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JP2602037B2 - １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 - Google Patents

１−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物

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JP2602037B2
JP2602037B2 JP62276474A JP27647487A JP2602037B2 JP 2602037 B2 JP2602037 B2 JP 2602037B2 JP 62276474 A JP62276474 A JP 62276474A JP 27647487 A JP27647487 A JP 27647487A JP 2602037 B2 JP2602037 B2 JP 2602037B2
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昭夫 植村
和夫 加藤
洋紀 徳永
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Hodogaya Chemical Co Ltd
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 『産業上の利用分野』 本発明は、１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−
４（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸
誘導体、その製法、およびそれらを含有する医薬組成物
に関し、更に詳しくは、一般式（Ｉ）： （式中、R1は、アルキルチオ基、置換されていても良い
アミノ基、脂肪族あるいは芳香族アルコールとエステル
を形成していても良いカルボキシル基、またはフェニル
基により少なくとも１個以上置換されたフェニル基、ま
たは、R1は、炭素原子数１ないし４個の直鎖あるいは分
枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、置
換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳香族ア
ルコールとエステルを形成していても良いカルボキシル
基、またはフェニル基により少なくとも１個以上置換さ
れていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、ピロリ
ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、
ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基、イン
ドリル基またはインデニル基を、ただし、R1がチエニル
基またはピリジル基の場合には、少なくとも１個の置換
基を有するものとし、Ｘはハロゲン原子を、波線はシン
（syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）で
表される１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1
H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導
体、その塩およびそれらの溶媒和物、およびそれらの化
合物の製造方法、それらを主成分とする利尿、降圧、抗
浮腫および腹水除去用医薬組成物に関する。
『従来の技術』及び『発明が解決しようとする問題点』 従来より、高血圧症の治療には腎の遠位尿細管、ヘン
レの係蹄等に作用して電解質ならびに水分の排泄を増大
せしめて、血圧を降下させるサイアザイド系利尿剤やル
ープ利尿剤が繁用されてきた。しかし、これらの降圧性
利尿剤の多くは、低カリウム血症、高尿酸血症、耐糖能
の低下、脂質代謝の異常など共通の副作用を有すること
が知られている。
また腎臓、心臓などの機能低下および物質代謝の障害
により水および電解質の貯留をきたして生ずる浮腫を取
り除く目的にも利尿剤が用いられてきたが、これらの利
尿剤も腹部の腫瘍、肝硬変などにおいて生ずる腹水貯留
に対しては治療効果があまり期待できない現状である。
これらのサイアザイド系利尿剤やループ利尿剤の多く
が互いに類似の化学構造を有していることはよく知られ
ているが、本発明者らは上記の利尿剤共通の問題点を解
決するためには、化学構造の全く新しい化合物が必要で
あると考え、新規に合成した化合物の中から、高血圧症
の治療に有効であるとともに、浮腫の治療や、腹水の除
去にもより有用であるものを見出すため、多年にわたり
研究を続けてきた。
『問題点を解決するための手段』 本発明者らは、１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホ
ン酸誘導体、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が強
力な降圧、抗浮腫、利尿および腹水除去作用を有するこ
とを見出した。本発明は、上記知見に基づいて完成され
たものである。
本発明の１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４
（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘
導体は新規化合物であり、一般に次のような工程で合成
することができる。すなわち、それ自体公知の化合物で
ある７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン
（フランス国特許1,514,280）と、アシル基として導入
するカルボン酸の反応性誘導体、とりわけ酸クロライド
とを、所望ならば脱酸剤として塩基存在下に有機溶媒中
にて反応させることにより、中間体である１−アシル−
７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導
体を得る。
本反応に使用し得る有機溶媒としてはクロロホルム、
塩化メチレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ベンゼン、酢酸エチル等が、また脱酸剤として用
いる塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、N,N−
ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が使用でき
る。酸クロライドとしては一般式（Ｉ）のR1に相当する
酸クロライド、例えば２−ジメチルアミノベンゾイルク
ロライド、３−メチル−２−チエニルカルボニルクロラ
イド、２−メチル−３−チエニルカルボニルクロライ
ド、２−エチルチオ−３−ピリジルカルボニルクロライ
ド、１−メチル−２−ピロリルカルボニルクロライド等
が使用できる。
このようにして得た中間体である１−アシル−７−ハ
ロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン誘導体にメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中でヒドロキシルアミンを作用さ
せて相当する１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−
４（1H）−キノリノン−４−オキシム体を得、これに三
酸化硫黄・ピリジン錯体、三酸化硫黄・ジメチルホルム
アミド錯体等のスルホン化試薬を作用させることによ
り、対応する１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−
４（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸
誘導体を得、所望ならば塩の形にすることができる。
また、１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1
H）−キノリノン誘導体をメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒
中で、例えばピリジン,N,N−ジメチルアニリン，酢酸カ
リウム等の有機塩基，炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基存在下にヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン
酸と反応させ１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−
４（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸
誘導体を対応する塩として得ることができる。
このようにして製造された１−アシル−2,3−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム誘導体の代表
例を第１表に示す。
次に、本発明に含まれる代表的化合物の有効性、毒
性、用法および用量などを実験例によって説明する。
実験例1.イヌにおける利尿作用 体重７〜15kgの雑犬を一日絶食し、人工呼吸、ペント
バルビタール30mg/kg静注による麻酔下に背位固定し、
大腿静脈に挿入したカテーテルを通じて0.15ml/kg/min
の割合で生理食塩水を持続注入した。開腹後、左輸尿管
にカテーテルを挿入して10分間ずつ採尿し、尿量を測定
した。被検化合物を静脈内投与し、下記の式により尿量
増加率を算出した。
尿量増加 ＝[投与後90分間の尿量−(投与前30分間の尿量×３)] 尿量増加率（％）＝（被検化合物による尿量増加） ÷（フロセミドによる尿量増加）×100 結果を第２表に示す。
いずれの化合物にも著明な利尿作用が認められた。
実験例２ ラットカラゲニン足浮腫抑制作用 体重約120gのウィスター系ラットを１群３〜５匹とし
て使用した。被験化合物およびフェニルブタゾンを経口
投与した１時間後に、起炎剤として１％カラゲニン生理
食塩水溶液0.1mlを、あらかじめ除毛したラットの右側
後脚蹠に皮下注射した。右後脚容積を起炎剤投与前およ
び投与３時間後に測定し、その差を投与前の脚容積で除
して浮腫率を求めた。さらに、対照群の浮腫率を100と
して各化合物投与群の抑制率を求め、抑制率30％を示す
用量を算出してED30（mg/kg）で表示した。結果を第３
表に示す。
いずれの化合物にも著明な抗浮腫作用が認められた。
実験例３ 自然発症高血圧ラット（SHR）における降圧
作用 体重約250〜300g、血圧170〜190mmHgの雄SHRを１群３
〜５匹として使用した。被験化合物を７日間連日経口投
与し、投与開始前および投与後の血圧をプレチスモグラ
フを用いて測定した。結果を第４表に示す。
いずれの化合物にも著明な降圧作用が認められた。
実験例4.担癌マウスの腹水除去作用 ６〜７週齢のBDF1マウスに、マウス白血病細胞P388を
１匹あたり106個腹腔内に移植し、２日後に１群６匹と
して被検化合物を静脈内投与して、５時間後の腹水量を
測定し、対照群と比較して腹水除去率を算出した。結果
を第５表に示す。
いずれの化合物にもフロセミドより強力な腹水除去作
用が認められた。
実験例5.急性毒性実験 体重約20gのICR系マウスを１群５匹とし、被験化合物
を腹腔内投与して７日後の死亡率を測定した。結果を第
６表に示す。
上記実験の投与量は、いずれも薬理作用を示す値に比
べて充分大きな値であるから、これらの化合物は、安全
性の高いものである。
以上の実験例から明らかなように、これらの化合物
は、いずれも顕著な利尿、抗浮腫、降圧および腹水除去
作用を有し、さらにいずれも極めて安全性が高く、これ
らの薬理作用を発現する用量では充分安全である。従っ
て、これらの化合物は肝機能および腎機能障害などにも
とずく浮腫、欝血性心不全、高血圧ならびに癌性腹水貯
留などの治療に非常に有用である。
一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は、製薬上
許容される塩の形にすることができる。塩の形として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、ベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩などの
有機塩基との塩、およびアルギニン塩、リジン塩などの
アミノ酸との塩があげられる。
これらの化合物は通常、経口的または静脈内に投与さ
れるが、皮下、皮内または筋肉内に投与することもで
き、吸入剤、外用剤または坐剤とすることもできる。成
人の治療量は、１〜5,000mg/日、好ましくは10〜1,000m
g/日であるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減
してさしつかえない。
