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JP2628230B2 - 微結晶性セルローススフェロニゼーション組成物 - Google Patents

微結晶性セルローススフェロニゼーション組成物

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JP2628230B2
JP2628230B2 JP5511647A JP51164793A JP2628230B2 JP 2628230 B2 JP2628230 B2 JP 2628230B2 JP 5511647 A JP5511647 A JP 5511647A JP 51164793 A JP51164793 A JP 51164793A JP 2628230 B2 JP2628230 B2 JP 2628230B2
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microcrystalline cellulose
spheronization
drug
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FMC Corp
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    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/005—Processes for mixing polymers
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、スフェロニゼーション（spheronization）
組成物、及びそれに基づく固体の製薬上の投与の形に関
する。さらに特に、本発明は、高い％の均一なサイズ及
び球形度のスフェロイドを生ずることが可能でありさら
に高度の薬剤のレベルを含む微結晶性セルロース：ヒド
ロコロイドスフェロニゼーション組成物に関する。
背景技術 食品及び薬品の技術において、個々の粒子が球形の構
造のものである粒状の処方物を製造且つ利用すること
は、長い間実施されてきた。これら輪郭のついた粒状物
は、多数の利点をもたらす。球は、最低の表面対容積の
比を有する。球は、容積により粒状物の量を正確に測定
できる容易さのために、容器に平均に充填される。薬品
の領域では、球は、薬剤及び／又は薬物のコントロール
された放出を行うフィルムコーティングの使用のための
理想的な幾何学的な固体である。
多数の方法が、スフェロニゼーション医薬組成物を製
造するのに開発されてきた。例えば、錠剤の型及びペレ
ットのプレスにおける球状の経口投与の形の製造は、古
い昔に遡る。これらの過去から、多くの改良が技術にな
されてきた。
最近、製薬業界の注目を集めてきている球状の粒状物
の製法は、スフェロニゼーションのそれである。この技
術の本質的な特徴は、概して、以下の段階を含む。粉末
状の成分の乾燥ブレンドを形成する段階、結合剤の存在
下通常では水である液体により乾燥ブレンドを湿らせて
プラスチック様の塊又は顆粒を得る段階、塊をふるい又
はダイを通して押し出してスパゲッティ状の押し出し物
を形成する段階、押し出し物を短い円筒中に切断し、次
に円筒が溝付の表面上を回転して球にする丸める段階。
工程に関するさらに詳しい情報については、Manufactur
ing Chemist＆Aerosol News、1970年７月のA.D.Reyno
ldsによる「Ａ New Technique for the Productio
n of Spherical Particles」に明らかにされてい
る。
球状の粒状物、又はそれらが普通知られているように
スフェロイドを製造する手段としてのスフェロニゼーシ
ョンにおける関心の多くは、マルチ粒状のコントロール
放出経口投与物の次第に増大する使用の初めに生じた。
これらの薬品は、カプセルに含まれた又は錠剤に打錠さ
れた、一般に直径約0.8−1.2mmの薬剤を含むスフェロイ
ドよりなる。異なる薬剤の放出特性を有するスフェロイ
ドの組合せを使用することにより、投与の形は調整され
て所望の薬剤伝達システムをもたらす。
