JP2024529118A

JP2024529118A - 疾患又は障害の治療方法

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Publication number: JP2024529118A
Application number: JP2024508415A
Authority: JP
Inventors: イーファンチャイ; ターチュンヤン; サイチエチュー; レイヤン; ダグラストンファン
Original assignee: アセンテージファーマ（スーチョウ）カンパニー，リミティド; アセンテージファーマグループコーポレイションリミティド
Priority date: 2021-08-13
Filing date: 2022-08-12
Publication date: 2024-08-01
Also published as: US20240366611A1; WO2023016567A1; CN117813098A; EP4384182A1; EP4384182A4

Abstract

ヘモグロビンタンパク質活性若しくは発現の欠陥、又は、タイプ１若しくはタイプ３免疫関連免疫不全である先天性免疫応答と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療方法であって、必要とする対象に、治療有効量の物質Ｘ、又は、上記物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含み、上記物質Ｘは、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物である、方法を開示する。JPEG2024529118000179.jpg2921

Description

本出願は、出願日が２０２１年８月１３日の、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１１２４３１号、及び、出願日が２０２１年１０月２２日の、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１２５７６４号の優先権を主張する。本出願は、上記ＰＣＴ出願の本文全体を引用した。

本発明は、ヘモグロビンタンパク質活性若しくは発現の欠陥、又は、タイプ１若しくはタイプ３免疫関連免疫不全である先天性免疫応答と関連する疾患又は障害の予防／治療方法に関する。

ヘモグロビンは、脊椎動物の体全体での酸素輸送に関与する、重要なタンパク質である。ヘモグロビンは赤血球で発見され、２つのαサブユニット、及び、２つのβ様サブユニットで構成される。ヘモグロビンの組成は発生学的に制御されており、ヒトゲノムは、成長の固有段階の間に発現する、様々なバージョンのこれらのタンパク質をコードする（Ｂｌｏｂｅｌｅｔａｌ，ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ２０１５；ＳｔａｍａｔｏｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｓＧ，ＥｘｐＨｅｍａｔｏｌ２００５）。一般に、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）は、ヘモグロビンγ（ＨＢγ）の２つのサブユニット、及び、ヘモグロビンα（ＨＢα）の２つのサブユニットで構成され、成人ヘモグロビン（ＨｂＡ）は、ヘモグロビンβ（ＨＢβ）の２つのサブユニット、及びＨＢαの２つのサブユニットで構成される。したがって、成長の胎児段階の間に利用されるβ様サブユニット（ＨＢγ）は、出生後にヘモグロビンβ（ＨＢβ）に切り替わる。

ＳＣＤ（鎌状赤血球症）は、遺伝性の赤血球障害の一群であり、ＨｂＳと呼ばれる変異体ヘモグロビンタンパク質をもたらす、ＨＢＢ遺伝子（Ｅ６Ｖ）の両方のコピー中の、単一のホモ接合変異により引き起こされる常染色体劣性疾患である（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｓｉｃｋｌｅ－ｃｅｌｌ－ｄｉｓｅａｓｅ）。脱酸素条件下では、ＨｂＳタンパク質は重合し、異常な赤血球のモルホロジーをもたらす。健常な赤血球は円形であり、細い血管を通って移動し、体のあらゆる部分に酸素を運搬する。ＳＣＤを患うヒトにおいては、赤血球は硬くて粘性となり、「鎌」と呼ばれる、三日月状の農具のように見える。鎌細胞は早く死に、赤血球の定常的不足を引き起こす。また、鎌細胞が細い血管を通って移動するときに引っかかって血流を詰まらせる。これは、痛み、並びに、感染症、急性胸部症候群、及び脳卒中などの他の深刻な問題を引き起こす可能性がある。

βサラセミアは、ＨＢＢ遺伝子における変異により引き起こされ、ヘモグロビン産生の低下をもたらす（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｈｒ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｂｅｔａ－ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ）。ＨＢＢ遺伝子における変異は通常、成人のβグロビンタンパク質の産生を低下させ、成人ヘモグロビンであるＨｂＡの量の減少をもたらす。これにより赤血球不足となり、体全体に酸素が行き渡らなくなる。βサラセミアを患う患者は衰弱、疲労する可能性があり、異常な血栓が発生するリスクがある。βサラセミアを患う何千人もの乳児が毎年生まれ、症状は通常、生後２年以内に検出される。

化学療法誘発性貧血（ＣＩＡ）は、失血をもたらす通常組織の悪性侵襲の結果、赤血球新生の破壊を伴う骨髄浸潤、及び、炎症の結果としての機能性鉄欠乏症である。ＣＩＡは、化学療法の深刻な結果であり、治療法を遅らせる、又は制限する可能性があり、加えて、疲労、及び生活の質の低下の両方に関与する可能性がある。

貧血もまた、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を患う患者における一般的な合併症であり、腎臓病が進行するにつれて徐々に進行し、重症度が増す。ＣＫＤが進行するにつれ、多くの因子がヘモグロビンの減少に関与するが、腎臓を不全にすることによる、エリスロポエチン産生の不全が、中心となる原因である。

免疫系は２つの部分：先天性（自然）免疫系、及び、適応（獲得）免疫系で構成される。先天性免疫応答は、病原体に対する物理的、化学的、及び細胞的防御で構成される。先天性免疫応答の主な目的は、外来病原体の、全身への拡散及び移動をすぐさま防ぐことにある。先天性免疫応答には、単球、ＮＫ細胞、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、及び樹状細胞が含まれる。適応免疫応答は、リンパ球と呼ばれる白血球により実行される。このような応答には、大きく２つの部類－抗体応答と細胞性免疫応答があり、これらはそれぞれ、Ｂ細胞及びＴ細胞と呼ばれる、異なる部類のリンパ球により実行される。先天性及び適応免疫系は、タイプ１、タイプ２、及びタイプ３に分類される、主に３種類の、細胞媒介性エフェクター免疫にまとめられる。タイプ１免疫は、Ｔ－ｂｅｔ^＋ＩＦＮ－ｇ－産生グループ１ＩＬＣ（ＩＬＣ１及びナチュラルキラー細胞）、ＣＤ８^＋細胞傷害性Ｔ細胞（Ｔ_Ｃ１）、ＣＤ４^＋Ｔ_ｈ１細胞、及びエフェクターマクロファージで構成され、これらは、単核食細胞の活性化により、細胞内微生物から保護する。タイプ２免疫は、ＧＡＴＡ－３^＋ＩＬＣ２、Ｔ_Ｃ２細胞、及び、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３などを産生するＴ_ｈ２細胞で構成され、これらは、肥満細胞、好塩基球、及び好酸球の活性化、加えて、ＩｇＥ抗体の産生を誘導することにより、蠕虫、毒物から保護し、組織損傷を修復する。タイプ３免疫は、レチノイン酸関連オーファン受容体γδ^＋ＩＬＣ３、Ｔ_Ｃ１７細胞、及びＩＬ－１７、ＩＬ－２２などを産生するＴ_Ｈ１７細胞により媒介され、好中球を動員し、上皮抗菌性応答を誘導することで、細胞外細菌及び真菌から保護する（ＡｎｎｕｎｚｉａｔｏＦ，ＲｏｍａｇｎａｎｉＣ，ＲｏｍａｇｎａｎｉＳ．Ｔｈｅ３ｍａｊｏｒｔｙｐｅｓｏｆｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄｅｆｆｅｃｔｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｌｌｅｒｇｙ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１５，１３５（３）：６２６～６３５）。先天性免疫である、タイプ１及びタイプ３免疫の調節不全によって、自己免疫疾患が媒介される。

慣例によると、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に分類されるＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、胃腸（ＧＩ）炎症の再発及び寛解エピソードを特徴とする、慢性の衰弱状態である。ＵＣは、直腸から始まり、連続的に表層粘膜に影響を及ぼし、結腸に限定される。ＣＤは、口から肛門までの、ＧＩ管のあらゆる部分に影響を及ぼし得る、貫壁性炎症を特徴とする。急性ＤＳＳの大腸炎モデルは主に、上皮の破壊、並びに、マクロファージ及び好中球の活性化により引き起こされ、これは、適応免疫が存在しないことにより誘発される可能性があるため、先天性免疫の誘発モデルとして主に認識される。マウスに、急性ＴＮＢＳを直腸内投与することにより、タイプ１免疫応答により主に駆動され、ＣＤ４＋Ｔ細胞、好中球、及びマクロファージによる固有層の浸潤を特徴とする、貫壁性大腸炎が誘発される（ＫｉｅｓｌｅｒＰ，ＦｕｓｓＩＪ，ＳｔｒｏｂｅｒＷ．ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｏｄｅｌｓｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＢｏｗｅｌＤｉｓｅａｓｅｓ．ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ．２０１５，１（２）：１５４～１７０）。選別したＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ細胞を、受容体であるリンパ球減少マウスに注射することにより、Ｔｈ１７細胞優性モデルを産生することができる（そして、Ｔｈ１細胞と組み合わせることができる）。（ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ．２０１５，１（２）：１５４～１７０；ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔＬｉｖｅｒＰｈｙｓｉｏｌ．２００９Ｆｅｂ；２９６（２）：Ｇ１３５～Ｇ１４６）。ヘモグロビンタンパク質活性若しくは発現の欠陥、又は、タイプ１若しくはタイプ３免疫関連免疫不全である先天性免疫応答と関連する疾患又は障害を効果的で便利な、忍容性のある治療を探す研究が進行中である。

本発明の内容
一態様では、本発明は、
（１）ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害、
（２）先天性免疫応答である、タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全（好ましくは、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患）、
よりなる群から選択される、疾患又は障害を予防及び／又は治療する方法であって、
必要とする対象に、治療に有効量の物質Ｘ、又は、物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

別の一態様では、本発明は、
（１）ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害、
（２）先天性免疫応答である、タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全（好ましくは、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患）、
よりなる群から選択される、疾患又は障害を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における、物質Ｘの使用を提供する。

本発明における物質Ｘは、式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
［式中、
Ｒ^１はアラルキルであり、
Ｒ^２は、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、又はＩ－Ｃのラジカルを形成し、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－よりなる群から選択され、
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｙは、－Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）－、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^７）－よりなる群から選択され、あるいは
Ｘ及びＹは共に、５員環のヘテロアリーレニルを形成し、
Ｚは－Ｃ（Ｒ^６ｃ）（Ｒ^６ｄ）_ｍ－であり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
各Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_８ヘテロシクロ、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、及びＲ^８ｃは、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、カルボキサミド、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びアルキルスルホニルよりなる群から独立して選択され、
は、縮合フェニル、縮合５員環ヘテロアリール、又は縮合６員環ヘテロアリールであり、
は、任意に置換された縮合３～８員環のシクロアルキル、又は、任意に置換された縮合４～８員環ヘテロシクロであり、
は、任意に置換された縮合４～８員環ヘテロシクロであり、かつ
「
」で表される結合は、式ＩのＲ^３位において結合し、「^＊」で表される結合は、式ＩのＲ^４位で結合し、あるいは
Ｒ^３はＲ^３ａであり、
Ｒ^４はＲ^４ａであり、
Ｒ^３ａは、任意に置換されたアリール、任意に置換された５～１０員環のヘテロアリール、及び、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^４ａは、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０ａ）（Ｒ^１０ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ｂＲ^１１ｃ、及び－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１３ｂよりなる群から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^１１ｂ及びＲ^１１ｃは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、あるいは
Ｒ^１１ｂ及びＲ^１１ｃは、それらが結合する窒素原子と共に、４～６員環の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ^１３ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びヒドロキシアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^１３ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から選択され、あるいは
Ｒ^１３ａ及びＲ^１３ｂは共に、５～７員環のヘテロシクロを形成し、かつ
は単結合又は二重結合である］
式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

