JP2024540069A - ５－置換のピリジン－２（１ｈ）－オン系化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一連の５－置換のピリジン－２（１Ｈ）－オン系化合物及びその使用に関し、具体的には式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Description
本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１１２７２１８７．７、２０２１年１０月２９日であり、
ＣＮ２０２２１０４９５４３９．０、２０２２年０５月０７日である。
ＣＮ２０２１１１２７２１８７．７、２０２１年１０月２９日であり、
ＣＮ２０２２１０４９５４３９．０、２０２２年０５月０７日である。
本発明は、一連の５－置換のピリジン－２（１Ｈ）－オン系化合物及びその使用に関し、具体的には式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ（ＰＯＲＣＮ）タンパク質は、ＷＮＴタンパク質のパルミトイル化を通じてＷｎｔタンパク質の細胞外分泌を活性化するアシルトランスフェラーゼであり、細胞外Ｗｎｔタンパク質は細胞膜のＦｒｉｚｚｌｅｄ受容体に結合して、Ｗｎｔ／β－カテニン経路を活性化し、それによりβ－カテニンを蓄積させて核に入り、核内のＴＣＦ／ＬＥＦ転写因子に結合し、下流の標的遺伝子の転写を調節して、腫瘍細胞の増殖と活性化を促進する。
多くの腫瘍（胃がん、結腸直腸がん、肝臓がん及び膵臓がんなどを含む）では、ＷＮＴ／β－カテニンシグナル伝達経路が過剰に活性化され、Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤は、Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅタンパク質の活性を阻害し、Ｗｎｔタンパク質のパルミトイル化と細胞外分泌をブロックすることができるため、Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達経路の異常な活性化を阻害し、それによって様々な腫瘍細胞の増殖を阻害する。現在、臨床試験段階に入っているｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤には、ＬＧＫ９７４（当該化合物の特許出願はＷＯ２０１０１０１８４９である）、ＥＴＣ－１９２２１５９（当該化合物の特許出願はＷＯ２０１４１８９４６６である）が含まれる。これらの臨床開発中のｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤は、代謝が速く、半減期が短く、副作用が大きいなどの問題を有しているため、Ｗｎｔ／β－カテニン経路シグナル伝達を制御する新規なｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤の開発は重要な臨床的価値と社会的意義を有している。
一態様において、本発明は、式（Ｘ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｔは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ３は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｌは、単結合及び－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）－から選択され、
環Ａは、９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記９～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換され、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
ｐは、０、１、２及び３から選択され、
前記９～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、独立して－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。
Ｔは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ３は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｌは、単結合及び－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）－から選択され、
環Ａは、９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記９～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換され、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
ｐは、０、１、２及び３から選択され、
前記９～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、独立して－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｔは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｌは、単結合及び－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）－から選択され、
環Ａは、９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記９～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換され、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
ｐは、０、１、２及び３から選択され、
前記９～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、独立して－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。
Ｔは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｌは、単結合及び－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）－から選択され、
環Ａは、９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記９～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換され、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
ｐは、０、１、２及び３から選択され、
前記９～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、独立して－Ｏ－、－Ｓ－及び－Ｎ－から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－１）で表される構造を有する。
ただし、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、ｍ、ｎ及びｐは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｉ－１）で表される構造を有する。
ただし、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、ｍ、ｎ及びｐは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴはＣＲから選択され、Ｒ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴはＮから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴ１はＣＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴ１はＮから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴ２はＣＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴ２はＮから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴ３はＣＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＴ３はＮから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、Ｒｂ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ１は、それぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ２は、それぞれ独立してＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換され、Ｒｄ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の各Ｒ３は、それぞれ独立して－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換され、Ｒｅ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、Ｒｆ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲはＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲはＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のｍは０から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のｍは１から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のｍは２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、
から選択され、ここで、
それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、Ｒａ及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－２）又は（Ｘ－３）で表される構造を有する。
Ｅは、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｅ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、ｍ、ｎ及びｐは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｉ－２）又は（Ｉ－３）で表される構造を有する。
Ｅは、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｅ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、ｍ、ｎ及びｐは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－４）、（Ｘ－５）又は（Ｘ－６）で表される構造を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｉ－４）、（Ｉ－５）又は（Ｉ－６）で表される構造を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－７）、（Ｘ－８）及び（Ｘ－９）で表される構造を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｉ－７）、（Ｉ－８）及び（Ｉ－９）で表される構造を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－４Ａ）、（Ｘ－４Ｂ）、（Ｘ－４Ｃ）、（Ｘ－４Ｄ）、（Ｘ－５Ａ）又は（Ｘ－６Ａ）で表される構造を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－４Ａ－１）、（Ｘ－４Ｂ－１）、（Ｘ－４Ｃ－１）、（Ｘ－４Ｄ－１）、（Ｘ－５Ａ－１）又は（Ｘ－６Ａ－１）で表される構造を有する。
