JP2540871B2

JP2540871B2 - 抗高脂血症剤

Info

Publication number: JP2540871B2
Application number: JP62179150A
Authority: JP
Inventors: 俊一前村; 明八田; 克也宇田; 裕子佐藤; 広脇能; 正樹油田; 英吉細谷
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1987-07-20
Publication date: 1996-10-09
Anticipated expiration: 2011-10-09
Also published as: JPS6422820A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は下記式で表されるジエニピン（Genipin）を有効成分とする抗
高脂血症剤に関するものである。

近年、日本の食習慣が欧米化するにつれて、日本人の
血中脂質濃度の平均値が上昇傾向を示すとともに、日本
においても冠動脈硬化をはじめとする動脈硬化性疾患が
増加してきており、高脂血症に対する社会の関心が高ま
つている。

そこで、本発明者等は高脂血症の治療に有効な治療薬
を提供すべく、鋭意研究を重ね、種々の化合物に関して
薬効試験を行つた結果、ジエニピンが抗高脂血症作用を
有することを見出だした。本発明はこの知見に基づくも
ので、ジエニピンを有効成分とする抗高脂血症剤であ
る。

ジエニピンは、漢方薬である黄連解毒湯、加味帰脾湯、梔子柏皮湯などに配剤されて
いる漢薬の一つである山梔子から得られる。山梔子はア
カネ科に属するクチナシ［Gardenia jasminoides Ellis
f.grandiflora（Lour.）MAKINO］の果実を乾燥したも
のである。

さらにジエニピンにジエニパ・アメリカーナ（Genipa
americana L.）という植物からも得られる。

ジエニピンはC.Djerassiらによりはじめてジエニパ・
アメリカーナより単離されたものである［C.Djerassi
ら:J.Org.Chem.,26巻,1192頁,1961年］。即ち、ジエニ
パ・アメリカーナの種子およびそれに付着している組織
をエーテルで抽出して得られたエキスをヘキサンで処理
して粘着性の油状物質を取り除き、粗ジエニピン分画を
得る。この粗ジエニピン分画をシリカゲル・セライトを
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼンとエ
ーテルの混合溶媒で展開し、ベンゼン：エーテル（8:
2）の溶出部から溶媒を除去してジエニピンを得る。

また、ジエニピンは文献［遠藤，田口:Chem.Pharm.Bu
ll.（Tokyo）,21巻,2684頁（1973年）］に記載の方法で
山梔子より得ることができる。即ち、山梔子をクロロホ
ルムに浸漬して脱脂したのち、残渣をメタノールで温時
抽出し、得られたエキスを活性炭を用いたカラムクロマ
トグラフイーに付し、水、10％エタノール、メタノール
の順で展開し、メタノール溶出部からメタノールを除去
して粗配糖体部を得、さらにこの粗配糖体部をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルムとメタノールの混合溶媒で展開し、クロロホルム：
メタノール（100:6）の溶出部から溶媒を除去してジエ
ニポシドを得る。次にこのジエニポシドをβ−グルコシ
ダーゼ（酢酸緩衝液に溶解）で加水分解したのち、反応
液をエーテルで抽出し、エーテル可溶部を濃縮してジエ
ニピンを得る。

ジエニピンの製造の具体例を示すと次の如くである。

具体例山梔子7kgをクロロホルム30で２回冷浸し、残渣を
メタノール30で温時３回抽出し、メタノール層を合併
して減圧濃縮し1834gのエキスを得た。このエキスを活
性炭4kgを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、
水、10％エタノール、メタノールの順で展開し、メタノ
ール溶出部からメタノールを除去して粗配糖体部805gを
得た。さらに、この粗配糖体部をシリカゲル4gを用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムとメタ
ノールの混合溶媒のメタノールの濃度を順次増加して展
開し、クロロホルム：メタノール（100:6）の溶出部か
ら溶媒を除去してジエニポシド420gを得た。

次に、このジエニポシド100gを１％β−グルコシダー
ゼ酢酸緩衝液溶液（pH＝5.0）１に溶解し、37℃で24
時間放置後、エーテル１で３回抽出し、合計３のエ
ーテル可溶部を濃縮してジエニピン40gを得た。

次に、本発明の抗高脂血症剤の有効成分であるジエニ
ピンの抗高脂血症作用について実験例を挙げて説明す
る。

実験例１（１）使用動物ウイスター（Wistar）系雄性ラツト、５週齢、体重約
140g。

（２）飼料コントロール群およびジエニピン投与群ともに、普通
食（日本クレア製、CE−２）を自由摂取させた。

（３）実験方法普通食で約１週間飼育した後、18時間絶食して体重を
測定後、頸静脈より採血し、薬物投与前の血清中の総コ
レステロール値およびトリグリセリド値を測定した。体
重と両血清値が各動物間で有意差が出ないように、各群
10匹ずつに群分けした。ジエニピン投与群には水に溶解
したジエニピンを6.25、12.5および25mg/15ml/kg1日１
回経口投与した。コントロール群は水を15ml/kg1日１回
経口投与する以外はジエニピン投与群と同様に扱つた。