スフェロニゼーションを行うのに、微結晶性セルロー
スは、活性成分のための好ましい担体又はマトリックス
媒体として処方に含まれる。
微結晶性セルロース（MCC）は、セルロースの部分的
に精製された解重合された形であり、そして繊維質の植
物から由来したパルプを鉱酸により処理することにより
得られる。酸は、優先してセルロース重合体の鎖のより
不規則な又は無定形の領域を攻撃し、それによりセルロ
ースクリスタライト凝集物を形成する結晶性部位を曝し
そして遊離させる。反応混合物は、洗浄されて分解した
副生物を除き、得られた湿ったケーキを脱水しそして乾
燥したセルロースクリスタライト凝集物又はより普通に
は微結晶性セルロースを採取する。
微結晶性セルロースは、白色、無臭、無味の比較的自
由流動性の粉末で、水、有機溶媒、希アルカリ及び希酸
に不溶である。それは、直接打錠による錠剤の製造に結
合剤として特に有効である。製薬上の助剤として広く使
用されている。
薬剤組成物が球状の粒状物よりなる薬剤伝達システム
を処方するに当って、スフェロイドに関する或る性質が
望ましい。これらは、低いくだけやすさ、サイズ及び球
形度の均一性又は丸さ及び表面の滑らかさを含む。これ
らの特徴は、コーティングされるとき、均一な厚さのフ
ィルム層が、薬剤の放出の精密な速度のためにスフェロ
イド上に沈着されることを確実にする。
かなりな程度に上記の特徴を示す薬剤を有するスフェ
ロイドは、薬剤担体及びスフェロニゼーション剤に関す
る助剤として微結晶性セルロースを使用することにより
実現できる。水を吸収する少量の他のセルロース誘導体
（水和可能なセルロース）は、微結晶性セルロースと組
み合わせて含むことができる。これらのセルロース誘導
体の例は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒ
ドロキシ低級アルキル（C1−C6）セルロース例えばヒド
ロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースである。
代表的なスフェロイドの製造は、微結晶性セルロー
ス、水和可能なセルロース誘導体及び薬剤の乾燥ブレン
ドを形成することを含む。水は、次に、密に顆粒化され
た塊が得られるまでブレンドに加えられる。これは、次
に、次いでスフェロニゼーションされる均一な自由流動
性押し出し物を得るように調節された押し出し機で円筒
（通常1mm）を通される。これらの処方の代表的な記述
は、米国特許第4844910、4867985及び4867987号に見出
すことができる。
これらの処方及びやり方は、低い薬剤のレベルから中
程度の薬剤のレベルで均一のサイズのスフェロイドを高
い％で生じさせることができるが、スフェロイドのサイ
ズ分布は、薬剤のレベルが約60％を越えるとき拡がり始
める。薬剤のローディングがさらに増大して約80％を越
えるとき、スフェロイドは、サイズ及び球形度がさらに
変化するようになり、それによりコントロールされた放
出の処方の成分としてのそれらの有用性を減少させる。
サイズ及び球形度の良好な均一性を示しそして80％よ
り高い高度の薬剤のレベルを含むスフェロイドは、薬剤
並びに米国特許第3539365号に記載されたタイプの高度
に変性された微結晶性セルロースの混合物によるスフェ
ロニゼーション法を行うことにより製造できる。
このセルロース性誘導体は、セルロースの酸分解から
の約40％の微結晶性固体を含む洗浄した漉過ケーキを強
度の摩擦力にかけることにより製造される。結果は、セ
ルロースクリスタライト凝集物の一層の破壊及びサブミ
クロンの粒子の増大である。摩擦が進むにつれ、十分量
のナトリウムカルボキシルメチルセルロースは、分離さ
れた微結晶を被覆するために、水性混合物に添加され
る。摩擦が完了すると、混合物は乾燥されそして採取さ
れる。乾燥した生成物は、水性媒体に容易に再分散可能
であってゲルを得る。それは、約５−15重量％のナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースを含む。
物質は、Avicel RC及びClの商標の下で二三のグレー
ドでFMC Corporationにより製造され販売されている。
スフェロニゼーション法におけるその応用は、FMC Tec
