JP2628541B2 - ３−アルキル−３−アミノメチルピロリジン類 - Google Patents
３−アルキル−３−アミノメチルピロリジン類Info
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【０００１】７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アル
キル〕−１−ピロリジニル〕キノリンおよびナフチリジ
ン誘導体は３−アルキル基を有さない化合物と同様にグ
ラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対して強い抗
細菌作用を有しており、さらに意外にもグラム陽性およ
び陰性の両方の細菌に対してより良好な経口活性を有し
ていることがわかった。
キル〕−１−ピロリジニル〕キノリンおよびナフチリジ
ン誘導体は３−アルキル基を有さない化合物と同様にグ
ラム陰性およびグラム陽性の両方の細菌に対して強い抗
細菌作用を有しており、さらに意外にもグラム陽性およ
び陰性の両方の細菌に対してより良好な経口活性を有し
ていることがわかった。
【０００２】本発明は式：
【化２】 〔式中、ＸはＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＲ3Ｒ4またはＮ
であり；ＹはＨ、ＯＲ4または−ＮＲ3Ｒ4であり；Ｒ1は
水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ2はシクロプロピルまたはアリールであり；Ｒ3は
水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ4は
水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；そしてＲ5は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る〕の化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩ま
たは塩基塩を製造するのに有用な式：
であり；ＹはＨ、ＯＲ4または−ＮＲ3Ｒ4であり；Ｒ1は
水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ2はシクロプロピルまたはアリールであり；Ｒ3は
水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ4は
水素または１〜３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；そしてＲ5は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る〕の化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩ま
たは塩基塩を製造するのに有用な式：
【化３】 〔式中、Ｒ3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり；Ｒ4は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり；そしてＲ5は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩に関す
る。
キルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり；Ｒ4は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり；そしてＲ5は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩に関す
る。
【０００３】アリールという用語は、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置
換された、または置換されないフェニル基を包含する。
好ましい置換基はパラ位にあり、フッ素、アミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。最も好
ましいのはパラフルオロ置換基である。
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルア
ミノ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置
換された、または置換されないフェニル基を包含する。
好ましい置換基はパラ位にあり、フッ素、アミノ、モノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノである。最も好
ましいのはパラフルオロ置換基である。
【０００４】本発明の意図するアルキル基は特段の記載
がない限り１〜６個の炭素原子よりなる直鎖および分枝
鎖炭素鎖の両方を包含する。このような基の代表例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。本発
明の意図するシクロアルキル基はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのよう
な３〜６個の炭素原子を有するものを包含する。本発明
の意図するアルコキシ基は特段の記載がない限り、１〜
６個の炭素原子よりなる直鎖および分子鎖の両方の炭素
鎖を包含する。このような基の代表例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘ
キソキシ等である。
がない限り１〜６個の炭素原子よりなる直鎖および分枝
鎖炭素鎖の両方を包含する。このような基の代表例はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等である。本発
明の意図するシクロアルキル基はシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのよう
な３〜６個の炭素原子を有するものを包含する。本発明
の意図するアルコキシ基は特段の記載がない限り、１〜
６個の炭素原子よりなる直鎖および分子鎖の両方の炭素
鎖を包含する。このような基の代表例はメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ヘ
キソキシ等である。
【０００５】モノアルキルアミノおよびジアルキルアミ
ノという用語は上記したようなアルキル基の同じかまた
は異なるものの１つまたは２つにより置換されたアミノ
を包含する。このような基の代表例はメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
エチルアミノ等である。ハロゲンという用語は特段の記
載がない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含す
る。
ノという用語は上記したようなアルキル基の同じかまた
は異なるものの１つまたは２つにより置換されたアミノ
を包含する。このような基の代表例はメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル
エチルアミノ等である。ハロゲンという用語は特段の記
載がない限りフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含す
る。
【０００６】式Ｉの化合物は光学活性体として存在す
る。純粋なＲ型異性体、純粋なＳ型異性体ならびにその
混合物はラセミ混合物も含めて、本発明は意図してい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基内に
存在してよい。これら全ての異性体ならびにその混合物
は本発明に包含される。式Ｉの化合物は薬学的に許容さ
れる酸付加塩および／または塩基塩の両方に形成するこ
とができる。塩基塩はアルカリ金属およびアルカリ土類
金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用
いて形成する。カチオンとして使用する金属の例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等であ
る。適当なアミンの例はＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび
プロカインである。
る。純粋なＲ型異性体、純粋なＳ型異性体ならびにその
混合物はラセミ混合物も含めて、本発明は意図してい
る。別の不斉炭素原子がアルキル基のような置換基内に
存在してよい。これら全ての異性体ならびにその混合物
は本発明に包含される。式Ｉの化合物は薬学的に許容さ
れる酸付加塩および／または塩基塩の両方に形成するこ
とができる。塩基塩はアルカリ金属およびアルカリ土類
金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用