化合物７３は、ヒトＣＤ３４＋ＨＳＣにおいてＨＢＧｍＲＮＡレベルを増加させた。化合物７３は、ヒトＣＤ３４＋ＨＳＣにおいてＨｂＦ濃度を増加させた。化合物７３は、ヒトＣＤ３４＋ＨＳＣにおいてＨｂＦ＋細胞の割合を増加させた。化合物７３がＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、著しくＤＡＩを低下させ、体重減少を改善したことを示す。化合物７３がＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、著しく結腸重量を低下させ、結腸の長さを増加させたことを示す。化合物７３が、ＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、著しく、増加した好中球及び単球を減少させ、末梢血における貧血を改善したことを示す。化合物７３が、ＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおける腸間膜リンパ節において、増加した好中球、ＮＫ細胞、活性化ＮＫ細胞、Ｔｈ１（ＩＦＮ－γを分泌するＣＤ４＋Ｔ）細胞、及びマクロファージ細胞を、著しく減少させたことを示す。化合物７３は、ＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、病理学的スコアを著しく低下させた。化合物７３は、ＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、線維症スコアを著しく低下させた。化合物７３がＴ細胞移動誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、著しくＤＡＩを低下させ、体重減少を改善したことを示す。化合物７３がＴ細胞移動誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、著しく結腸重量を低下させ、結腸の長さを増加させたことを示す。化合物７３は、Ｔ細胞移動誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、病理学的スコアを著しく低下させた。化合物７３は、ＤＳＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、結腸密度（結腸重量／結腸の長さ）を著しく増大させた。化合物７３は、ＤＳＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおいて、病理学的スコアを著しく低下させた。化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットの体重を、用量依存的に改善した。化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＲＢＣを、用量依存的に改善した。化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＨＧＢを、用量依存的に改善した。化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＨＣＴを、用量依存的に改善した。化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＲＥＴを、用量依存的に改善した。化合物７３とＥＰＯを組み合わせることは、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットの体重を更に改善した。化合物７３とＥＰＯを組み合わせることは、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＲＢＣを更に改善した。化合物７３とＥＰＯを組み合わせることは、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＨＧＢを更に改善した。化合物７３とＥＰＯを組み合わせることは、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＨＣＴを更に改善した。化合物７３とＥＰＯを組み合わせることは、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットのＲＥＴを更に改善した。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉの化合物であり、［式中、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－よりなる群から選択され、
Ｙは、－Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）－、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^７）－よりなる群から選択され、かつ
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、及びＲ^８ｃは、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、及びアルキルスルホニルからなる群から独立して選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉの化合物であり、［式中、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、又はＩ－Ｃのラジカルを形成する］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＩＩの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
は、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＩＩＩの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＩＶの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式Ｖの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＶＩの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＩＩＩ～ＶＩのいずれか１つの化合物［式中、Ｌは－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＩＩＩ～ＶＩのいずれか１つの化合物［式中、Ｌは－Ｎ＝である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ～ＶＩのいずれか１つの化合物［式中、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、及びＲ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から独立して選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^８ａは、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、及びシクロプロピルよりなる群から選択され、Ｒ^８ｂ及びＲ^８ｃは、水素である。別の実施形態において、Ｒ^８ａは、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_３よりなる群から選択され、Ｒ^８ｂ及びＲ^８ｃは、水素である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ～ＶＩのいずれか１つの化合物［式中、Ｒ^８ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、４～８員環－のヘテロシクロ、及び（ヘテロシクロ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、Ｒ^８ｂ及びＲ^８ｃは、水素である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^８ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^８ａは、４～８員環のヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｒ^８ａは、（ヘテロシクロ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^８ａは、以下よりなる群から選択される：

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＶＩＩの化合物であり、
［式中、
Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ａ）－よりなる群から選択され、
Ｌ^２は、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｌ^３は、－Ｃ（Ｒ^８ｃ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｒ^８ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＶＩＩＩの化合物であり、
［式中、
Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ａ）－よりなる群から選択され、
Ｌ^２は、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｌ^３は、－Ｃ（Ｒ^８ｃ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｒ^８ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＩＸの化合物であり、
［式中、
Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ａ）－よりなる群から選択され、
Ｒ^８ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式Ｘの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
は、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩの化合物であり、
［式中、
Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、及びＲ^８ｆは、水素、ハロ、及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
ｎは１、２、又は３であり、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩ－Ａの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、Ｒ^８ｆ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＩで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩ－Ｂの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、Ｒ^８ｆ、ｎ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＩで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＩの化合物であり、
［式中、
Ｌ^４は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ｇ）－よりなる群から選択され、
Ｒ^８ｇは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及び、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロよりなる群から選択され、
ｏは０、１、２、又は３であり、
ｐは０、１、２、又は３であり、
ここで、ｏとｐの和は１、２、３、４、又は５であり、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＩ－Ａの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^４、ｏ、ｐ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＩＩで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＩ－Ｂの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^４、ｏ、ｐ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＩＩで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＩＩの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及び
は、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＩＩ－Ａの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及び
は、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＩＩ－Ｂの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及び
は、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＶの化合物であり、
［式中、
Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、及びＲ^８ｆは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
ｑは１、２、又は３であり、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＶ－Ａの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、Ｒ^８ｆ、ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＩＶで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＩＶ－Ｂの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、Ｒ^８ｆ、ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＩＶで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＶの化合物であり、
［式中、
Ｌ^５は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ｈ）－よりなる群から選択され、
Ｒ^８ｈは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４ａ、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４ｂよりなる群から選択され、
Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及び任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
ｒは１、２、又は３であり、
ｓは１、２、又は３であり、かつ
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＶ－Ａの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^５、ｒ、ｓ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＶで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＶ－Ｂの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^５、ｒ、ｓ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式ＸＶで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｚは－ＣＨ_２－である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｘは－ＣＨ_２－である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）－である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｚは－Ｓ（＝Ｏ）_２である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｙは－Ｏ－である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｙは－Ｎ（Ｒ_７）－である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及び、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物よりなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｚは－ＣＨ_２－であり、Ｘは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｙは－Ｎ（Ｒ^７）－である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及び、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルよりなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^７は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルよりなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｘ－Ｙは共に、任意に置換された縮合５若しくは６員ヘテロアリールを形成する］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｘ及びＹは共に、５員環のヘテロアリーレニルを形成する。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｘ及びＹは共に、式Ｉ－Ｄの５員のヘテロアリーレニルを形成する］のいずれか１つの化合物であり、
［式中、
Ｘ^１は、＝ＣＲ^１５ａ－及び＝Ｎ－よりなる群から選択され、
Ｙ^１は、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＲ^１５ｃ－よりなる群から選択され、
Ｚ^１は、＝ＣＲ^１５ｂ－及び＝Ｎ－よりなる群から選択され、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｒ^１５ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から選択され、かつ
「
」で示される結合はＺに結合する］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。－

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｘ及びＹは共に、式Ｉ－Ｅの５員環のヘテロアリーレニルを形成する］のいずれか１つの化合物であり、
［式中、
Ｘ^２は、＝ＣＲ^１６ａ－及び＝Ｎ－よりなる群から選択され、
Ｙ^２は、＝ＣＲ^１６ｂ－及び＝Ｎ－よりなる群から選択され、
Ｚ^２は、＝ＣＲ^１６ｂ－及び＝Ｎ－よりなる群から選択され、かつ
Ｒ^１６ａ、Ｒ^１６ｂ、及びＲ^１６ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から独立して選択され、かつ
「
」で示される結合はＺに結合する］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、若しくはＸＶ－Ｂ［式中、Ｘ及びＹは共に、以下の、
よりなる群から選択される５員環のヘテロアリーレニルを形成する］のいずれか１つの化合物であり、
［式中、「
」で示される結合はＺに結合する］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である］である。
いくつかの実施形態において、物質Ｘは式ＸＶＩの化合物であり、
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、及びＲ^４ａは、式Ｉで定義されるとおりである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^３ａは、任意に置換されたフェニルである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^３ａは、任意に置換された５員環のヘテロアリールである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^３ａは、任意に置換された６員環のヘテロアリールである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^３ａは、以下よりなる群から選択される：
。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^３ａは、以下よりなる群から選択される：
。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ^３ａは、以下よりなる群から選択される：
いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^３ａは、任意に置換された４～６員環のヘテロシクロである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^４ａは、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^４ａは、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^４ａは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０ａ）（Ｒ^１０ｂ）である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^４ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１ａである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^１１ａは水素である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^４ａは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ｂＲ^１１ｃである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物［式中、Ｒ^４ａは、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１３ｂである］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^１３ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、Ｒ^１３ｂはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ^１３ａ及びＲ^１３ｂは共に、６員環のヘテロシクロ、例えば、
を形成する。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩ［式中、Ｒ^２は水素である］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩのいずれか１つの化合物［式中、
Ｒ^１はＲ^１－１であり、
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１２ｃはそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ^４ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシよりなる群から独立して選択され、
Ｗは、－ＣＨ_２－及び－Ｃ（＝Ｏ）－よりなる群から選択され、かつ
ｔは１又は２である］、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩ［式中、Ｒ^１はＲ^１－１であり、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは独立して、水素及びフルオロよりなる群から選択される］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは水素である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩのいずれか１つの化合物［式中、
Ｒ^１はＲ^１－２であり、
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１２ｃはそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ^４ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシよりなる群から独立して選択され、かつ
ｔは１又は２である］、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩ［式中、Ｒ^１はＲ^１－２であり、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは独立して、水素及びフルオロよりなる群から選択される］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは水素である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩのいずれか１つの化合物［式中、
Ｒ^１はＲ^１－３であり、
かつ
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１２ｃはそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシよりなる群から独立して選択される］、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩ［式中、Ｒ^１はＲ^１－３であり、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは独立して、水素及びフルオロよりなる群から選択される］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。－別の実施形態において、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは水素である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩのいずれか１つの化合物［式中、
Ｒ^１はＲ^１－４であり、
かつ
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１２ｃはそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシよりなる群から独立して選択される］、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩ［式中、Ｒ^１はＲ^１－４であり、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは独立して、水素及びフルオロよりなる群から選択される］のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。別の実施形態において、Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ、Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは水素である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、式Ｉ－ＸＩ、ＸＩ－Ａ、ＸＩ－Ｂ、ＸＩＩ、ＸＩＩ－Ａ、ＸＩＩ－Ｂ、ＸＩＩＩ、ＸＩＩＩ－Ａ、ＸＩＩＩ－Ｂ、ＸＩＶ、ＸＩＶ－Ａ、ＸＩＶ－Ｂ、ＸＶ、ＸＶ－Ａ、ＸＶ－Ｂ、若しくはＸＶＩのいずれか１つの化合物［式中、Ｒ^１は、以下よりなる群から選択される：
］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、表１に列挙される化合物のいずれか１つ以上、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、以下よりなる群から選択される、式Ｉの化合物であり、
４－エチル－１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、
１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、
４－シクロプロピル－１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、
１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－４－イソプロピル－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、及び
１１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メチル－４Ｈ－３－チア－２，５，１０，１１ａ－テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｆ］アズレン３，３－ジオキシド、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは化合物７３

又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。

いくつかの実施形態において、対象は哺乳類であってもよい。

いくつかの実施形態において、対象はマウス又はヒトであってもよい。

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、物質Ｘ、並びに、賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含んでもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘ、又は医薬組成物は、経口投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘ、又は医薬組成物は、１日に１回以上投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘ、又は医薬組成物は、週に１回以上投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、必要とする対象に、１回当たり３ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇの量で投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、必要とする対象に、１回当たり３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は９０ｍｇ／ｋｇの量で投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘ、又は医薬組成物は、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間、連続して投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害は、血液疾患であり、好ましくは貧血である。

いくつかの実施形態において、ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害は、鎌状赤血球病、βサラセミア、中間型βサラセミア、重症型βサラセミア、軽症型βサラセミア、化学療法誘発性貧血、慢性腎疾患関連貧血、及びクーリー貧血よりなる群から選択される。好ましくは、疾患又は障害は、鎌状赤血球病又はβサラセミアである。

別の態様において、本発明は、赤血球系細胞における、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの、又は、ＰＢＭＣ単球におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの低下方法であって、必要とする対象に、治療有効量の物質Ｘ、又は、上記物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含み、上記物質Ｘは上で定義されるとおりであり、上記医薬組成物は上で定義されるとおりである、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、赤血球系細胞は、骨髄由来の赤血球系細胞であってもよい。

いくつかの実施形態において、赤血球系細胞は、骨髄由来のＴＥＲ１１９＋赤血球系細胞であってもよい。

いくつかの実施形態において、対象は、ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害を患っている場合がある。

別の態様において、本発明は、Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベル、ＨＢＧ遺伝子レベル（ＨＢＧ１、ＨＢＧ２）、γヘモグロビンレベル、又はＨｂＦレベルの増加方法であって、必要とする対象に、治療有効量の物質Ｘ、又は、上記物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含み、上記物質Ｘは上で定義されるとおりであり、上記医薬組成物は上で定義されるとおりである、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルは、血液、例えば、末梢血中でのＨｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルは、ＣＤ－１マウスの血液中でのＨｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＨＢＧ１遺伝子レベルは、血液、例えば、末梢血中でのＨＢＧ１遺伝子レベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＨＢＧ１遺伝子レベルは、ヒトの血液中でのＨＢＧ１遺伝子レベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＨＢＧ２遺伝子レベルは、血液、例えば末梢血中のＨＢＧ２遺伝子レベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＨＢＧ２遺伝子レベルは、ヒトの血液中のＨＢＧ２遺伝子レベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、γヘモグロビンレベルは、血液、例えば、末梢血中でのγヘモグロビンレベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、γヘモグロビンレベルは、ヒトの血液中でのγヘモグロビンレベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＨｂＦレベルは、血液、例えば、末梢血中でのＨｂＦレベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、ＨｂＦレベルは、ヒトの血液中でのＨｂＦレベルであってもよい。

いくつかの実施形態において、方法は、第２の治療薬、好ましくはエリスロポエチン（ＥＰＯ）を用いることを含む。

いくつかの実施形態において、タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全である先天性免疫応答は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患である。

いくつかの実施形態において、タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全である先天性免疫応答は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＧＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫血小板減少性紫斑病（ＡＩＴＰ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、家族性自律神経失調症、表皮水疱症、妊娠中の類天疱瘡、巨細胞動脈炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫性疾患、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）神経疾患、潰瘍性大腸炎、間質性膀胱炎（ＩＣ）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、慢性ライム病、モーレン潰瘍、斑状強皮症、重症筋無力症、神経性筋強直症、多発性硬化症、間代性斜視症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発動脈炎、多発性関節炎、多腺性自己免疫症候群、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、ライター症候群、サルコイドーシス、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安関節炎、及び、Ｖｏｇｔ－小柳－原田病よりなる群から選択される。

別の態様において、本発明は、（ｉ）物質Ｘと、（ｉｉ）エリスロポエチンと、を含む医薬組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、１０～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５ｍｇ／ｋｇの量で投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、１０～１００Ｕ／ｋｇ、好ましくは５０Ｕ／ｋｇの量で投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、物質Ｘは、１０～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ又は９０ｍｇ／ｋｇの量で投与されてもよい。

