JP2024088790A - 多層マイクロニードルパッチ - Google Patents

Abstract

【課題】基材部と基材部から突出する複数の針部とを備えるマイクロニードルパッチを提供する。
【解決手段】基材部は、耐拡散性層とベースとを有する。各針部は、針先と耐拡散性層とベースとを有する。各針部の耐拡散性層は、対応する針部の針先とベースとの間に形成される。基材部の耐拡散性層と針部の耐拡散性層は、一体構造である。基材部のベースと針部のベースとは、一体構造である。マイクロニードルパッチの耐拡散性層は、有効成分がベースへ拡散することを防止し、有効成分を針先に限定し、有効成分の運搬量を管理する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、マイクロニードルパッチ及びその製造方法、より具体的には、美容、医薬又はワクチン分野に適用可能なマイクロニードルパッチ及びその製造方法に関する。

近年、経皮薬剤送達は、皮膚吸収によって薬又はワクチンのような有効成分の効果を発揮させる非侵襲的な、注目を集める薬物投与方法となってきている。経皮薬剤送達は、経口投与による、消化器系及び第１肝臓代謝によって生じる薬の分解を避け、皮下注射による恐怖及び苦痛を除去することもできるが、従来の経皮薬剤送達は、皮膚の角質層の疎水性及び負電荷特性のために、水溶性薬物又は水溶性ワクチンには適さない。

前述の欠点のため、従来技術は、複数のミクロンサイズのマイクロニードル構造を基材の上に有するマイクロニードルパッチを発展させてきた。それらのマイクロニードル構造は、皮膚の角質層を突き刺すことができ、薬剤又はワクチンを表皮に送達しかつ解放することができる。マイクロニードルパッチによる薬物投与は、経口投与又は皮下注射により生じる多くの問題を解決するだけでなく、薬剤又はワクチンを送達する類型を脂溶性及び水溶性まで拡げることもでき、前述の異なる種類の薬剤又はワクチンを、痛みを生じさせることなく、マイクロニードルパッチのマイクロニードル構造によって表皮又は真皮に直接送達させ且つ解放することができる。

マイクロニードルパッチの利点に基づいて、産業がマイクロニードルパッチの発展に活発に費やされている。例えば、特許文献１は、経皮薬剤送達用の埋め込み可能なパッチの製造方法を開示している。その方法は、下記の工程を含んでいる。生分解性キャリアを得るために薬剤を含む生分解性高分子ゲルを充填成形すること、複数の突出支持シャフトを有し、接着剤が塗布された支持基材を製造すること、経皮薬剤送達用の埋め込み可能なパッチを得るために支持基盤の表面の突出支持シャフトを生分解性キャリアに合わせて互いに固着させること。

しかしながら、前述の方法は、支持基盤の複数の突出支持シャフトと複数の生分解性キャリアとの間の距離及び正確な位置合わせに関してさらなる考察が必要となり、それにより、製造過程を困難化させる。そのうえ、製造過程中に、支持基盤と生分解性キャリアとを付着させる前に接着剤を塗布する工程が必要であり、そのため、製造過程の複雑さとコストを増大させてしまう。

それに加えて、マイクロニードルパッチが特に医薬品有効成分又はワクチン有効成分を送達するために使用される場合、それらの運搬量の管理の仕方が非常に重要になる。一般に、マイクロニードル構造の長さは、１００マイクロメータ（μｍ）～１０００μｍの範囲にわたり、表皮の厚さは、種々の体の部分の皮膚に依存して変わり、３０μｍ～３００μｍの範囲であり得る。有効成分の運搬量の所期の効果を発揮するために、運搬される有効成分は、目標の表皮に有効成分が正確に解き放たれるようにマイクロニードル構造の針の先端の近くに限定される必要がある。運搬される有効成分がマイクロニードル構造の全体に広がっている場合には、所期の効果は達成できない。その状況において、所期の効果を実現するために、有効成分の運搬量を増やさなければならず、それは有効成分を浪費することになる。前述の方法は、マイクロニードルパッチにおける医薬品有効成分又はワクチン有効成分の運搬量の効果的な管理方法について何の教示も示唆もなく、従来技術を改善する必要がある。