いて形成する。カチオンとして使用する金属の例は、ナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等であ
る。適当なアミンの例はＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールア
ミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび
プロカインである。
【０００７】薬学的に許容される酸付加塩は有機酸およ
び無機酸を用いて形成される。塩形成のための適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、乳酸、メ
タンスルホン酸等である。塩は、従来の方法を用いて、
モノ、ジまたはその他の塩を生成するために十分な量の
所望の酸と遊離の塩基型とを接触させることにより調製
される。遊離の塩基型は塩形態のものを塩基で処理する
ことにより再生させてよい。例えば、水性塩基の希薄溶
液を使用してよい。希薄な水酸化ナトリウム水溶液、炭
酸カリウム水溶液、アンモニア、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液がこの目的に適している。極性溶媒への溶解性
のような特定の物理的性質において、遊離塩基型はその
それぞれの塩形態のものとは幾分異なっているが、本発
明の目的のためには、塩はその他の点ではその対応する
遊離塩基型と等価である。Ｒ1が水素であるような塩基
を過剰に使用すると相当する塩基性塩が形成する。
び無機酸を用いて形成される。塩形成のための適当な酸
の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、
マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、グルコン酸、フマル
酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、乳酸、メ
タンスルホン酸等である。塩は、従来の方法を用いて、
モノ、ジまたはその他の塩を生成するために十分な量の
所望の酸と遊離の塩基型とを接触させることにより調製
される。遊離の塩基型は塩形態のものを塩基で処理する
ことにより再生させてよい。例えば、水性塩基の希薄溶
液を使用してよい。希薄な水酸化ナトリウム水溶液、炭
酸カリウム水溶液、アンモニア、および重炭酸ナトリウ
ム水溶液がこの目的に適している。極性溶媒への溶解性
のような特定の物理的性質において、遊離塩基型はその
それぞれの塩形態のものとは幾分異なっているが、本発
明の目的のためには、塩はその他の点ではその対応する
遊離塩基型と等価である。Ｒ1が水素であるような塩基
を過剰に使用すると相当する塩基性塩が形成する。
【０００８】式Ｉの化合物は未溶媒和型、ならびに水和
型も含めた溶媒和型として存在することができる。一般
的に、溶媒和型は水和型等も含め、本発明の目的のため
には未溶媒和型と等価である。式Ｉの化合物の好ましい
ものは、ＸがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＲ3Ｒ4またはＮ
であり；ＹはＨ、ＯＲ4または−ＮＲ3Ｒ4であり；Ｒ1は
水素であり；Ｒ2はシクロプロピル、フェニルであるか
または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基であ
り；Ｒ3およびＲ4は各々独立に水素または１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり；そしてＲ5は１〜３個
の炭素原子を有するアルキルであるような化合物または
薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩である。
型も含めた溶媒和型として存在することができる。一般
的に、溶媒和型は水和型等も含め、本発明の目的のため
には未溶媒和型と等価である。式Ｉの化合物の好ましい
ものは、ＸがＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＲ3Ｒ4またはＮ
であり；ＹはＨ、ＯＲ4または−ＮＲ3Ｒ4であり；Ｒ1は
水素であり；Ｒ2はシクロプロピル、フェニルであるか
または、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
またはトリフルオロメチルで置換されたフェニル基であ
り；Ｒ3およびＲ4は各々独立に水素または１〜３個の炭
素原子を有するアルキルであり；そしてＲ5は１〜３個
の炭素原子を有するアルキルであるような化合物または
薬学的に許容されるその酸付加塩または塩基塩である。
【０００９】式Ｉの化合物の別の好ましいものは、Ｒ2
がシクロプロピル、フェニルまたはパラ位をフッ素、ア
ミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置
換されたフェニルであるような化合物である。式Ｉの化
合物のさらに別の好ましいものは、Ｒ2がシクロプロピ
ル、フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであるような
化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましいものはＸ
がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＨ2またはＮであり；Ｙは
水素またはアミノであり；Ｒ1は水素であり；Ｒ2はシク
ロプロピルであり；Ｒ3およびＲ4は各々独立に水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてＲ5はメチルであるよ
うな化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩また
は塩基塩である。
がシクロプロピル、フェニルまたはパラ位をフッ素、ア
ミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノで置
換されたフェニルであるような化合物である。式Ｉの化
合物のさらに別の好ましいものは、Ｒ2がシクロプロピ
ル、フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであるような
化合物である。式Ｉの化合物のさらに好ましいものはＸ
がＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＮＨ2またはＮであり；Ｙは
水素またはアミノであり；Ｒ1は水素であり；Ｒ2はシク
ロプロピルであり；Ｒ3およびＲ4は各々独立に水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてＲ5はメチルであるよ
うな化合物または薬学的に許容されるその酸付加塩また
は塩基塩である。
【００１０】経口活性抗細菌剤として特に価値あるもの
は、下記：７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチル〕
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸；５−アミノ−７−〔〔３−(アミノメ
チル)−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸；７−〔〔３−(ア
ミノメチル)−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチル〕−１−ピロ
リジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸；８−アミノ−７−〔〔３−(アミノメチル)
−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メチル−
３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メ
チル−３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸；８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−〔(メチル
アミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；８−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メ
チル−３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
は、下記：７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチル〕
−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６,８−
ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸；５−アミノ−７−〔〔３−(アミノメ
チル)−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シク
ロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸；７−〔〔３−(ア
ミノメチル)−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチル〕−１−ピロ
リジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸；８−アミノ−７−〔〔３−(アミノメチル)
−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−６,８
−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メチル−
３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メ
チル−３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸；８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メチル−３−〔(メチル
アミノ)メチル〕−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；８−アミノ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−７−〔３−メ
チル−３−〔(メチルアミノ)メチル〕−１−ピロリジニ
ル〕−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；
【００１１】７−〔〔３−(アミノメチル)−３−メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸；１−シクロプロピル−７−〔３−〔(ジ
メチルアミノ)メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−７
−〔３−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−３−メチル−１
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔(ジメ
チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；８−アミノ−１−シクロプロ
ピル−７−〔３−〔(ジメチルアミノ）メチル〕−３−
メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−
シクロプロピル−７−〔３−〔(ジメチルアミノ)メチ
ル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−７−〔３−メチル−〔(メチルアミノ)メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸である。
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸；１−シクロプロピル−７−〔３−〔(ジ
メチルアミノ)メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸；１−シクロプロピル−７
−〔３−〔(ジメチルアミノ)メチル〕−３−メチル−１
−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン酸；
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−〔３−〔(ジメ
チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸；８−アミノ−１−シクロプロ
ピル−７−〔３−〔(ジメチルアミノ）メチル〕−３−
メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸；１−
シクロプロピル−７−〔３−〔(ジメチルアミノ)メチ
ル〕−３−メチル−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸；１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−７−〔３−メチル−〔(メチルアミノ)メチル〕
−１−ピロリジニル〕−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸である。
【００１２】前記式Ｉの化合物は式：
【化４】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ2は前記したものであり、
Ｌは離脱する基であり好ましくはフッ素または塩素であ
る〕の化合物を、式：
Ｌは離脱する基であり好ましくはフッ素または塩素であ
る〕の化合物を、式：
【化５】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記したものである〕の
アミンと反応させることにより製造することができる。
アミンと反応させることにより製造することができる。
【００１３】この反応の目的のためには、本発明化合物
IIIのアミノメチル置換基またはアルキルアミノメチル
置換基は所望であれば反応条件に対してそれを実質的に
不活性にする基により保護してよい。即ち、例えば、ホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカル
ボキシル性アシル基；エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニ
ル、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルの
ようなアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル
のようなシリル基；および、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエン
スルホニル、およびベンジルのような基を、保護基とし
て使用してよい。保護基は化合物IIIと化合物IIの間の
反応の後に所望により知られた方法で除去してよい。例
えば、エトキシカルボニル基は酸または塩基による加水
分解により除去してよく、トリチル基は水素化分解によ
り除去してよい。
IIIのアミノメチル置換基またはアルキルアミノメチル
置換基は所望であれば反応条件に対してそれを実質的に
不活性にする基により保護してよい。即ち、例えば、ホ
ルミル、アセチル、トリフルオロアセチルのようなカル
ボキシル性アシル基；エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、β,β,β−トリクロロエトキシカルボニ
ル、β−ヨードエトキシカルボニルのようなアルコキシ
カルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニルの
ようなアリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル
のようなシリル基；および、トリチル、テトラヒドロピ
ラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニル
スルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエン
スルホニル、およびベンジルのような基を、保護基とし
て使用してよい。保護基は化合物IIIと化合物IIの間の
反応の後に所望により知られた方法で除去してよい。例
えば、エトキシカルボニル基は酸または塩基による加水
分解により除去してよく、トリチル基は水素化分解によ
り除去してよい。
【００１４】構造式IIの化合物と式IIIの化合物または
適当に保護された式IIIの化合物との間の反応は、溶媒
を用いるか用いないかして、好ましくは、高められた温
度で、反応が実質的に終了するのに十分な時間行ってよ
い。反応は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミンのよう
な第３アミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容
体の存在下で行う。別法として式IIIの化合物の過剰量
を酸受容体として使用してよい。この反応のための好都
合な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、
ピコリン、水等のような非反応性溶媒である。混合溶媒
