JP2548491B2 - 内膜肥厚の予防、治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は内膜肥厚の予防、治療
剤、さらに詳しくは、式(Ｉ）：

【化２】 ［式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アルキレン基
を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
アルコキシジヒドロカルボスチリル化合物を有効成分と
する内膜肥厚の予防、治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決すべき課題】近年、冠状動脈
硬化症に対してその冠状動脈狭窄部の拡大のために経皮
的冠状動脈拡大術(ＰＴＣＡ)が広く行われており、さら
にステントの血管内留置が考案され施行されつつある。
すなわち、冠状動脈硬化症においては、硬化は冠状動脈
の主幹部に専ら起り、組織学的には粥状硬化を主体と
し、これに細胞、線維性内膜肥厚、さらに泡沫細胞や内
膜膠原線維の水腫性、脂肪性膨化などが加ったものとさ
れており、そのような硬化に対して狭窄部にＰＴＣＡを
施して拡大させる手術が広く行われ、最近ステントの血
管内留置が行われつつある。しかしながら、そのような
ＰＴＣＡあるいはステントの血管内留置を行なった場
合、とくに線維性内膜肥厚により高度の狭窄を示す症例
においては、血管内皮細胞が剥離され、それによって平
滑筋細胞の増殖が起り再閉塞の原因となると考えられ、
そのため、平滑筋細胞の増殖を特異的に抑える薬剤が再
閉塞の予防に有効であると考えられている。

【０００３】本発明者らは、サイクリックＡＭＰ増加作
用、血小板凝集抑制作用を有する上記テトラゾリルアル
コキシジヒドロカルボスチリル化合物(Ｉ)が血管平滑筋
細胞の増殖を抑制し、内膜肥厚の予防、治療効果を有
し、冠状動脈硬化、とくにＰＴＣＡ後やステントの血管
内留置による冠状動脈再閉塞の予防、治療に有用である
ことを見い出した。さらに、後記薬理試験にも示される
ように、本発明のカルボスチリル化合物(Ｉ)と同様に血
小板凝集抑制作用を有することが知られているチクロピ
ジン(５−[(２−クロロフェニル)メチル]−４,５,６,７
−テトラヒドロチエノ[３,２−Ｃ]ピリジン)にはそのよ
うな内膜肥厚抑制作用がないことを知った。

【０００４】なお、本発明で用いる前記(Ｉ)で示される
テトラゾリルアルコキシジヒドロカルボスチリル化合物
は特公昭６３−２０２３５号に開示されており、その詳
細な製造法のほか、これらの化合物が抗血栓剤、脳循環
改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホ
ジエステラーゼ阻害剤などとして有用なことが記載され
ている。

【０００５】

【課題を解決するための手段および発明の効果】本発明
は、前記式(Ｉ)で示されるテトラゾリルアルコキシジヒ
ドロカルボスチリル化合物を有効成分として含有する内
膜肥厚の予防、治療剤を提供するものである。式(Ｉ)に
おいて、シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられ、とくにシク
ロヘキシルが好ましい。低級アルキレン基としては、メ
チレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどが挙げら
れ、とくにブチレンが好ましい。特に好ましい化合物
は、６−[４−(１−シクロヘキシルテトラゾール−５−
イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルであ
る。このものは、商品名シロスタゾールにて血管拡張剤
としてすでに市販されている。これらの化合物は、特公
昭６３−２０２３５号に記載される方法により容易に製
造される。

【０００６】本発明で用いられる式(Ｉ)の化合物はその
ままであるいは慣用の製剤担体と共に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用される。かかる投与単位形態として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの
経口剤、注射剤、座剤などの非経口剤などを例示でき
る。投与されるべき有効成分の量としては特に限定がな
く広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮す
るためには大人(体重５０kg)で１００〜４００mg／日の
用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投
与単位形態中に有効成分を５０〜１００mg含有せしめる
のがよい。

【０００７】本発明において錠剤、カプセル剤、経口用
液剤などの経口剤は常法に従って製造される。即ち錠剤
は本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、滑石、アラビアゴムなどの製剤学的賦形
剤と混合し、賦形される。カプセル剤は、本発明化合物
を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填される。経口
用液剤のシロップ剤およびエリキシル剤は本発明化合物
をショ糖などの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベ
ン類などの防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して製造
される。また非経口剤は常法にしたがって製造され、例
えば、本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造
される。好ましい担体は水または食塩水である。所望の
透明度、安定性および非経口使用の適応性を有する液剤
は約５０〜１００mgの有効成分を、水および有機溶剤に
溶解し、さらに分子量２００〜５０００のポリエチレン
グリコールに溶解して製造される。かかる液剤にはナト
リウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルロー
ズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど
の潤滑剤が配合されるのが好ましい。さらには上記液剤
中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサールな
どの殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ、ショ
糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、局所麻酔剤、安定
剤、緩衝剤などが含まれていてもよい。また、非経口投
与用薬剤は、その安定性の観点から、カプセルなどに充
填後、冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水を除去し、
使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製することもで
きる。