投与開始から２週間目に18時間絶食後、体重を測定し
て下大動脈から採血し、血清中の総コレステロール値お
よびトリグリセリド値を測定した。その結果を第１表に
示す。

実験例２（１）使用動物ウイスター（Wistar）系雄性ラツト、５週齢、体重約
140g。

（２）飼料コントロール群およびジエニピン投与群ともに、１％
コレステロールおよび牛脂等を含む高脂食を自由摂取さ
せた。

（３）実験方法普通食で約１週間飼育した後、18時間絶食して体重を
測定後、頸静脈より採血し、薬物投与前の血清中の総コ
レステロール値およびトリグリセリド値を測定した。体
重と両血清値が各動物群間で有意差が出ないように、各
群10匹ずつに群分けした。群分け後、飼料を高脂食に切
り替え、ジエニピン投与群には水に溶解したジエニピン
を6.25、12.5および25mg/15ml/1日１回経口投与した。
コントロール群には水を15ml/kg1日１回経口投与する以
外はジエニピン投与群と同様に扱つた。投与開始か２週
間目に18時間絶食後、体重を測定して下大動脈から採血
し、血清中の総コレステロール値およびトリグリセリド
値を測定した。その結果を第２表に示す。

以上の結果より、ジエニピンの抗高脂血症作用が確認
された。

次に、本発明の抗高脂血症剤の有効成分であるジエニ
ピンのLD₅₀値は、マウスに対して経口投与で237mg/kg、
静脈内投与で153mg/kgであつた。このように本発明の抗
高脂血症剤は毒性が低く、安全性の高いものである。

次に、本発明の抗高脂血症剤の有効成分であるジエニ
ピンの投与量および製剤化について説明する。

ジエニピンはそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。投与形態とし
ては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でジ
エニピンの重量として１日20〜600mgを、数回に分けて
服用するのが適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤
は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、カルボ
キシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を
用いて常法に従つて製造される。

この種の製剤には、適宜前期賦形剤の他に、結合剤、
崩壊剤、界面活性剤、活沢剤、流動性促進剤、矯味剤、
着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具
体例は以下に示す如くである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換
ヒドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ糖脂肪
酸エステル、ポリソルベート80。

［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成
ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、ジエニピンは、懸濁液、エマルジヨン剤、シロ
ツプ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者
の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で
ジエニピンに重量として１日１〜60mgまで静注、点滴静
注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤として
一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注
射用植物油、ゴマ油、ラツカセイ油、ダイズ油、トウモ
ロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従つ
て製造される。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれにより何等制限されるものではない。

実施例１コーンスターチ 66 ｇ結晶セルロース 20 ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム 3.0g 軽質無水ケイ酸 0.5g 滑沢剤 0.5gジエニピン 10 ｇ計 100 ｇ上記の処方に従つて〜を均一に混合し、打錠機に
て圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、ジエニピン20mgが含有されてお
り、成人１日１〜30錠を数回にわけて服用する。

実施例２結晶セルロース 85 ｇステアリン酸マグネシウム 1.0g カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.0gジエニピン 10 ｇ計 100 ｇ上記の処方に従つて、およびの一部を均一に混
合し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加
えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤
を得た。

実施例３結晶セルロース 36.5g 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液50
ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム 3.0g ステアリン酸マグネシウム 0.5gジエニピン 10 ｇ計 100 ｇ上記の処方に従つて、およびを均一に混合し、
常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾
燥・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮
成型して一錠200mgの錠剤を得た。

実施例４コーンスターチ 85.5g ステアリン酸マグネシウム 1.0g カルボキシメチルセルロースカルシウム 3.0g 軽質無水ケイ酸 0.5gジエニピン 10 ｇ計 100 ｇ上記の処方に従つて〜を均一に混合し、圧縮成型
機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤1gには、ジエニピン100mgが含有されてお
り、成人１日0.5〜6gを数回にわけて服用する。

実施例５結晶セルロース 40g 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液50
gジエニピン 10g 計 100g 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。

実施例６コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5gジエニピン 10 ｇ計 100 ｇ上記の処方に従つて〜を均一に混合し、200mgを
２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、ジエニピン20mgが含
有されており、成人１日１〜30カプセルを数回にわけて
服用する。

実施例７注射用蒸留水適量ブドウ糖 100mgジエニピン 50mg 全量 5ml におよびを溶解させた後、5mlのアンプルに注
入し、121℃で15分間加圧滅菌を行つて注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者脇能広茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社津村順天堂津村薬理研究所内 (72)発明者油田正樹茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社津村順天堂津村薬理研究所内 (72)発明者細谷英吉茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社津村順天堂津村薬理研究所内審査官加河美香 (56)参考文献特開昭55−164625（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−53932（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ジエニピンを有効成分とする抗高脂血症
剤。