本発明の化合物は任意、慣用の製薬用担体、基剤、或
は賦形剤とともに慣用の方法で医薬用製剤に調整するこ
とができる。
経口投与剤としてはカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤或は経口用液体製剤、直腸内投与剤としては直
腸坐剤、注射剤としては水溶液や製薬上許容される分散
補助剤、例えばツィーン80、アラビアゴム溶液を用いた
懸濁剤、外用剤としては軟膏剤、吸入を目的とした剤型
としては噴霧剤とするのが好ましい。
次に本発明の実施例を示すが、本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
実施例１ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミ
ノベンゾイル）−４（1H）−キノリノンの合成 20gの７−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノンと26gのピリジンと200mlのジオキサンとを混合し、
攪拌下０℃ないし５℃を保って30gの２−ジメチルアミ
ノベンゾイルクロライドを滴下した。滴下終了後、室温
で３時間反応させた。
反応物を500mlの水の中にあけ、１のジクロロメタ
ンを加えて分液した。有機層を100mlの１規定塩酸水で
１回、200mlの水で２回、飽和食塩水で１回順次洗浄
し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒のジ
クロロメタンを減圧下に留去し、残渣をジクロロメタン
−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶して白色結晶７−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノベン
ゾイル）−４（1H）−キノリノン35gを得た。
融点:85.5−89.0℃ IR（KBr,cm-1）:1690,1650,1435,1375 NMR（CDCl3,ppm）： 2.51（6H,s） 2.78（2H,t） 4.34（2H,t） 6.88−7.93（7H,m） 実施例２ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミ
ノベンゾイル）−４（1H）−キノリノン−４−オキシム
−Ｏ−スルホン酸カリウムの合成 実施例１で得た７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−
（２−ジメチルアミノベンゾイル）−４（1H）−キノリ
ノン14.5g、200mlのメタノールおよび200mlのジクロロ
メタンとを混合し、室温、攪拌下、6.1gのヒドロキシル
アミン−Ｏ−スルホン酸を加えた。室温で30分間反応さ
せた後、7.3gを炭酸カリウムを10mlの水に溶解した水溶
液を一度に加えた。
室温で２時間攪拌した後、析出した結晶を濾過して除
き、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロメタンを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタ
ノール（10:1）を用いてカラムクロマトグラフィーを行
ない、次いでメタノール−四塩化炭素の混合溶媒で再結
晶し、白色結晶７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２
−ジメチルアミノベンゾイル）−４（1H）−キノリノン
−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム10.0gを得
た。
融点:182℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1655,1380,1240 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.44（6H,s） 2.83（2H,t） 4.24（2H,t） 6.80−7.93（7H,m） 実施例３ ７−クロロ−１−（２−エチルチオ−３−ピリジルカル
ボニル）−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノンの合
成 25gの７−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノンと32gのピリジンと200mlのジオキサンとを混合し、
攪拌下０℃ないし５℃を保って37gの２−エチルチオ−
３−ピリジルカルボニルクロライドを滴下した。滴下終
了後、室温で３時間反応させた後、実施例１と同様に処
理し、白色結晶７−クロロ−１−（２−エチルチオ−３
−ピリジルカルボニル）−2,3−ジヒドロ−４（1H）−
キノリノン43gを得た。
融点:120.0−122.8℃ IR（KBr,cm-1）:1700,1640,1400,1370 NMR（CDCl3,ppm）： 1.16（3H,t） 2.87（2H,t） 3.13（2H,q） 4.13（2H,t） 7.12−8.57（6H,m） 実施例４ ７−クロロ−１−（２−エチルチオ−３−ピリジルカル
ボニル）−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４
−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物５）の合
成 実施例３で得た７−クロロ−１−（２−エチルチオ−
３−ピリジルカルボニル）−2,3−ジヒドロ−４（1H）
−キノリノン10g、150mlのメタノールおよび100mlのジ
クロロメタンとを混合し、室温、攪拌下、4gのヒドロキ
シルアミン−Ｏ−スルホン酸を加えた。室温で30分間反
応させた後、4.8gの炭酸カリウムを20mlの水に溶解した
水溶液を一度に加えた。
室温で２時間攪拌した後、溶媒のメタノール、ジクロ
ロメタンを減圧下に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロ
ロメタン：メタノール（5:1）を用いてカラムクロマト
グラフィーを行ない、白色結晶７−クロロ−１−（２−
エチルチオ−３−ピリジルカルボニル）−2,3−ジヒド
ロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホ
ン酸カリウム10.0gを得た。