hnical Bulletin「Avicel Spheres」に開示されてい
る。
摩擦された微結晶性セルロース：−ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース組成物は、一般に満足できるスフ
ェロイドを生ずるが、それは、スフェロニゼーションの
装置にくっつく粘性の顆粒を形成する。スフェロイドの
生産を維持するために、装置は、周期的に分解されそし
て清掃されなければならない。これは、工業的な生産用
のこの微結晶性セルロース組成物の実用性及びスフェロ
ニゼーション剤としての用途の価値を損なうことにな
る。
発明の開示 従来の技術の組成物より驚くほど優れた微結晶性スフ
ェロニゼーション組成物が見出された。
本発明は、共処理された非摩擦微結晶セルロースと非
イオン性ヒドロコロイドとの乾燥した粒状粒子であり、
上記２成分の比が99:1〜70:30の微結晶性セルロース：
ヒドロコロイドの重量比であり、薬剤を含有せず、該成
分が互いに緊密に結合していることを特徴とする薬剤と
のスフェロニゼーションによりスフェロイドを製造する
ための組成物を提供する。本発明によれば、多量の薬剤
を含有し得るスフェロイドの製造に有用な微結晶性スフ
ェロニゼーション組成物が粒状の共処理された非摩擦微
結晶性セルロースと非イオン性ヒドロコロイドにより提
供され、これらの２成分は互いに緊密に結合されてい
る。本発明はさらにスフェロニゼーション組成物を製造
する方法、スフェロニゼーション組成物に基づく個体の
投与物を製造する方法及び得られた個体の投与物を包含
する。
本発明の粒状のともに処理されるスフェロニゼーショ
ン組成物は、その２種の必須の成分として、微結晶性セ
ルロース及び製薬グレードの非イオン性ヒドロコロイド
を含む。ここで理解されるように、ヒドロコロイドは、
親水性の樹脂又は重合体を意味する。これら２種の成分
の％は、かなり変化できるが、微結晶性セルロース対ヒ
ドロコロイドの重量比は、望ましくは、約99:1−約70:3
0、又はヒドロコロイドがメチルセルロースのときは、
好ましくは約97.5:2.5−約90:10そして最も好ましくは
約96:4−94:6の比に維持される。
微結晶性セルロースの源は、好ましくは従来の微結晶
性セルロース製造工程からの湿ったケーキである。まだ
乾燥されていない湿ったケーキは、ときには「決して乾
燥していない」又はヒドロセルロースと呼ばれる。乾燥
した微結晶性セルロースは、使用できるが、それは、セ
ルロースクリスタライト凝集物を再生するために水性媒
体で激しく撹拌されなければならない。
スフェロニゼーション組成物の発明の経済的利点は、
それが従来の技術の組成物のより高価な高い摩擦性の微
結晶性セルロースを使用しなげればならないことなく、
製造できることである。本発明の組成物の微結晶性セル
ロース成分は、湿ったケーキであっても又は乾燥した段
階にあっても、摩擦されていない微結晶性セルロースで
あると理解されるべきである。
非イオン性のヒドロコロイド溶液の濃度は、ヒドロコ
ロイドとの微結晶性セルロースの相互反応を行わせるの
に十分でなければならない。この相互反応は、摩擦され
ていない微結晶性セルロースの構造を構成するセルロー
スクリスタライト凝集物の表面上のヒドロコロイド分子
の吸着を含むものと考えられる。
セルロースクリスタライトに関するヒドロコロイドの
親和性又は吸引性又は他の性質は、スフェロニゼーショ
ン性における差により証明されるように、一つのメンバ
ーら他のメンバーでは変化するようにみえる。
本発明の微結晶性スフェロニゼーション組成物を製造
するのに極めて有効なことが分ったヒドロコロイドは、
メチルセルロースである。このヒドロコロイドを含む顆
粒は、スフェロニゼーションの装置において粘着の形跡
なしに非常にきれいに処理され、一方サイズの分布及び
球形度の優れた均一性を有するスフェロイドを高い％で
得る。
多数の非イオン性の親水性の重合体が知られており、
そして技術文献に記載されてきており、多くのものは、
エーテル又はエステル化セルロースとしてそして他の合
成或は誘導体の形で市販されている。メチルセルロース
に加えて、これら重合体の他の好ましい群及び例は、ヒ