本発明の更なるいくつかの実施形態は、上記の変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、下記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明は、膵臓がん、結腸直腸がん及び胃がんを治療するための医薬の調製における上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．４５±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°及び１５．９３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする化合物２のＡ型結晶を提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°及び１７．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°及び１７．９６±０．２０°から選択される少なくとも４、５、６又は７個の特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６±０．２０°、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１９．８７±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２５．３８±０．２０°及び２８．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９６±０．２０°、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１９．８７±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２５．３８±０．２０°及び２８．０２±０．２０°から選択される少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６±０．２０°、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．８７±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２４．１１±０．２０°、２４．９７±０．２０°、２５．３８±０．２０°及び２８．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６±０．２０°、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°、１７．５６±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．８７±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２１．２１±０．２０°、２１．９０±０．２０°、２２．６３±０．２０°、２４．１１±０．２０°、２４．９７±０．２０°、２５．３８±０．２０°、２５．９６±０．２０°、２７．１４±０．２０°、２８．０２±０．２０°、２８．７３±０．２０°、２９．９４±０．２０°、３０．８９±０．２０°、３２．５０±０．２０°、３４．０１±０．２０°、３５．０５±０．２０°、３５．９５±０．２０°、３７．５４±０．２０°及び３９．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６°、７．４５°、１０．５６°、１３．５３°、１３．９４°、１４．８６°、１５．９３°、１７．５６°、１７．９６°、１９．０６°、１９．８７°、２０．９０°、２１．２１°、２１．９０°、２２．６３°、２４．１１°、２４．９７°、２５．３８°、２５．９６°、２７．１４°、２８．０２°、２８．７３°、２９．９４°、３０．８９°、３２．５０°、３４．０１°、３５．０５°、３５．９５°、３７．５４°及び３９．０８°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１５．９３±０．２０°、及び／又は４．９６±０．２０°、及び／又は７．４５±０．２０°、及び／又は１０．５６±０．２０°、及び／又は１４．８６±０．２０°、及び／又は１７．５６±０．２０°、及び／又は１７．９６±０．２０°、及び／又は１９．０６±０．２０°、及び／又は１９．８７±０．２０°、及び／又は２０．９０±０．２０°、及び／又は２１．２１±０．２０°、及び／又は２１．９０±０．２０°、及び／又は２２．６３±０．２０°、及び／又は２４．１１±０．２０°、及び／又は２４．９７±０．２０°、及び／又は２５．３８±０．２０°、及び／又は２５．９６±０．２０°、及び／又は２７．１４±０．２０°、及び／又は２８．０２±０．２０°、及び／又は２８．７３±０．２０°、及び／又は２９．９４±０．２０°、及び／又は３０．８９±０．２０°、及び／又は３２．５０±０．２０°、及び／又は３４．０１±０．２０°、及び／又は３５．０５±０．２０°、及び／又は３５．９５±０．２０°、及び／又は３７．５４±０．２０°、及び／又は３９．０８±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンは、基本的に図１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは、表１に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶の熱重量分析曲線は、２４０℃±３℃で重量減少が０．８０％に達する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図３に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶のＤＶＳ等温線パターンは、基本的に図４に示された通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°及び１５．０７±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式の化合物２のＢ型結晶をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１１．７２±０．２０°、１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、２２．５３±０．２０°及び２５．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．７２±０．２０°、１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、２２．５３±０．２０°及び２５．２３±０．２０°から選択される少なくとも４、５、６、７又は８個の特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．８６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１１．７２±０．２０°、１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１４．５４±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、１９．６７±０．２０°、２２．５３±０．２０°及び２５．２３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、２θ角で表される粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．８６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１１．７２±０．２０°、１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１４．５４±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、１９．６７±０．２０°、２２．５３±０．２０°及び２５．２３±０．２０°から選択される少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．８６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１１．７２±０．２０°、１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、１９．６７±０．２０°、２２．５３±０．２０°、２３．２４±０．２０°、２４．２８±０．２０°、２５．２３±０．２０°、２８．３２±０．２０°及び２９．３９±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．８６±０．２０°、７．０５±０．２０°、１１．７２±０．２０°、１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１４．５０±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１５．９７±０．２０°、１６．３９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、１９．３９±０．２０°、１９．６７±０．２０°、２１．１８±０．２０°、２２．５３±０．２０°、２３．２４±０．２０°、２４．２８±０．２０°、２５．２３±０．２０°、２５．７９±０．２０°、２６．４６±０．２０°、２７．２０±０．２０°、２７．９０±０．２０°、２８．３２±０．２０°、２８．９０±０．２０°、２９．３９±０．２０°、３１．７０±０．２０°、３２．５４±０．２０°、３３．５０±０．２０°、３４．３４±０．２０°、３４．９０±０．２０°、３７．５３±０．２０°及び３８．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．８６±０．１０°、７．０５±０．１０°、１１．７２±０．１０°、１３．４３±０．１０°、１４．０７±０．１０°、１４．５０±０．１０°、１５．０７±０．１０°、１５．９７±０．１０°、１６．３９±０．１０°、１８．２１±０．１０°、１９．３９±０．１０°、１９．６７±０．１０°、２１．１８±０．１０°、２２．５３±０．１０°、２３．２４±０．１０°、２４．２８±０．１０°、２５．２３±０．１０°、２５．７９±０．１０°、２６．４６±０．１０°、２７．２０±０．１０°、２７．９０±０．１０°、２８．３２±０．１０°、２８．９０±０．１０°、２９．３９±０．１０°、３１．７０±０．１０°、３２．５４±０．１０°、３３．５０±０．１０°、３４．３４±０．１０°、３４．９０±０．１０°、３７．５３±０．１０°及び３８．９６±０．１０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．８６°、７．０５°、１１．７２°、１３．４３°、１４．０７°、１４．５０°、１５．０７°、１５．９７°、１６．３９°、１８．２１°、１９．３９°、１９．６７°、２１．１８°、２２．５３°、２３．２４°、２４．２８°、２５．２３°、２５．７９°、２６．４６°、２７．２０°、２７．９０°、２８．３２°、２８．９０°、２９．３９°、３１．７０°、３２．５４°、３３．５０°、３４．３４°、３４．９０°、３７．５３°及び３８．９６°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．４３±０．２０°、１４．０７±０．２０°、１５．０７±０．２０°、及び／又は４．８６±０．２０°、及び／又は７．０５±０．２０°、及び／又は１１．７２±０．２０°、及び／又は１４．５０±０．２０°、及び／又は１５．９７±０．２０°、及び／又は１６．３９±０．２０°、及び／又は１８．２１±０．２０°、及び／又は１９．３９±０．２０°、及び／又は１９．６７±０．２０°、及び／又は２１．１８±０．２０°、及び／又は２２．５３±０．２０°、及び／又は２３．２４±０．２０°、及び／又は２４．２８±０．２０°、及び／又は２５．２３±０．２０°、及び／又は２５．７９±０．２０°、及び／又は２６．４６±０．２０°、及び／又は２７．２０±０．２０°、及び／又は２７．９０±０．２０°、及び／又は２８．３２±０．２０°、及び／又は２８．９０±０．２０°、及び／又は２９．３９±０．２０°、及び／又は３１．７０±０．２０°、及び／又は３２．５４±０．２０°、及び／又は３３．５０±０．２０°、及び／又は３４．３４±０．２０°、及び／又は３４．９０±０．２０°、及び／又は３７．５３±０．２０°、及び／又は３８．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．４３±０．１０°、１４．０７±０．１０°、１５．０７±０．１０°、及び／又は４．８６±０．１０°、及び／又は７．０５±０．１０°、及び／又は１１．７２±０．１０°、及び／又は１４．５０±０．１０°、及び／又は１５．９７±０．１０°、及び／又は１６．３９±０．１０°、及び／又は１８．２１±０．１０°、及び／又は１９．３９±０．１０°、及び／又は１９．６７±０．１０°、及び／又は２１．１８±０．１０°、及び／又は２２．５３±０．１０°、及び／又は２３．２４±０．１０°、及び／又は２４．２８±０．１０°、及び／又は２５．２３±０．１０°、及び／又は２５．７９±０．１０°、及び／又は２６．４６±０．１０°、及び／又は２７．２０±０．１０°、及び／又は２７．９０±０．１０°、及び／又は２８．３２±０．１０°、及び／又は２８．９０±０．１０°、及び／又は２９．３９±０．１０°、及び／又は３１．７０±０．１０°、及び／又は３２．５４±０．１０°、及び／又は３３．５０±０．１０°、及び／又は３４．３４±０．１０°、及び／又は３４．９０±０．１０°、及び／又は３７．５３±０．１０°、及び／又は３８．９６±０．１０°において特徴的な回折ピークを有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶のＸＲＰＤパターンは、基本的に図５に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは、表２に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶のＤＳＣパターンは、基本的に図６に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶の熱重量分析曲線は、２６０℃±３℃で重量減少が０．７７％に達する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶のＴＧＡパターンは、基本的に図７に示された通りである。
本発明は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害薬の調製における上記のＡ型結晶又は／及びＢ型結晶の使用をさらに提供する。
本発明は、膵臓がん、結腸直腸がん及び胃がんを治療するための医薬の調製における上記のＡ型結晶又は／及びＢ型結晶の使用をさらに提供する。
本発明は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害薬の調製における上記の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は／及び化合物２のＡ型結晶、又は／及び化合物２のＢ型結晶の使用をさらに提供する。
本発明は、膵臓がん、結腸直腸がん及び胃がんを治療するための医薬の調製における上記の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は／及び化合物２のＡ型結晶、又は／及び化合物２のＢ型結晶の使用をさらに提供する。
本発明は、上記の化合物の生物学的実験の試験方法をさらに提供する。
実験の試験方法１：Ｃａｐａｎ－２ヌードラット移植腫瘍におけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験
Ｃａｐａｎ－２細胞を、１０％ウシ胎児血清ＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地で培養し、５％のＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で培養する。継代培養して適切な濃度まで増殖し、腫瘍細胞が対数増殖期に達した時、腫瘍細胞を収集し、計数してＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地に再懸濁させ、細胞懸濁液の濃度を２×１０７／ｍＬに調節して接種に使用する。