も使用してよい。好都合な反応温度は約２０℃〜約１５
０℃の範囲であるが、より高い温度を用いる時は通常反
応時間を短くしなければならない。
適当に保護された式IIIの化合物との間の反応は、溶媒
を用いるか用いないかして、好ましくは、高められた温
度で、反応が実質的に終了するのに十分な時間行ってよ
い。反応は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の炭酸塩または重炭酸塩、トリエチルアミンのよう
な第３アミン、ピリジンまたはピコリンのような酸受容
体の存在下で行う。別法として式IIIの化合物の過剰量
を酸受容体として使用してよい。この反応のための好都
合な溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エ
タノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、
ピコリン、水等のような非反応性溶媒である。混合溶媒
も使用してよい。好都合な反応温度は約２０℃〜約１５
０℃の範囲であるが、より高い温度を用いる時は通常反
応時間を短くしなければならない。
【００１５】構造式IIを有する出発化合物は知られたも
の（明細書の従来技術の記載を参照）であるか、また
は、新しい場合には、標準的な方法またはその変法によ
り知られた出発物質から製造することができる。Ｙが−
ＮＲ3Ｒ4でありＲ3および／またはＲ4が水素でないよう
な式IIの化合物は、次に示すアルキル化工程により知ら
れた５−アミノキノリンまたはナフチリジンから製造す
ることができる。式中Ｌは前記した離脱基を示す。
の（明細書の従来技術の記載を参照）であるか、また
は、新しい場合には、標準的な方法またはその変法によ
り知られた出発物質から製造することができる。Ｙが−
ＮＲ3Ｒ4でありＲ3および／またはＲ4が水素でないよう
な式IIの化合物は、次に示すアルキル化工程により知ら
れた５−アミノキノリンまたはナフチリジンから製造す
ることができる。式中Ｌは前記した離脱基を示す。
【００１６】
【化６】
【００１７】５−アミノ基は好ましくは無水トリフルオ
ロ酢酸によりアシル化するが、他のアシル部分をもつも
のも使用してよい。Ｒ3のアルキル化は水素化ナトリウ
ムまたは他の非求核塩基の存在下で進行する。アシル活
性化基の除去は酢酸中２Ｎの塩酸のようなものを用い
て、酸または塩基による加水分解により行う。所望であ
る場合には、Ｒ4Ｌを用いた第２のアルキル化を、再
び、例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行う
ことにより、Ｒ3とＲ4の両方が水素でないような式IIの
化合物を生成する。
ロ酢酸によりアシル化するが、他のアシル部分をもつも
のも使用してよい。Ｒ3のアルキル化は水素化ナトリウ
ムまたは他の非求核塩基の存在下で進行する。アシル活
性化基の除去は酢酸中２Ｎの塩酸のようなものを用い
て、酸または塩基による加水分解により行う。所望であ
る場合には、Ｒ4Ｌを用いた第２のアルキル化を、再
び、例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で行う
ことにより、Ｒ3とＲ4の両方が水素でないような式IIの
化合物を生成する。
【００１８】別法として、式IIの５−アルキルアミノ化
合物は次の式に示すような還元的アミノ化方法を経てニ
トロまたはアミノ酸IVから製造することができる。
合物は次の式に示すような還元的アミノ化方法を経てニ
トロまたはアミノ酸IVから製造することができる。
【００１９】
【化７】 アルデヒドの当量を適切に調節することにより、モノ置
換およびジ置換されたアミンを得てよい。置換されたア
ミノ酸は従来技術に記載された参照例の方法により、所
望の式IIの化合物に転換してよい。
換およびジ置換されたアミンを得てよい。置換されたア
ミノ酸は従来技術に記載された参照例の方法により、所
望の式IIの化合物に転換してよい。
【００２０】ＹがＯＲ４であるような式ＩＩの化合物は
下記：
下記：
【化８】 のようにしてＯＲ４でオルト位の離脱基を置換すること
によりポリ置換された酸またはエステルから製造するこ
とができる。
によりポリ置換された酸またはエステルから製造するこ
とができる。
【００２１】次に所望の式IIのキノリンまたはナフチリ
ジンを従来技術に記載の参照例中の一般的方法に従って
製造することができる。
ジンを従来技術に記載の参照例中の一般的方法に従って
製造することができる。
【００２２】式IIIで表される本発明化合物は新しい物
質であり、次の一般的方法に従って製造することができ
る。
質であり、次の一般的方法に従って製造することができ
る。
【００２３】
【化９】
【００２４】Ｄへのピロリジン形成は知られた方法
（「J. Org. Chem.」，50, 4006 (1985)）により行って
よい。Ｒ3とＲ4がＨである場合には、強還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、および接触還元によりＤ
を直接還元してIII（Ｒ3Ｒ4＝Ｈ）を得る。Ｒ3とＲ4が
両方水素ではない場合には、ニトリルＤから酸Ｅへの加
水分解を強酸例えば６Ｎ塩酸を用いて行う。
（「J. Org. Chem.」，50, 4006 (1985)）により行って
よい。Ｒ3とＲ4がＨである場合には、強還元剤、例えば
水素化リチウムアルミニウム、および接触還元によりＤ
を直接還元してIII（Ｒ3Ｒ4＝Ｈ）を得る。Ｒ3とＲ4が
両方水素ではない場合には、ニトリルＤから酸Ｅへの加
水分解を強酸例えば６Ｎ塩酸を用いて行う。
【００２５】知られた可能な方法のいずれかを用いて、
Ｅの酸官能基は、酸クロリド形成、混合無水物形成、エ
ステル形成を介するかまたは実施例のようにジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾールを用いるかして活性化してよい。次に活性化
酸はアミンＨＮＲ3Ｒ4と結合してアミドＦを形成する。
還元してベンジル保護基を除去すると、Ｒ3とＲ4が両方
水素ではない式IIIの化合物が生成する。
Ｅの酸官能基は、酸クロリド形成、混合無水物形成、エ
ステル形成を介するかまたは実施例のようにジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイ
ミダゾールを用いるかして活性化してよい。次に活性化
酸はアミンＨＮＲ3Ｒ4と結合してアミドＦを形成する。
還元してベンジル保護基を除去すると、Ｒ3とＲ4が両方
水素ではない式IIIの化合物が生成する。
【００２６】式Ｉの化合物はHeifetzらの「Antimicr. A
gent & Chemoth.」，6，124 (1974)に記載の微生物力価
測定希釈方法（microtitration dilution method）で試
験した場合にグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌
に対して強力な抗細菌活性を示した。上記文献は参考の
ために本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の利点を
経口試験により観察し、３−アルキルまたはシクロアル
キルを有さない相当する３−アミノメチルピロリジニル
基を７位に有している標準的なキノリンと比較した。例
えば、参考例１の化合物は後記する表中の比較化合物で
ある７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と比較し
た時に、これに匹敵するin vitro活性を有するが、ＰＤ
50値、マウス保護データの測定を後記する方法で行った
場合に、マウスにおける経口活性はより高かった。
gent & Chemoth.」，6，124 (1974)に記載の微生物力価
測定希釈方法（microtitration dilution method）で試
験した場合にグラム陽性およびグラム陰性の両方の細菌
に対して強力な抗細菌活性を示した。上記文献は参考の
ために本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物の利点を
経口試験により観察し、３−アルキルまたはシクロアル
キルを有さない相当する３−アミノメチルピロリジニル
基を７位に有している標準的なキノリンと比較した。例
えば、参考例１の化合物は後記する表中の比較化合物で
ある７−〔３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸と比較し
た時に、これに匹敵するin vitro活性を有するが、ＰＤ
50値、マウス保護データの測定を後記する方法で行った
場合に、マウスにおける経口活性はより高かった。
【００２７】化合物の治療作用は１８〜２２ｇのメスCh
arles River CD-1マウスを用いて急性マウス保護試験に
より比較した。一連の２倍洗浄漸増区分の経口または皮
下投与を細菌の攻撃と同時に行った。攻撃は５％ブタム