ドロキシ低級アルキル（C1−C6）セルロース例えばヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む変性
（半合成）ガム、並びにビニル重合体例えばポリビニル
ピロリドンを含む合成ガムである。変性及び合成のガム
の他の例では、Glicksman「Gum Technology in the
Food Industry」（1969）８ページ参照。それらが非
イオン性である限り、水溶性酢酸セルロースも有用であ
る。これらは、約17−27％（組合せた酢酸として計算−
米国特許第3482011号）又は13−19％（Eastman Chemic
al Products Pubication No.E−140B、1981年２月
「Eastman Cellulose Acetate For coating」）の
範囲のアセチル含量を有する酢酸セルロースの一部加水
分解した誘導体である。
本発明のスフェロニゼーション組成物を製造するに
は、微結晶性セルロースは、非イオン性のヒドロコロイ
ドの水溶液に加えられ、そして混合物は、高いエネルギ
ーせん断下スラリーに形成される。微結晶性セルロース
は、好ましくはセルロースパルプの従来の酸加水分解で
形成される湿ったケーキである。高いせん断ブレンディ
ングがセルロースクリスタライトを再分散するのに十分
であるならば、乾燥した微結晶性セルロースも使用でき
る。
微結晶性セルロース及び水性ヒドロコロイドの混合
は、セルロースクリスタライトとのヒドロコロイドの相
互反応が完了するか又は平衡に達するまで、続けられ
る。通常、これは、約10−約60分を要する。既に述べた
ように、ヒドロコロイドは、セルロースクリスタライト
の表面上に吸着された層を形成するものと考えられる。
水性スラリーの中の微結晶セルロース及びヒドロコロ
イドの濃度は、乾燥された固体中のこれらの成分の重量
比が、99:1−70:30の微結晶性セルロース：ヒドロコロ
イドの特定の範囲内に入るものである。一般的に、スラ
リーの固体の全重量は、約５％−約25％に変化するだろ
う。
ヒドロコロイドの或るものは、粘性のある溶液又は水
性媒体中のゲルすら形成し、流動可能なスラリーを生成
することを困難又は不可能にする。これは、通常、ヒド
ロコロイドのより希薄な溶液を使用することにより回避
され、又温度の上昇は、流動性を増大する。例えば、メ
チルセルロースは、種々の粘度で入手でき、水溶液中で
約１−400センチポイズ又はそれ以上に及ぶ。より高い
粘度の物質を使用するとき、より低い濃度が使用でき
る。
ブレンディングが完了した後、スラリーは、好ましく
はスプレイ乾燥により乾燥される。従来のスプレイ乾燥
の装置及び操作のやり方が使用される。乾燥気体の出口
の温度は、ともに処理される粒状物の残存水分量をコン
トロールするのに元来使用される。約0.5％−約8.0％の
水分レベルが満足できるものであり、好ましいレベル
は、約3.0％−約5.0％である。
乾燥したスフェロニゼーション組成物の粒子のサイズ
は、クリスタライト凝集物のあるものは、塊又はより大
きい粒子を形成できるが、微結晶性セルロースのそれに
等しい。
スフェロイドは、押し出しスフェロニゼーション及び
回転顆粒化（rotogranulation）／回転加工（rotoproce
ssing）の技術を含む周知のスフェロニゼーションのや
り方に従って本発明のスフェロニゼーション化微結晶性
セルロース組成物から製造される。組成物及び薬剤の乾
燥ブレンドが先ず製造される。水は次に徐々に加えら
れ、必要なコンシステンシーの顆粒が得られるまで連続
して混合する。一方、薬剤は、もしそれが水溶性である
ならば、水に溶解され、そしてこの溶液をMCC:ヒドロコ
ロイド粒状組成物に加える。添加されるべき薬剤の量
は、球が可能であるローディングにより固定され、そし
て通常のテストにより予め決めることができる。
湿式顆粒化は、好適にサイズされた孔の開いたふるい
を使用して押し出され、そして砕いた表面を有する回転
円盤を使用してスフェロニゼーションされる。球は、次
に好適な水分レベル概して約0.5％−５％に流動床又は
他の乾燥手段で乾燥される。
製薬上の技術で理解されるように、用語「球」又は
「スフェロイド」は、約0.1−2.5mm、より好ましくは0.