【０００８】本発明の化合物による内膜肥厚に対する作
用を以下の薬理試験で示す。薬理試験１ ＰＴＣＡによる血管内膜肥厚に対する抑制作用 [供試化合物] (１)本発明の化合物 ６−[４−(１−シクロヘキシルテトラゾール−５−イ
ル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル(シロス
タゾール) (２)比較化合物 チクロピジン

【０００９】[方法]頸動脈の内皮を剥離したラットモデ
ルを用い、頸動脈重量変化ならびに頸動脈の平滑筋細胞
数を反映すると考えられる血管ＤＮＡ量を指標として薬
物の血管内膜肥厚に対する作用を試験した。

【００１０】すなわち、ウィスター系雌性ラット(７週
齢)をペントバルビタール麻酔下に開腹し、腸骨動脈よ
り左頸動脈にカテーテルを挿入し、左頸動脈を５回擦過
することにより内皮を剥離した。薬物の最初の投与は手
術２時間前に行った。ラットはコントロール群、シロス
タゾール１３.５mg／kg／日群、４２.５mg／kg／日群、
１３５mg／kg／日群及びチクロピジン２００mg／kg／日
群の５群に分けた。シロスタゾールは２％アラビアゴム
溶液に懸濁し１日２回経口投与するとともにシロスタゾ
ールの混餌飼料を給餌した。コントロール群は１日２回
２％アラビアゴム溶液(５ml／kg)を経口投与した。チク
ロピジンは２％アラビアゴム溶液に懸濁し１日１回２０
０mg／kg(５ml／kg)経口投与した。２週間後、エーテル
麻酔下に左右の頸動脈を採取し、血管の外の脂肪組織等
を除き、０.５cmの長さに切り、その重量を秤量すると
共に血管のＤＮＡ量を測定した。ＤＮＡ量は脂質抽出後
の試料をジアミノ安息香酸による蛍光法により測定し
た。

【００１１】[結果]頸動脈の重量測定結果を表１に、血
管のＤＮＡ量を表２に示す。なお、左頸動脈が内皮剥離
した側であり、右頸動脈が無処置側である。

【００１２】

【表１】 供試化合物 右頸動脈重量 左頸動脈重量 (湿重量)(mg／cm) (湿重量)(mg／cm) コントロール群 ２.２７ ４.５４ シロスタゾール １３.５mg／kg／日 ２.２４(−１.３) ４.３０(−５.３) ４２.５mg／kg／日 ２.１０(−７.５) ４.１０(−９.７) １３５mg／kg／日 ２.１０(−７.５) ３.８８(−１４.５) チクロピジン ２００mg／kg／日 ２.３７(＋４.４) ４.６１(＋１.５) [注]カッコ内はコントロール群に対する減少(−)または増加(＋)の割合(％)を 示す。

【００１３】

【表２】 供試化合物 右頸動脈のＤＮＡ量 左頸動脈のＤＮＡ量 (μg／cm) (μg／cm) コントロール群 ３.３６ １１.４１ シロスタゾール １３.５mg／kg／日 ３.３２(−１.２) ９.３３(−１８.２) ４２.５mg／kg／日 ３.１０(−７.７) ９.５２(−１６.６) １３５mg／kg／日 ３.０７(−８.６) ８.７４(−２３.４) チクロピジン ２００mg／kg／日 ３.２３(−３.９) １０.０１(−１２.３) [注] 表１と同じ

【００１４】表１から明らかなように、コントロール群
では右頸動脈(非処置側)に比し左頸動脈(内皮剥離側)は
約２倍肥大していたのに対し、本発明のシロスタゾール
投与群では、右頸動脈に比し左頸動脈で肥大が認められ
たがコントロール群に比べて減少していた。それに対
し、比較化合物のチクロピジン投与群ではコントロール
群に比べても増大する傾向が認められた。また、表２に
示すように、血管のＤＮＡ量においてもコントロール群
では右頸動脈に比し左頸動脈では約３.４倍に増大して
いるのに対し、本発明のシロスタゾール投与群、とくに
１３５mg／kg／日投与群では、コントロール群に比べて
有意に減少していた。それに対し、比較化合物のチクロ
ピジン投与群ではコントロール群に比べて減少率は低か
った。