Ｃａｐａｎ－２細胞を、１０％ウシ胎児血清ＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地で培養し、５％のＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で培養する。継代培養して適切な濃度まで増殖し、腫瘍細胞が対数増殖期に達した時、腫瘍細胞を収集し、計数してＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地に再懸濁させ、細胞懸濁液の濃度を２×１０７／ｍＬに調節して接種に使用する。
ヒト膵臓がんＣａｐａｎ－２異種移植腫瘍の樹立：細胞を収集し、濃度を２×１０７細胞／ｍＬに調節し（ＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地で５０％のＭａｒｔｉｇｅｌを含む細胞懸濁液に再懸濁させる）、無菌条件下で、マウスの右背に０．１ｍＬの腫瘍細胞を皮下注射し、マウス１匹あたりに接種された細胞数は２×１０６である。腫瘍が所定のサイズまで成長した後、デジタルノギスを使用して腫瘍の長さ（ａ）と幅（ｂ）を測定し、腫瘍体積を計算し、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）の計算式は、ＴＶ＝ａ×ｂ２／２である。
Ｃａｐａｎ－２腫瘍細胞を接種し、腫瘍サイズが約１５０ｍｍ３に成長した時、各群６匹の動物で群に分ける。群分け当日を０日目とし、群分け当日に投与する。実験期間中、動物の体重と腫瘍サイズを週に２回測定し、同時に動物の臨床症状を毎日観察及び記録し、各投与は直近に測定した動物の体重を参照する。
抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、Ｔ／Ｃ（％）＞４０％は無効であり、Ｔ／Ｃ（％）≦４０％で統計的に処理した後、Ｐ＜０．０５は有効であり、Ｔ／Ｃ（％）の計算式は、Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％である。ＴＲＴＶは治療群の相対腫瘍体積であり、ＣＲＴＶは陰性対照群の相対腫瘍体積であり、ＴＧＩ（％）ｂ腫瘍阻害率＝（陰性対照群の平均腫瘍体積又は重量－投与群の平均腫瘍体積又は重量）／陰性対照群の平均腫瘍体積又は重量×１００％である。ＴＧＩ（％）ａ＝［（１－（ある投与群の測定時の平均腫瘍体積－当該投与群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の測定時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％であった。
技術的効果
本発明の化合物は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅタンパク質に対して良好な阻害効果を有し、Ｗｎｔ／β－カテニン経路シグナルを効果的に調節することができ、Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル経路により過剰に活性化された腫瘍に対して良好な増殖阻害効果を有し、且つ良好な薬物動態特性を有する。
本発明の化合物は、ｐｏｒｃｕｐｉｎｅタンパク質に対して良好な阻害効果を有し、Ｗｎｔ／β－カテニン経路シグナルを効果的に調節することができ、Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル経路により過剰に活性化された腫瘍に対して良好な増殖阻害効果を有し、且つ良好な薬物動態特性を有する。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品名又はその有効成分を指すことを意図している。
文脈が明示的に別段の説明があるか、又は本明細書に明らかに反しない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される本発明の内容（特に、添付の特許請求の範囲の内容）で使用される単数形「一」、「一つ」、「前記」及び同様の用語は、単数形と複数形の両方を含むものと解釈されることに留意されたい。従って、例えば、「前記化合物」を言及する場合、一つ又は複数の化合物の言及を含む、などである。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で出る特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸又は塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩或いは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、且つ分子同士が非鏡像である立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、
を表す。
本発明の化合物は、特定の形態で存在することができる。別途に説明しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、急速に相互変換可能であることを指す。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体とも呼ばれる）は、ケト－エノール異性化及びイミン－エノール異性化など、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、「一つの異性体に富む」「異性体に富む」「一つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、その中の一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、二つの異性体又は二つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう一つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供することができる。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーを分割した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを使用し、且つ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて実行される。本発明の化合物は、化合物を構成する一つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又はＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
「任意選択」又は「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないことを指し、その記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれる。
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常で且つ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよいことを指し、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能である限り任意である。
変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、且ついずれの場合においてもＲは独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変数が単結合である場合、それに連結されている二つの基が直接連結していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚであることを意味する。
置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸのＸが空である場合、当該構造は実際にＡであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合と結合する時、当該部位のＨ原子の数は、結合された化学結合の数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
一つの化学結合が結合されると、当該部位のＨは一つ減少して対応する一価のピペリジニルになる。
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アンモニア原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルキルアミノには、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ１－３アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「９～１０員ヘテロアリール環」及び「９～１０員ヘテロアリール」という用語は互換的に使用することができ、「９～１０員ヘテロアリール」という用語は９～１０個の環原子からなる共役π電子系を有する環式基であり、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記９～１０員ヘテロアリールには、９員、１０員ヘテロアリールなどが含まれる。前記９～１０員ヘテロアリールの実例には、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル、ベンゾイミダゾリル（２－ベンゾイミダゾリルなどを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリルなどを含む）、イソキノリル（１－イソキノリル及び５－イソキノリルなどを含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニルなどを含む）又はキノリル（３－キノリル及び６－キノリルなどを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ～Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子により置換反応（例えば、親和性置換反応）によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート；塩素、臭素、ヨウ素；メタンスルホネート、トルエンスルホネート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネートなどのスルホネート基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基などを含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）などのアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチルなどのアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシルの副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル、アルカノイル（例えば、アセチル）などのアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－ホルミルオキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ジフェニルメチル、ＤＰＭ）などのアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、下記に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本明細書全体を通じて、「一実施形態」又は「実施形態」又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という言及は、少なくとも一つの実施形態が、当該実施形態に記載の関連する特定の参照要素、構造又は特徴を含むことを意味する。従って、本明細書全体を通じて様々な箇所に現れる「一実施形態において」又は「ある実施形態において」又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、すべて同じ実施形態を指す必要はない。さらに、特定の要素、構造又は特徴は、一つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
本発明に記載の結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、実験誤差があり、試料の乾燥の程度に若干影響され、ある機械と別の機械との間、及びある試料と別の試料との間で、吸熱ピークの位置及びピーク値はわずかに異なる可能性があり、実験誤差又は差の値は１０℃以下、又は９℃以下、又は８℃以下、又は７℃以下、又は６℃以下、又は５℃以下、又は４℃以下、又は３℃以下、又は２℃以下、又は１℃以下である可能性があるため、前記ＤＳＣ吸熱ピークのピーク位置又はピーク値は絶対的なものとみなされない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当業者の通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。