5−2mmそして最も好ましくは0.8−1.4mmの範囲の直径を
有する球状の粒子を意味する。
本発明のともに処理される微結晶性セルロース：ヒド
ロコロイド組成物は、従来の技術で要求しているような
微結晶性セルロース、ヒドロコロイド及び薬剤の３種の
成分の顆粒化を使用してスフェロニゼーションが行われ
るときより、狭い0.8−1.4mmの範囲のスフェロイドを驚
くほど高い％で生じさせる。引用した上記の米国特許第
4844910、4867985及び4867987号参照。現在では理解さ
れていない或る理由により、微結晶性セルロース及びヒ
ドロコロイドの間の相互反応又は親和性は、上記の３種
の成分の系では明らかでない。
サイズ及び球形度のそれらの優れた均一性のために、
本発明のスフェロニゼーションにより生成したスフェロ
イドは、精密にコントロールされた薬剤の放出に関して
均一に被覆できる。
本発明の他の利点は、ここでともに処理される組成物
の顆粒化が、通常の場合よりも過剰に湿ることがないと
いうことである。この「寛大な特徴」は、許容できない
顆粒化材料のバッチを、たとえ経験の少ない作業者で
も、より少なく製造するということを意味する。
さらに他の利点は、本発明のともに処理される組成物
が粘着でない、即ち、スフェロニゼーションの装置に粘
着せず、それ故大きな工業的なスケールのマルチバッチ
のスフェロニゼーションの操業に適合できることであ
る。
本発明のスフェロニゼーション組成物は、薬剤の組合
せ、並びに薬剤が水溶性又は水不溶性の何れも含む殆ど
全ての医薬品及び薬剤により球を形成するのに使用でき
る。これらの薬剤の代表的なものは、以下のものであ
る。
鎮痛剤−アストアミノフェン、イブプロフェン、ケトプ
ロフェンなど、インドメサシン、ナプロキセン、アセト
アミノフェン＋コデイン及びアセトアミノフェン＋プロ
ポキシフェンナプシレート。
抗生物質−エリスロマイシン、セファロスポリン、ミノ
サイクリンHC1。
抗てんかん剤−フェンスキシミド、フェントインナトリ
ウム及びパルプロエートナトリウム。
抗ヒスタミン剤−クロロフェンイラミンマレイン酸塩、
ジフェンヒドラミン酸塩、トリプロリジン塩酸塩。
せき及び風邪薬−デキシトロメトルファン臭化水素酸
塩、エフェドリン硫酸塩、グアイフェネシン、フェニル
プロパノールアミン塩酸塩、プロエタジン塩酸塩、及び
シュウドエフェドリン塩酸塩。
心血管薬−カプトプリル、クロロチアジド及びヒドロク
ロロチアジド、ジルチアゼム、ナドロール、パパベリン
塩酸塩、プロカインアミド塩酸塩、プロプラノール塩酸
塩、キニジングルコン酸塩、キニジン硫酸塩。
胃腸薬−シメチジン、ロペルアミド塩酸塩及びラニチジ
ン。
呼吸器薬−アルブテロール硫酸塩、アミノフィリン、テ
ルフィリン。
実施例 以下の実施例を、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例 １ スフェロニゼーション組成物の製造 15センチポイズの粘度を有するメチルセルロース（４
％水分量で6.3Lb（2.86kg））（Dow Chemical Co.Met
hocel Ａ−15LV）を97.9Lb（44.4kg）の水により水和
して６％固体を含む溶液を形成した。ヒドロコロイド
を、市販の可変速度ミキサーを使用してオーバヘッド撹
拌により水に徐々に加えた。別のスラリータンクにおい
て、微結晶性セルロース（41.5％の湿ったケーキの274.