チンまたはトリプシン性大豆プロス０.５ml中推定１０
０中間致死量の腹膜内注射により行った。一般的に９０
％より多くの未処置対照群が４８〜７２時間内に死亡し
た。４〜７日間観察後８〜１６匹のマウスの群内の最終
生存率をプールし、中間致死量（ＰＤ50）を対数プロビ
ット法で推定するために用いた。治療上適切な抗細菌剤
の理想的なＰＯ／ＳＣ（経口／皮下）比は５以下である
べきである。表２はＰＯ／ＳＣ比の改善を示している。
arles River CD-1マウスを用いて急性マウス保護試験に
より比較した。一連の２倍洗浄漸増区分の経口または皮
下投与を細菌の攻撃と同時に行った。攻撃は５％ブタム
チンまたはトリプシン性大豆プロス０.５ml中推定１０
０中間致死量の腹膜内注射により行った。一般的に９０
％より多くの未処置対照群が４８〜７２時間内に死亡し
た。４〜７日間観察後８〜１６匹のマウスの群内の最終
生存率をプールし、中間致死量（ＰＤ50）を対数プロビ
ット法で推定するために用いた。治療上適切な抗細菌剤
の理想的なＰＯ／ＳＣ（経口／皮下）比は５以下である
べきである。表２はＰＯ／ＳＣ比の改善を示している。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】以下の実施例および参考例は本発明化合物
および関連化合物の好ましい製造方法を説明するもので
あり、本願発明を制限するものではない。 式Ｉの化合物の調製 参考例１ ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１．０ｇ（３．５３ミリモル）、アセトニトリル４０ｍ
ｌ、トリエチルアミン１．０ｇ（９．９ミリモル）、お
よび３−メチル−３−アミノメチルピロリジン０．７０
ｇ（６．１５ミリモル）の懸濁液を５時間還流し、次に
室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して除去し、エーテル
で洗浄して標題化合物１．２５ｇを得た。融点２４５〜
２４７℃。
および関連化合物の好ましい製造方法を説明するもので
あり、本願発明を制限するものではない。 式Ｉの化合物の調製 参考例１ ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
１．０ｇ（３．５３ミリモル）、アセトニトリル４０ｍ
ｌ、トリエチルアミン１．０ｇ（９．９ミリモル）、お
よび３−メチル−３−アミノメチルピロリジン０．７０
ｇ（６．１５ミリモル）の懸濁液を５時間還流し、次に
室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過して除去し、エーテル
で洗浄して標題化合物１．２５ｇを得た。融点２４５〜
２４７℃。
【００３１】参考例２ ５−アミノ−７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチ
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸０．６０ｇ（２．０１ミリモル）、アセトニ
トリル５０ｍｌ、トリエチルアミン０．６０ｇ（６．０
ミリモル）、および３−メチル−３−アミノメチルピロ
リジン０．３０ｇ（２．６３ミリモル）の懸濁液を６時
間還流し、その後、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し
て除去し、エーテルで洗浄して標題化合物０．４０ｇを
得た。融点２０１〜２０４℃。
ル〕−１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸０．６０ｇ（２．０１ミリモル）、アセトニ
トリル５０ｍｌ、トリエチルアミン０．６０ｇ（６．０
ミリモル）、および３−メチル−３−アミノメチルピロ
リジン０．３０ｇ（２．６３ミリモル）の懸濁液を６時
間還流し、その後、室温で一夜撹拌した。沈殿を濾過し
て除去し、エーテルで洗浄して標題化合物０．４０ｇを
得た。融点２０１〜２０４℃。
【００３２】参考例３ ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピ
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１．０ｇ（３．５ミリモル）に、アセトニ
トリル１２ｍｌ、トリエチルアミン１ｇ（９．９ミリモ
ル）および３−メチル−３−アミノメチルピロリジン
０．７ｇ（６．１ミリモル）を添加した。混合物を３時
間還流し、冷却し、濾過して標題化合物１．１８ｇを得
た。融点２５７〜２５９℃。
ロリジニル〕−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸 ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸１．０ｇ（３．５ミリモル）に、アセトニ
トリル１２ｍｌ、トリエチルアミン１ｇ（９．９ミリモ
ル）および３−メチル−３−アミノメチルピロリジン
０．７ｇ（６．１ミリモル）を添加した。混合物を３時
間還流し、冷却し、濾過して標題化合物１．１８ｇを得
た。融点２５７〜２５９℃。
【００３３】参考例４ ７−〔３−（アミノメチル）−３−メチル−１−ピロリ
ジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸１．０５ｇ（３．５０ミリモル）に、アセトニトリ
ル１５ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｇ（９．９ミリモ
ル）および３−メチル−３−アミノメチルピロリジン
０．７ｇ（６ミリモル）を添加した。混合物を１８時間
還流して冷却した。濾過して標題化合物１．３１ｇを得
た。融点１８９〜１９１℃。
ジニル〕−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸 ８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸１．０５ｇ（３．５０ミリモル）に、アセトニトリ
ル１５ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｇ（９．９ミリモ
ル）および３−メチル−３−アミノメチルピロリジン
０．７ｇ（６ミリモル）を添加した。混合物を１８時間
還流して冷却した。濾過して標題化合物１．３１ｇを得
た。融点１８９〜１９１℃。
【００３４】同様の方法により、下記：７−〔〔３−
（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２５０
〜２５２℃；１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、および１−シクロプロピル−
７−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を製造した。
（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、融点２５０
〜２５２℃；１−シクロプロピル−７−〔３−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕−３−メチル−１−ピロリジニ
ル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、および１−シクロプロピル−
７−〔３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−３−メチル
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−１,８−ナフチリジン−３−カルボン
酸を製造した。
【００３５】同様の方法により、７−〔〔３−（アミノ
メチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−５−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸および７−〔〔３−
（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を３−メチル−３−アミノメチルピロリジンお
よび適切なキノリン出発物質から製造した。
メチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕−１−シ
クロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−５−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、７−〔〔３−（アミノメチル）−３−メチル〕−
１−ピロリジニル〕−１−シクロプロピル−６，８−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸および７−〔〔３−
