JP2667511B2

JP2667511B2 - イソオキサゾール誘導体を含有する脳機能改善剤

Info

Publication number: JP2667511B2
Application number: JP13485989A
Authority: JP
Inventors: 宜芳岩田; 和雄小林; 政雄狐塚; 健二吉見; 光男長野
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-05-30
Filing date: 1989-05-29
Publication date: 1997-10-27
Anticipated expiration: 2012-10-27
Also published as: JPH0249724A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、後記一般式（Ｉ）で表わされる脳機能改善
作用を有するイソオキサゾール誘導体に関する。

〔発明が解決しようとする課題〕脳卒中の脳循環障害は死亡原因の第１位である他、一
命をとりとめてもその後遺症により、精神機能或いは神
経機能に障害が残り、甚だしい場合には脳循環性痴呆症
に至り、老人人口の増加と相俟つて今日大きな社会問題
の一つになつている。このためにこれらの障害に対する
治療剤の開発が望まれている。

本発明者らは、このような目的に沿つた化学物質の探
索過程の中から、一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体が強い脳機能改善作用をもつことを発見し、脳
機能改善剤として有用であることを確認して本発明を完
成するに至つた。

〔発明の構成〕

本発明の新規な脳機能改善剤は一般式（式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R²は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基または置換基を有してもよ
い異項環式基を示す。またR¹とR²はそれらが結合する炭
素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R³およ
びR⁴は水素原子、低級アルキル基を有してもよいベンジ
ル基または置換基を有してもよいアリール基を示すか、
またはR³とR⁴は一緒になつてそれらが結合する窒素原子
と共に形成する脂環アミノ基を示す。）で表わされるイ
ソオキサゾール誘導体又はその酸付加塩を有効成分とす
るものである。

本発明において用いられる好適な化合物としては、前
記一般式（Ｉ）において、R¹は水素原子；フツ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、te
rt−ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有するアルキル基；ビニル、アルル、２−ブ
テニル、２−メチルアリルのような直鎖状若しくは有枝
鎖状の炭素数２乃至４個を有するアルケニル基；エチ
ル、２−プロピニルのような炭素数２乃至４個を有する
アルキニル基；芳香環にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有するア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、フツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子、ニト
ロ基、アミノ基またはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノのような低級脂肪族アシルアミノ基を有するか有し
ないベンジル基；前記ベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないフエニルなどのアリール基を示
す。

R²は水素原子、R¹のアルキル基の例示と同一の直鎖状
若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；前記R¹のベンジル基の置換基と同一の置換基を有す
るか有しないフエニルなどのアリール基；またはフリ
ル、チエニル、チアゾリル、ピリジルのような酸素原
子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する５員環または６
員環の異項環式基を示すか；またはR¹とR²がそれぞれ結
合する炭素原子と共に形成する、前記R¹のベンジル基の
置換基と同一の置換基を有するか有しないベンゼン環、
シクロヘキセン環、シクロヘプテン環のような６乃至７
員縮合炭化水素環を示す。

R³およびR⁴は水素原子;R¹のアルキル基の例示と同一
の直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する
アルキル基；前記R¹のベンジル基の置換基と同一の置換
基を有するか有しないベンジル基あるいはフエニルなど
のアリール基；またはR³とR⁴が一緒になつてそれらが結
合する窒素原子と共に形成する、モルホリノ、１−ピペ
ラジニル、、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピロ
リジニル、ピペリジノのような５または６員脂環状アミ
ノ基を示してもよい。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる具体的化合物
としては、以下に記載する化合物をあげることができ
る。

前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾール誘導体体
の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩、およびシユウ酸塩、乳
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸
塩をあげることができる。

なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、
不斉炭素原子が存在するために光学異性体を含むもので
ある。

本発明のイソオキサゾール誘導体（Ｉ）は、特願昭63
−94654号明細書に記載されている以下に示す方法によ
つて製造することができる。

上記式中、R¹,R²,R³およびR⁴は前述したものと同意義
を示す。

第１工程のジオール化合物（III）を得る反応は、エ
ポキシド化合物（II）を有機溶剤の存在下で炭酸アルカ
リまたはアルカリ金属水酸化物の水溶液中で加熱するこ
とによつて行なわれる。

第２工程の本発明の目的化合物（Ｉ）を得る反応は、
以下の１）ついで２）の段階を経て行なわれる。

１）段階本反応は、ジオール化合物（III）に有機溶
剤の存在下でホスゲンまたはハロ炭酸エステル、ついで
三級アミンを加えることによつて行なわれる。

２）段階本反応は、前段階で得られたカーボネート中
間体を含む反応液にアミン類（IV）を加えることによつ
て行なわれる。

上記反応の原料化合物であるエポキシド（II）は、３
−ヒドロキシイソオキサゾール化合物とエピハロヒドリ
ンとを特開昭52−31070号明細書に記載された方法に従
つて製造することができる。