本発明では下記の略語が使用される：ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表す。Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムを表す。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。ＥＡは酢酸エチルを表す。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。ＭｅＯＨはメタノールを表す。ＤＣＭはジクロロメタンを表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。ＰＥは石油エーテルを表す。ＥｔＯＨはエタノールを表す。ＡＣＮはアセトニトリルを表す。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表す。ＦＡはギ酸を表す。ＮＨ３・Ｈ２Ｏはアンモニア水を表す。ＴＥＡはトリエチルアミンを表す。ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表す。Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す。Ｂｏｃはアミノの保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す。ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を表す。ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表す。ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表す。ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表す。ｇはグラムを表す。ｍｇはミリグラムを表す。μＬはマイクロリットルを表す。ｍＬはミリリットルを表す。ｍｏｌはモルを表す。ｍｍｏｌはミリモルを表す。μｍｏｌはマイクロモルを表す。Ｍはモル／リットルを表す。ｍＭはミリモル／リットルを表す。μＭはマイクロモル／リットルを表す。ｎＭはナノモル／リットルを表す。Ｍｅはメチル表す。Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル表す。ＤＭＳＯ－ｄ６は重水素化ジメチルスルホキシド表す。ＣＤ３ＯＤ－ｄ４は重水素化メタノール表す。ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表す。
化合物は、本技術分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）法の試験パラメーターは表３に示された通りである。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を実行することが明らかである。
化合物Ａ－１（１５ｇ、７７．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ－ホルミルモルホリン（１１．６７ｇ、１０１．３３ｍｍｏｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム（１．３Ｍ、８９．９４ｍＬ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、２５℃で２時間撹拌し、反応終了後、水（３００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物Ａ－２を得た。
ステップ２
化合物Ａ－２（１１ｇ、７７．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１８．８４ｇ、１５５．４２ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（５．５２ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（３７．２１ｇ、２３３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物Ａ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
化合物Ａ－２（１１ｇ、７７．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１８．８４ｇ、１５５．４２ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（５．５２ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）、硫酸銅（３７．２１ｇ、２３３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物Ａ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４５、実測値２４５。
ステップ３
化合物Ａ－３（１９ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応終了後、水（３５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により、化合物Ａ－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４７。
化合物Ａ－３（１９ｇ、７７．６３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応終了後、水（３５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により、化合物Ａ－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４７、実測値２４７。
ステップ４
化合物Ａ－４（１．３８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に化合物Ａ－５（１．４５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５．１４ｍｇ、２８０．４５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１～１／１）により、化合物Ａ－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２０、実測値３２０。
化合物Ａ－４（１．３８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に化合物Ａ－５（１．４５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５．１４ｍｇ、２８０．４５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１～１／１）により、化合物Ａ－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２０、実測値３２０。
ステップ５
化合物Ａ－６（２．８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、１０．９６ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ケーキを真空乾燥させて、中間体Ａの塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１６、実測値２１６。
化合物Ａ－６（２．８ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、１０．９６ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ケーキを真空乾燥させて、中間体Ａの塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１６、実測値２１６。
実施例１
ステップ１
中間体Ａの塩酸塩（２００ｍｇ）、化合物１－１（１１８．６７ｍｇ、５５４．４７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（６３６．９９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３５．９７ｍｇ、９８５．７３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物の化合物１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１２。
中間体Ａの塩酸塩（２００ｍｇ）、化合物１－１（１１８．６７ｍｇ、５５４．４７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（６３６．９９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３５．９７ｍｇ、９８５．７３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物の化合物１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１２。
ステップ２
化合物１－２（８０ｍｇ、１９４．５３μｍｏｌ）、化合物１－３（５４．８２ｍｇ、３８９．０５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２３．８７ｍｇ、５８３．５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５．３６ｍｇ、３８．９１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、７０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次に水（５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１、Ｖ／Ｖ、１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をまず薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製して、粗生成物を得、次に粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：２８％～５５％）により、化合物１を得た。
化合物１－２（８０ｍｇ、１９４．５３μｍｏｌ）、化合物１－３（５４．８２ｍｇ、３８９．０５μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１２３．８７ｍｇ、５８３．５８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５．３６ｍｇ、３８．９１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、７０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次に水（５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン：メタノール（１０：１、Ｖ／Ｖ、１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をまず薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）により分離・精製して、粗生成物を得、次に粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：２８％～５５％）により、化合物１を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４５ － ８．５４ （ｍ， ３ Ｈ）， ８．１０ － ８．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７５ － ７．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例２
ステップ１
化合物２－１（７．９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）、化合物２－２（４．４ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．６２ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、２０℃で２１時間撹拌し、反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
化合物２－１（７．９ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）、化合物２－２（４．４ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．６２ｇ、２９．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４４ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、２０℃で２１時間撹拌し、反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３８０、実測値３８０。
ステップ２
化合物２－３（１０ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ）を水（９．１ｍＬ）及びトルエン（２７ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２．６７ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、純度：３６％）を加え、この混合物を２５℃で２１時間反応させた。反応終了後、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出し、水相を合わせた。次に水相に濃塩酸（２．３６ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で２０時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、化合物２－４の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１４４、実測値１４４。
化合物２－３（１０ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ）を水（９．１ｍＬ）及びトルエン（２７ｍＬ）に溶解させ、塩酸（２．６７ｇ、２６．３３ｍｍｏｌ、純度：３６％）を加え、この混合物を２５℃で２１時間反応させた。反応終了後、トルエン（２０ｍＬ×３）で抽出し、水相を合わせた。次に水相に濃塩酸（２．３６ｍＬ）を加え、この混合物を６０℃で２０時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、化合物２－４の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋１４４、実測値１４４。
ステップ３
化合物２－４の塩酸塩（３．８ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２２．２３ｇ、２６４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）及びアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．６６ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物２－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４４、実測値２４４。