「予防すること」という用語は、疾患又は病状、及び／又は、それに付随する症状の開始を予防する、あるいは、対象が疾患に罹患しないようにようにする方法を意味する。本明細書で使用する場合、「予防すること」は、疾患及び／又はそれに付随する症状の開始を遅らせること、並びに、対象が疾患に罹患するリスクを低下させることもまた含む。「予防すること」という用語は、「予防的治療」を含むことができ、これは、疾患若しくは病状の再発症、又は、疾患若しくは病状の再発が起こっていないが、これが起こるリスクのある、又は、これが起こりやすい対象において、疾患若しくは病状が再発症する、又は、以前に制御された疾患若しくは病状が再発する可能性を低下させることを意味する。

「治療すること」という用語は、疾患若しくは病状、及び／又は、これらと関連する症状を除去すること、軽減すること、又は緩和することを意味する。除外されるものではないが、疾患若しくは病状を治療することには、当該疾患、病状、又はこれらと関連する症状が、完全に除去されることは必要とされない。「治療すること」という用語、及び同義語は、治療有効量の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを想定している。治療は、例えば、症状を抑制するように、対症療法的に行うことができる。例えば、維持療法の背景において、対症療法は、短期間にわたって実施することも、中期にわたって行うこともでき、又は、長期間の治療とすることもできる。

「対象」という用語は、哺乳類を含む任意の動物、例えば、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、又はヒトを意味する。好ましい対象は、ヒトである。

物質又は医薬組成物の「治療有効量」という用語は、所与の疾患又は障害、及びその合併症の臨床症状を治癒する、軽減する、又は部分的に停止させるのに十分な量を意味する。特定の治療目的に有効な量は、疾患又は損傷の重症度、加えて、対象の体重及び総体的な状態に応じて変化する。適切な用量の決定を、日常的な実験を用いて、値のマトリックスを構築することにより、そして、マトリックスで異なるポイントを試験することにより（これら全ては、訓練を受けた医師又は臨床科学者の通常の技能の範囲内である）達成可能であると理解されている。

「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の塩、又は双性イオン形態を意味する。化合物の塩は、当該化合物の最終単離及び精製中に、又は、当該化合物を好適な酸と別個に反応させることにより、調製することができる。化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸により形成された酸付加塩であってもよい。薬学的に許容される塩を形成するために用いることができる酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びに、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。化合物の塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。更に、化合物中に存在する、利用可能なアミノ基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル；並びに、臭化ベンジル及びフェネチルと共に四級化することができる。

「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物の、溶媒分子との組み合わせ、物理的結合、及び／又は溶媒和、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、又は半溶媒和物を意味し、ここで、本発明の化合物に対する溶媒分子の比率はそれぞれ、約２：１、約１：１、又は約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合を必要とする。特定の場合において、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在することができる。いくつかの実施形態において、溶媒和物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特定のサブグループを指す。溶媒和物は通常、薬理学的な等価物として機能する。溶媒和物の調製は、当該技術分野において公知である。溶媒和物を調製する、典型的な非限定的プロセスは、２０℃以上約２５℃以下の温度で、所望の溶媒（有機、水、又はこれらの混合物）に化合物を溶解させることと、その後、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却することと、既知の方法、例えばろ過により結晶を単離することと、を含む。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中に溶媒の存在を確認することができる。

「慢性腎疾患関連貧血」と、「慢性腎疾患誘発性貧血」という用語は、本明細書では互換的に用いられる。

本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び同様の指示物を用いることは、特に断りのない限り、単数形及び複数形の両方をカバーするものと解釈される。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ハロ」という用語は、－Ｃｌ、－Ｆ、－Ｂｒ、又は－Ｉを意味する。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は、－ＮＯ_２を意味する。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、－ＣＮを意味する。

単独で、又は別の基の一部として用いられる、本明細書の「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを意味する。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素、即ち、Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、又は、示される炭素原子の数、例えば、メチルなどのＣ_１アルキル、エチルなどのＣ_２アルキルなどを意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、即ち、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、３－ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。別の実施形態において、アルキル基の１つ以上の水素原子は、重水素原子により置き換えられる、即ち、アルキル基は、重水素により同位体標識されている。非限定的な、例示的な重水素化アルキル基は、－ＣＤ_３である。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたアルキル」という用語は、非置換、又は、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されているアルキル基を意味し、ここで、各置換基は独立して、ニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルバメート、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、－Ｎ（Ｒ^５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｂ、－Ｎ（Ｒ^５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｅ、又は－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５８であり、式中、
Ｒ^５６ａは、水素又はアルキルであり、
Ｒ^５６ｂは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^５６ｃは、水素又はアルキルであり、
Ｒ^５６ｄは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^５６ｅは、アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ^５７は、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ
Ｒ^５８は、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルコキシ、（アルコキシ）アルキル、（アリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（アミノ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。任意に置換されたアルキルの非限定例としては、－ＣＨ（ＣＯ_２Ｍｅ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ、及び－－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＨ_３）_３が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素二重結合を含有するアルキル基を意味する。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル基である。別の実施形態において、アルケニル基は、１つの炭素－炭素二重結合を有する。アルケニル基の非限定例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ－－ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたアルケニル」という用語は、非置換、又は、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されているアルケニル基を意味し、各置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクロである。任意に置換されたアルケニルの非限定例としては、－－ＣＨ＝ＣＨＰｈが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの炭素－炭素三重結合を含有するアルキル基を意味する。一実施形態において、アルキニルは、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。別の実施形態において、アルキニルは、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニルである。別の実施形態において、アルキニルは、１つの炭素－炭素三重結合を有する。アルケニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル基が挙げられる。－

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたアルキニル」という用語は、非置換、又は、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されているアルキニル基を意味し、各置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ）、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクロである。任意に置換されたアルキニルの非限定例としては、－－Ｃ≡ＣＰｈ及び－ＣＨ（Ｐｈ）Ｃ≡ＣＨが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素原子により置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、アルキルは、１つ、２つ、又は３つのフッ素及び／又は塩素原子により置換されている。別の実施形態において、アルキルは、１つ、２つ、又は３つのフッ素原子により置換されている。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、アルキル基は、Ｃ_１又はＣ_２アルキルである。ハロアルキル基の非限定例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブチル、及びトリクロロメチル基が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」又は「（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１又はＣ_２アルキルである。別の実施形態において、ヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキル基である、即ち、１つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基である、即ち、２つのヒドロキシ基で置換されている。（ヒドロキシル）アルキル基の非－限定例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基、例えば、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシブチル、４－ヒドロキシブチル、２－ヒドロキシ－１－メチルプロピル、及び１，３－ジヒドロキシプロパ－２－イルが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアルキル基を意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルであるため、得られるアルコキシは「Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ」と呼ばれる。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基である。アルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキル基を意味する。一実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル基である。ハロアルコキシ基の非限定例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、末端硫黄原子に結合したアルキル基を意味する。一実施形態において、アルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基である。アルキルチオ基の非限定例としては、－ＳＣＨ_３、及び－ＳＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。

単独で、又は別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」又は「（アルコキシ）アルキル」という用語は、１つのアルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。一実施形態において、アルコキシは、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである。別の実施形態において、アルコキシは、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。アルコキシアルキル基の非－限定例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ－ブトキシメチル、及びペンチルオキシメチルが挙げられる。

単独で、又は別の基の一部として用いられる、「ヘテロアルキル」という用語は、３～２０個の鎖原子を含有する、非置換の直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素、即ち、３～２０員環のヘテロアルキル、又は、示された炭素原子の数を意味し、ここで、少なくとも１つの－ＣＨ_２－は、Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－、又は－Ｓ－のうちの１つで置換されている。－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－、又は－Ｓ－は、各－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）－、及び－Ｓ－基が、少なくとも２つの－ＣＨ_２－基により分離されているのであれば、脂肪族炭化水素鎖の任意の内部位置に、独立して配置されることができる。一実施形態において、１つの－ＣＨ_２－基が、１つの－Ｏ－基で置換されている。別の実施形態において、２つの－ＣＨ_２－基が、２つの－Ｏ－基で置換されている。別の実施形態において、３つの－ＣＨ_２－基が、３つの－Ｏ－基で置換されている。別の実施形態において、４つの－ＣＨ_２－基が、４つの－Ｏ－基で置換されている。ヘテロアルキル基の非限定例としては、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、例えば１つ以上の二重結合を含有する、３～１２個の炭素原子を含有する、飽和及び部分的不飽和の単環式、二環式、又は三環式脂肪族炭化水素、即ち、Ｃ_３－_１２シクロアルキル、又は、示された炭素数、例えば、シクロプロピルなどのＣ_３シクロアルキル、シクロブチルなどのＣ_４シクロアルキルなど意味する。一実施形態において、シクロアルキルは二環式である、即ち、２つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルは単環式である、即ち、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキルはＣ_３－_８シクロアルキルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－６シクロアルキル、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_５シクロアルキル、即ち、シクロペンチルである。別の実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_６シクロアルキル、即ち、シクロヘキシルである。Ｃ_３－_１２シクロアルキル基の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、ノルボニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、及びスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、非置換、又は、１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換されているシクロアルキル基を意味し、各置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、－ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、若しくは（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、－Ｎ（Ｒ^５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｂ、－Ｎ（Ｒ^５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５８、又は－ＯＲ^５９であり、式中、Ｒ^５６ａ、Ｒ^５６ｂ、Ｒ^５６ｃ、Ｒ^５６ｄ、Ｒ^５６ｅ、Ｒ^５７、及びＲ^５８は、「任意に置換されたアルキル」という用語で定義されているとおりであり、Ｒ^５９は、（ヒドロキシ）アルキル又は（アミノ）アルキルである。「任意に置換されたシクロアルキル」という用語は、以下のような、縮合した任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールを有するシクロアルキル基を更に含む：

任意に置換されたシクロアルキルの非限定例としては、以下が挙げられる：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ヘテロシクロ」という用語は、例えば、１つ又は２つの二重結合を含有する、飽和及び部分的不飽和の、３～１４個の環員を含有する単環式、二環式、又は三環式基、即ち、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む、３～１４員環のヘテロシクロを意味する。各へテロ原子は独立して、酸素、硫黄又は窒素である。各硫黄原子は独立して酸化され、スルホキシド、即ちＳ（＝Ｏ）、又はスルホン、即ちＳ（＝Ｏ）_２となる。

「ヘテロシクロ」という用語は、１つ以上の－ＣＨ_２基が、イミダゾリジニル－２－オンなどの環式ウレイド基、ピロリジン－２－オン又はピペリジン－２－オンなどの環式アミド基、及び、オキサゾリジニル－２－オンなどの環式カルバメート基を含む、１つ以上の－Ｃ（＝Ｏ）－基で置換されている基を含む。

「ヘテロシクロ」という用語は、縮合した任意に置換されたアリール、又は、任意に置換されたヘテロアリールを有する基、例えば、インドリン、インドリン－２－オン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン、又は１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－２－オンを更に含む。

一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１つ若しくは２つの酸素原子を含有する４～８員環の環状基、例えば、テトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロピラン、又は、１つ若しくは２つの窒素原子を含有する４～８員環の環状基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、若しくはピペラジン、又は、１つの酸素及び１つの窒素原子を含有する４～８員環の環状基、例えば、モルホリンであり、任意に、１つの－ＣＨ_２－基は、１つの－Ｃ（＝Ｏ）－基で置換されている、即ち、ピロリジン－２－オン又はピペラジン－２－オンである。別の実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１つ又は２つの窒素原子を含有する５～８員環の環状基であり、任意に、１つの－ＣＨ_２－基が、－Ｃ（＝Ｏ）基で置換されている。別の実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１つ又は２つの窒素原子を含有する５又は６員環の環状基であり、任意に、１つの－ＣＨ_２－基が、－Ｃ（＝Ｏ）基で置換されている。別の実施形態において、ヘテロシクロ基は、２つの環及び１つ又は２つの窒素原子を含有する８～１２員環の環状基である－。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素又は窒素原子を介して、分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロシクロ基の非限定例としては、以下が挙げられる－：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたヘテロシクロ」という用語は、非置換、又は、１～４つの置換基で置換されているヘテロシクロ基を意味し、各置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、－ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、若しくは（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、－Ｎ（Ｒ^５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｂ、－Ｎ（Ｒ^５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５８、又は－ＯＲ^５９であり、式中、Ｒ^５６ａ、Ｒ^５６ｂ、Ｒ^５６ｃ、Ｒ^５６ｄ、Ｒ^５６ｅ、Ｒ^５７、Ｒ^５８、及びＲ^５９は、「任意に置換されたシクロアルキル」という用語で定義されているとおりである。置換は、ヘテロシクロ基の、任意の利用可能な炭素又は窒素原子上で起こり得る。任意に置換されたヘテロシクロの非限定例としては、以下が挙げられる：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アリール」という用語は、６～１４個の炭素原子を有する芳香環系、即ち、Ｃ_６－Ｃ_１４アリールを意味する。アリール基の非限定例としては、フェニル（「Ｐｈ」と略される。）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニル又はナフチルである。別の実施形態において、アリール基はフェニルである。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたアリール」という用語は、非置換、又は１～５個の置換基で置換されているアリールを意味し、置換基はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、－ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、若しくは（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、－Ｎ（Ｒ^５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｂ、－Ｎ（Ｒ^５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５８、又は－ＯＲ^５９であり、式中、Ｒ^５６ａ、Ｒ^５６ｂ、Ｒ^５６ｃ、Ｒ^５６ｄ、Ｒ^５６ｅ、Ｒ^５７、Ｒ^５８、及びＲ^５９は、「任意に置換されたシクロアルキル」という用語で定義されているとおりである。