融点:162.0℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1655,1390,1250 NMR（DMSO−d6,ppm）： 1.18（3H,t） 2.90（2H,t） 3.13（2H,q） 3.80（2H,t） 7.10−8.55（6H,m） 実施例５ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−
チエニルカルボニル）−４（1H）−キノリノンの合成 20gの７−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリ
ノンと26gのピリジンを200mlのジクロロメタンに混合
し、攪拌下室温で26gの２−メチル−３−チエニルカル
ボニルクロライドを滴下した。滴下終了後、４時間加熱
還流させた。反応物を500mlの水中にあけ、１のジク
ロロメタンを加えて分液した。有機層を100mlの１規定
塩酸で１回、200mlの水で２回、飽和食塩水で１回順次
洗浄し、洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
のジクロロメタンを減圧下に留去し、無色粘稠物７−ク
ロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−チエニ
ルカルボニル）−４（1H）−キノリノン28gを得た。
IR（KBr,cm-1）:1690,1650,1590,1365 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.41（3H,s） 2.84（2H,t） 4.16（2H,t） 7.01（1H,d） 7.25−7.38（3H,m） 7.88（1H,d） 実施例６ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−メチル−３−
チエニルカルボニル）−４（1H）−キノリノン−４−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸カリウム（化合物11）の合成 工程１）実施例５で得た７−クロロ−2,3−ジヒドロ
−１−（２−メチル−３−チエニルカルボニル）−４
（1H）−キノリノン17.5gを250mlのエタノールに溶解
し、これに、8gの塩酸ヒドロキシルアミンと8.8gのピリ
ジンを加え、還流下に1.5時間反応させた。反応物を１
に水中にあけ、濾過、水洗、乾燥したのちエタノール
で再結晶して白色結晶７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１
−（２−メチル−３−チエニルカルボニル）−４（1H）
−キノリノン−４−オキシム16gを得た。
融点:143.1℃（分解） IR（KBr,cm-1）:3300,1610,1485,1390 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.29（3H,s） 2.85（2H,t） 3.87（2H,t） 6.92（1H,d） 7.00（1H,d） 7.18（1H,dd） 7.32（1H,d） 7.87（1H,d） 11.55（1H,s） 工程２）上記化合物16gを250mlのジクロロメタンに溶
解し、これに、8gの三酸化硫黄ピリジン錯塩を加え、室
温で24時間反応させた後、溶媒のジクロロメタンを約15
0ml減圧下に留去した。残液に200mlのメタノールを加
え、これに、9gの炭酸カリウムを10mlの水に溶解した水
溶液を一度に加えた後、実施例４と同様に処理し、白色
結晶７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（２−メチル−
３−チエニルカルボニル）−４（1H）−キノリノン−４
−オキシム−Ｏ−スルホン酸カリウム13gを得た。
融点:167.7℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1660,1390,1280,1250, NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.31（3H,s） 2.85（2H,t） 3.87（2H,t） 6.93（1H,d） 7.02（1H,d） 7.23（1H,dd） 7.32（1H,d） 7.93（1H,d） 実施例７ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−
ピロリルカルボニル）−４（1H）−キノリノンの合成 ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン1
5g、１−メチル−２−ピロリルクロライド17g、ピリジ
ン12gおよびジクロロメタン200mlを用い、実施例１と同
様の方法で反応させ、７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１
−（１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（1H）
−キノリノン21gを得た。
融点:131.2−132.2℃ IR（KBr,cm-1）:1695,1620,1590,1410,1385 NMR（CDCl3,ppm）： 2.82（2H,t） 3.90（3H,s） 4.38（2H,t） 6.06（1H,dd） 6.35（1H,dd） 6.80（1H,m） 7.12（1H,dd） 7.28（1H,dd） 7.96（1H,d） 実施例８ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（１−メチル−２−
ピロリルカルボニル）−４（1H）−キノリノン−４−オ
キシム−Ｏ−スルホン酸ナトリウムの合成 実施例７で得た７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−
（１−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（1H）−
キノリノン14.5g、200mlのメタノールおよび200mlのジ
クロロメタンとを混合し、室温、攪拌下、6.8gのヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸を加えた。室温で30分間
反応させた後、6.4gの炭酸ナトリウムを10mlの水に溶解
した水溶液を一度に加えた。
室温で２時間攪拌した後、析出した結晶を濾過して除
き、濾液より溶媒のメタノール、ジクロロメタンを減圧
下に留去し、残渣をシリカゲル／ジクロロメタン：メタ
ノール（10:1）を用いてカラムクロマトグラフィーを行
ない、白色結晶７−クロロ−2,3−ジヒドロ−１−（１