台湾特許出願公開第２０１４００１４０号明細書

従来技術の前述の欠点に基づき、本発明の目的は、有効成分をマイクロニードルパッチの針の先端に効果的に限定し、その運搬量を正確に管理し、製薬及びワクチン分野に適用可能なマイクロニードルパッチを提供することにある。

前述の目的を達成するために、本発明は、基材部と基材部から突出する複数の針部とを備えるマイクロニードルパッチを提供する。基材部は、耐拡散性層とベースとを有し、各針部は、針先と耐拡散性層とベースとを有し、各針部の耐拡散性層は、対応する針部の針先とベースとの間に形成され、基材部の耐拡散性層と針部の耐拡散性層とは、一体構造であり、基材部のベースと針部のベースとは、一体構造であり、各針部の厚さは、３００μｍ～１０００μｍであり、基材部の厚さは、２００μｍ～４００μｍであり、基材部のベースから針部の先端へ向かう厚さ測定線に沿った、針部の厚さに対する針部のベースの厚さと針部の耐拡散性層の厚さとの厚さ合計の厚さ比は、０．５４～０．８１であり、針先の材料は、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び第１炭水化物を含み、ＨＡの分子量は、２０００ダルトン～５０００００ダルトンであり、ＰＶＰに対するＨＡの重量比は、１：０．８～１：２であり、耐拡散性層の材料は、第２炭水化物、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含み、ＰＶＡに対する第２炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、ＨＰ－β－ＣＤに対する第２炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、ベースの材料は、第３炭水化物及びＰＶＡとＨＰ－β－ＣＤを含み、ＰＶＡに対する第３炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、ＨＰ－β－ＣＤに対する第３炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３である。

針先、耐拡散性層及びベースの成分、針部及び基材部の厚さ、並びに、針部の厚さに対するベースの厚さと針部の耐拡散性層の厚さとの厚さ合計の厚さ比を同時に管理することによって、耐拡散性層は、耐拡散効果を発揮し、有効成分をベースへ拡散することを防止して針先に限定することができ、有効成分の運搬量を管理すること及び所期の効果の達成に貢献する。

本発明によれば、「基材部のベースから針部の先端へ向かう厚さ測定線」は、針部の先端へ向かう、基材部上の針部の先端の突出点の最短距離が厚さ測定線として設定されることを示す。詳しくは、基材部は、針部と反対側の底面を有し、針部の先端へ向かう、底面上の針部の先端の突出点の最短距離が厚さ測定線として設定される。本明細書における「基材部のベースの厚さ」、「針部のベースの厚さ」、「針部の耐拡散性層の厚さ」及び「針先の厚さ」は、すべて厚さ測定線に沿って測定されることによって得られると理解されるべきである。

本発明によれば、針層は、グリセロールと、ポリソルベート２０（ツイン－２０）とをさらに含む。

本発明によれば、第１炭水化物は、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、デキストリン、マルトデキストリン、β－シクロデキストリン、ＨＰ－β－ＣＤ、グルカン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

本発明によれば、第２炭水化物は、トレハロース、アミロース、アミロペクチン、キチン質、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、キトサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

本発明によれば、第３炭水化物は、トレハロース、アミロース、アミロペクチン、キチン質、ＣＭＣ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ゼラチン、キトサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

本発明によれば、針先は、有効成分をさらに含んでいる。有効成分は、医薬品有効成分又はワクチン有効成分であり得る。具体的には、医薬品有効成分は、小分子化合物、生物由来物質、バイオ後続品、蛋白質薬剤又は植物の一部から作られた薬品であってもよい。具体的には、ワクチン有効成分は、弱毒ワクチン、不活化ワクチン、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、精製サブユニット抗原、組換え抗原、合成ペプチド、組換えベクタ、ＤＮＡワクチン、核酸ワクチン、粘膜免疫又は混合ワクチンであり得る。

本発明によれば、マイクロニードルパッチの針部の機械的強度は、０．０５８Ｎ／針（Ｎ／ｎｅｅｄｌｅ）よりも大きいので、本発明のマイクロニードルパッチは、破損することなく角質層を突き通すことができる。好ましくは、マイクロニードルパッチの針部の機械的強度は、０．１４Ｎ／針よりも大きい。より好ましくは、マイクロニードルパッチの針部の機械的強度は、０．２０Ｎ／針よりも大きい。