一実施形態において、任意に置換されたアリールは、任意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたフェニルは、１つの置換基を有する。任意に置換されたアリールの非－限定例としては、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、４－メチルフェニル、４－エチルフェニル、４－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、２，６－ジ－フルオロフェニル、２，６－ジ－クロロフェニル、２－メチル、３－メトキシフェニル、２－エチル、３－メトキシフェニル、３，４－ジ－メトキシフェニル、３，５－ジ－フルオロフェニル、３，５－ジ－メチルフェニル、３，５－ジメトキシ、４－メチルフェニル、２－フルオロ－３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、及び２－フェニルプロパン－２－アミンが挙げられる。「任意に置換されたアリール」という用語は、縮合した任意に置換されたシクロアルキル、及び、縮合した任意に置換されたヘテロシクロ基を有するアリール基を含む。非限定例としては、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル、１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、及び、２－オキソ、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イルが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含む、５～１４個の環員を有する単環式及び二環式芳香環系、即ち、５～１４員環のヘテロアリールを意味する。各へテロ原子は独立して、酸素、硫黄又は窒素である。一実施形態において、ヘテロアリールは３つのヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは２つのヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは１つのへテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５～１０員環のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、５環原子、例えば、４つの炭素原子と１つの硫黄原子を有する５員環のヘテロアリールである、チエニルを有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６環原子、例えば、５つの炭素原子と１つの窒素原子を有する６員環のヘテロアリールである、ピリジルを有する。ヘテロアリール基の非限定例としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、及びフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン－２－イル及びチエン－３－イル）、フリル（例えば、２－フリル及び３－フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ－ピロール－２－イル及び１Ｈ－ピロール－３－イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ－イミダゾール－２－イル及び２Ｈ－イミダゾール－４－イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、及び１Ｈ－ピラゾール－５－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、及びピリジン－４－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、及びピリミジン－５－イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、及びチアゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、及びイソチアゾール－５－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、及びオキサゾール－５－イル）、並びに、イソキサゾリル（例えば、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、及びイソオキサゾール－５－イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ－オキシドを更に含む。Ｎ－オキシドの非限定例は、ピリジルＮ－オキシドである。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「任意に置換されたヘテロアリール」という用語は、非置換、又は、１～４つの置換基で置換されているヘテロアリールを意味し、置換基は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ（例えば、－ＮＨ_２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、若しくは（ヘテロシクロ）アルキルアミノ）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、－Ｎ（Ｒ^５６ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｂ、－Ｎ（Ｒ^５６ｃ）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５６ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５７、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^５６ｅ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^５８、又は－ＯＲ^５９であり、式中、Ｒ^５６ａ、Ｒ^５６ｂ、Ｒ^５６ｃ、Ｒ^５６ｄ、Ｒ^５６ｅ、Ｒ^５７、Ｒ^５８、及びＲ^５９は、「任意に置換されたシクロアルキル」という用語で定義されているとおりである。

一実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、１つの置換基を有する。任意の得られる炭素又は窒素原子は、置換することができる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「５員環のヘテロアリーレニル」という用語は、二価の形態の、任意に置換された５員環のヘテロアリールを意味する。一実施形態において、ヘテロアリーレニルは、置換された５員環のヘテロアリーレニルである。一実施形態において、ヘテロアリーレニルは、非置換の５員環ヘテロアリーレニルである。５員環のヘテロアリーレニルの非限定例としては、以下が挙げられる－：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、任意に置換されたアリールを意味する。アリールオキシ基の非限定例はＰｈＯ－である－。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、任意に置換されたヘテロアリールを意味する。アリールオキシ基の非限定例は－Ｏ－である－。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アラルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。アラルキルオキシ基の非限定例は、ＰｈＣＨ_２Ｏ－である。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「（シアノ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つのシアノ基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アルキルは、１つのシアノ基で置換されている。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。（シアノ）アルキル基の非限定例としては、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つ又は２つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、シクロアルキル基は、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１又はＣ_２アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、１つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されている。別の実施形態において、アルキルは、２つの任意に置換されたシクロアルキル基で置換されている。（シクロアルキル）アルキル基の非限定例としては、以下が挙げられる：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「スルホンアミド」という用語は、式－ＳＯ_２ＮＲ^５０ａＲ^５０ｂのラジカルを意味し、式中、Ｒ^５０ａ及びＲ^５０ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであり、又は、Ｒ^５０ａ及びＲ^５０ｂは、それらが結合する窒素と共に、３～８員環の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成する。スルホンアミド基の非限定例としては、－－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、及び－ＳＯ_２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「カルボキサミド」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５０ｃＲ^５０ｄのラジカルを意味し、式中、Ｒ^５０ｃ及びＲ^５０ｄはそれぞれ独立して、水素、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであり、又は、Ｒ^５０ｃ及びＲ^５０ｄは、それらが結合する窒素と共に、３～８員環の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成する。カルボキサミド基の非限定例としては、－－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｈ）ＣＨ_３、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基により置換されたカルボニル基、即ち、－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。アルキルカルボニル基の非限定例は、－ＣＯＣＨ_３である。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アリールカルボニル」という用語は、任意に置換されたアリールにより置換されたカルボニル基、即ち、－Ｃ（＝Ｏ）－を意味する。アリールカルボニル基の非限定例は、－－ＣＯＰｈである。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル基により置換されたスルホニル基、即ち、－ＳＯ_２－を意味する。－－アルキルスルホニル基の非限定例は、－ＳＯ_２ＣＨ_３である。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アリールスルホニル」という用語は、置換アリール基により置換されたスルホニル基、即ち、－ＳＯ_２－を意味する。アリールスルホニル基の非限定例は、－ＳＯ_２Ｐｈである。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「メルカプトアルキル」という用語は、－ＳＨ基により置換されたアルキルを意味する。

単独で、又は、別の基の一部として用いられる「カルボキシ」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのラジカルを意味する。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「ウレイド」という用語は、式－ＮＲ^５１ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^５１ｂＲ^５１ｃのラジカルを意味し、式中、Ｒ^５１ａは水素若しくはアルキルであり；Ｒ^５１ｂ及びＲ^５１ｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであり、又は、Ｒ^５１ｂ及びＲ^５１ｃは、それらが結合する窒素と共に、４～８員環の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成する。ウレイド基の非限定例としては、－ＮＨ－Ｃ（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ_２及び－ＮＨ－Ｃ（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨＣＨ_３が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「グアニジノ」という用語は、式－ＮＲ^５２ａ－Ｃ（ＮＲ^５３）－ＮＲ^５２ｂＲ^５２ｃのラジカルを意味し、式中、Ｒ^５２ａは水素若しくはアルキルであり；Ｒ^５２ｂ及びＲ^５２ｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであり、又は、Ｒ^５２ｂ及びＲ^５２ｃは、それらが結合する窒素と共に、４～８員環の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成し；Ｒ^５３は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、若しくはスルホンアミドである。グアニジノ基の非限定例としては、－ＮＨ－Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）－ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｃ＝ＮＣＮ）－ＮＨ_２、及びＮＨ－Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）－ＮＨＣＨ_３が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの任意に置換されたヘテロシクロ基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アルキルは、１つの任意に置換された５－８員環のヘテロシクロ基で置換されている。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。ヘテロシクロ基は、炭素又は窒素原子を介してアルキル基に結合することができる。（ヘテロシクロ）アルキル基の非限定例としては、以下が挙げられる：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「カルバメート」という用語は、式－ＮＲ^５４ａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ^５４ｂのラジカルを意味し、式中、Ｒ^５４ａは水素又はアルキルであり、Ｒ^５４ｂは、水素、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。カルバメート基の非限定例は、－ＮＨ－（Ｃ＝Ｏ）－ＯｔＢｕである。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、１つ又は２つの任意に置換されたヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アルキル基は、１つの任意に置換された５－１４員環のヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態において、アルキル基は、２つの任意に置換された５－１４員環のヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態において、アルキル基は、１つの任意に置換された５－９員環のヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態において、アルキル基は、２つの任意に置換された５－９員環のヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態において、アルキル基は、１つの任意に置換された５又は６員環のヘテロアリール基で置換されている。別の実施形態において、アルキル基は、２つの任意に置換された５又は６員環のヘテロアリール基で置換されている。一実施形態において、アルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、アルキル基は、Ｃ_１又はＣ_２アルキルである。（ヘテロアリール）アルキル基の非限定例としては、以下が挙げられる：

単独で、又は別の基の一部として、本明細書で用いられる「アラルキル」又は「（アリール）アルキル」という用語は、１つ、２つ、又は３つの任意に置換されたアリール基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アルキルは、１つの任意に置換されたアリールで置換されている。別の実施形態において、アルキルは、２つの任意に置換されたアリール基で置換されている。一実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたナフチルである。別の実施形態において、アリールは、任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１又はＣ_２アルキルである。（アリール）アルキル基の非限定例としては、ベンジル、フェネチル、－ＣＨＰｈ_２、及び－ＣＨ（４－Ｆ－Ｐｈ）_２が挙げられる。

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「アミド」という用語は、式－－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６０ａＲ^６０ｂのラジカルを意味し、式中、Ｒ^６０ａ及びＲ^６０ｂはそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、ハロアルキル、（アルコキシ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（シアノ）アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、若しくは（ヘテロアリール）アルキルであり、又は、Ｒ^６０ａ及びＲ^６０ｂは、それらが結合する窒素と共に、４～８員環の任意に置換されたヘテロシクロ基を形成する。一実施形態において、Ｒ^６０ａ及びＲ^６０ｂはそれぞれ独立して、水素、又はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

単独で、又は、別の基の一部として用いられる「アミノ」という用語は、式－ＮＲ^５５ａＲ^５５ｂのラジカルを意味し、式中、Ｒ^５５ａ及びＲ^５５ｂは独立して、水素、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アミノ）アルキル、ヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、（アリール）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、又は（ヘテロアリール）アルキルである。

一実施形態において、アミノは－ＮＨ_２である。

別の実施形態において、アミノは、「アルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａがＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^５５ｂが水素であるアミノ基である。一実施形態において、Ｒ^５５ａは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。アルキルアミノ基の非限定例としては、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、及び－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２ＣＨ_３が挙げられる。

別の実施形態において、アミノは、「ジアルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａ及びＲ^５５ｂがそれぞれ独立して、Ｃ_１６－アルキルであるアミノ基である。一実施形態において、Ｒ^５５ａ及びＲ^５５ｂはそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。ジアルキルアミノ基の非限定例としては、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２が挙げられる。

別の実施形態において、アミノは、「ヒドロキシアルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａが（ヒドロキシル）アルキルであり、Ｒ^５５ｂが水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであるアミノ基である。

別の実施形態において、アミノは、「シクロアルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａが任意に置換されたシクロアルキルであり、Ｒ^５５ｂが水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであるアミノ基である。

別の実施形態において、アミノは、「アラルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａがアラルキルであり、Ｒ^５５ｂが水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであるアミノ基である。アラルキルアミノ基の非限定例としては、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｎ（Ｈ）ＣＨＰｈ_２、及び－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｐｈが挙げられる。

別の実施形態において、アミノは、「（シクロアルキル）アルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａが（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ^５５ｂが水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであるアミノ基である。（シクロアルキル）アルキルアミノの非限定例としては、以下が挙げられる：

別の実施形態において、アミノは、「（ヘテロシクロ）アルキルアミノ」、即ち、Ｒ^５５ａが（ヘテロシクロ）アルキルであり、Ｒ^５５ｂが水素又はＣ_１－Ｃ_４アルキルであるアミノ基である。（ヘテロシクロ）アルキルアミノの非限定例としては、以下が挙げられる：

単独で、又は、別の基の一部として、本明細書で用いられる「（アミノ）アルキル」という用語は、１つのアミノ基で置換されたアルキルを意味する。一実施形態において、アミノ基は－ＮＨ_２である。一実施形態において、アミノ基はアルキルアミノである。別の実施形態において、アミノ基はジアルキルアミノである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである。（アミノ）アルキル基の非限定例としては、－ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、－ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、及び－ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）ＣＨ_２Ｐｈ、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）_２（４－ＣＦ_３－Ｐｈ）が挙げられる。

本開示は、異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられた１つ以上の原子を有することにより、同位体標識された（即ち、放射能標識された）式Ｉの化合物のいずれかを包含する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素などの同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ（又は重水素（Ｄ））、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌ、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１４Ｃが挙げられる。一実施形態において、物質Ｘの中の位置における実質的に全ての原子が、異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている化合物を提供する。別の実施形態において、物質Ｘの中の位置における実質的に全ての原子が重水素原子により置き換えられ、例えば、－ＣＨ_３基の水素原子全てが重水素原子により置き換えられ、－ＣＤ_３基となっている化合物を提供する。別の実施形態において、物質Ｘの中の位置における原子の一部が置き換えられ、即ち、物質Ｘが、異なる原子質量又は質量数を有する原子の位置において富化されている化合物を提供する。別の実施形態において、物質Ｘの原子のいずれもが、異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていない化合物を提供する。同位体標識された式Ｉの化合物は、当該技術分野において既知の方法により調製することができる－。