【００１５】薬理試験２ ステントの血管内留置による血管肥厚に対する抑制作用 試験化合物として前記薬理試験１と同じシロスタゾール
を用いて試験した。

【００１６】[方法] １)ステント：イクスペンダブル・メタリック・ステン
ト(Expandable metalicstent)として一連のジャイアン
ツルコ・ステント(Single-bodied Gianturco stent；ス
テンレス製、径 １０mm、長さ １０mm、ワイヤーの直
径 ０.０１０inch)を使用した。 ２)ステンティング(ステントの留置)：雄性雑種成犬を
ペントバルビタールにて麻酔し、Ｘ線透視下に右総頚動
脈より６Ｆのシースイントロデューサーを腸骨動脈に導
き、ステントをシースイントロデューサーの内腔を通し
て左右の外および内腸骨動脈の計４箇所に留置した。ま
た、血流の影響を検討するために右の外腸骨動脈と左の
内腸骨動脈ではステントよりも末梢側にコイル(occludi
ng spring emboli, Cook 社製)を留置し血流を低下させ
た。なお、個体番号No.１とNo.３の動物については内腸
骨動脈の径が細くシースイントロデューサーの挿入が困
難であったので、この部位へのステントの留置は行わな
かった。 ３)血管内径の測定：ステント留置の直前にウログラフ
ィン^Rによる血管造影を行い、そのＸ線写真より各腸骨
動脈の内径を測定した。 ４)血管標本の作成：ステンティング後１箇月目に動物
を解剖し、ステント留置部の血管を切り出しホルマリン
固定後ステントのワイヤーを注意深く取り除いた。次い
でステント中央部を輪切りにし、その断面を二分割し、
ヘマトキシリン・エオジン染色並びにエラスチカ・ワン
ギーソン染色を施した。 ５)内膜の肥厚の測定：内膜の肥厚の測定は顕微鏡下(倍
率：１０もしくは４０倍)に行った。一つの血管標本に
はステントンのワイヤーが約１２本留置されている。そ
の内ワイヤーの接合部とその両端、肥厚部分が損傷して
いるワイヤー部および旧性内膜を伸展していないワイヤ
ー部を除いた他のワイヤー部について肥厚長を測定し
た。 ６)試験群構成：シロスタゾールを投与しない群(コント
ロール群)２匹とシロスタゾールを投与する群(シロスタ
ゾール群)２匹の二つの群を設け、シロスタゾール群に
はシロスタゾールの３０mg／kgを朝夕の１日２回(６０m
g／kg／日)、ステンティングの三日前より解剖日まで毎
日経口投与した。なお、動物の体重並びにステンティン
グ前の各腸骨動脈の内径は、コントロール群とシロスタ
ゾール群の間に差はほとんどみられなかった(表３)。

【００１７】[結果]組織学的検査の結果、コントロール
群の１例に血栓性の閉塞がみられ、他の３例ではステン
トの表面は新生内膜および器質化血栓で覆われていた。
内膜肥厚についてはコントロール群では閉塞のみられな
かった１例において強い内膜肥厚がみられ、その肥厚の
程度はコイルにより血流を低下させておいた右の外腸骨
動脈および左の内腸骨動脈において顕著であった(表
３、個体番号：No.１とNo.２)。一方、シロスタゾール
群ではコントロール群と比較して明らかな内膜肥厚の抑
制がみられ、その抑制作用には血流の影響はみられなか
った(表３、個体番号No.３とNo.４)。

【００１８】

【表３】

【００１９】[製剤例] 錠剤の調製 配 合 量(g) ６−[３−(１−シクロヘキシルテトラゾール−５−イル) ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル １００ 乳糖(日本薬局方品) ４０ コーンスターチ(日本薬局方品) ２０ 結晶セルロース(日本薬局方品) ２０ ヒドロキシプロピルセルローズ(日本薬局方品) ４ ステアリン酸マグネシウム(日本薬局方品) ２

【００２０】上記本発明の化合物、乳糖、コーンスター
チおよび結晶セルローズを充分混合し、ヒドロキシプロ
ピルセルローズの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシ
ュの篩に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠
して錠剤１０００錠を調製する。

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、Ｒはシクロアルキル基、Ａは低級アルキレン基
   を示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１
   重結合または２重結合を示す]で表されるテトラゾリル
   アルコキシジヒドロカルボスチリル化合物を有効成分と
   する内膜肥厚の予防、治療剤。
2. 【請求項２】 該有効成分が６−[４−(１−シクロヘキ
   シルテトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒ
   ドロカルボスチリルである請求項１に記載の薬剤。
3. 【請求項３】 該有効成分が６−[４−(１−シクロヘキ
   シルテトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒ
   ドロカルボスチリルであるＰＴＣＡ後やステントの血管
   内留置による冠状動脈再閉塞の予防および治療剤。