本発明によれば、第１炭水化物に対するＨＡの重量比は、１：５～１：８である。

一実施形態では、針部の厚さ、すなわち、針部の針長さは、４００μｍ～１０００μｍである。別の実施形態では、針部の厚さは、６００μｍ～９００μｍである。

一実施形態では、針先の厚さは１７０μｍ～１９０μｍである。別の実施形態では、針先の厚さは、２１０μｍ～２４０μｍである。別の実施形態では、針先の厚さは、１７０μｍ～２６５μｍである。別の実施形態では、針先の厚さは、２００μｍ～２６５μｍである。

一実施形態では、基材部の耐拡散性層の厚さは、１１０μｍ～２１０μｍである。基材部の耐拡散性層は、基材部のうち針部が形成された領域の外側の耐拡散性層を示すと理解されるべきであろう。

一実施形態では、基材部の厚さは、２００μｍ～３６０μｍである。別の実施形態では、基材部の厚さは、２１０μｍ～３６０μｍである。

一実施形態では、基材部のベースの厚さと針部のベースの厚さと針部の耐拡散性層の厚さとの合計は、５５０μｍ～１１００μｍである。別の実施形態では、基材部のベースの厚さと針部のベースの厚さと針部の耐拡散性層の厚さとの合計は、５７０μｍ～１１００μｍである。

本発明によれば、前記マイクロニードルパッチの製造方法は、以下の工程を含む。

工程（ａ）：基準面と、前記基準面から凹むことによって形成された複数の孔とを有するマスタ型を提供すること。

工程（ｂ）：針先溶液を前記複数の孔に入れることであって、前記針先溶液の固形分は、５重量パーセント（ｗｔ％）よりも大きく且つ４０ｗｔ％よりも小さく、前記針先溶液は、ＨＡ、ＰＶＰ及び第１炭水化物を含み、ＨＡの分子量は、２０００ダルトン～５０００００ダルトンの範囲であり、ＰＶＰに対するＨＡの重量比は、１：０．８～１：２である。

工程（ｃ）：前記針先溶液を乾燥させて、針先を形成することであって、前記針先の表面は、基準面よりも低い。

工程（ｄ）：耐拡散性溶液を前記複数の孔に入れることであって、前記耐拡散性溶液が前記針先及び前記基準面を覆うことによって、前記耐拡散性溶液の表面と前記基準面との間の垂直距離は、６００μｍ～１５００μｍであり、前記耐拡散性溶液の固形分は、３０ｗｔ％より大きく且つ４５ｗｔ％以下であり、前記耐拡散性溶液は、第２炭水化物、ＰＶＡ及びＨＰ－β－ＣＤを含み、ＰＶＰに対する前記第２炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、ＨＰ－β－ＣＤに対する前記第２炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３である。

工程（ｅ）：前記耐拡散性溶液を乾燥させて、耐拡散性層を形成することであって、前記耐拡散性層は、前記針先及び前記基準面上に形成される。

工程（ｆ）：ベース溶液を前記複数の孔に入れることであって、前記ベース溶液が前記複数の孔の中の前記耐拡散性層及び前記基準面上に形成された前記耐拡散性層を覆うことによって、前記ベース溶液の表面と前記基準面との間の垂直距離は、４５０μｍ～８５０μｍであり、前記ベース溶液の固形分は、３０ｗｔ％以上で且つ４５ｗｔ％よりも小さく、前記ベース溶液は、第３炭水化物、ＰＶＡ及びＨＰ－β－ＣＤを含み、ＰＶＡに対する前記第３炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、ＨＰ－β－ＣＤに対する前記第３炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、前記ベース溶液の固形分は、前記耐拡散性溶液の前記固形分よりも少ない。

工程（ｇ）：前記ベース溶液を乾燥させて、ベースを形成することであって、前記耐拡散性層を、前記針先と前記ベースとに固着させ、前記針先と前記ベースとの間に配置させること。