式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有する場合があるため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じる場合がある。本開示は、このようなとりうる形態全て、加えて、それらのラセミ体及び分割形態、並びにこれらの混合物の使用を包含する。本開示の観点から、個別のエナンチオマーを当該技術分野において既知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指示がない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。全ての互変異性体も本開示に包含される。

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間中の原子の向きのみが異なる、個別の分子のあらゆる異性体についての一般的な用語である。「立体異性体」には、エナンチオマー、及び、互いに鏡像でない、２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。

「キラル中心」又は「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合した炭素原子を意味する。

「エナンチオマー」及び「エナンチオマーの」という用語は、鏡像で重なり合うことができない分子を意味し、故に、エナンチオマーが、偏光面をある向きに回転すると、その鏡像は、偏光面を反対の向きに回転する光学的に活性を有する。

「ラセミ体」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物であって、光学的に不活性な当該混合物を意味する。一実施形態において、式Ｉの化合物はラセミ体である。

「絶対配置」という用語は、キラル分子要素の（又は基）の原子の空間配置、及び、その立体化学表記、例えばＲ又はＳを意味する。

本明細書中で用いる立体化学用語及び慣例は、特に断りのない限り、Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ６８：２１９３（１９９６）に開示されているものと一致した意味を持つ。

「鏡像異性体過剰率」、又は「ｅｅ」という用語は、一つのエナンチオマーが、他のエナンチオマーと比較してどれほど多く存在するかを示す指標を意味する。Ｒ及びＳエナンチオマーの混合物に関して、鏡像異性体過剰率は｜Ｒ－Ｓ｜＊１００で定義され、式中、Ｒ及びＳは、混合物中のエナンチオマーの、それぞれのモル又は重量分率であり、Ｒ＋Ｓ＝１となる。キラル物質の旋光度についての知識を用いると、鏡像異性体過剰率は、（［α］_ｏｂｓ／［α］_ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］_ｏｂｓは、エナンチオマーの混合物の旋光度であり、［α］_ｍａｘは、純粋なエナンチオマーの旋光度である。鏡像異性体過剰率の測定は、ＮＭＲ分光法、カラムクロマトグラフィー、又は偏光度分析法を含む各種分析技術を使用して行うことができる。

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、言及された数±１０％を含む。したがって、「約１０」とは、９～１１を意味する。

医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣製造、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスにより製造することができる。適切な製剤は、選択する投与経路によって変化する。医薬組成物は通常、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又はエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、医薬組成物は更に、ゼラチン又はアジュバントなどの固体担体を含有することができる。錠剤、カプセル、及び粉末は、約０．０１％～約９５％、及び好ましくは、約１％～約５０％の物質Ｘを含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、又は、動物若しくは植物由来の油などの液体担体を添加することができる。液体形態の医薬組成物は、生理食塩水、デキストロース若しくは他の糖溶液、又はグリコールを更に含有することができる。液体形態で投与される場合、医薬組成物は、約０．１重量％～約９０重量％、及び好ましくは、約１重量％～約５０重量％の物質Ｘを含有する。

医薬組成物が静脈内、皮膚、又は皮下注射により投与される場合、医薬組成物は、発熱性物質非含有の非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等浸透圧、及び安定性などを考慮に入れた、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当業者の技術の範囲内である。静脈内、皮膚、又は皮下注射に好ましい医薬組成物は通常、等張性担体を含有する。

物質Ｘは、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。標準的な医薬担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈｅｄ．１９９５に記載されている。このような担体によって、治療される対象による経口摂取のために、活性剤を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬品は、物質Ｘを固体賦形剤に添加し、任意に、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理し、必要に応じて、好適な補助剤を添加した後で、錠剤又は糖衣核を得ることにより入手することができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース製剤が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤を添加することができる。

医薬組成物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は持続注射による、非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形にて、例えば、アンプル又は多用量容器の中に存在することができる。医薬組成物は油性担体又は水性担体内で懸濁液、溶液、又はエマルションの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有することができる。

非経口投与用の医薬組成物としては、水溶性形態の、活性剤の水溶液が挙げられる。更に、物質Ｘの懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又は担体としては、脂肪性油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意に、懸濁液は、化合物の溶解度を増加させ、高濃度溶液の調製を可能にする、好適な安定剤又は薬剤を更に含有することができる。あるいは、医薬組成物は、使用前に、好適な担体、例えば、滅菌した発熱性物質除去水を用いて構成するための粉末形態であることができる。

医薬組成物は、例えば、従来の座薬基剤を含有する、座薬又は貯留浣腸剤などの、直腸組成物に配合することもまた可能である。前述した製剤に加えて、医薬組成物は、デポー製剤として製剤化することもまた可能である。このような長時間作用型製剤は、移植によって（例えば、皮下若しくは筋肉内）、又は筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、物質Ｘを、好適な高分子若しくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）、又は、イオン交換樹脂と共に製剤化することができる。

具体的には、医薬組成物は、単独で、若しくは賦形剤との混合物で、デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤、又は、カプセル若しくはアビュールの形態で、又は、香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液の形態で、経口、頬側、又は舌下投与することができる。このような液体製剤を、沈殿防止剤等の薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。物質Ｘはまた、非経口、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は冠動脈内注射することができる。非経口投与のために、物質は通常、他の物質、例えば、塩又は単糖類（例えばマンニトール若しくはグルコース）を含有して、溶液を血液と等張性にすることができる、滅菌水溶液の形態で用いられる。

本明細書で提供する、ありとあらゆる実施例、又は例示的表現（例えば、「いくつかの実施形態において」）の使用は、本発明をより良く説明することを意図しており、特許請求の範囲において別途記載されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

以下の実施例で本発明を更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

以下の実施形態で用いる化合物７３は、
である。

実施形態１
１．動物

メスＣＤ－１マウス（８週齢）を、１２時間明／１２時間暗サイクルの温度制御環境において飼育し、取り扱った。合計２５匹のマウスを、体重に基づいて無作為に５つの群に割り当てた後、５日間、担体（ｐｏ，ｑｄ）、３ｍｇ／ｋｇの化合物７３（ｐｏ，ｑｄ）、１０ｍｇ／ｋｇの化合物７３（ｐｏ，ｑｄ）、３０ｍｇ／ｋｇの化合物７３（ｐｏ，ｑｄ）、又は９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３（ｐｏ，ｑｄ）で処理した。動物のケア及び使用に関するプロトコル及び手順は、ＷｕＸｉＡｐｐＴｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。

２．骨髄細胞及びＰＢＭＣ単球における、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの測定
マウスは、最終投与の４時間後に安楽死させた。全血及び骨髄を採取した。骨髄細胞を、ＩＭＤＭ＋／＋（ＩＭＤＭ、１０％の熱不活化ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）により大腿骨及び脛骨から洗い流した。凝集物を、４０μｍのセルストレーナーを通して除去した。５ｍＬのＤＰＢＳを用いて、遠心分離後に細胞をペレット処理し、細胞の数を数えた。全血に、１ＸＲＢＣ細胞溶解緩衝液を加えてＲＢＣを除去し（全血：１ＸＲＢＣ細胞溶解緩衝液＝１：９）、遠心分離により、単核細胞を回収した。遠心分離の後、細胞を１ＸＤＰＢＳで１回洗浄し、３ｍＬのＤＰＢＳに再懸濁し、その後、細胞の数を数えた。

骨髄細胞を、ＦＩＴＣ標識抗マウスＴＥＲ－１１９抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，１１－５９２１－８２）及びｅＦｌｕｏｒ５０６－標識抗マウスＣＤ４５抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，６９－０４５１－８２）で染色した。ＴＥＲ－１１９＋細胞は、赤血球系細胞であった。ＰＢＭＣを、ｅＦｌｏｕｒ４５０－標識抗マウスＣＤ１１ｂ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，４８－０１１２－８２）、ＰｅｒＣＰ－ｅＦｌｕｏｒ７１０－標識抗マウスＣＤ３抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，４６－００３２－８２）、ｅＦｌｕｏｒ５０６－標識ＣＤ４５抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，６９－０４５１－８２）で染色した。ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ１１ｂ＋細胞は、ＰＢＭＣ由来の単球であった。

洗浄、遠心分離、及び固定の後、細胞を透過処理し、Ｈ３Ｋ２７ｍ３（トリ－メチル－ヒストンＨ３（Ｌｙｓ２７）（Ｃ３６Ｂ１１）、ウサギｍＡｂ（ＰＥＣｏｎｊｕｇａｔｅ），ＣＳＴ，４０７２４Ｓ）、及びＨ３（ヒストンＨ３（Ｄ１Ｈ２）ＸＰ（登録商標）ウサギｍＡｂ（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）６４７Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ），ＣＳＴ，１２２３０Ｓ）の抗体で更にインキュベートした後、ＦＡＣＳ分析により、標的細胞の平均蛍光強度を定量化した。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の蛍光強度とＨ３の蛍光強度との比率を用いて、細胞内のＨ３Ｋ２７ｍｅ３のレベルを反映させた。

化合物７３は、骨髄中において、赤血球系細胞のＨ３Ｋ２７ｍｅ３を阻害すると考えられた。担体群と比較すると、化合物７３による処理で、ＣＤ－１マウスの骨髄由来のＴＥＲ１１９＋赤血球系細胞における、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルが低下した。マウスを、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇで処理したとき（ｑｄ×５日）、２１．２％、１８．７％、及び２１．６％の、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの低下が観察され、９０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ×５日）においては、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルが３９．７％低下するという、より顕著な阻害が観察された（ｐ＜０．０１ｖｓ．担体）。

ＰＢＭＣ単球におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルを、別のＰＤマーカーとして用いた。担体群と比較すると、化合物７３による処理により、ＰＢＭＣ単球におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルが低下した。化合物７３をそれぞれ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び９０ｍｇ／ｋｇで投与したとき、低下割合は１７．９％、４０．５％、８．８％、及び４１．２％であった。

３．全血における、Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルの測定
γヘモグロビンをコードするヒトＨＢＧ１遺伝子のホモログである、マウスＨｂｂ－ｂｈ１遺伝子を、野生型ＣＤ－１マウスにおける有効性バイオマーカーとして用いる。ＴｒｉｚｏｌＬＳ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１０２９６０２８）の取扱説明書に従い、１２０μＬの全血をＲＮＡ単離のために採取した。ＧＡＰＤＨｍＲＮＡに対するＨｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡの総体的発現を、ｑＰＣＲにより定量化した。ＣＤ－１マウスの全血中における、Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡの総体的発現は、化合物７３を、３ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ×５日）から９０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ×５日）まで増加させると共に増加した。化合物７３をぞれぞれ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇで投与した場合、Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルは、担体対照群の８２．２％、１１４．６％、及び１７８．３％であり、９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３では、３．０４倍の増加が観察された（ｐ＜０．０５ｖｓ．担体）。Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡの発現の増加によって、マウスβｈ１ヘモグロビンの発現の増加がもたらされ得る。ヒトにおいては、末梢血中のＨｂＦの割合を増加させることにより、最終的にＳＣＤ患者に治療的効果をもたらす、ＨＢＧ１遺伝子及びＨＢＧ２遺伝子の同様の発現の増加が予想される。

４．ヒトＣＤ３４＋ＨＳＣにおける、ＨＢＧｍＲＮＡレベル、ＨｂＦ濃度、及びＨｂＦ＋細胞の割合の測定

細胞培養及び薬物治療
まず、ヒト臍帯血ＣＤ３４＋造血幹細胞（ＨＳＣ）を、拡大培地（ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭＩＩ＋ＳｔｅｍＳｐａｎＣＤ３４ＥｘｐａｎｓｉｏｎＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）で増殖させて所望の細胞数に到達させた後、薬物治療を行わずに３日間、分化培地（ＳｔｅｍＳｐａｎＳＦＥＭＩＩ＋ＳｔｅｍＳｐａｎＥｒｙｔｈｒｏｉｄＥｘｐａｎｓｉｏｎＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（１００ｘ））で分化させた。様々な濃度の化合物７３を、分化から４日目に添加し、細胞を更に７日間培養した。３３ｍＭのヒドロキシ尿素を、対照として用いた。

４.１ＨＢＧｍＲＮＡレベルの測定
治療の７日目に、細胞を収集した。ＴｒｉｚｏｌＬＳ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－１０２９６０２８）を用いて全ＲＮＡを単離し、各試料の、１μｇのＲＮＡを、ＨｉｇｈＣａｐａｃｉｔｙｃＤＮＡＲｅｖｅｒｓｅＴｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎＫｉｔ（ＡＢ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）－４３７４９６６）を用いて、メーカーの取扱説明書に従ってｃＤＮＡに逆転写した。定量的ＲＴ－ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を、以下に示すプライマー対を用いるＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ７Ｆｌｅｘシステムを用いて実施した：ｈＨＢＧ－ｍＲＮＡ－Ｆ１（５’－ＴＧＧＣＡＡＧＡＡＧＧＴＧＣＴＧＡＣＴＴＣ－３’）、及びｈＨＢＧ－ｍＲＮＡ－Ｒ１（５’－ＴＣＡＣＴＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＡＡＧＧ－３’）。図１に示すように、化合物７３は、ヒトＣＤ３４＋ＨＳＣにおいて、ＨＢＧｍＲＮＡに濃度依存性の誘発効果を示した。細胞をそれぞれ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、及び１．０μＭの化合物７３で処理したとき、ＨＢＧｍＲＮＡレベルは、担体群の１．０９、２．４９、７．８４、９．６９、及び１２．２倍であった。最大効果は、１．０μＭの化合物７３で観察され、このとき、ＨＢＧｍＲＮＡは１２．２倍増加した（ｐ＜０．０００１ｖｓ．担体）。３３ｍＭの、ＳＣＤに対して認可された薬剤であるヒドロキシ尿素で処理した細胞のＨＢＧｍＲＮＡレベルは、担体群の６．４６倍であった。

