフィー
（シリカゲルプレート、溶媒として３０％酢酸エチル−
ヘキサン使用）を用いる判定により反応が完了するまで
（約４時間）窒素雰囲気下、室温で撹拌した。次に混合
物を氷冷水上へ注ぎ、エーテルで３回抽出した。抽出液
は合体して水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮することによりジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル−１α−ヒドロキシビタミンＤ3
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）５３０ｍｇ（収率８９％）を得た。 【００２４】（ｂ）上記（ａ）で得られた生成物（５３
０ｍｇ、０．８４ミリモル）のピリジン（１０ｍｌ）溶
液に撹拌下でＯｓＯ4 （２５５ｍｇ、１．０ミリモル）
を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹
拌した後１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（１０ｍｌ）を添加し
た。混合物はさらに１時間撹拌し、１０％ＮａＨＳＯ3
溶液（２０ｍｌ）で希釈し、エーテル（３×５０ｍｌ）
で抽出した。合体した抽出液を順次Ｈ2 Ｏ、１Ｎ−ＨＣ
ｌ、１０％ＮａＨＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ、及び飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空下での蒸発に
より７，８−ジオール生成物（化合物２、Ｒ1 ＝２、Ｒ
2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）を得た。 【００２５】（ｃ）上記（ｂ）で得た７，８−ジオール
（５５８ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液（ベンゼン１
０ｍｌ及びピリジン０．５ｍｌ）に撹拌下で四酢酸鉛
（Ｐｂ（ＯＣＯＣＨ3 ）4 、４５０ｍｇ、１．０ミリモ
ル）を添加した。窒素雰囲気下、室温で２０分間反応を
進行させた後、沈殿物を除去するためろ過した。ろ過ケ
ーキは新鮮なベンゼン（３×２ｍｌ）で洗浄した。 【００２６】アルデヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチルジ
メチルシリル）を含有するろ液を合体し氷浴上で０℃に
冷却し、窒素雰囲気下でレッド−Ａｌ（ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドリドナトリウムの７０
％トルエン溶液、１ｍｌ）を添加した。混合物を２時間
撹拌し、灰色の沈殿物が形成されるまで水を滴加し、沈
殿物をろ過により除去した。ろ過ケーキは新鮮なエーテ
ル（３×１０ｍｌ）で洗浄した。合体したろ液を水（１
×１０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃
縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２
ｃｍ×２５ｃｍ、１０％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍ
ｌ、及び２０％酢酸エチル−ヘキサン５００ｍｌで溶
離）を行い、アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）９９ｍｇを得た。さらに、１０％
酢酸エチル−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣ（複数回溶
離）による精製を行った。生成物（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルの化合物４）は次の値を示し
た：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａｘ ２１８ｎｍ、質量
スペクトルｍ／ｚ（相対強度）３９８ （Ｍ+ 、 ０．
１）， ３８０ （０．８）， ３６７ （０．７），
３４１ （４）， ３２３ （１）， ２０９（２
７）， １７７ （１２）， ９１ （９）， ７５
（１００）； 1Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ） δ ０．
０６ （ｓ， Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 ）， ０．８７ 及び
０．９０ （ｓ， Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）， １．
８３ （２Ｈ， 三重線像， Ｊ〜６ Ｈｚ， Ｃ−２
−Ｈｚ）， ２．２０ （１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝１４ 及
び ６ Ｈｚ， Ｃ−４−Ｈ）， ２．４１ （１Ｈ，
ｄｄ， Ｊ＝１４ 及び ２．５ Ｈｚ， Ｃ−４−
Ｈ）， ４．１８ （３Ｈ， ｍ， 三重線として現わ
れる， Ｊ＝６ Ｈｚ， Ｃ−７−Ｈ2 及び Ｃ−３−
Ｈ）， ４．４１ （１Ｈ， 三重線像， Ｊ〜６ Ｈ
ｚ， Ｃ−１−Ｈ）， ４．７７及び ５．１６ （１
Ｈそれぞれブロード、シャープ、Ｃ−１９−Ｈ2 ），
５．５３ （１Ｈ， 三重線像， Ｊ〜６ Ｈｚ，
Ｃ−６−Ｈ）． 【００２７】実施例２ アルデヒド３及びアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ
3 ）の調製 （ａ）１α−ヒドロキシビタミンＤ3 （１７０ｍｇ、
０．４２５ミリモル）の無水酢酸（０．２ｍｌ）含有ピ
リジン（０．４ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で５０℃に２
時間加熱した。混合液を氷冷飽和ＮａＨＣＯ3 溶液上に
注意深く注いで中和し、エーテルで抽出した（３×３０
ｍｌ）。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することによりジアセテ