化合物２－４の塩酸塩（３．８ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（２２．２３ｇ、２６４．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）及びアセトニトリル（３５ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．６６ｇ、３９．７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１６時間反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物２－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４４、実測値２４４。
ステップ４
化合物２－５（３ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ａ－５（３．４７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５０．３９ｍｇ、６１５．５４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～５０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物２－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１７、実測値３１７。
化合物２－５（３ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、化合物Ａ－５（３．４７ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５０．３９ｍｇ、６１５．５４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）、ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～５０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物２－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１７、実測値３１７。
ステップ５
化合物２－６（５．６４ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素／酢酸エチル（４４．５７ｍＬ、１７８．３ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、この混合物を２５℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物に酢酸エチル：メタノール（５５ｍＬ、１０／１、Ｖ／Ｖ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、次にろ過してケーキを得、ケーキを減圧濃縮して、化合物２～７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
化合物２－６（５．６４ｇ、１７．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素／酢酸エチル（４４．５７ｍＬ、１７８．３ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、この混合物を２５℃で１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物に酢酸エチル：メタノール（５５ｍＬ、１０／１、Ｖ／Ｖ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、次にろ過してケーキを得、ケーキを減圧濃縮して、化合物２～７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２１７、実測値２１７。
ステップ６
化合物２－７の塩酸塩（１ｇ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（１．８ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）及び化合物２－８（５８４．１１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を１３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過してケーキを得、ケーキを減圧濃縮して、化合物２－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３。
化合物２－７の塩酸塩（１ｇ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（１．８ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）及び化合物２－８（５８４．１１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応溶液を１３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ろ過してケーキを得、ケーキを減圧濃縮して、化合物２－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１３、実測値４１３。
ステップ７
化合物２－９（４００ｍｇ、９７０．３μｍｏｌ）、化合物２－１０（２２９．８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５．５ｍｇ、４８．５２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６８．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物を得、次に粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×Ｇｅｍｉｎｉ－Ｎ×Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×１５μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％のアンモニア水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１８％～４８％）により、化合物２を得た。
化合物２－９（４００ｍｇ、９７０．３μｍｏｌ）、化合物２－１０（２２９．８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５．５ｍｇ、４８．５２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６８．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）により、粗生成物を得、次に粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×Ｇｅｍｉｎｉ－Ｎ×Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×１５μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．０５％のアンモニア水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１８％～４８％）により、化合物２を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４４６、実測値４４６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．２８ （ｍ， １ Ｈ） ８．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８５ － ７．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３０ － ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３ Ｈ）。
実験例３
化合物２－９（４００ｍｇ、９７０．３μｍｏｌ）、化合物１－３（２０５．０８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．５ｍｇ、４８．５２μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６８．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５．３６ｍｇ、３８．９１μｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をまずシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）により精製して、粗生成物を得、次に粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ×ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１４％～４４％）により、化合物３を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２９、実測値４２９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０９ － ８．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例４
ステップ１
化合物中間体Ａの塩酸塩（５００ｍｇ）、化合物２－８（５３９．９９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（３００．２１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）により、粗生成物４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１２。
化合物中間体Ａの塩酸塩（５００ｍｇ）、化合物２－８（５３９．９９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（３００．２１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：エタノール＝４：３：１）により、粗生成物４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１２、実測値４１２。
ステップ２
化合物４－１（９５５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び化合物１－３（４２５．３７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（９６２．８１ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６９．９１ｍｇ、２３２．２２μｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、１１０℃で１６時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１５％～４５％）により、化合物４を得た。
化合物４－１（９５５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び化合物１－３（４２５．３７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（９６２．８１ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６９．９１ｍｇ、２３２．２２μｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、１１０℃で１６時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１５％～４５％）により、化合物４を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例５
ステップ１
化合物５－１（２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に化合物１－３（２．３９ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４．７３ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０９ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、酸素ガス保護下で、４０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１～２／１）により、化合物５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４９、実測値２４９。
化合物５－１（２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に化合物１－３（２．３９ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（４．７３ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．０９ｇ、３９．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、酸素ガス保護下で、４０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１～２／１）により、化合物５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２４９、実測値２４９。
ステップ２
化合物５－２（３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａの塩酸塩（４２８．５２ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（２８０．９４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１％～３０％）により、化合物５を得た。