（アミノメチル）−３−メチル〕−１−ピロリジニル〕
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸を３−メチル−３−アミノメチルピロリジンお
よび適切なキノリン出発物質から製造した。
【００３６】式ＩＩＩの本発明化合物の調製 実施例Ａ ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−シアノピロ
リジン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−〔（トリメ
チルシリル）メチル〕アミン（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．」，５０，４００６（１９８５））１１．６ｇ
（０．０５モル）、メタクリロニトリル３．５ｇ（０．
０５２モル）、フッ化銀７．０ｇ（０．０５５モル）お
よびアセトニトリル１５０ｍｌの懸濁液を室温暗所で一
夜撹拌した。次に混合物をクロロホルム（１５０ｍｌ）
で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物
を得て、これをクロロホルム／酢酸エチル（８０／２
０）混合物を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。主画分は標題化合物２．５ｇを含有してい
た。
リジン Ｎ−ベンジル−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−〔（トリメ
チルシリル）メチル〕アミン（「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．」，５０，４００６（１９８５））１１．６ｇ
（０．０５モル）、メタクリロニトリル３．５ｇ（０．
０５２モル）、フッ化銀７．０ｇ（０．０５５モル）お
よびアセトニトリル１５０ｍｌの懸濁液を室温暗所で一
夜撹拌した。次に混合物をクロロホルム（１５０ｍｌ）
で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して油状物
を得て、これをクロロホルム／酢酸エチル（８０／２
０）混合物を溶離剤としたシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。主画分は標題化合物２．５ｇを含有してい
た。
【００３７】実施例Ｂ ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−アミノメチ
ルピロリジン テトラヒドロフラン４０ｍｌ中３−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル２．０ｇ
（１０ミリモル）の溶液に、窒素下、水素化リチウムア
ルミニウム０．３８ｇ（１０ミリモル）を小分けにして
加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。生成し
た懸濁液に水０．３ｍｌ、４０％水酸化ナトリウム０．
４ｍｌ、および水１．４ｍｌを加えた。粒状の沈殿を濾
過してテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせて
濃縮し、標題化合物１．９ｇを得た。この物質はさらに
精製することなく次工程（実施例Ｃ）に用いた。
ルピロリジン テトラヒドロフラン４０ｍｌ中３−メチル−１−（フェ
ニルメチル）−３−ピロリジンカルボニトリル２．０ｇ
（１０ミリモル）の溶液に、窒素下、水素化リチウムア
ルミニウム０．３８ｇ（１０ミリモル）を小分けにして
加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。生成し
た懸濁液に水０．３ｍｌ、４０％水酸化ナトリウム０．
４ｍｌ、および水１．４ｍｌを加えた。粒状の沈殿を濾
過してテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせて
濃縮し、標題化合物１．９ｇを得た。この物質はさらに
精製することなく次工程（実施例Ｃ）に用いた。
【００３８】実施例Ｃ ３−メチル−３−アミノメチルピロリジン ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−アミノメチ
ルピロリジン１．８７ｇ（９ミリモル）、２０％Ｐｄ／
Ｃ １．０ｇ）およびメタノール１００ｍｌの懸濁液を
１８時間室温下約５０ｐｓｉの水素圧の雰囲気下で振盪
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し標題化合物１．
０ｇを得た。
ルピロリジン１．８７ｇ（９ミリモル）、２０％Ｐｄ／
Ｃ １．０ｇ）およびメタノール１００ｍｌの懸濁液を
１８時間室温下約５０ｐｓｉの水素圧の雰囲気下で振盪
した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し標題化合物１．
０ｇを得た。
【００３９】実施例Ｄ Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−３−アミノメチルピロリジン ３−メチル−１−（フェニルメチル）−３−シアノピロ
リジン２．０ｇ（１０ミリモル）に６Ｎ塩酸２５ｍｌを
添加し混合物を３６時間還流した。これを濃縮乾固し、
残存物を水に溶解してｐＨを９．０に合わせた。水をジ
クロロメタンで３回抽出した。次に水層をｐＨ５．５に
し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。化合物をジメチルホルム
アミド１．０ｍｌを添加したテトラヒドロフラン２５ｍ
ｌ中過剰のオキサリルクロリドで処理した。ガスの発生
が終了したら、過剰のジメチルアミンを添加してＮ，Ｎ
−３−トリメチル−１−（フェニルメチル）−３−カル
バモイルピロリジンを形成し、これを濃縮して粘性油状
物として単離し、水で後処理した。次に粗生成物を水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元し、実施例Ｂおよ
びＣに記載のように水素化により保護基を除去し、標題
化合物を得て、これを蒸留により精製した。同様の方法
により、Ｎ，３−ジメチル−３−アミノメチルピロリジ
ンも製造した。
リジン２．０ｇ（１０ミリモル）に６Ｎ塩酸２５ｍｌを
添加し混合物を３６時間還流した。これを濃縮乾固し、
残存物を水に溶解してｐＨを９．０に合わせた。水をジ
クロロメタンで３回抽出した。次に水層をｐＨ５．５に
し、生成物をジクロロメタン中に抽出し、これを乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。化合物をジメチルホルム
アミド１．０ｍｌを添加したテトラヒドロフラン２５ｍ
ｌ中過剰のオキサリルクロリドで処理した。ガスの発生
が終了したら、過剰のジメチルアミンを添加してＮ，Ｎ
−３−トリメチル−１−（フェニルメチル）−３−カル
バモイルピロリジンを形成し、これを濃縮して粘性油状
物として単離し、水で後処理した。次に粗生成物を水素
化リチウムアルミニウムを用いて還元し、実施例Ｂおよ
びＣに記載のように水素化により保護基を除去し、標題
化合物を得て、これを蒸留により精製した。同様の方法
により、Ｎ，３−ジメチル−３−アミノメチルピロリジ
ンも製造した。
【００４０】式IIの化合物の調製 参考例Ｅ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸５.９ｇ（２０ミリモル）、無水トリフルオロ
酢酸２０ml、およびトリフルオロ酢酸１００mlの溶液を
室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残存物を水で
摩砕し、濾過して１−シクロプロピル−６,７,８−トリ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔（ト
リフルオロアセチル）アミノ〕−３−キノリンカルボン
酸７.５５ｇを得た。融点１８８℃。
−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸 ５−アミノ−１−シクロプロピル−６,７,８−トリフル
オロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸５.９ｇ（２０ミリモル）、無水トリフルオロ
酢酸２０ml、およびトリフルオロ酢酸１００mlの溶液を
室温で一夜撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残存物を水で
摩砕し、濾過して１−シクロプロピル−６,７,８−トリ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−５−〔（ト
リフルオロアセチル）アミノ〕−３−キノリンカルボン
酸７.５５ｇを得た。融点１８８℃。
【００４１】上記したトリフルオロアセチル中間体５.