〔発明の効果〕

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、薬理試
験および毒性試験によれば、優れた抗脳虚血作用および
抗低酸素（hypoxia）作用を示し、しかも毒性の低い化
合物であるが、以下にそれらの成績について具体的に説
明する。

1. 両側総頚動脈を30分間結紮して一時的に脳虚血にし
たスナネズミの神経症状に対する改善作用方法：雄性成熟（20週令）スナネズミ（Mongolian Gerb
il）を１群20匹宛使用した。ペントバルビタール（30mg
/kg,I.P.）並びにハロセン（酸素95％と炭酸ガス５％の
混合ガスに1.5％の割合に混入）麻酔下に両側総頚動脈
を30分間閉塞し、その後に閉塞を解除して血流を再開し
た。次に動物を背位に静置し、血流再開後から痙攣が発
生する迄の時間並びに生存時間を測定した。痙攣発生時
間は血流再開後６時間迄、また生存時間は同７時間迄観
察した。６時間以内に痙攣が発生しなかつた場合は360
分として、また７時間以内に死亡しなかつた時には生存
時間を420分として夫々計算した。被検化合物は、0.5％
CMC溶液に懸濁し、腹腔内に総頚動脈血流再開時に投与
した。一方対照群には、vehicleである0.5％CMC溶液を
同様に投与し、上記の各時間について夫々対照群と被検
化合物投与群との間でMann−WhitneyのＵ−検定を用い
推計学的な解析を行なつた。

結果：成績を第２表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの
用量で正向反射回復時間に影響を及ぼすことなく、脳虚
血によつて生ずる痙攣発症潜時並びに生存時間をいずれ
も有意に（Ｐ＜0.05）延長した。

2. 両側総頚動脈を結紮した高血圧自然発生・脳卒中易
発症ラツト（SHR・SP）の神経症状に対する改善作用方法：雄性成熟（13週令）SHR・SPを１群約10匹宛使用
した。ハロセン麻酔下に両側総頚動脈を結紮して脳虚血
モデルを作成し、結紮と同時にハロセン麻酔を停止し、
その後正向反射が回復するまでの時間、脳虚血によつて
痙攣が発症するまでの時間並びに死亡するまでの時間を
夫々計測した。尚、被検化合物を前記１と同様に調製
し、結紮の30分前に腹腔内に投与した。対照群には0.5
％CMC溶液を同様に投与した。推計学的な解析は前記１
と同様に行なつた。

結果：成績を第３表に示すように、３−（３−カルバモ
イルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−
（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの
用量で、脳虚血によつて生ずる生存時間を有意に（Ｐ＜
0.02）延長し、且つ、７時間以上の生存率も顕著に増加
させた。

3. 低酸素下に於ける生存時間に対する作用方法：雄性成熟ddy系マウス（５週令，体重約30g）１群
11ないし12匹宛使用した。２ないし３匹の動物を1.5リ
ツトルのアクリル製ガスチヤンバーに入れた後、４％O₂
と96％N₂の混合ガスを10リツトル／分の流速で通気し、
動物が死亡（呼吸の停止）するまでの時間を計測した。
尚、被検化合物は前記１及び２と同様に調製し、低酸素
負荷30分前に腹腔内に投与した。

成績：結果を第４表に示すように３−（３−カルバモイ
ルオキシ−２−ヒドロキシプロピルオキシ）−５−ｍ−
クロルフエニル）イソオキサゾールは100mg/kgの用量
で、低酸素下における生存時間を有意に（Ｐ＜0.01）延
長した。

4. 急性毒性３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロ
ピルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサ
ゾールを0.5％のCMC溶液に懸濁させ、1000mg/kgを３匹
のマウスに経口投与し、５日間観察を行なつたところ、
特記すべき顕著な症状を生ずることなく、全例生存し
た。

以上説明したように、前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は極めて毒性が低く、且つ、脳の虚血に依つて生ずる
神経症状を改善する、所謂、脳機能改善作用並びに抗酸
素作用を有するものである。臨床的には経口投与が可能
で、脳循環代謝改善剤として脳卒中急性期多び慢性期の
治療剤或いは脳腫瘍、頭部外傷などによる脳外科手術後
の治療剤として有用である。

その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与方法、注
射剤、坐剤などによる非経口投与方法があげられる。こ
れ等の各種製剤は、常法に従つて目的に応じて主薬に賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など医薬の製剤
技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて
製剤化することができる。その使用量は症状、年齢、体
重などによつて異なるが、経口投与の場合、通常は成人
に対し、１回5mgないし50mgを１日１ないし３回投与す
ることができる。

次に製剤例および製剤例を挙げて更に具体的に説明す
る。

製剤例（カプセル剤）３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾ
ール 25.0mg 乳糖 153.6 トウモロコシ澱粉 100.0 ステアリン酸マグネシウム 1.4 計 280 mg 上記の処方の粉末の混合し、60メツシユのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