４.２ＥＬＩＳＡによるＨｂＦ濃度の測定
７日間の処理の後、細胞を収集し、溶解させた。ヒト胎児ヘモグロビン（ＨＢＦ）ＥＬＩＳＡキット（ＭｙＢｉｏＳｏｕｒｃｅ，ＭＢＳ２０２４４７４）を用いて、細胞溶解物におけるＨｂＦの濃度を測定した。図２に示すように、化合物７３は、ヒトＣＤ３４＋ＨＳＣにおいて、ＨｂＦ産生に濃度依存性の誘発効果を示した。細胞をそれぞれ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、及び１．０μＭの化合物７３で処理したとき、細胞ＨｂＦ濃度は、担体群の１．２７、１．３９、１．５２、１．５８、及び１．６９倍であった。最大効果は、１．０μＭの化合物７３で観察され、このとき、細胞ＨｂＦ濃度は、担体群の１．６９倍であった（ｐ＜０．０１）。３３ｍＭのヒドロキシ尿素で処理した細胞のＨｂＦ濃度は、担体群の１．１８倍であった。臨床的には、ＨｂＦ濃度の小規模な増加（１～５％）は、あらゆるＳＣＤ患者に臨床上の効果をもたらす可能性がある。

４.３ＦＡＣＳによるＨｂＦ＋細胞割合の測定
７日間の処理の後、細胞を収集し、ＰＥ－標識マウス抗ヒト胎児ヘモグロビン（ＢＤ，５６００４１）で染色した。ＨｂＦ＋細胞の割合を、ＦＡＣＳにより定量化した。図３に示すように、細胞をそれぞれ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、及び１．０μＭの化合物７３で処理したとき、ＨｂＦ＋細胞の割合は、担体群の０．７３、０．８６、１．５０、１．７３、及び２．５８倍であった。最大効果は、１．０μＭの化合物７３で観察され、このとき、ＨｂＦ＋細胞の割合は、担体群の２．５８倍であった（ｐ＜０．０００１）。細胞を３３ｍＭのヒドロキシ尿素で処理したとき、ＨｂＦ＋細胞の割合は、担体群の１．８２倍であった。

実施形態２
ＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤモデルにおける実施例
１. Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＴＮＢＳ誘発性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデルに対する、実験プロトコル

２種類のＩＢＤ：クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）が存在する。急性ＴＮＢＳ投与により、臨床状のクローン病を再現する、前臨床タイプ１免疫誘発性マウスモデルが得られる。

メスＢａｌｂ／ｃマウス（８週齢）を、ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ．Ｌｔｄ．Ａｎｉｍａｌｓから入手した後、１２時間明／１２時間暗サイクルの温度制御環境において飼育し、取り扱った。合計３０匹のマウスを、体重に基づく無作為化により３つの群に割り当てた。

０日目に、体重が１８～２０ｇのマウスを、アビジン（Ｅａｓｙｃｈｅｃｋ，Ｍ２９１０）で安楽死させ、その後、担体群及び治療群においては、１００μＬの１．５％のＴＮＢＳ溶液（５０％エタノールでの終濃度）を、更に直腸内注射した。偽グループに関しては、マウスに、同じ体積の５０％のエタノールを直腸内投与した。

グループ１及びグループ２のマウスを、８日間担体で処理した（ｐｏ，ｑｄ、－１～６日目）。グループ３のマウスを、８日間９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３で処理した（ｐｏ，ｑｄ、－１～６日目）。動物のケア及び使用に関するプロトコル及び手順は、ＷｕｘｉＡｐｐｔｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。グループ分けを表２に示す。

２. 臨床スコア
ＩＢＤの臨床的徴候を、疾患活動性指数（ＤＡＩ）のスコアに基づき毎日評価し、これを、０～４のスコア付けシステムを用いて、３つのパラメーター：大便の稠度（０、正常な大便；１、柔らかいが形状が保たれている大便；２、柔らかく形状が保たれていない大便；３、非常に柔らかく湿った大便；４、水のような下痢）、出血スコア（０、陰性潜血；１、弱陽性潜血；２、陽性潜血；３、大便に血液の痕が確認できる；４、総直腸出血）、及び、体重減少（０、体重減少なし；１、１～５％の体重減少；２、６～１０％の体重減少；３、１１～２０％の体重減少；４、２０％を超える体重減少）から調査した。

図４Ａ～４Ｂに示すように、グループ１（偽対照）のマウスは、ＤＡＩの症状をほぼ示さなかった（研究全期間にわたり、２未満のＤＡＩスコア）。Ｇ１の偽対照群と比較して、ＴＮＢＳを直腸に導入した後、Ｇ２グループにおいては、ＤＡＩスコアが高く、１日目に、１０．７０±０．１４の最大臨床スコアに達した。化合物７３は、著しくＩＢＤのＤＡＩスコアを低下させ、体重減少を改善することにより、有効性を示した。これらの結果は、化合物７３による治療により、マウスにおけるＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤの進行を緩和することができることを示した。

３. 結腸重量と結腸の長さの測定
実験終了時（７日目）に、動物を安楽死させ、解剖し、結腸全体を速やかに取り出し、排泄物をやさしく取り除いた。

結腸全体の重量を測り、全長を測定した。結腸の重量増加及び短縮は、炎症の間接的なマーカーである。予想どおり、ＴＮＢＳは、結腸重量の、３３６．８±２６．６８ｍｇの、著しい増加を誘発した。化合物７３による治療によって、ＴＮＢＳ誘発性の結腸重量の増加が、２１３．８±６．０８ｍｇまで、著しく減少した（図５Ａ）。

ＴＮＢＳは、結腸の長さの６．２６±０．１７ｃｍへの著しい低下を誘発した。９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３による治療によって、結腸の長さが、８．７９±０．２２ｃｍまで、著しく改善した（図５Ｂ）。

これらの結果は、化合物７３による治療によって、ＴＮＢＳ誘発性の大腸炎マウスにおける結腸での炎症が改善したことを、間接的に示している。

４. 全血細胞の計数
実験終了時に、動物を安楽死させ、心臓穿刺により直ちに血液を採取し、全血細胞分析に用いた。

先天性免疫応答の重要な構成成分としての好中球及び単球は、ＩＢＤの発症を促進する、腸微小環境ホメオスタシスの鍵となる制御因子である。大部分の腸マクロファージは、末梢血中の単球に由来する。図６Ａ～６Ｂに示すように、偽対照と比較して、ＴＮＢＳは、末梢血中での好中球及び単球の著しい増加を誘発した。化合物７３による治療によって、末梢血中での好中球及び単球の細胞数の増加が、著しく低下した。貧血は、ＩＢＤの最も一般的な腸外徴候である。ＴＮＢＳ誘発は、末梢血中での赤血球及びヘモグロビンの減少をもたらし、化合物７３による治療は、ＴＮＢＳ誘発性ＩＢＤマウスモデルにおける貧血を改善した（図６Ｃ～６Ｄ）。

５. フローサイトメトリーによるＭＬＮ細胞集団の分析
研究終了時（７日目）に、偽対照、モデル対照、及び化合物７３治療群由来の細胞懸濁液を、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）から入手した。細胞を、以下の蛍光標識抗体で染色した：ＡＰＣ－Ｃｙ７－標識抗マウスＣＤ４５、ＢＶ５１０－標識抗マウスＣＤ３ｅ、ＡＦ７００－標識抗マウスＣＤ８ａ、ＢＵＶ３９５－標識抗マウスＣＤ４、ＢＶ４２１－標識抗マウスＣＤ２５、ＦＩＴＣ－標識抗マウスＦｏｘｐ３、ＢＶ６５０－標識抗マウスＩＦＮ－γ、ＡＰＣ－標識抗マウスＢ２２０、ＢＶ３９５－標識抗マウスＣＤ３ｅ、ＢＶ６０５－標識抗マウスＣＤ１１ｂ、ＢＢ７００－標識抗マウスＣＤ１１ｃ、ＡＦ４８８－標識抗マウスＭＨＣＩＩ、ＢＶ４２１－標識抗マウスＮＫ１．１、ＢＶ５１０－標識抗マウスＬｙ６Ｇ、ＰＥ－Ｃｙ７－標識抗マウスＣＤ１０７ａ、及び、ＰＥ－ＣＦ５９４－標識抗マウスＦ４／８０。細胞を全て、前方散乱（ＦＣＳ）、側方散乱（ＳＳＣ）、及び生／死染色緩衝液に基づき、単一リンパ球及び生リンパ球に、主にゲーティングした。細胞をフローサイトメーター（ＢＤＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ）で分析し、リンパ球の各サブタイプの割合を測定した。図７Ａ～７Ｅに示すように、９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３で治療した後、好中球（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－Ｂ２２０^－ＣＤ１１Ｂ^＋ＬＹ６Ｇ^＋）、ＮＫ細胞（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－Ｂ２２０^－ＮＫ１．１^＋）、活性化ＮＫ細胞（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－Ｂ２２０^－ＮＫ１．１^＋ＣＤ１０７ａ^＋）、ＩＦＮ－γ分泌ＣＤ４^＋Ｔ細胞（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^＋ＣＤ８^＋、Ｔｈ１細胞）、及び、マクロファージ（ＣＤ４５^＋ＣＤ３^－Ｂ２２０^－ＣＤ１１ｂ^＋Ｆ４／８０^＋）の増加した割合は、担体対照と比較したときに、著しく低下した。

６. 病理組織学的評価
研究終了時（７日目）に、全ての動物をＣＯ_２で犠牲にした。結腸はロールケーキ状であり、中和ＰＦＡで固定した後、Ｈ＆Ｅ染色した。その後、ＷｕＸｉ臨床病理学分析プラットフォームからの病理学者（動物ＩＤを知らない）が、Ｈ＆Ｅ染色を確認してスコア付けをした。病理学スコアリング基準は、以下のとおりであった：陰窩の構造（正常、０；陰窩全体の喪失を伴う重度の陰窩の歪み、３）、炎症性細胞浸潤の程度（正常、０；濃密な炎症性浸潤、３）、筋肉肥大（正常、０；顕著な筋肉肥大が存在する、３）、杯細胞の枯渇（存在しない、０；存在する、１）、及び、陰窩膿瘍（存在しない、０；存在する、１）。

図８に示すように、担体群（Ｇ２）のマウスは、１０．３３±０．３５の病理学的スコアを示し、これは、結腸での広範囲にわたる炎症性細胞浸潤を示す一方で、化合物７３による治療により、このスコアは１．７０±０．３７まで著しく低下し、これは、臨床スコアにより示されるように、臨床的症状の緩和と一致した。

７. マッソントリクローム染色
固定した結腸を、マッソントリクロームで染色し、結腸組織中のコラーゲン線維を調査した。マッソントリクローム染色の手順は、標準的なプロトコルに従った。その後、ＷｕＸｉ臨床病理学分析プラットフォームからの病理学者が、動物の情報を隠したままスライス全体を確認し、スコア付けをした。病理学スコアリング基準は、以下のとおりであった：増加なし－０、粘膜下で増加－１；粘膜で増加－２；粘膜筋板の肥大／無秩序化を伴う粘膜筋板で増加－３；固有筋層で増加（シリウスレッドに対して、コラーゲン原線維の明らかな増加）－４；固有筋層全体の無秩序化－５。図９に示すように、マッソントリクローム染色の結果は、Ｇ１偽対照と比較して、担体対照群において線維症の顕著な証拠（４．３３±０．３０）を示した。化合物７３による治療により、線維症スコアは１．１０±０．１７まで著しく低下した。

Ｔ細胞移動誘発性ＩＢＤモデルにおける実施例
１. ＣＢ１７マウスにおけるＴ細胞移動誘発性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデルに対する、実験プロトコル

大腸炎のＴ細胞移動モデルは、ヒトの腸炎症性疾患で観察された臨床的病状（大腸炎及び小腸炎症）を繰り返す。

メスＣＢ１７マウス（８週齢）を、ＺｈｅｊｉａｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ．Ｌｔｄ．Ａｎｉｍａｌｓから入手し、１２時間明／１２時間暗サイクルの温度制御環境において飼育し、取り扱った。合計３０匹のマウスを、体重に基づく無作為化により３つの群に割り当てた。

Ｔ細胞移動誘発性大腸炎を生み出すために、９５匹のメスＢａｌｂ／ｃマウス（８～１０週齢）を用いて、ナイーブＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ、及びＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｌｏｗＴ細胞を調製した。マウスの脾臓を、予め冷却したＤＰＢＳの中で採取し、細胞懸濁液の中に粉砕し、ＡＣＫにより赤血球を溶解させた後、７０μｍの細胞フィルターを通した。細胞を収集し、遠心分離により数を数えた。次に、ＣＤ４陽性Ｔ細胞を、陰性磁気ビーズ分離キットを用いて単離した。ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈナイーブＴ細胞を、フローサイトメトリーにより選別して、モデル構築のために用いた。０日目に、２０匹のＣＢ１７モデルマウスに、５×１０^５個のナイーブＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ細胞をそれぞれ腹腔内注射した。０日目に、陰性対照群の１０匹のマウスに、５×１０^５個のＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｌｏｗＴ細胞を注射した。－