−メチル−２−ピロリルカルボニル）−４（1H）−キノ
リノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸ナトリウム12.0
gを得た。
融点:176.5℃（分解） IR（KBr,cm-1）:1645,1410,1380,1250 NMR（DMSO−d6,ppm）： 2.85（2H,t） 3.78（3H,s） 3.98（2H,t） 6.00（1H,dd） 6.20（1H,dd） 6.95（1H,m） 7.06−7.24（2H,m） 7.95（1H,d） 実施例９から69までの化合物は融点あるいはIRおよび
NMRデータ（＊印を付したデータは60MHzで測定し、その
他のデータは90MHzで測定した。また＃印を付したデー
タはCDCl3中で測定し、その他のデータはDMSO−d6中で
測定した。）とともに第８表および第９表にまとめた。
これらの化合物の合成法は第７表に示す３種類の方法
に分類される。
次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示す。
実施例A.カプセル剤 化合物13 40g 乳 糖 645g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混
合粉体をNo.1のハードカプセルに350mgずつ充填し、カ
プセル剤とする。
実施例B.錠剤 化合物７ 50g 乳 糖 800g ポテト澱粉 120g ポリビニールアルコール 15g ステアリン酸マグネシウム 15g 上記成分を秤量したのち、化合物７、乳糖、ポテト澱
粉を均一に混合する。この混合物にポリビニールアルコ
ールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製
する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを
混合したのち圧縮打錠して重量200mgの錠剤とする。
実施例C.散剤 化合物15 100g 乳 糖 890g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記成分をそれぞれ秤量したのち、均一に混合して10
％散剤とする。
実施例D.坐剤 化合物３ 100g ポリエチレングリコール1500 180g ポリエチレングリコール4000 720g 化合物３を乳鉢でよく研磨して微細な粉末とした後、
溶融法によって直腸坐剤とする。
実施例E.注射剤 化合物５ 1 g 注射用滅菌蒸留水 200ml 化合物５を秤量したのち、注射用滅菌蒸留水に溶解
し、濾過滅菌後、5mlアンプルに2mlずつ分注し、熔封し
て注射剤とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ 405/06 ２１５ 405/06 ２１５ 409/06 ２１５ 409/06 ２１５ 413/06 ２１５ 413/06 ２１５ (72)発明者 芳賀 昭典 神奈川県川崎市中原区新丸子739 (56)参考文献 特公 平４−46951（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (34)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、R1は、アルキルチオ基、置換されていても良い
    アミノ基、脂肪族あるいは芳香族アルコールとエステル
    を形成していても良いカルボキシル基、またはフェニル
    基により少なくとも１個以上置換されたフェニル基、ま
    たは、R1は、炭素原子数１ないし４個の直鎖あるいは分
    枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、置
    換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳香族ア
    ルコールとエステルを形成していても良いカルボキシル
    基、またはフェニル基により少なくとも１個以上置換さ
    れていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、ピロリ
    ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、
    ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基、イン
    ドリル基またはインデニル基を、ただし、R1がチエニル
    基またはピリジル基の場合には、少なくとも１個の置換
    基を有するものとし、Ｘはハロゲン原子を、波線はシン
    （syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）で
    表される１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1
    H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導
    体、その塩およびそれらの溶媒和物。
  2. 【請求項２】R1がＮ−メチルピロール−２−イル基であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がフリル基である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が2,4−ジメチルフラン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が２−メチルチオフェン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が３−メチルチオフェン−２−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が４−メチルチオフェン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が２−エチルチオフェン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1が２−クロロチオフェン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1が２−メチルピリジン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R1が４−メチルピリジン−３−イル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】R1が２−エチルチオピリジン−３−イル