化合物５－２（３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び中間体Ａの塩酸塩（４２８．５２ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（２８０．９４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：１％～３０％）により、化合物５を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２８、実測値４２８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例６
ステップ１
化合物６－１（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．０４ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（１０．４２ｇ、８０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、２５℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、化合物６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７、実測値２８７。
化合物６－１（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．０４ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（１０．４２ｇ、８０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、２５℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、化合物６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２８７、実測値２８７。
ステップ２
化合物６－２（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－５（２．０５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１１．３９ｍｇ、６９８．９０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）により、化合物６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
化合物６－２（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ－５（２．０５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）、水（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５１１．３９ｍｇ、６９８．９０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）により、化合物６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１５、実測値３１５。
ステップ３
化合物６－３（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、７．９５ｍＬ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、２５℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ケーキを真空乾燥させて、化合物６－４の塩酸塩を得た。
化合物６－３（２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ、７．９５ｍＬ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、２５℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、ケーキを真空乾燥させて、化合物６－４の塩酸塩を得た。
ステップ４
化合物６－４の塩酸塩（２ｇ）、化合物２－８（１．８４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（６．０３ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、１３０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により、化合物６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
化合物６－４の塩酸塩（２ｇ）、化合物２－８（１．８４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にＮ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（６．０３ｇ、４６．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、１３０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により、化合物６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４１１、実測値４１１。
ステップ５
化合物６－５（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び化合物１－３（２０６．０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（５０５．３０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８９．１７ｍｇ、１２１．８７μｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、１３０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：２２％～５２％）により、化合物６を得た。
化合物６－５（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び化合物１－３（２０６．０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（５０５．３０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８９．１７ｍｇ、１２１．８７μｍｏｌ）を加え、反応混合物をガスで置換し、窒素ガス保護下で、１３０℃で１２時間撹拌し、反応終了後、ろ過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅ×ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：移動相Ａ：体積分率０．２２５％のギ酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：２２％～５２％）により、化合物６を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４２７、実測値４２７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９ － ８．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ － ７．５１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３８ － ７．４３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７
ステップ１
化合物７－１（１．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にフェニルボロン酸（２．３８ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３．５５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）を加えた。当該混合物を酸素ガス中で、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、アンモニア水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、２５℃で５０分間撹拌した。当該混合溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、化合物７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３０、実測値２３０。
化合物７－１（１．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にフェニルボロン酸（２．３８ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３．５５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．５５ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）を加えた。当該混合物を酸素ガス中で、２５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、アンモニア水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、２５℃で５０分間撹拌した。当該混合溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して、化合物７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋２３０、実測値２３０。
ステップ２
化合物７－２（２００ｍｇ、８７０．８３μｍｏｌ）、化合物中間体Ａの塩酸塩（３３９．２４ｍｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５３０．２９ｍｇ、３．４８μｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解させ、反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、濃縮物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：２０％～５０％）により分離・精製して、化合物７を得た。
化合物７－２（２００ｍｇ、８７０．８３μｍｏｌ）、化合物中間体Ａの塩酸塩（３３９．２４ｍｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５３０．２９ｍｇ、３．４８μｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解させ、反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、濃縮物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、粗生成物を得、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、Ｂ％：２０％～５０％）により分離・精製して、化合物７を得た。
ＭＳ－ＥＳＩ計算値［Ｍ＋Ｈ］＋４０９、実測値４０９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６ ｐｐｍ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８：化合物２のＡ型結晶の調製
１００ｍｇの式２の化合物を秤量し、４．０ｍｌのガラスバイアルに加え、適量のメタノールを加えて懸濁液とした。磁石を加えた後、上記の懸濁液試料を磁気加熱スターラー（２５℃）に置いて試験を実行し、２５℃で一晩攪拌した後、ろ過し、ケーキ上の固体試料を真空乾燥オーブン（４５℃）で一晩乾燥させ、化合物２のＡ型結晶を得た。化合物２のＡ型結晶のＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ検出結果は、順番に図１、２、３及び４に示された通りである。
１００ｍｇの式２の化合物を秤量し、４．０ｍｌのガラスバイアルに加え、適量のメタノールを加えて懸濁液とした。磁石を加えた後、上記の懸濁液試料を磁気加熱スターラー（２５℃）に置いて試験を実行し、２５℃で一晩攪拌した後、ろ過し、ケーキ上の固体試料を真空乾燥オーブン（４５℃）で一晩乾燥させ、化合物２のＡ型結晶を得た。化合物２のＡ型結晶のＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ検出結果は、順番に図１、２、３及び４に示された通りである。
実施例９：化合物２のＢ型結晶の調製
１００ｍｇの式２の化合物のＡ型結晶を秤量し、マイクロバイアルに加え、次にマッフル炉に入れて２６０℃の条件下で５分間加熱させて、Ｂ型結晶の化合物を得た。
１００ｍｇの式２の化合物のＡ型結晶を秤量し、マイクロバイアルに加え、次にマッフル炉に入れて２６０℃の条件下で５分間加熱させて、Ｂ型結晶の化合物を得た。
実施例１０：化合物２のＡ型結晶の溶媒事前安定性（Ｐｒｅ－ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の研究
１００ｍｇの化合物２のＡ型結晶を秤量し、４．０ｍｌのガラスバイアルに加え、適量の溶媒を加えて懸濁液とした（実験中、試料をできるだけ懸濁させるため、試験現象に応じて化合物や溶媒の量を調節するか、或いは実験に使用する容器を交換する）。磁石を加えた後、上記の懸濁液試料を磁気加熱スターラー（２５℃）に置いて試験を実行し、２５℃で一晩攪拌した後、ろ過し、ケーキ上の固体試料を真空乾燥オーブン（４５℃）で一晩乾燥させ、得られた固体の結晶を（ＸＲＰＤ）により検出した。試験結果は表７に示された通りである。
１００ｍｇの化合物２のＡ型結晶を秤量し、４．０ｍｌのガラスバイアルに加え、適量の溶媒を加えて懸濁液とした（実験中、試料をできるだけ懸濁させるため、試験現象に応じて化合物や溶媒の量を調節するか、或いは実験に使用する容器を交換する）。磁石を加えた後、上記の懸濁液試料を磁気加熱スターラー（２５℃）に置いて試験を実行し、２５℃で一晩攪拌した後、ろ過し、ケーキ上の固体試料を真空乾燥オーブン（４５℃）で一晩乾燥させ、得られた固体の結晶を（ＸＲＰＤ）により検出した。試験結果は表７に示された通りである。