グループ２のマウスを、２８日間担体で処理した（ｐｏ，ｑｄ、１４～４１日目）。グループ３のマウスを、２８日間、９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３で処理した（治療法、ｐｏ，ｑｄ、１４～４１日目）。動物のケア及び使用に関するプロトコル及び手順は、ＷｕｘｉＡｐｐｔｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。グループ分けを表４に示す。

２. 臨床スコア
ＩＢＤの臨床的徴候を、疾患活動性指数（ＤＡＩ）のスコアに基づき毎日評価し、これを、０～４のスコア付けシステムを用いて、２つのパラメーター：大便の稠度（０、正常な大便；１、柔らかいが形状が保たれている大便；２、柔らかく形状が保たれていない大便；３、非常に柔らかく湿った大便；４、水のような下痢）、及び、体重減少（０、体重減少なし；１、１～５％の体重減少；２、６～１０％の体重減少；３、１１～２０％の体重減少；４、２０％を超える体重減少）から調査した。

図１０Ａ～１０Ｂに示すように、グループ１（ＣＤ４５ＲＢ^ｌｏｗ）のマウスは、ＤＡＩ変化の症状をほぼ示さなかった（研究全期間にわたり、１未満のＤＡＩスコア）。Ｇ１のＣＤ４５ＲＢ^ｌｏｗ対照群と比較して、Ｇ２グループではＤＡＩスコアが増加し、４２日目に、４．９０±０．４１の最大ＤＡＩスコアに達した。化合物７３による治療により、４２日目に、ＤＡＩが１．４±０．２７まで著しく低下し、体重減少が改善した。これらの結果は、化合物７３による治療によって、マウスにおけるＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ細胞移動誘発性ＩＢＤの進行を緩和することができることを示した。

３. 結腸の重量と結腸の長さ
研究終了時（４２日目）に、動物を安楽死させ、解剖し、結腸全体を速やかに取り出し、排泄物をやさしく取り除いた。

結腸全体の重量を測り、全長を測定した。結腸の重量増加及び短縮は、炎症の間接的なマーカーである。予想どおり、ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ細胞移動は、結腸の重量の、４３９．１０±２５．４６ｍｇまでの著しい増加を誘発した。化合物７３による治療は、結腸の重量増加を、３２３．４０±１６．０６ｍｇまで著しく減少させた（図１１Ａ）。

ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ細胞移動は、結腸の長さの、７．７２±０．１８ｃｍまでの著しい低下を誘発した。９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３による治療によって、結腸の長さが、１０．２６±０．２２ｃｍまで、著しく改善した（図１１Ｂ）。

これらの結果は、化合物７３による治療によって、ＣＤ４^＋ＣＤ４５ＲＢ^ｈｉｇｈＴ細胞移動誘発性の大腸炎マウスにおける結腸での炎症が改善したことを、間接的に示している。

４. 病理組織学的評価
研究終了時（４２日目）に、全ての動物をＣＯ_２で犠牲にした。結腸はロールケーキ状であり、中和ＰＦＡで固定した後、Ｈ＆Ｅ染色した。その後、ＷｕＸｉ臨床病理学分析プラットフォームからの病理学者（動物ＩＤを知らない）が、Ｈ＆Ｅ染色を確認してスコア付けをした。病理学スコアリング基準は、以下のとおりであった：陰窩の構造（正常、０；陰窩全体の喪失を伴う重度の陰窩の歪み、３）、炎症性細胞浸潤の程度（正常、０；濃密な炎症性浸潤、３）、筋肉肥大（正常、０；顕著な筋肉肥大が存在する、３）、杯細胞の枯渇（存在しない、０；存在する、１）、及び、陰窩膿瘍（存在しない、０；存在する、１）。

図１２に示すように、担体群（Ｇ２）のマウスは、９．００±０．４７の病理学的スコアを示し、これは、結腸での広範囲にわたる炎症性細胞浸潤を示す一方で、化合物７３による治療により、このスコアは３．７０±０．３７まで著しく低下し、これは、臨床スコアにより示されるように、臨床的症状の緩和と一致した。

ＤＳＳ誘発性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデルの実施例
１. Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＤＳＳ誘発性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）モデルに対する、実験プロトコル

ＤＳＳ誘発性大腸炎は、潰瘍性大腸炎と、臨床的及び組織学的な類似性を示す。

メスＣ５７ＢＬ／６マウス（８週齢）を、ＢｅｉｊｉｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｏ．Ｌｔｄ．Ａｎｉｍａｌｓから入手し、１２時間明／１２時間暗サイクルの温度制御環境において飼育し、取り扱った。合計３０匹のマウスを、体重に基づく無作為化により３つの群に割り当てた。

０日目に、８日間、水を自由に飲ませながら、３％のＤＳＳ（デキストラン硫酸ナトリウム塩、分子量：３６，０００～５０，０００）を投与することにより大腸炎を誘発した。８週齢のマウスを、３つの群：グループ２、ＤＳＳ治療群（担体、ｐｏ，ｑｄ、０日目から７日目）；グループ３、９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３とＤＳＳ（ｐｏ，ｑｄ、０日目から７日目）；及び、グループ１（Ｇ１）ナイーブ群、に分け、マウスに、ＤＳＳを含有しない飲料水を提供した。動物のケア及び使用に関するプロトコル及び手順は、ＷｕｘｉＡｐｐｔｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）の動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。グループ分けを表６に示す。

２. 結腸の重量と結腸の長さ
研究終了時に、動物を安楽死させ、解剖し、結腸全体を速やかに取り出し、排泄物をやさしく取り除いた。

結腸全体の重量を測り、全長を測定した。結腸密度（結腸重量／結腸の長さ）の増加は、炎症の間接的なマーカーである。予想どおり、ＤＳＳは、結腸密度の、５０．８８±２．５３までの増加を誘発した。化合物７３による治療によって、結腸密度は４１．８６±２．５７まで著しく低下した（図１３）。

この結果は、化合物７３による治療によって、ＤＳＳ誘発性の大腸炎マウスにおける結腸での炎症が改善したことを、間接的に示している。

３. 病理組織学的評価
研究終了時（８日目）に、全ての動物をＣＯ_２で犠牲にした。結腸はロールケーキ状であり、中和ＰＦＡで固定した後、Ｈ＆Ｅ染色した。その後、ＷｕＸｉ臨床病理学分析プラットフォームからの病理学者（動物ＩＤを知らない）が、Ｈ＆Ｅ染色を確認してスコア付けをした。病理学スコアリング基準は、以下のとおりであった：陰窩の構造（正常、０；陰窩全体の喪失を伴う重度の陰窩の歪み、３）、炎症性細胞浸潤の程度（正常、０；濃密な炎症性浸潤、３）、筋肉肥大（正常、０；顕著な筋肉肥大が存在する、３）、杯細胞の枯渇（存在しない、０；存在する、１）、及び、陰窩膿瘍（存在しない、０；存在する、１）。

図１４に示すように、担体群（Ｇ２）におけるマウスは、病理学スコアの１０．１０±０．１８への増加を示した一方で、９０ｍｇ／ｋｇの化合物７３による治療は、スコアを８．３０±０．５４まで著しく低下させた。

これらの結果は、化合物７３による治療が、マウスにおけるＤＳＳ誘発性ＩＢＤにおいて、治療の役割を果たすことを示した。

実施形態３
１．材料及び方法

ＺｈｅｊｉａｎｇＶｉｔａｌＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ．から、ＳＰＦグレードのオスＳＤラット（２００±２０ｇ、８週齢）を購入した。１週間気候順化させた後、血液試料を収集し、分析して異常な動物を除外した。正常な動物を無作為化し、１０匹の動物を、研究終了時まで未治療のままとする対照群に割り当て、残りの動物に、強制経口投与により３００ｍｇ／ｋｇのアデニンを受けさせた（ＱＤＸ６週間）。対照群のラットと比較して、アデニン治療したラットは、血清クレアチン及びＢＵＮレベルの著しい増加、及び、ＨＧＢレベルの著しい低下を示し、これは、モデルの確立に成功したことを示している。次に、モデルの確立に成功した、６０匹のアデニン治療ラットを、以下の６つの群に、更に無作為化した：モデル群（担体で治療）、ＥＰＯ群（５０Ｕ／ｋｇ）、化合物７３５ｍｇ／ｋｇ群、化合物７３１５ｍｇ／ｋｇ群、化合物７３４５ｍｇ／ｋｇ群、及び、化合物７３＋ＥＰＯ群（１５ｍｇ／ｋｇ＋５０Ｕ／ｋｇ）。各群には、１０匹の動物が含まれていた。化合物７３は、強制経口投与によりラットに投与し（ＱＤＸ４週間）、一方で、ＥＰＯは皮下投与した（ＴＩＷＸ４週間）。

ラットの体重、死亡率、及び健康状態を、週に２回記録した。モデルを確立した後、血液試料を眼窩から採取してＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、ＲＥＴ、ＢＵＮ、及びクレアチンを含むいくつかのパラメーターを測定した。薬剤治療の間に、血液試料を週に１回採取し、ＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、及びＲＥＴを分析した。

２．化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットの体重、ＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、及びＲＥＴを著しく改善した

図１５に示すように、研究終了時には、モデル群（６週間のアデニン＋４週間の担体）のＳＤラットの体重は、対照群（未治療）のＳＤラットの体重よりも有意に低かった（ｐ＜０．００１）。５０Ｕ／ｋｇのＥＰＯによる治療（ＴＩＷＸ４週間）は、ラットの体重を有意に改善した（ｐ＜０．００１ｖｓ．モデル）。化合物７３による治療は、アデニン治療ラットの体重を用量依存的に改善し、研究終了時に有意差が観察された（ｐ＜０．００１、又は０．０１ｖｓ．モデル）。４５ｍｇ／ｋｇの化合物７３は、５０Ｕ／ｋｇのＥＰＯと同程度まで、ラットの体重を改善したことに留意すべきである。総じて、化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血のラットモデルにおいて、体重の改善に効果的であった。

図１６、図１７、図８、及び図１９に示すように、研究終了時には、モデル群（６週間のアデニン＋４週間の担体）のＳＤラットのＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、及びＲＥＴ値は、対照群（未治療）のＳＤラットのそれらよりも有意に低かった（ｐ＜０．００１）。５０Ｕ／ｋｇのＥＰＯによる治療（ＴＩＷＸ４週間）は、これらのパラメーターを有意に改善し（ｐ＜０．００１ｖｓ．モデル）、これは、慢性腎疾患誘発性貧血のラットモデルにおけるＥＰＯの治療効果を示唆している。化合物７３による治療は、アデニン治療ラットのこれらのパラメーターを用量依存的に改善し、研究終了時に有意差が観察された（ｐ＜０．００１、又は０．０５ｖｓ．モデル）。４５ｍｇ／ｋｇの化合物７３は、５０Ｕ／ｋｇのＥＰＯと同程度まで、これらのパラメーターを改善したことに留意すべきである。総じて、化合物７３は、慢性腎疾患誘発性貧血のラットモデルにおいて、用量依存的な治療効果を示した。

３．化合物７３とＥＰＯの併用治療により、慢性腎疾患誘発性貧血を患うラットの体重、ＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、及びＲＥＴを更に改善した

図２０に示すように、１５ｍｇ／ｋｇの化合物７３とＥＰＯの併用により、アデニン治療ラットの体重を更に改善し、各単剤と比較すると、研究終了時には有意差に達した。図２１、図２２、図２３、及び図２４に示すように、１５ｍｇ／ｋｇの化合物７３とＥＰＯの併用によって、ＲＢＣ、ＨＧＢ、ＨＣＴ、及びＲＥＴの値を更に増加した。研究の終了時に、パラメーターは全て正常のレベルまで回復し、各単剤よりも高かった。１５ｍｇ／ｋｇの化合物７３単剤群と比較したときに、パラメーター全てにおいて有意差が観察され、ＥＰＯ単剤群と比較したときには、ＲＢＣ及びＲＥＴにおいて有意差が観察された。総じて、化合物７３とＥＰＯの併用治療によって、慢性腎疾患誘発性貧血のラットモデルにおける治療効果の向上が示された。

前述の実施形態の記載は、本発明の原理を完全に記載するものではなく、本発明の原理を単に示すことを目的としており、変更及び変形が当業者には明らかであり、本発明は、以下の特許請求の範囲に明示的に説明されるもの以外に限定されることを意図するものではないことと理解されるべきである。