工程（ｈ）：互いに固着した前記針先、前記耐拡散性層及び前記ベースを前記マスタ型から脱型させて、前記マイクロニードルパッチを得ること。

マイクロニードルパッチの前記製造方法によれば、形成された前記マイクロニードルパッチは、前記有効成分を前記針先に限定して前記ベースへ拡散することを防止し、それにより、前記有効成分を解放する量を正確に管理することに貢献し、前記有効成分の浪費を防止することができる。

本発明によれば、前記マスタ型は、硬質マスタ型であってもよく、前記硬質マスタ型の材料は、ガラス、石英、シリコンウェハ、金属、金属酸化物又は金属合金であり得る。前記金属は、それに限定されないが、アルミニウム、銅又はニッケルであり得る。別の実施形態では、前記マスタ型は、軟質マスタ型であってもよく、前記軟質マスタ型の材料は、重合体、金属箔又はフレキシブルガラスであってもよい。前記重合体は、それに限定されないが、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート（ＰＣ）又はポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）であり得る。

本発明によれば、前記マスタ型の前記複数の孔の形状は、それに限定されないが、円錐形状、角錐形状又は尖塔形状であってもよい。前記マスタ型において、前記マスタ型は、基準面と複数の孔とを有し、各孔は、前記基準面から凹むことによって形成されている。各孔の深さは、７５μｍ～１５００μｍであり、好ましくは、１５０μｍ～１２００μｍの範囲であり、より好ましくは、１７５μｍ～１０００μｍの範囲であり、より一層好ましくは、２００μｍ～１０００μｍの範囲である。各孔の最大幅は、３８μｍ～８００μｍの範囲であり、好ましくは、７５μｍ～６５０μｍの範囲であり、より好ましくは８５μｍ～５５０μｍの範囲である。

前記マイクロニードルパッチにおいて、各針部の針形状は、それに限定されないが、円錐形状、角錐形状又は尖塔形状であってもよい。

前記マイクロニードルパッチにおいて、前記針部の密度は、１針／ｃｍ^２（ｎｅｅｄｌｅ／ｃｍ^２）～１０００針／ｃｍ^２の範囲であってもよく、好ましくは、１針／ｃｍ^２～５００針／ｃｍ^２の範囲であってもよい。

本発明によれば、針先溶液は、グリセリン及びポリソルベート２０をさらに含んでいてもよい。

本発明によれば、針先溶液の全重量を基準にして、グリセリンの含有量は、０．００５ｗｔ％～０．２ｗｔ％であり、ポリソルベート２０の含有量は、０．００１ｗｔ％～０．１ｗｔ％である。

本発明によれば、前記針先溶液の粘度は、２５℃で１ｓ^－１のずり速度で測定され、前記針先溶液の粘度は、８センチポアズ（ｃＰ）～２５０００ｃＰであり、好ましくは、８ｃＰ～２００００ｃＰである。

本発明によれば、前記耐拡散性溶液の粘度は、２５℃で１ｓ^－１のずり速度で測定され、前記耐拡散性溶液の粘度は、５０００ｃＰ～２２００００ｃＰであり、好ましくは、１００００ｃＰ～２０００００ｃＰであり、より好ましくは、３００００ｃＰ～２０００００ｃＰである。

本発明によれば、前記ベース溶液の粘度は、２５℃で１ｓ^－１のずり速度で測定され、前記ベース溶液の粘度は、３０００ｃＰ～１０００００ｃＰであり、好ましくは、５０００ｃＰ～１０００００ｃＰであり、より好ましくは、７０００ｃＰ～９００００ｃＰである。

本発明によれば、前記針先溶液、前記耐拡散性溶液及び前記ベース溶液の全ては、ポリマ水溶液であってもよく、前記針先溶液は、有効成分を含むポリマ水溶液である。好ましくは、前記針先溶液の前記固形分は、１０ｗｔ％～３５ｗｔ％である。