実施例１１：化合物２のＡ型結晶の吸湿性研究
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
１０～３０ｍｇの化合物２のＡ型結晶を取り、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験を実行した。
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水蒸気吸着測定装置
実験方法：
１０～３０ｍｇの化合物２のＡ型結晶を取り、ＤＶＳ試料トレイに置いて試験を実行した。
吸湿性評価の分類は表８に示された通りである。
実験結果：
化合物２のＡ型結晶のＤＶＳパターンは図４に示された通りであり、検出試料は３０～９５～０～９５％ＲＨ／２５℃の手順に従って試験を実行し、試料は３０％ＲＨで事前に平衡化した。初期湿度３０％と比較して、湿度が８０％まで上昇すると、試料は水分を吸収して重量が０．０７％増加し（サイクル１吸着）、湿度が９０％まで上昇し続けると、試料の重量は０．１５％減少し、湿度が９５％まで上昇し続けると、試料は水分を吸収して重量が０．０１％増加した（サイクル１吸着）。ＸＲＰＤ試験の結果により、ＤＶＳ試験の前後の試料の回折ピークの位置が一致し、結晶が変化していないことが示されていた。
化合物２のＡ型結晶のＤＶＳパターンは図４に示された通りであり、検出試料は３０～９５～０～９５％ＲＨ／２５℃の手順に従って試験を実行し、試料は３０％ＲＨで事前に平衡化した。初期湿度３０％と比較して、湿度が８０％まで上昇すると、試料は水分を吸収して重量が０．０７％増加し（サイクル１吸着）、湿度が９０％まで上昇し続けると、試料の重量は０．１５％減少し、湿度が９５％まで上昇し続けると、試料は水分を吸収して重量が０．０１％増加した（サイクル１吸着）。ＸＲＰＤ試験の結果により、ＤＶＳ試験の前後の試料の回折ピークの位置が一致し、結晶が変化していないことが示されていた。
実験結論：
化合物２のＡ型結晶の２５℃及び８０％ＲＨにおける吸湿性重量増加は０．０７％であり、吸湿性がないか、又はほとんどなかった。
化合物２のＡ型結晶の２５℃及び８０％ＲＨにおける吸湿性重量増加は０．０７％であり、吸湿性がないか、又はほとんどなかった。
実施例１２：化合物２のＡ型結晶の固体事前安定性試験
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬局方２０１５年版第四部通則９００１）に従って、高温（６０℃、開放）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、開放）及び光照射（総照度＝１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒ／近紫外＝２００ｗ・ｈｒ／ｍ２、開放）の条件における化合物２のＡ型結晶の安定性を考察した。
『原薬及び製剤の安定性試験の指導原則』（中国薬局方２０１５年版第四部通則９００１）に従って、高温（６０℃、開放）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、開放）及び光照射（総照度＝１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒ／近紫外＝２００ｗ・ｈｒ／ｍ２、開放）の条件における化合物２のＡ型結晶の安定性を考察した。
１０ｍｇの化合物２のＡ型結晶を秤量し、ガラス試料バイアルの底に置き、薄く広げた。高温（６０℃）及び高湿度（相対湿度９２．５％ＲＨ）条件下に置かれた試料は、アルミホイルでバイアルの口を密封し、試料が周囲の空気と十分に接触できるようにアルミホイルにいくつかの小さな穴を開け、対応する恒温恒湿オーブンに置いた。光照射試料（開放、アルミホイルで覆われていない）及び光照射対照品（試料バイアル全体がアルミホイルで覆われている）を光照射オーブンに置いた。正式な試験試料として各時点で二部を秤量した。さらに、約５０ｍｇの化合物２のＡ型結晶を秤量してＸＲＰＤ試験に使用し、試料バイアルをアルミホイルで包んで小さな穴を開け、同様に対応する恒温恒湿オーブンに置いた。試料を５日目、１０日目にサンプリングして検出（ＸＲＰＤ）し、検出結果を０日目の最初の検出結果と比較した。化合物２のＡ型結晶の固体事前安定性試験の結果は表９に示された通りである。
生物学的評価：
実験例１：Ｓｕｐｅｒ-Ｔｏｐ－Ｆｌａｓｈ （ＳＴＦ）レポーター遺伝子阻害活性試験
実験材料：
ＨＥＫ２９３ ＳＴＦ及びＬ ｗｎｔ３Ａ細胞はＷｕｈａｎ Ｈｅｙａｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から提供され、Ｂｒｉｇｈｔ ＧｌｏはＰｒｏｍｅｇａから購入された。
実験例１：Ｓｕｐｅｒ-Ｔｏｐ－Ｆｌａｓｈ （ＳＴＦ）レポーター遺伝子阻害活性試験
実験材料：
ＨＥＫ２９３ ＳＴＦ及びＬ ｗｎｔ３Ａ細胞はＷｕｈａｎ Ｈｅｙａｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から提供され、Ｂｒｉｇｈｔ ＧｌｏはＰｒｏｍｅｇａから購入された。
実験方法：
ＨＥＫ２９３ ＳＴＦ細胞及びＬ ｗｎｔ３Ａ細胞を１：１の比率で白色９６ウェルプレートに播種し、ウェル当たり８０μＬの細胞懸濁液であり、２００００個のＨＥＫ２９３ ＳＴＦ細胞及び２００００個のＬ ｗｎｔ３Ａ細胞を含んだ。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
ＨＥＫ２９３ ＳＴＦ細胞及びＬ ｗｎｔ３Ａ細胞を１：１の比率で白色９６ウェルプレートに播種し、ウェル当たり８０μＬの細胞懸濁液であり、２００００個のＨＥＫ２９３ ＳＴＦ細胞及び２００００個のＬ ｗｎｔ３Ａ細胞を含んだ。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
試験化合物をピペットで８つの濃度に５倍希釈し、即ち、４００μＭから５．１２ｎＭに希釈し、複製ウェル実験を設定した。７８μＬの培地を中間プレートに加え、次に対応する位置に従って、２μＬ／ウェルで勾配希釈化合物を中間プレートに移し、均一に混合した後、２０μＬ／ウェルで細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで２４時間培養した。
１ウェル当たり１００μＬのＰｒｏｍｅｇａ Ｂｒｉｇｈｔ－Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに加え、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定化させた。マルチラベルアナライザーでデータを読み取った。
マルチラベルアナライザーを使用してローデータを計算し、カーブフィッティングを通じてＩＣ５０値を得ることができる。表１０は、Ｗｎｔシグナル伝達経路に対する本発明の化合物の阻害活性データを提供する。その結果、本発明の化合物はＷｎｔシグナル伝達経路のＰｏｒｃｕｐｉｎｅに対して良好な阻害活性を有することが示された。
実験材料：
Ｃａｐａｎ－２細胞はＷｕｈａｎ Ｈｅｙａｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から提供され、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏはＰｒｏｍｅｇａから購入された。
実験方法：
Ｃａｐａｎ－２細胞を白色９６ウェルプレートに播種し、ウェル当たり８０μＬの細胞懸濁液であり、５０００個のＣａｐａｎ－２細胞を含んだ。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
Ｃａｐａｎ－２細胞を白色９６ウェルプレートに播種し、ウェル当たり８０μＬの細胞懸濁液であり、５０００個のＣａｐａｎ－２細胞を含んだ。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
試験化合物をピペットで９つの濃度に３倍希釈し、即ち、２００μＭから３０ｎＭに希釈し、複製ウェル実験を設定した。７８μＬの培地を中間プレートに加え、次に対応する位置に従って、２μＬ／ウェルで勾配希釈化合物を中間プレートに移し、均一に混合した後、２０μＬ／ウェルで細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、５日間培養した。別の細胞プレートを用意し、薬物を加えた当日のシグナル値を最大値（下記の方程式のＭａｘ値）として読み取り、データ解析に参加した。この細胞プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定化させた。マルチラベルアナライザーでデータを読み取った。
細胞プレートを５日間培養した後、１ウェル当たり２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに加え、室温で１０分間培養して発光シグナルを安定化させた。マルチラベルアナライザーでデータを読み取った。
ＩＣ５０値はカーブフィッティングにより得ることができ、Ｃａｐａｎ－２細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害活性の結果は表１１に示された通りである。
実験例３：ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃がんＧＡ３０５５皮下異種移植メスＢＡＬＢ／Ｃヌードマウスモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ有効性実験
実験材料：
ＧＡ３０５５担がんマウスは、Ｓｉｎｏ ＵＳ Ｇｕａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｔａｉｃａｎｇ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から提供された。
実験材料：
ＧＡ３０５５担がんマウスは、Ｓｉｎｏ ＵＳ Ｇｕａｎｋｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｔａｉｃａｎｇ） Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から提供された。
実験方法：
ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃がん異種移植モデルＧＡ３０５５担がんマウスから腫瘍組織を採取し、直径２～３ｍｍの腫瘍ブロックに切断し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右肩甲骨前部に皮下接種した。担がんマウスの平均腫瘍体積が約１５０ｍｍ３に達したとき、マウスを無作為に群に分けた。各群内の腫瘍体積の変動係数（ＣＶ）は、式ＣＶ＝ＳＤ／ＭＴＶ×１００％を使用して計算され、３０％未満である必要があった。群に分けた当日に投与を開始した（群に分けた当日に腫瘍体積を測定する）。群に分けた当日は０日目として定義された。
ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃がん異種移植モデルＧＡ３０５５担がんマウスから腫瘍組織を採取し、直径２～３ｍｍの腫瘍ブロックに切断し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右肩甲骨前部に皮下接種した。担がんマウスの平均腫瘍体積が約１５０ｍｍ３に達したとき、マウスを無作為に群に分けた。各群内の腫瘍体積の変動係数（ＣＶ）は、式ＣＶ＝ＳＤ／ＭＴＶ×１００％を使用して計算され、３０％未満である必要があった。群に分けた当日に投与を開始した（群に分けた当日に腫瘍体積を測定する）。群に分けた当日は０日目として定義された。
投与を開始する前に、すべての動物の体重を量り、ノギスを使用して腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は治療の有効性を影響するため、無作為群分けの設計方法を使用して腫瘍体積に従ってマウスを群に分け、異なる群間の腫瘍体積が同様になるようにした。ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭ（バージョン番号：３．１．３９９．１９、サプライヤー：Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｉｎｃ．， Ｓ． Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）を使用して群に分けた。
「Ｍａｔｃｈｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ」の無作為群分け方法を使用して群に分け、この方法は、腫瘍体積レベルでの最小の群間の差を反映することができる。このアルゴリズムは、選択されたすべての動物の個別の測定値を選択されたすべての動物の平均値と照合した。まず、平均値が選択されたすべての動物の平均値に近いペア動物を選択し、次に当該群平均値が選択されたすべての動物の平均値と一致する（又は可能な限り近い）ように群に割り当てた。各群の測定値の最終平均値は、他の群の最終平均値に可能な限り近くなった。
腫瘍細胞接種後の日常的なモニタリングには、腫瘍の増殖と治療が動物の正常な行動に及ぼす影響が含まれ、具体的な内容には、実験動物の活動、摂食・摂水量、体重の増減、目、被毛、及びその他の異常が含まれた。試験中に観察された臨床症状はすべて、ローデータに記録された。投与を開始した後、マウスの体重と腫瘍のサイズを週２回測定した。腫瘍体積の計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ａは長径、ｂは短径を表す）。実験では、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭ（バージョン番号：３．１．３９９．１９、サプライヤー：Ｓｔｕｄｙｌｏｇ Ｓｙｓｔｅｍ， Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用して、腫瘍の長径と短径の測定、動物の体重の測定を含むデータを収集し、ローデータを天びんとノギスで測定した後、ソフトウェアに直接に取り込み、データのいかなる変更は全部このソフトウェアに記録された。薬剤投与、腫瘍測定、体重測定などのすべてのプロセスは、生物学的安全キャビネット又は超クリーンベンチで実行された。
すべての実験結果は、平均腫瘍体積±ＳＥＭ（平均標準誤差）として表された。異なる群間の統計分析に最適な薬物治療時点（通常は最後の投与後）が選択された。独立試料のＴ検定を使用して、治療群と対照群の間で相対的な腫瘍体積と腫瘍重量を比較し、有意差があるかどうかを確認した。すべてのデータはＳＰＳＳ １８．０を使用して分析された。ｐ＜０．０５は、有意差があるとみなされた。