7Lb（124.6kg））を287.8Lb（130.5kg）の水により希釈
した。微結晶性セルロースを水に加え、滑らかなクリー
ム様のスラリーが形成されるまで、1500RPMで高エネル
ギー分散機例えばCowlesミキサーを使用して分酸した。
メチルセルロース溶液を、高エネルギーミキサーを使用
して40分間連続撹拌しつつ微結晶性セルロースに加えて
均一な分散を形成した。最後のスラリーは、18％の固体
の含量を有した。スラリーは、次に微粒化のために単一
の流体ノズルを使用して噴霧乾燥された。乾燥中使用さ
れる条件は、1500psi（10.342×103KPa）線圧及び0.5gp
mの流速であった。230゜F−240゜F（110℃−115.6℃）
の出口温度を維持した。これらの条件における製造速度
は、46Lb/時（20.87kg/時）であった。
実施例 ２ 95％の微結晶性セルロース及び５％のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含み共に処理された物質を、実
施例１に記載されたものに似た工程及び条件を使用して
製造した。
実施例 ３ A.本発明のスフェロイドの製造 実施例１に記載された共に処理された物質（95/5微結
晶セルロース／メチルセルロース−MCC/MC）を、押し出
し／スフェロニゼーションと普通呼ばれる方法を使用し
て、80％のテオフィリンを含む球の製造に使用した。80
0gの無水テオフィリンとともに、ともに処理される95/5
MCC/MC（200g）を12クオート容の遊星歯車式（planetar
y）ミキサー中に入れ、均質な混合物が得られるまで５
分間混合させた。この混合物に、600gの水を15分間混合
を連続しつつ徐々に加え、塊の全体に水を十分に分布さ
せた。粉末を湿らすこの方法は、普通顆粒化と呼ばれ
る。得られた湿った塊を次にNica押し出し機のホッパー
に入れた。それを14−16RPMの速度で1.0mmの開口を有す
るふるいを通して押し出して、0.25−1.0cmの大体の長
さを有するペレット様押し出し物を形成した。押し出し
物を次にNicaスフェロニザー中に移した。装置のこのも
のは、静置の側壁並びに円盤と普通呼ばれる回転する底
を有するボウルよりなる。押し出し物は、650RPMの円盤
速度で８分間スフェロニザー中で処理された。８分後、
球を適切な受器に出した。球を次に従来の強制空気オー
ブンのトレイの上に移し、６時間50℃で乾燥した。得ら
れたスフェロイドの90％は、0.8−1.4mmの範囲内にあっ
た。
B.従来の技術のスフェロイド 非摩擦微結晶性セルロース（Avicel PH−101、FMC
Corporation、190g）、メチルセルロース（10g）及び80
0gの無水テオフィリンを乾燥ブレンドし、実施例3Aのや
り方に従ってスフェロニゼーションにかけた。得られた
スフェロイドの73％は、0.8−1.4mmのサイズの範囲内に
あった。この例は、上記の全ての３種の成分が引用され
た米国特許第4867985及び4867987号に記載されたように
スフェロニゼーションされることを示す。
C.従来の技術のスフェロイド 非摩擦微結晶セルロース（Avicel PH−101、FMC Co
rporation、200g）及び800gの無水テオフィリンを乾燥
ブレンドし、実施例3Aのやり方に従ってスフェロニゼー
ションにかけた。得られたスフェロイドの68％は、0.8
−1.4mmのサイズの範囲内にあった。この例は、微結晶
が唯一のスフェロニゼーション剤であるスフェロニゼー
ションのやり方を示す。
前記の比較例３から容易に明らかなように、0.8−1.4
mmの所望の範囲のスフェロイドの％が、従来の技術の組
成物（実施例3B及び3C）により得られるのよりも本発明
のスフェロニゼーション組成物（実施例3A）を使用して
驚くほど大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホワイトレイ，トーマス アルバート アメリカ合衆国ペンシルベニア州 18954 リッチボローベス ドライブ 70 (56)参考文献 特開 昭63−227518（ＪＰ，Ａ)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】共処理された非摩擦微結晶性セルロースと
    非イオン性ヒドロコロイドとの乾燥した粒状粒子であ
    り、上記２成分の比が99:1−70:30の微結晶性セルロー
    ス：ヒドロコロイドの重量比であり、薬剤を含有せず、
    該成分が互いに緊密に結合していることを特徴とする薬
    剤とのスフェロニゼーションによりスフェロイドを製造
    するための組成物。