本発明によれば、前記針先溶液、前記耐拡散性溶液及び前記ベース溶液に含まれる高分子材料は、溶解性又は膨潤性材料であってもよい。より具体的には、前記ポリマ材料は、生体適合性材料又は生分解性材料であってもよい。例えば、ポリマ材料は、それに限定されないが、アミロペクチン、でんぷん、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリ（メチルビニルエーテル－ａｌｔ－無水マレイン酸）（ＰＭＶＥ／ＭＡ）、ＣＭＣ、ＭＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ゼラチン、ＰＶＡ、ＰＶＰ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、キトサン又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。前記ポリマ材料がグルコース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、デキストリン、マルトデキストリン、β－シクロデキストリン、ＨＰ－β－ＣＤ又はグルカンを含む場合、マイクロニードルパッチの機械的強度が増強され得る。そのうえ、マイクロニードルパッチをワクチン分野に適用する場合、前記グルコース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース又はデキストリン等は、アジュバントにもなり得る。

好ましくは、前記工程（ｂ）は、以下の工程をさらに含んでもよい。

工程（ｂ１）：前記マスタ型上に前記針先溶液を形成し、前記基準面及び前記複数の孔を覆うように前記針先溶液を前記複数の孔に流入させること。

工程（ｂ２）：前記基準面よりも上方の前記針先溶液を取り除き、前記針先溶液の表面を前記基準面に揃えること。

本発明によれば、前記方法は、前記工程（ｂ）において、真空排気又は遠心分離によって前記針先溶液を前記複数の孔に入れることを含む。一実施形態では、前記針先溶液及び前記マスタ型は、前記針先溶液に前記基準面及び前記複数の孔を覆わせるために排気用オーブン内に置かれてもよい。別の実施形態では、前記針先溶液及び前記マスタ型は、前記針先溶液に前記基準面及び前記複数の孔を覆わせるために、一緒に遠心分離されてもよい。ここで、オーブンの圧力は、－７００ｍｍＨｇ～－８００ｍｍＨｇ、好ましくは、－７１０ｍｍＨｇ～－７６０ｍｍＨｇであってもよく、遠心分離の回転速度は、２０ｘｇ～２００００ｘｇ、好ましくは、２０ｘｇ～１２０００ｘｇであってもよい。

好ましくは、工程（ｄ）は、以下の工程をさらに含んでもよい。

工程（ｄ１）：前記マスタ型の上に前記耐拡散性溶液を形成し、前記基準面及び前記複数の孔を覆うように前記耐拡散性溶液を前記複数の孔に流入させること。

工程（ｄ２）：前記耐拡散性溶液のうち前記基準面よりも上方の部分を取り除き、前記耐拡散性溶液の表面と前記基準面との垂直距離を６００μｍ～１５００μｍにすること。

本発明によれば、前記方法は、前記工程（ｄ）において、真空排気又は遠心分離によって前記耐拡散性溶液を前記複数の孔に入れることを含む。一実施形態では、前記耐拡散性溶液及び前記マスタ型は、前記耐拡散性溶液に前記基準面及び前記複数の孔を覆わせるために排気用オーブン内に置かれてもよい。別の実施形態では、前記耐拡散性溶液及び前記マスタ型は、前記耐拡散性溶液に前記基準面及び前記複数の孔を覆わせるために、一緒に遠心分離されてもよい。ここで、オーブンの圧力は、－７００ｍｍＨｇ～－８００ｍｍＨｇ、好ましくは、－７１０ｍｍＨｇ～－７６０ｍｍＨｇであってもよく、遠心分離の回転速度は、２０ｘｇ～２００００ｘｇ、好ましくは、２０ｘｇ～１２０００ｘｇであってもよい。

好ましくは、前記工程（ｆ）は、以下の工程をさらに含んでもよい。

工程（ｆ１）：前記マスタ型の上に前記ベース溶液を形成し、前記基準面の上の前記耐拡散性層及び前記複数の孔内の前記耐拡散性層を覆うように前記ベース溶液を前記複数の孔に流入させること。