Claims

ヘモグロビンタンパク質活性若しくは発現の欠陥、又は、タイプ１若しくはタイプ３免疫関連免疫不全である先天性免疫応答と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療方法であって、必要とする対象に、治療有効量の物質Ｘ、又は、前記物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含み、
前記物質Ｘは、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
［式中、
Ｒ^１はアラルキルであり、
Ｒ^２は、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、又はＩ－Ｃのラジカルを形成し、
Ｘは、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－よりなる群から選択され、
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
Ｙは、－Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）－、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^７）－よりなる群から選択され、あるいは
Ｘ及びＹは共に、５員環のヘテロアリーレニルを形成し、
Ｚは－Ｃ（Ｒ^６ｃ）（Ｒ^６ｄ）_ｍ－であり、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
各Ｒ^６ｃ及びＲ^６ｄは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、
ｍは、０、１、又は２であり、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、任意に置換されたＣ_４－Ｃ_８ヘテロシクロ、ヒドロキシアルキル、（アルコキシ）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、及び（ヘテロシクロ）アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、及びＲ^８ｃは、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、カルボキサミド、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びアルキルスルホニルよりなる群から独立して選択され、
は、縮合フェニル、縮合５員環ヘテロアリール、又は縮合６員環ヘテロアリールであり、
は、任意に置換された縮合３～８員環のシクロアルキル、又は、任意に置換された縮合４～８員環ヘテロシクロであり、
は、任意に置換された縮合４～８員環ヘテロシクロであり、かつ
「
」で表される結合は、式ＩのＲ^３位において結合し、「^＊」で表される結合は、式ＩのＲ^４位で結合し、あるいは
Ｒ^３はＲ^３ａであり、
Ｒ^４はＲ^４ａであり、
Ｒ^３ａは、任意に置換されたアリール、任意に置換された５～１０員環のヘテロアリール、及び、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^４ａは、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^９、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^１０ａ）（Ｒ^１０ｂ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１１ａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ｂＲ^１１ｃ、及び－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１３ａ）Ｒ^１３ｂよりなる群から選択され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^１０ａ及びＲ^１０ｂは独立して、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^１１ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^１１ｂ及びＲ^１１ｃは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、あるいは
Ｒ^１１ｂ及びＲ^１１ｃは、それらが結合する窒素原子と共に、４～６員環の任意に置換されたヘテロシクロを形成し、
Ｒ^１３ａは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及びヒドロキシアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^１３ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルよりなる群から選択され、あるいは
Ｒ^１３ａ及びＲ^１３ｂは共に、５～７員環のヘテロシクロを形成し、かつ
は単結合又は二重結合である］
方法。
Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、又はＩ－Ｃのラジカルを形成するか、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＩＩの化合物であり、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項２に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＩＩＩの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝、及び－Ｎ＝よりなる群から選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＩＶの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝、及び－Ｎ＝よりなる群から選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
前記物質Ｘは、式Ｖの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝、及び－Ｎ＝よりなる群から選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＶＩの化合物であり、
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝、及び－Ｎ＝よりなる群から選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
Ｌは、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項４に記載の方法。
Ｌは、－Ｎ＝、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３～７のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、及びＲ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロ、及び、（ヘテロシクロ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物よりなる群から独立して選択される、
請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
Ｒ^８ａは、－ＣＦ_３、－ＣＨ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＤ_３、及びシクロプロピルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^８ｂ及びＲ^８ｃは水素、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１０に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＶＩＩの化合物であり、
［式中、
Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ａ）－よりなる群から選択され、
Ｌ^２は、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｌ^３は、－Ｃ（Ｒ^８ｃ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｒ^８ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択される］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＶＩＩＩの化合物であり、
［式中、
Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ａ）－よりなる群から選択され、
Ｌ^２は、－Ｃ（Ｒ^８ｂ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｌ^３は、－Ｃ（Ｒ^８ｃ）＝及び－Ｎ＝よりなる群から選択され、
Ｒ^８ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択される］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＩＸの化合物であり、
［式中、
Ｌ^１は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ａ）－よりなる群から選択され、
Ｒ^８ａは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ^８ｂは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択され、かつ
Ｒ^８ｃは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、及びＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルよりなる群から選択される］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３に記載の方法。
前記物質Ｘは、式Ｘの化合物であり、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項２に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＸＩの化合物であり、
［式中、
Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、及びＲ^８ｆは、水素、ハロ、及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、かつ
ｎは１、２、又は３である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１５に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＸＩＩの化合物であり、
［式中、
Ｌ^４は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ｇ）－よりなる群から選択され、
Ｒ^８ｇは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、及び、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロよりなる群から選択され、
ｏは０、１、２、又は３であり、かつ
ｐは０、１、２、又は３であり、
ここで、ｏとｐの和は１、２、３、４、又は５である］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１５に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＸＩＩＩの化合物であり、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項２に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＸＩＶの化合物であり、
［式中、
Ｒ^８ｄ、Ｒ^８ｅ、及びＲ^８ｆは、水素及びＣ_１－Ｃ_４アルキルよりなる群から独立して選択され、かつ
ｑは１、２、又は３である］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１８に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＸＶの化合物であり、
［式中、
Ｌ^５は、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^８ｈ）－よりなる群から選択され、
Ｒ^８ｈは、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル、任意に置換された４～８員環のヘテロシクロ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１４ａ、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１４ｂよりなる群から選択され、
Ｒ^１４ａ及びＲ^１４ｂは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、及び任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキルよりなる群から独立して選択され、
ｒは１、２、又は３であり、かつ
ｓは１、２、又は３である］
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１８に記載の方法。
Ｚは、－ＣＨ_２－、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
Ｘは、－Ｃ（Ｒ^５ａ）（Ｒ^５ｂ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－よりなる群から選択され、かつ
Ｙは、－Ｃ（Ｒ^６ａ）（Ｒ^６ｂ）－、－Ｓ－、－Ｏ－、及び－Ｎ（Ｒ^７）－よりなる群から選択される］、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
Ｘは、－ＣＨ_２－、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）－、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
Ｘは、－Ｓ（＝Ｏ）_２－、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
Ｙは、－Ｏ－、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
Ｙは、－Ｎ（Ｒ^７）－、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、及び、任意に置換されたＣ_３－Ｃ_８シクロアルキル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物よりなる群から選択される、
請求項２７に記載の方法。
Ｘ及びＹは共に、５員環のヘテロアリーレニル、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を形成する、
請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
前記物質Ｘは、式ＸＶＩの化合物であり、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１に記載の方法。
Ｒ^２は水素、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^１はＲ^１－１であり、
Ｒ^１２ａ、Ｒ^１２ｂ、及びＲ^１２ｃはそれぞれ、水素、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ^４ハロアルキル、及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシよりなる群から独立して選択され、
Ｗは、－ＣＨ_２－及び－Ｃ（＝Ｏ）－よりなる群から選択され、かつ
ｔは１又は２であり、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
Ｗは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、ｔは１、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３２に記載の方法。
Ｗは－ＣＨ_２－であり、ｔは２、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３２に記載の方法。
Ｗは－ＣＨ_２－であり、ｔは１、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３２に記載の方法。
Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ
Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは、水素及びフルオロよりなる群から独立して選択される、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^１２ａはフルオロであり、かつ
Ｒ^１２ｂ及びＲ^１２ｃは、水素である、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、
請求項３６に記載の方法。
前記物質Ｘは、以下よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法：
。
前記物質Ｘが、以下よりなる群：
４－エチル－１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、
１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、
４－シクロプロピル－１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、
１２－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－４－イソプロピル－７－（トリフルオロメチル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－２，４，８，１１，１２ａ－ペンタアザベンゾ［４，５］シクロオクタ［１，２，３－ｃｄ］インデン－３－オン、及び
１１－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－６－メチル－４Ｈ－３－チア－２，５，１０，１１ａ－テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｆ］アズレン３，３－ジオキシド、
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物から選択される、
請求項３８に記載の方法。
前記物質Ｘは、化合物７３
、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である、請求項３８に記載の方法。
前記対象は哺乳類、好ましくはマウス又はヒトである、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
前記医薬組成物は、物質Ｘ、並びに、賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、経口投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、１日１回以上、又は週に１回以上投与される、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
前記物質Ｘは、必要とする前記対象に、１回当たり３ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは、必要とする前記対象に、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は９０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、
請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間、連続して投与される、
請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
赤血球系細胞における、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの、又は、ＰＢＭＣ単球におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの低下方法であって、必要とする対象に、治療有効量の物質Ｘ、又は、前記物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含み、前記物質Ｘは、請求項１～４０のいずれか１項で定義されるとおりであり、前記医薬組成物は、請求項１～４０のいずれか１項で定義されるとおりである、
方法。
前記赤血球系細胞は、骨髄由来の赤血球系細胞、好ましくは、骨髄由来のＴＥＲ１１９＋赤血球系細胞である、請求項４７に記載の方法。
前記対象は、ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害を患っている、請求項４７に記載の方法。
前記対象は哺乳類、好ましくはマウス又はヒトである、請求項４７に記載の方法。
前記医薬組成物は、物質Ｘ、並びに、賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む、請求項４７に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、経口投与される、請求項４７に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、１日１回以上、又は週に１回以上投与される、請求項４７に記載の方法。
前記物質Ｘは、必要とする前記対象に、１回当たり３ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは、必要とする前記対象に、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は９０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、
請求項４７に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間、連続して投与される、
請求項４７に記載の方法。
Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベル、ＨＢＧ遺伝子レベル（ＨＢＧ１遺伝子レベル、ＨＢＧ２遺伝子レベル）、γヘモグロビンレベル、又はＨｂＦレベルの増加方法であって、必要とする対象に、治療有効量の物質Ｘ、又は、前記物質Ｘを含む医薬組成物を投与することを含み、前記物質Ｘは、請求項１～４０のいずれか１項で定義されるとおりであり、前記医薬組成物は、請求項１～４０のいずれか１項で定義されるとおりである、
方法。
前記Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルは、血液、好ましくは末梢血でのＨｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルである、請求項５６に記載の方法。
前記Ｈｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルは、ＣＤ－１マウスの血液におけるＨｂｂ－ｂｈ１ｍＲＮＡレベルである、請求項５６に記載の方法。
前記ＨＢＧ１遺伝子レベルは、血液、好ましくは末梢血におけるＨＢＧ１遺伝子レベルである、請求項５６に記載の方法。
前記ＨＢＧ１遺伝子レベルは、ヒトの血液におけるＨＢＧ１遺伝子レベルである、請求項５６に記載の方法。
前記ＨＢＧ２遺伝子レベルは、血液、好ましくは末梢血におけるＨＢＧ２遺伝子レベルである、請求項５６に記載の方法。
前記ＨＢＧ２遺伝子レベルは、ヒトの血液におけるＨＢＧ２遺伝子レベルである、請求項５６に記載の方法。
前記γヘモグロビンレベルは、血液、好ましくは末梢血におけるγヘモグロビンレベルである、請求項５６に記載の方法。
前記γヘモグロビンレベルは、ヒトの血液におけるγヘモグロビンレベルである、請求項５６に記載の方法。
前記ＨｂＦレベルは、血液、好ましくは末梢血におけるＨｂＦレベルである、請求項５６に記載の方法。
前記ＨｂＦレベルは、ヒトの血液におけるＨｂＦレベルである、請求項５６に記載の方法。
前記対象は、ヘモグロビンタンパク質活性又は発現の欠陥と関連する疾患又は障害を患っている、請求項５６に記載の方法。
前記対象は哺乳類、好ましくはマウス又はヒトである、請求項５６に記載の方法。
前記医薬組成物は、物質Ｘ、並びに、賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む、請求項５６に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、経口投与される、請求項５６に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、１日１回以上、又は週に１回以上投与される、請求項５６に記載の方法。
前記物質Ｘは、必要とする前記対象に、１回当たり３ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇの量、好ましくは、必要とする前記対象に、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は９０ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項５６に記載の方法。
前記物質Ｘ又は前記医薬組成物は、少なくとも５日間、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、又は少なくとも４週間、連続して投与される、請求項５６に記載の方法。
前記疾患又は障害は血液疾患である、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患又は障害は貧血である、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患又は障害は、鎌状赤血球病、βサラセミア、中間型βサラセミア、重症型βサラセミア、軽症型βサラセミア、化学療法誘発性貧血、慢性腎疾患関連貧血、及びクーリー貧血よりなる群から選択される、
請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患又は障害は鎌状赤血球病である、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患又は障害はβサラセミアである、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患又は障害は化学療法誘発性貧血である、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記疾患又は障害は慢性腎疾患関連貧血である、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
前記方法は、第２の治療薬を用いることを含む、請求項１～８０に記載の方法。
前記第２の治療薬はエリスロポエチン（ＥＰＯ）である、請求項８１に記載の方法。
物質Ｘの投与量は１０～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１５ｍｇ／ｋｇである、請求項１～８０に記載の方法。
エリスロポエチン（ＥＰＯ）の投与量は、１０～１００Ｕ／ｋｇ、好ましくは５０Ｕ／ｋｇである、請求項８２に記載の方法。
タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全である、前記先天性免疫応答は、炎症性腸疾患である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全である、前記先天性免疫応答は、クローン病である、請求項８５に記載の方法。
タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全である、前記先天性免疫応答は、潰瘍性大腸炎である、請求項８５に記載の方法。
タイプ１又はタイプ３免疫関連免疫不全である前記先天性免疫応答は、非臓器特異的全身性自己免疫疾患：急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＧＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫血小板減少性紫斑病（ＡＩＴＰ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、皮膚筋炎、家族性自律神経失調症、表皮水疱症、妊娠中の類天疱瘡、巨細胞動脈炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫性疾患、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）神経疾患、潰瘍性大腸炎、間質性膀胱炎（ＩＣ）、川崎病、ランバート・イートン筋無力症候群（ＬＥＭＳ）、慢性ライム病、モーレン潰瘍、斑状強皮症、重症筋無力症、神経性筋強直症、多発性硬化症、間代性斜視症候群、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、多発動脈炎、多発性関節炎、多腺性自己免疫症候群、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、ライター症候群、サルコイドーシス、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性エリテマトーデス、高安関節炎、及び、Ｖｏｇｔ－小柳－原田病よりなる群から選択される、
請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
物質Ｘの前記投与量は１０～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ又は９０ｍｇ／ｋｇである、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の方法。
（ｉ）請求項１～４０のいずれか１項に記載の物質Ｘと、（ｉｉ）エリスロポエチンと、を含む、医薬組成物。