製造例１５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−エポキシプ
ロポキシ）イソオキサゾールの合成５−（ｍ−クロルフエニル）−３−ヒドロキシイソオ
キサゾール30.0g（0.153mol）のジメチルホルムアミド
（300ml）溶液にナトリウムメトキシド（28％メタノー
ル溶液）29.6g（0.153mol）を加え室温にて30分間撹拌
後、エピブロモヒドリン41.9g（0.306mol）を滴下す
る。さらに室温にて３日間撹拌後、反応液を減圧下濃縮
して得られる残渣に酢酸エチル（500ml）を加えた後、1
0％食塩（800ml）で洗浄し酢酸エチル層を無水硫酸マグ
ネシウム上にて乾燥する。乾燥剤を去し、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（展開剤；ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）にて得られ
る固形物をイソプロピルエーテルで再結晶して、mp86〜
87℃を示す無色・針状晶の目的物23.6g（73.5％）を得
た。

赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1;3120（Hetro−
Ｈ）、1620、1593（Ｃ＝N,Ar）。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm;2.72（1H,AB−
d,d,J＝4.5,3.0）、2.88（1H,AB−d,d,J＝4.5,4.5）、
3.26〜3.50（1H,m）、4.18（1H,AB−d,d,J＝12.0,6.
0）、4.58（1H,AB−d,d,J＝12.0,3.0）、6.20（1H,
s）、7.23〜7.83（4H,m）。

製造例２５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−ジヒドロキ
シプロピルオキシ）イソオキサゾールの合成５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−エポキシ
プロピルオキシ）イソオキサゾール（製造例１）15.0g
（59.6mmol）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、10％
炭酸カリ溶液100ml（72.3mmol）を加え３時間加熱還流
する。放冷後、反応液に10％食塩水（400ml）を加えた
後、反応混合物を酢酸エチルで抽出（400ml×２）を行
い、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾燥
後、乾燥剤を去し溶剤を減圧下留去して得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（展開剤；ベンゼン／
酢酸エチル＝1/2）にて精製して、mp92〜93℃を示す無
色・粉末晶の目的物13.2g（82.5％）を得た。

赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1;3370（OH）,3150（H
etro−Ｈ）。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm;3.30〜3.70
（2H,m）、3.70〜4.10（1H,m）、4.00〜4.50（2H,m）、
4.56（1H,t,J＝4.5）、5.06（1H,d,J＝4.5）、6.93（1
H,s）、7.43〜8.06（4H,m）。

製造例３３−（３−カルバモイルオキシ−２−ヒドロキシプロピ
ルオキシ）−５−（ｍ−クロルフエニル）イソオキサゾ
ールの合成５−（ｍ−クロルフエニル）−３−（2,3−ジヒドロ
キシプロピルオキシ）イソオキサゾール10.0g（37.0mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン（300ml）溶液を５℃に冷
却し、トリクロロメチルクロロホルメート3.96g（20.0m
mol）を滴下し、５〜６℃にて30分間撹拌後、５〜10℃
下でトリエチルアミン4.04g（40.0mmol）を滴下し、さ
らに３〜５℃で１時間撹拌後、28％アンモニア水50ml
（400.0mmol）を一挙に加えて反応液を室温下、18時間
撹拌し、該反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に酢酸
エチル（400ml）を加えて、10％食塩水（400ml）にて洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上にて乾
燥後、乾燥剤を去し、溶剤を減圧下留去して得られる
固型物を酢酸エチルで再結晶して、mp149〜150℃を示す
無色・鱗片状晶の目的物8.30g（72.1％）を得た。

赤外吸収スペクトル（KBr）cm^-1;3430,3320,3245（NH
₂,OH）,3120（Hetro−Ｈ）,1683（Ｃ＝Ｏ）。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm;3.86〜4.33
（2H＋2H＋1H,m）、5.32（1H,d,J＝4.5）、6.50（2H,b
−ｓ）、6.93（1H,s）7.50〜8.00（4H,m）。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 261/12 Ｃ０７Ｄ 261/12 261/20 261/20 413/04 ２１３ 413/04 ２１３３３３３３３ (72)発明者吉見健二東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者長野光男東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換基を有
してもよいベンジル基または置換基を有してもよいアリ
ール基を示す。R²は、水素原子、低級アルキル基、置換
基を有してもよいアリール基、または置換基を有しても
よい異項環式基を示す。またR¹とR²はそれらが結合する
炭素原子と共に縮合炭化水素環を形成してもよい。R³お
よびR⁴は水素原子、低級アルキル基、置換基を有しても
よいベンジル基または置換基を有してもよいアリール基
を示すか、またはR³とR⁴は一緒になつてそれらが結合す
る窒素原子と共に脂環アミノ基を形成してもよい。）で
表わされるイソオキサゾール誘導体又はその酸付加塩を
有効成分とする脳機能改善剤。