５３ｇ（１４.０ミリモル）、ＤＭＦ５５mlおよび５０
％水素化ナトリウム１.４２ｇ（３０.９ミリモル）の溶
液を３５分間５０〜５５℃で撹拌した。この混合物に２
時間５０〜５５℃で撹拌を継続しながらヨードメタン
２.８ml（４５ミリモル）を添加し、さらに室温で３時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水で摩砕
して濾過した。固体を酢酸６０mlで溶解し、６Ｎ塩酸３
０mlを添加し、溶液を２時間加熱還流した。溶液を濃縮
し、残存する油状物をイソプロパノールで処理し、標題
化合物３.０ｇを得た。融点２０５〜２０７℃。
５３ｇ（１４.０ミリモル）、ＤＭＦ５５mlおよび５０
％水素化ナトリウム１.４２ｇ（３０.９ミリモル）の溶
液を３５分間５０〜５５℃で撹拌した。この混合物に２
時間５０〜５５℃で撹拌を継続しながらヨードメタン
２.８ml（４５ミリモル）を添加し、さらに室温で３時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残存物を水で摩砕
して濾過した。固体を酢酸６０mlで溶解し、６Ｎ塩酸３
０mlを添加し、溶液を２時間加熱還流した。溶液を濃縮
し、残存する油状物をイソプロパノールで処理し、標題
化合物３.０ｇを得た。融点２０５〜２０７℃。
【００４２】参考例Ｆ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸 ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸１
０.０ｇ（４１.８ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド
溶液１０ml、ラネーニッケル１.５ｇおよびエタノール
１００mlの溶液をＴＬＣで出発物質の消失が示されるま
で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて油状物
とし、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標
題化合物２.１５ｇを得た。融点１１０〜１１２℃。濾
液からさらに２.２８ｇを単離した。融点９０〜１００
℃。
−ジヒドロ−５−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸 ２−ニトロ−３,４,５,６−テトラフルオロ安息香酸１
０.０ｇ（４１.８ミリモル）、３７％ホルムアルデヒド
溶液１０ml、ラネーニッケル１.５ｇおよびエタノール
１００mlの溶液をＴＬＣで出発物質の消失が示されるま
で水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて油状物
とし、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて標
題化合物２.１５ｇを得た。融点１１０〜１１２℃。濾
液からさらに２.２８ｇを単離した。融点９０〜１００
℃。
【００４３】２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−
テトラフルオロベンゾイルクロリド ２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸４.２２ｇ（１７.８ミリモル）およびジクロ
ロメタン８５mlの懸濁液にオキサリルクロリド１.７ml
（１９.５ミリモル）を添加した。発泡が静止した後、
ＤＭＦ ５滴を加え、溶液を２１時間室温で撹拌した。
溶液を蒸発させて油状物４.８ｇとし、これを精製する
ことなく次工程に用いた。
テトラフルオロベンゾイルクロリド ２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラフルオ
ロ安息香酸４.２２ｇ（１７.８ミリモル）およびジクロ
ロメタン８５mlの懸濁液にオキサリルクロリド１.７ml
（１９.５ミリモル）を添加した。発泡が静止した後、
ＤＭＦ ５滴を加え、溶液を２１時間室温で撹拌した。
溶液を蒸発させて油状物４.８ｇとし、これを精製する
ことなく次工程に用いた。
【００４４】２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチ
ルエステル マロン酸モノエチルエステル４.７６ｇ（３６ミリモ
ル）およびＴＨＦ ７５mlの−３５℃の溶液に１.５Ｎ
ｎ−ブチルリチウム溶液２５ml（４０ミリモル）を添加
した。１.５Ｎブチルリチウム溶液の残り２５ml（４０
ミリモル）を０℃で加えた。−７８℃まで冷却した後、
ＴＨＦ ５０ml中２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６
−テトラフルオロベンゾイルクロリド４.８ｇの溶液を
１５分間かけてジリチオマロネートに添加した。反応混
合物を１.７５時間撹拌し、その間温度は−３０℃まで
上昇した。反応混合物を氷、水および１Ｎ塩酸５０mlの
中に注ぎ込んだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム、および塩酸で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテル溶
液を濃縮して油状生成物４.４ｇを得た。ＮＭＲスペク
トルは所望の生成物であることを示した。
テトラフルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチ
ルエステル マロン酸モノエチルエステル４.７６ｇ（３６ミリモ
ル）およびＴＨＦ ７５mlの−３５℃の溶液に１.５Ｎ
ｎ−ブチルリチウム溶液２５ml（４０ミリモル）を添加
した。１.５Ｎブチルリチウム溶液の残り２５ml（４０
ミリモル）を０℃で加えた。−７８℃まで冷却した後、
ＴＨＦ ５０ml中２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６
−テトラフルオロベンゾイルクロリド４.８ｇの溶液を
１５分間かけてジリチオマロネートに添加した。反応混
合物を１.７５時間撹拌し、その間温度は−３０℃まで
上昇した。反応混合物を氷、水および１Ｎ塩酸５０mlの
中に注ぎ込んだ。混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム、および塩酸で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、エーテル溶
液を濃縮して油状生成物４.４ｇを得た。ＮＭＲスペク
トルは所望の生成物であることを示した。
【００４５】２−（ジメチルアミノ）−α−（エトキシ
メチレン）−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル 粗製のケトエステル４.４ｇ（１４.３ミリモル）、トリ
エチルオルトホルメート３.５７ml（２１.５ミリモル）
および無水酢酸２５mlの溶液を２時間加熱還流した。溶
液を蒸発させて油状物５.２ｇを得て、これは精製せず
に次工程で使用した。
メチレン）−３,４,５,６−テトラフルオロ−β−オキ
ソ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル 粗製のケトエステル４.４ｇ（１４.３ミリモル）、トリ
エチルオルトホルメート３.５７ml（２１.５ミリモル）
および無水酢酸２５mlの溶液を２時間加熱還流した。溶
液を蒸発させて油状物５.２ｇを得て、これは精製せず
に次工程で使用した。
【００４６】α−〔（シクロプロピルアミノ）メチレ
ン〕−２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエス
テル ｔ−ブタノール５０ml中上記粗生成物５.２ｇ（１４.３
ミリモル）の溶液にシクロプロピルアミン１.２ml（１
７ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１８時間撹
拌した。反応混合物を濾過して標題化合物０.１２ｇを
得た。融点１２２〜１２４℃。濾液のＴＬＣはこれが固
体と同じものであることを示した。
ン〕−２−（ジメチルアミノ）−３,４,５,６−テトラ
フルオロ−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸エチルエス
テル ｔ−ブタノール５０ml中上記粗生成物５.２ｇ（１４.３
ミリモル）の溶液にシクロプロピルアミン１.２ml（１
７ミリモル）を添加した。反応溶液を室温で１８時間撹
拌した。反応混合物を濾過して標題化合物０.１２ｇを
得た。融点１２２〜１２４℃。濾液のＴＬＣはこれが固
体と同じものであることを示した。
【００４７】５−（ジメチルアミノ）−１−シクロプロ
ピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 上記濾液にカリウムｔ−ブトキシド１.７ｇ（１５ミリ
モル）を添加し、混合物を１.５時間室温で撹拌した。
ＴＬＣは反応体が変化しないことを示した。さらにカリ
ウムｔ−ブトキシド１.７ｇ（１５ミリモル）を添加
し、反応混合物を２時間５０〜５５℃に加熱した。ＴＬ
Ｃが反応の終了を示した後、溶液を蒸発して油状物４ｇ
を得た。この油状物をスチームバス上で３時間６Ｎ塩酸
１００リットルとともに加熱した。溶液を蒸発させ、残
存物をイソプロパノールから再結晶させ標題化合物０.