    基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R1が3,5−ジメチルイソオキサゾール−
    ４−イル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】R1が1,3−ベンゾジオキソール−４−イ
    ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  15. 【請求項１５】R1がキノリン−４−イル基である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R1がＮ−メチルインドール−２−イル基
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】一般式（II）： （式中、R1は、アルキルチオ基、置換されていても良い
    アミノ基、脂肪族あるいは芳香族アルコールとエステル
    を形成していても良いカルボキシル基、またはフェニル
    基により少なくとも１個以上置換されたフェニル基、ま
    たは、R1は、炭素原子数１ないし４個の直鎖あるいは分
    枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、置
    換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳香族ア
    ルコールとエステルを形成していても良いカルボキシル
    基、またはフェニル基により少なくとも１個以上置換さ
    れていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、ピロリ
    ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、
    ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基、イン
    ドリル基またはインデニル基を、ただし、R1がチエニル
    基またはピリジル基の場合には、少なくとも１個の置換
    基を有するものとし、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表
    される１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1
    H）−キノリノン誘導体にヒドロキシルアミンを反応さ
    せて対応する１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−
    ４（1H）−キノリノン−４−オキシム体を得、これに三
    酸化硫黄の錯化合物を反応させることを特徴とする一般
    式（Ｉ）： （式中、R1は、前記と同一の意味を表し、Ｘはハロゲン
    原子を、波線はシン（syn）型またはアンチ（anti）型
    の結合を表す。）で表される１−アシル−７−ハロ−2,
    3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム−
    Ｏ−スルホン酸誘導体、その塩およびそれらの溶媒和物
    の製造方法。
  18. 【請求項１８】一般式（II）： （式中、R1は、アルキルチオ基、置換されていても良い
    アミノ基、脂肪族あるいは芳香族アルコールとエステル
    を形成していても良いカルボキシル基、またはフェニル
    基により少なくとも１個以上置換されたフェニル基、ま
    たは、R1は、炭素原子数１ないし４個の直鎖あるいは分
    枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、置
    換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳香族ア
    ルコールとエステルを形成していても良いカルボキシル
    基、またはフェニル基により少なくとも１個以上置換さ
    れていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、ピロリ
    ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、
    ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基、イン
    ドリル基またはインデニル基を、ただし、R1がチエニル
    基またはピリジル基の場合には、少なくとも１個の置換
    基を有するものとし、Ｘはハロゲン原子を表す。）で表
    される１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1
    H）−キノリノン誘導体にピリジン、N,N−ジメチルアニ
    リン、酢酸カリウムなどの有機塩基、または炭酸カリウ
    ム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基存在下にヒドロキシ
    ルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることを特徴とす
    る一般式（Ｉ）： （式中、R1は、前記と同一の意味を表し、Ｘはハロゲン
    原子を、波線はシン（syn）型またはアンチ（anti）型
    の結合を表す。）で表される１−アシル−７−ハロ−2,
    3−ジヒドロ−４（1H）−キノリノン−４−オキシム−
    Ｏ−スルホン酸誘導体、その塩およびそれらの溶媒和物
    の製造方法。
  19. 【請求項１９】一般式（Ｉ）： （式中、R1は、アルキルチオ基、置換されていても良い
    アミノ基、脂肪族あるいは芳香族アルコールとエステル
    を形成していても良いカルボキシル基、またはフェニル
    基により少なくとも１個以上置換されたフェニル基、ま
    たは、R1は、炭素原子数１ないし４個の直鎖あるいは分
    枝鎖のアルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、置
    換されていても良いアミノ基、脂肪族あるいは芳香族ア
    ルコールとエステルを形成していても良いカルボキシル
    基、またはフェニル基により少なくとも１個以上置換さ