  2. 【請求項２】ヒドロコロイドがメチルセルロースであ
    り、２成分の重量比が97.5:2.5−90:10の微結晶性セル
    ロース：ヒドロコロイドの範囲内であることを特徴とす
    る請求項１の組成物。
  3. 【請求項３】ヒドロコロイドがメチルセルロースであ
    り、２成分の重量比が96:4−94:6の微結晶性セルロー
    ス：ヒドロコロイドの範囲内であることを特徴とする請
    求項１の組成物。
  4. 【請求項４】微結晶性セルロース成分の源が湿ったケー
    キであることを特徴とする請求項１の組成物。
  5. 【請求項５】ヒドロコロイドがメチルセルロースである
    ことを特徴とする請求項１の組成物。
  6. 【請求項６】ヒドロコロイド成分がヒドロキシプロピル
    メチルセルロースであることを特徴とする請求項１の組
    成物。
  7. 【請求項７】非イオン性ヒドロコロイドの水溶液中に非
    摩擦微結晶性セルロースの十分に分散したスラリーを形
    成し、この際の微結晶性セルロース及びヒドロコロイド
    の成分の量は下記の粒状の共処理された生成物について
    下記に示される成分の比の範囲内にあり、そして、該水
    性スラリーを乾燥させて微結晶性セルロース：ヒドロコ
    ロイドの重量比が99:1〜70:30の範囲にある粒状の共処
    理された生成物を作ることを特徴とする、共処理された
    非摩擦微結晶性セルロースと非イオン性ヒドロコロイド
    との乾燥した粒状粒子であり、上記２成分の比が99:1−
    70:30の微結晶セルロース：ヒドロコロイドの重量比で
    あり、薬剤を含有せず、該成分が互いに緊密に結合して
    いる、薬剤とのスフェロニゼーションによりスフェロイ
    ドを製造するための組成物を製造する方法。
  8. 【請求項８】水性スラリーが噴霧乾燥により乾燥される
    ことを特徴とする請求項７の方法。
  9. 【請求項９】微結晶性セルロースが湿ったケーキである
    ことを特徴とする請求項７の方法。
  10. 【請求項１０】噴霧乾燥が230゜F−240゜F（110℃−11
    5.6℃）の乾燥機出口温度で行われることを特徴とする
    請求項８の方法。
  11. 【請求項１１】薬剤及び請求項１の組成物のブレンドを
    スフェロニゼーションにかけることを特徴とする粒状の
    スフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  12. 【請求項１２】薬剤及び請求項２の組成物のブレンドを
    スフェロニゼーションにかけることを特徴とする粒状の
    スフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  13. 【請求項１３】薬剤及び請求項３の組成物のブレンドを
    スフェロニゼーションにかけることを特徴とする粒状の
    スフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  14. 【請求項１４】薬剤及び請求項４の組成物のブレンドを
    スフェロニゼーションにかけることを特徴とする粒状の
    スフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  15. 【請求項１５】薬剤及び請求項５の組成物のブレンドを
    スフェロニゼーションにかけることを特徴とする粒状の
    スフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  16. 【請求項１６】薬剤及び請求項６の組成物のブレンドを
    スフェロニゼーションにかけることを特徴とする粒状の
    スフェロニゼーション化固体投与物を製造する方法。
  17. 【請求項１７】請求項１の組成物並びに製薬上有効な量
    の少なくとも１種の薬剤を組合せて含む球を特徴とする
    固体の投与物。
  18. 【請求項１８】請求項２の組成物並びに製薬上有効な量
    の少なくとも１種の薬剤を組合せて含む球を特徴とする
    固体の投与物。
  19. 【請求項１９】請求項３の組成物並びに製薬上有効な量
    の少なくとも１種の薬剤を組合せて含む球を特徴とする
    固体の投与物。
  20. 【請求項２０】請求項６の組成物並びに製薬上有効な量
    の少なくとも１種の薬剤を組合せて含む球を特徴とする
    固体の投与物。
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