３ｇを得た。融点１６０〜１６３℃。濾液からさらに固
体１.０ｇを得て加えた。
ピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸 上記濾液にカリウムｔ−ブトキシド１.７ｇ（１５ミリ
モル）を添加し、混合物を１.５時間室温で撹拌した。
ＴＬＣは反応体が変化しないことを示した。さらにカリ
ウムｔ−ブトキシド１.７ｇ（１５ミリモル）を添加
し、反応混合物を２時間５０〜５５℃に加熱した。ＴＬ
Ｃが反応の終了を示した後、溶液を蒸発して油状物４ｇ
を得た。この油状物をスチームバス上で３時間６Ｎ塩酸
１００リットルとともに加熱した。溶液を蒸発させ、残
存物をイソプロパノールから再結晶させ標題化合物０.
３ｇを得た。融点１６０〜１６３℃。濾液からさらに固
体１.０ｇを得て加えた。
【００４８】参考例Ｇ １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 「J. Fluorine Chem.」，28, 361, (1985)に記載のよう
にして調製した２−メトキシ−３,４,５,６−テトラフ
ルオロ安息香酸２２.４ｇ（１００ミリモル）に、テト
ラヒドロフラン４００ml、ジメチルホルムアミド１ml、
およびオキサリルクロリド１３mlを添加した。酸クロリ
ド混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン１００mlで希釈
し、−７０℃のテトラヒドロフラン８００ml中マロン酸
モノエチルエステル（２００ミリモル）のジリチオアニ
オンの溶液に添加した。反応液を−３０℃で１時間撹拌
し、氷および希塩酸の上に注ぎ込み、ジクロロメタン中
に回収した。生成物をｐＨ７で抽出して単離し、ジクロ
ロメタンを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。次に粗生
成物を２時間１５０℃でトリエチルオルトホルメート
２.５当量および無水酢酸２.８当量で確実に処理した。
混合物を濃縮し、室温でわずかに過剰量のシクロプロピ
ルアミン（６.０ｇ）をｔ−ブタノール１５０ml中で加
えた。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウムｔ
−ブトキシド１１.３ｇを添加し、温度を５０℃とし
た。１８時間後混合物を濃縮し、残存物を酢酸１００ml
および４Ｎ塩酸１００mlで処理した。この混合物から４
時間後１００℃で標題化合物１２.７ｇが析出した。
−ジヒドロ−５−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸 「J. Fluorine Chem.」，28, 361, (1985)に記載のよう
にして調製した２−メトキシ−３,４,５,６−テトラフ
ルオロ安息香酸２２.４ｇ（１００ミリモル）に、テト
ラヒドロフラン４００ml、ジメチルホルムアミド１ml、
およびオキサリルクロリド１３mlを添加した。酸クロリ
ド混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン１００mlで希釈
し、−７０℃のテトラヒドロフラン８００ml中マロン酸
モノエチルエステル（２００ミリモル）のジリチオアニ
オンの溶液に添加した。反応液を−３０℃で１時間撹拌
し、氷および希塩酸の上に注ぎ込み、ジクロロメタン中
に回収した。生成物をｐＨ７で抽出して単離し、ジクロ
ロメタンを乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。次に粗生
成物を２時間１５０℃でトリエチルオルトホルメート
２.５当量および無水酢酸２.８当量で確実に処理した。
混合物を濃縮し、室温でわずかに過剰量のシクロプロピ
ルアミン（６.０ｇ）をｔ−ブタノール１５０ml中で加
えた。混合物を一夜撹拌した。この混合物にカリウムｔ
−ブトキシド１１.３ｇを添加し、温度を５０℃とし
た。１８時間後混合物を濃縮し、残存物を酢酸１００ml
および４Ｎ塩酸１００mlで処理した。この混合物から４
時間後１００℃で標題化合物１２.７ｇが析出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨゼフ・ピーター・サンシエズ アメリカ合衆国ミシガン州（48188）カ ントン．メドウレイクロード739
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒ3は水素、１〜３個の炭素原子を有するアル
キルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル
であり；Ｒ4は水素または１〜３個の炭素原子を有する
アルキルであり；そしてＲ5は１〜３個の炭素原子を有
するアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである〕の化合物およびその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ3およびＲ4が各々独立に水素、メチル
またはエチルであり、そしてＲ5がメチルである請求項
１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88999486A | 1986-07-28 | 1986-07-28 | |
| US39438 | 1987-04-21 | ||
| US889994 | 1987-04-21 | ||
| US07/039,438 US4771055A (en) | 1986-07-28 | 1987-04-21 | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| US039438 | 1987-04-21 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62185654A Division JPH082896B2 (ja) | 1986-07-28 | 1987-07-27 | ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸 |
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|---|---|
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| JP2628541B2 true JP2628541B2 (ja) | 1997-07-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62185654A Expired - Fee Related JPH082896B2 (ja) | 1986-07-28 | 1987-07-27 | ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸 |
| JP7174528A Expired - Fee Related JP2628541B2 (ja) | 1986-07-28 | 1995-07-11 | ３−アルキル−３−アミノメチルピロリジン類 |
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|---|---|---|---|
| JP62185654A Expired - Fee Related JPH082896B2 (ja) | 1986-07-28 | 1987-07-27 | ７−〔〔３−（アミノメチル）−３−アルキル〕−１−ピロリジニル〕−キノリン−カルボン酸 |
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|---|---|---|---|---|
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| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
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| US5103040A (en) * | 1988-06-21 | 1992-04-07 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| US5233091A (en) * | 1988-06-21 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
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