ート（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）２１０ｍｇ
を得た。 【００２８】（ｂ）四酸化オスミウム（１０％ピリジン
溶液、１２５μｌ）を撹拌下のジアセテート（２３ｍ
ｇ、０．０４４ミリモル）のピリジン（０．５ｍｌ）溶
液に添加した。反応を窒素雰囲気下、室温で１５分間進
行させた。１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（０．５ｍｌ）を添
加して、混合物をさらに３０分間撹拌した後１０％Ｎａ
ＨＳＯ3 溶液（５ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した
（３×１５ｍｌ）。合体した抽出液を水（２×１０ｍ
ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無
水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。５％
メタノール−クロロホルムを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより７，８−ジオール（化合物２、Ｒ
1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）１２ｍｇを得た。質量スペクト
ル、 ｍ／ｚ（相対強度）、５１８ （Ｍ+ ）， ５０
０ （０．２）， ４８２ （０．４）， ４４０
（０．８）， ４２２ （２）， ３８０ （４３），
２４９（１９）， ２４７ （２６）， １３４
（１００）， １０５ （４３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）δ０．７５ （ｓ， Ｃ−１８−Ｈ3 ）， ２．０
２（ｓ， ３−ＯＣＯＣＨ3 ）， ２．０５ （ｓ，
Ｃ−１−ＯＣＯＣＨ3 ），４．７３ （ｄｄ， Ｊ＝
９．６ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， Ｃ−７−Ｈ），５．
１２ （７重線， Ｃ−１−Ｈ）， ５．３３ （ブロ
ード， ｓ， １９Ｚ−Ｈ）， ５．４０ （ブロー
ド， ｓ， １９Ｅ−Ｈ）， ５５３ （ｔ（シャー
プ）， Ｃ−３−Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ＝９．
６ Ｈｚ，Ｃ−６−Ｈ）． 【００２９】（ｃ）ＮａＩＯ4 飽和水溶液（０．１ｍ
ｌ）を撹拌下の７，８−ジオール（１０ｍｇ）のメタノ
ール（０．３ｍｌ）溶液に添加し、混合物を窒素雰囲気
下、５０℃に２．５時間加熱した。氷冷水（５ｍｌ）を
添加し、混合物をエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）
し、合体した抽出液を水（２×５ｍｌ）、飽和Ｎａｃｌ
溶液（１×５ｍｌ）で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残留物から本発明の化
合物である構造式３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＣＯＣＨ3 ）のアル
デヒドをＨＰＬＣ（シリカゲルカラム、溶離剤５−１０
％酢酸エチル−ヘキサン）により単離することができ
る。 【００３０】ビシナルジオール開環反応により得られた
粗アルデヒド３を上記のように単離せず、ＮａＢＨ
４（エーテル／メタノール、０．５ｍｌ溶液）を用いて
還元し、得られた反応生成物をＨＰＬＣ（ゾルバックス
−シルセミ分取カラム）により溶離剤として１０％イソ
プロパノール−ヘキサンを用いて生成することによりア
ルコール４（Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＯＣＨ３）が得られる。 【００３１】実施例３ アルデヒド３及びアルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）の調製 （ａ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４６
ｍｇ、０．３０ミリモル）及びイミダゾール（４３ｍ
ｇ、０．６２５ミリモル）を１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ3 （５０ｍｇ、０．１２５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍ
ｌ）溶液中に添加し、混合物を室温、窒素雰囲気下で３
時間（又は３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるＴＬＣ
による判定で反応が終了するまで）撹拌した。次に混合
物を氷冷水上に注ぎ、エーテルで３回（３×２５ｍｌ）
抽出した。合体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することにより生成物
（化合物１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル）を得た。（３０％酢酸エチル−ヘキサン中シリカ
ゲル上でＲｆ０．６９）：ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａ
ｘ ２１６ｎｍ。 【００３２】（ｂ）四酸化オスミウム（ＯｓＯ4 、３９
ｍｇ、０．１５ミリモル）をジーｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−１α−ヒドロキシビタミン（７８ｍｇ、
０．１２５ミリモル、理論値）のピリジン（３ｍｌ）溶
液へ添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で１５分間
撹拌した後、１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（５ｍｌ）を添加
して反応を終結させた。混合物はさらに１時間撹拌し、
１０％ＮａＨＳＯ3 溶液（１０ｍｌ）で希釈し、エーテ
ル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合体した抽出液は水
（２×１５ｍｌ）、１Ｎ−ＨＣｌ溶液（２×１５ｍ