    れていてもよいフリル基、イソオキサゾリル基、ピロリ
    ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、キノリル基、
    ベンゾジオキソリル基、チエニル基、ピリジル基、イン
    ドリル基またはインデニル基を、ただし、R1がチエニル
    基またはピリジル基の場合には、少なくとも１個の置換
    基を有するものとし、Ｘはハロゲン原子を、波線はシン
    （syn）型またはアンチ（anti）型の結合を表す。）で
    表される１−アシル−７−ハロ−2,3−ジヒドロ−４（1
    H）−キノリノン−４−オキシム−Ｏ−スルホン酸誘導
    体、その塩およびそれらの溶媒和物のうち少なくとも１
    つを有効成分として含有することを特徴とする利尿、降
    圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物。
  20. 【請求項２０】有効成分としてR1がＮ−メチルピロール
    −２−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
    和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
    19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
    成物。
  21. 【請求項２１】有効成分としてR1がフリル基である化合
    物、その塩およびそれらの溶媒和物のうち少なくとも一
    つを含有する特許請求の範囲第19項記載の利尿、降圧、
    抗浮腫および腹水除去用医薬組成物。
  22. 【請求項２２】有効成分としてR1が2,4−ジメチルフラ
    ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
  23. 【請求項２３】有効成分としてR1が２−メチルチオフェ
    ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
  24. 【請求項２４】有効成分としてR1が３−メチルチオフェ
    ン−２−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
  25. 【請求項２５】有効成分としてR1が４−メチルチオフェ
    ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
  26. 【請求項２６】有効成分としてR1が２−エチルチオフェ
    ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
  27. 【請求項２７】有効成分としてR1が２−クロロチオフェ
    ン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
  28. 【請求項２８】有効成分としてR1が２−メチルピリジン
    −３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
    和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
    19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
    成物。
  29. 【請求項２９】有効成分としてR1が４−メチルピリジン
    −３−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶媒
    和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第
    19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組
    成物。
  30. 【請求項３０】有効成分としてR1が２−エチルチオピリ
    ジン−３−イル基である化合物、その塩およびそれらの
    溶媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範
    囲第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医
    薬組成物。
  31. 【請求項３１】有効成分としてR1が3,5−ジメチルイソ
    オキサゾール−４−イル基である化合物、その塩および
    それらの溶媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許
    請求の範囲第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水
    除去用医薬組成物。
  32. 【請求項３２】有効成分としてR1が1,3−ベンゾジオキ
    ソール−４−イル基である化合物、その塩およびそれら
    の溶媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の
    範囲第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用
    医薬組成物。
  33. 【請求項３３】有効成分としてR1がキノリン−４−イル
    基である化合物、その塩およびそれらの溶媒和物のうち
    少なくとも一つを含有する特許請求の範囲第19項記載の
    利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物。
  34. 【請求項３４】有効成分としてR1がＮ−メチルインドー
    ル−２−イル基である化合物、その塩およびそれらの溶
    媒和物のうち少なくとも一つを含有する特許請求の範囲
    第19項記載の利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬
    組成物。
JP62276474A 1987-10-31 1987-10-31 １−アシル−２，３−ジヒドロ−４（１ｈ）−キノリノン−４−オキシム誘導体、その製法およびそれらを主成分とする利尿、降圧、抗浮腫および腹水除去用医薬組成物 Expired - Lifetime JP2602037B2 (ja)

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