実験結果は、５ｍｇ／Ｋｇ ＢＩＤ（１日２回）の用量で３７日間投与した本発明の化合物は、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）胃がんＧＡ３０５５皮下異種移植メスＢＡＬＢ／Ｃヌードマウスモデルのｉｎ ｖｉｖｏ有効性実験において、有意な腫瘍抑制効果を示し、結果は下記の表１２に示された通りである。
実験例４：薬物動態評価
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｋｅ）
実験操作：
化合物の静脈内注射（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールを使用して試験し、実験では、マウスに単回静脈内注射及び経口投与を実行した。静脈内注射の溶媒は水であった。経口溶媒は０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。このプロジェクトでは４匹のオスＣＤ－１マウスを使用し、２匹のマウスに０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、他の２匹のマウスに２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口胃内投与し、０時間（投与前）と投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、２４時間以内のに全血試料を収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含む４倍量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を採取し、等量の水を加え、遠心分離して上清を採取して分析を実行し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量的に分析し、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｋｅ）
実験操作：
化合物の静脈内注射（ＩＶ）及び経口投与（ＰＯ）後のげっ歯類の薬物動態特性を標準プロトコールを使用して試験し、実験では、マウスに単回静脈内注射及び経口投与を実行した。静脈内注射の溶媒は水であった。経口溶媒は０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。このプロジェクトでは４匹のオスＣＤ－１マウスを使用し、２匹のマウスに０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、他の２匹のマウスに２．５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口胃内投与し、０時間（投与前）と投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間の血漿試料を収集し、２４時間以内のに全血試料を収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準を含む４倍量のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を採取し、等量の水を加え、遠心分離して上清を採取して分析を実行し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量的に分析し、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果は表１３に示された通りである。
実験例５：ラットに２１日間連続投与した毒性評価実験
実験材料：
ＳＤラット（オスとメス、７～８週齢、Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）。
実験材料：
ＳＤラット（オスとメス、７～８週齢、Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）。
実験操作：
本試験では、がん治療の候補薬である試験品をＳＤラットに１日１回、２１日間経口投与することにより、その潜在的な毒性を検出した。同時に、動物における化合物の毒物動態（ＴＫ）特性を検出した。
本試験では、がん治療の候補薬である試験品をＳＤラットに１日１回、２１日間経口投与することにより、その潜在的な毒性を検出した。同時に、動物における化合物の毒物動態（ＴＫ）特性を検出した。
１２６匹のラット（６３匹／性別）を６群に分け、主試験投与群は各群にそれぞれ５匹のオスとメスであり、ＴＫ試験対照群は各群にそれぞれ３匹のオスとメスであり、投与群は各群にそれぞれ６匹のオスとメスであった。化合物を、１日１ｋｇ当たり１、３、１０、２０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で１日１回投与した。対照群は溶媒のみを投与した。投与量は１０ｍＬ／ｋｇであった。投与を開始するとき、動物の年齢は７～８週齢であり、オスの体重範囲は２５１．１１～３０８．１１ｇであり、メスは１８１．５３～２１９．０３ｇであった。
評価項目には、死亡率（瀕死／死亡）、臨床症状、体重、食物摂取量、臨床病理学（血液学、血清生化学、血液凝固）、肉眼（剖検）評価、臓器重量、組織病理学的評価、及び毒物動態が含まれた。毒物動態パラメータには、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、最高薬物濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）などが含まれた。
実験結果は表１４に示された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｘ－７）、（Ｘ－８）又は（Ｘ－９）で表される構造を有する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は式（Ｉ－７）、（Ｉ－８）又は（Ｉ－９）で表される構造を有する。
Claims (29)
- 式（Ｘ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｔは、ＣＲ又はＮから選択され、
Ｔ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｔ３は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｌは、単結合及び－Ｃ（Ｒ４Ｒ５）－から選択され、
環Ａは、９～１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記９～１０員ヘテロアリールは任意選択で１、２又は３個のＲａにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｃにより置換され、
各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換され、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ１－３アルキルアミノは、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換され、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｄは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｅは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
Ｒｆは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＮから選択され、
ｍは、０、１、２及び３から選択され、
ｎは、０、１、２及び３から選択され、
ｐは、０、１、２及び３から選択され、
前記９～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。） - 前記化合物は、式（Ｘ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３は、それぞれ独立して、任意選択で１、２又は３個のＲｂにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各Ｒ２は、それぞれ独立してＨから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｄにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各Ｒ３は、それぞれ独立して－ＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｅにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨから選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２及び－ＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３個のＲｆにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒは、Ｈ及びＦから選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 環Ａは、
- 環Ａは、
- 前記化合物は、式（Ｘ－２）又は（Ｘ－３）で表される構造を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｅは、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｅ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、ｍ、ｎ及びｐは請求項１又は２に定義された通りである。） - 前記化合物は、式（Ｘ－４）、（Ｘ－５）又は（Ｘ－６）で表される構造を有する、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記化合物は、式（Ｘ－７）、（Ｘ－８）及び（Ｘ－９）で表される構造を有する、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記の式の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．４５±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°及び１５．９３±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、化合物２のＡ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°及び１７．９６±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１８に記載のＡ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６±０．２０°、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１９．８７±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２５．３８±０．２０°及び２８．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項１９に記載のＡ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６±０．２０°、７．４５±０．２０°、１０．５６±０．２０°、１３．５３±０．２０°、１３．９４±０．２０°、１４．８６±０．２０°、１５．９３±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１９．０６±０．２０°、１９．８７±０．２０°、２０．９０±０．２０°、２４．１１±０．２０°、２４．９７±０．２０°、２５．３８±０．２０°及び２８．０２±０．２０°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載のＡ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：４．９６°、７．４５°、１０．５６°、１３．５３°、１３．９４°、１４．８６°、１５．９３°、１７．５６°、１７．９６°、１９．０６°、１９．８７°、２０．９０°、２１．２１°、２１．９０°、２２．６３°、２４．１１°、２４．９７°、２５．３８°、２５．９６°、２７．１４°、２８．０２°、２８．７３°、２９．９４°、３０．８９°、３２．５０°、３４．０１°、３５．０５°、３５．９５°、３７．５４°及び３９．０８°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項２１に記載のＡ型結晶。
- ＸＲＰＤパターンは基本的に図１に示された通りである、化合物２のＡ型結晶。
- 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は２５９．７℃±５℃及び２７４．７℃±５℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項１８～２３のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
- ＤＳＣパターンは基本的に図２に示された通りである、請求項２４に記載のＡ型結晶。
- 熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は２４０℃±３℃で重量減少が０．８０％に達する、請求項１８～２３のいずれか一項に記載のＡ型結晶。
- ＴＧＡパターンは基本的に図３に示された通りである、請求項２６に記載のＡ型結晶。
- ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害薬の調製における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載のＡ型結晶の使用。
- 膵臓がん、結腸直腸がん及び胃がんを治療するための医薬の調製における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１８～２７のいずれか一項に記載のＡ型結晶の使用。
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