ｌ）、１０％ＮａＨＣＯ3溶液（２×１５ｍｌ）、水
（１×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した後、
無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すること
により７，８−ジオール２（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル）を得た。 【００３３】（ｃ）四酢酸鉛（６７ｍｇ、０．１５ミリ
モル）を撹拌下の７，８−ジオール２（８２ｍｇ、０．
１２５ミリモル）のピリジン（０．２ｍｌ）含有ベンゼ
ン（２ｍｌ）溶液へ添加した。反応を室温、窒素雰囲気
下で１５分間進行させた後、混合物を氷冷水（１５ｍ
ｌ）上へ注ぎ、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合
体した抽出液を水（１×１５ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶
液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルによる薄層クロ
マトグラフィーで溶離剤として１５％酢酸エチル−ヘキ
サン（３回溶離）を用いてアルデヒド３（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）（６．６ｍｇ、３０
％酢酸エチル−ヘキサン中シリカゲル上でＲｆ０．５
８）を１３％収率で得た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａ
ｘ ２４８ ｎｍ， λｍｉｎ ２１８ｎｍ， 質量ス
ペクトル ｍ／ｚ （相対強度） ３９６（Ｍ+ ，
２），３８１ （１）， ３３９ （１８）， ２６４
（３７）， ２０７ （２３）， １８１ （３
５）， １３３ （１５）， １０１ （１４）， ７
５（１００）， ５７ （２１）． 1 Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ） δ ０．０７ 及び ０．０８
（ｓ， Ｓｉ−（ＣＨ3 ）2 ）， ０．８８及び ０．
９（ｓ， Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）， １．８８及び
１．９６ （ｍ， Ｃ−２−Ｈ2 ）， ２．４２ （１
Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ 及び ６ Ｈｚ， Ｃ−４−
Ｈ）， ２．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４ 及び
２ Ｈｚ， Ｃ−４−Ｈ）， ４．３２ （ｍ， Ｃ
−３−Ｈ）， ４．５８ （ｍ， Ｃ−１−Ｈ），
５．０８ 及び ５．４３ （ｂｒｓ， Ｃ−１９−Ｈ
2 ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， Ｃ−
６−Ｈ）， ９．８０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ，
Ｃ−７−Ｈ）． 【００３４】（ｄ）上記（Ｃ）で得たアルデヒド３を前
記の実施例１（ｃ）と同様にビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリドを用いて還元し、相応するア
リル型アルコール４（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル）を得た。 【００３５】参考例１ １α，７，８−トリヒドロキシ−７，８−ジヒドロキシ
（ビタミンＤ3 （化合物２、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）の合成 １α−ヒドロキシビタミンＤ3 を上記実施例１（ｂ）に
記載の条件下で四酸化オスミウム処理して対応する７，
８−ジオール２（Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ）を得た。この化合物
を１０％イソプロパノール−ヘキサンを用いるＨＰＬＣ
（ゾルバックス−シル、セミ分取カラム）により精製し
た。ＵＶ（Ｃ2 Ｈ5 ＯＨ）λｍａｘ ２１６ｎｍ ：
質量スペクトル ： ｍ／ｚ （相対強度） ４３４
（Ｍ+ ）， ４１６ （２）， ３９８ （９）， ３
８０ （３１）， ３６２ （３）， ２６５ （１
５）， ２４７ （４４）， ２２１ （６）， １５
２（５２）， １３５ （５６）， １２５ （２
２）． 【００３６】 【発明の効果】本発明は、強力なカルセミック（ｃａｌ
ｃｅｍｉｃ）活性を示し、各種のカルシウム平衡不調疾
病例えば、くる病、骨軟化症、骨粗しょう症、腎性骨異
栄養症などの治療に用いられる治療剤として実際上非常
に重要な１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体と
して好適である。
フロントページの続き
(72)発明者 ハインリッヒ ケー． シュノーズ
アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシ
ン マディソン サミット アベニュー
1806
(72)発明者 ソーク ホー リー
アメリカ合衆国 02135 マサチューセ
ッツ ブライトン ゴードン ストリー
トＧ３ 107
(56)参考文献 特開 昭59−212466（ＪＰ，Ａ)
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉ.
（1982），Ｖｏｌ．104，Ｐ．2945−
2948
「新実験化学講座14 有機化合物の合
成と反応［▲Ｖ▼］」社団法人日本化学
会編 （昭和53年丸善株式会社より発
行）、第2497頁−第2516頁
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式 【化１】 ［式中、Ｘはカルボキサアルデヒド基（−ＣＨＯ）であ
り、Ｒ１及びＲ２はおのおの水素及びヒドロキシ−保護
基からなる群から選ばれる。］で表わされる化合物。
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