工程（ｆ２）：前記ベース溶液のうち前記基準面よりも上方の部分を取り除き、前記ベース溶液の表面と前記基準面との垂直距離を４５０μｍ～８５０μｍにすること。

本発明によれば、前記方法は、前記工程（ｆ）において、真空排気又は遠心分離によって前記ベース溶液を前記複数の孔に入れることを含む。一実施形態では、前記ベース溶液及び前記マスタ型は、前記ベース溶液に前記基準面の上の前記耐拡散性層及び前記複数の孔内の前記耐拡散性層を覆わせるために排気用オーブン内に置かれてもよい。別の実施形態では、前記ベース溶液及び前記マスタ型は、前記ベース溶液に前記基準面の上の前記耐拡散性層及び前記複数の孔内の前記耐拡散性層を覆わせるために、一緒に遠心分離されてもよい。ここで、オーブンの圧力は、－７００ｍｍＨｇ～－８００ｍｍＨｇ、好ましくは、－７１０ｍｍＨｇ～－７６０ｍｍＨｇであってもよく、遠心分離の回転速度は、２０ｘｇ～２００００ｘｇ、好ましくは、２０ｘｇ～１２０００ｘｇであってもよい。

好ましくは、工程（ｂ）、工程（ｄ）及び工程（ｆ）において、それぞれ、前記針先溶液、前記耐拡散性溶液及び前記ベース溶液は、それに限定されないが、スリット若しくはスロットダイ塗布、ブレード塗布、スライド塗布、浸漬塗布、インクジェット印刷、ノズル印刷、ディスペンサ又はそれらの任意の組み合わせによって前記マスタ型の上に形成されてもよい。前記工程（ｂ）における前記針先溶液、前記工程（ｄ）における前記耐拡散性溶液及び前記工程（ｆ）における前記ベース溶液は、同じ方法又は異なる方法によって前記マスタ型の上に形成され得る。好ましくは、マイクロニードルパッチの製造方法において、前記針先溶液、前記耐拡散性溶液及び前記ベース溶液は、スリット又はスロットダイ塗布によって順次に前記マスタ型の上に形成されてもよい。より好ましくは、マイクロニードルパッチの製造方法において、前記針先溶液、前記耐拡散性溶液及び前記ベース溶液は、ディスペンサによって順次に前記マスタ型の上に形成されてもよい。

一実施形態では、前記工程（ｂ）における前記針先溶液の塗布にスリット又はスロットダイ塗布が適用された場合、コーティングギャップは、１μｍ～５０００μｍであってもよく、コーティング速度は、１ｍ／ｍｉｎ～１００ｍ／ｍｉｎであってもよい。工程のパラメータは、前記針先溶液の特性及び前記マイクロニードルパッチの仕様に応じて調整することができる。前記工程（ｄ）における前記耐拡散性溶液の塗布にスリット又はスロットダイ塗布が適用された場合、コーティングギャップは、１μｍ～３０００μｍであってもよく、コーティング速度は、１ｍ／ｍｉｎ～１００ｍ／ｍｉｎであってもよい。さらに、前記工程（ｆ）の前記ベース溶液の塗布にスリット又はスロットダイ塗布が適用された場合、コーティングギャップは、１μｍ～３０００μｍであってもよく、コーティング速度は、１ｍ／ｍｉｎ～１００ｍ／ｍｉｎであってもよい。工程のパラメータは、前記耐拡散性溶液及び前記ベース溶液の特性及び前記マイクロニードルパッチの仕様に応じて調整することができる。

好ましくは、前記工程（ｂ）において、コーティングギャップは、１００μｍ～５０００μｍであってもよく、コーティング速度は、１ｍ／ｍｉｎ～１００ｍ／ｍｉｎであってもよく、前記工程（ｄ）において、コーティングギャップは、１００μｍ～３０００μｍであってもよく、コーティング速度は、１ｍ／ｍｉｎ～１００ｍ／ｍｉｎであってもよく、前記工程（ｆ）において、コーティングギャップは、１００μｍ～３０００μｍであってもよく、コーティング速度は、１ｍ／ｍｉｎ～１００ｍ／ｍｉｎであってもよい。

本明細書において、「未乾燥膜厚」とは、液体が前記マスタ型の上に配置されて、前記マスタ型の前記複数の孔を覆った後の前記液体の表面と前記マスタ型の基準面との間の垂直距離を示す。例えば、「前記耐拡散性溶液の未乾燥膜厚が６００μｍ～１５００μｍである」は、前記耐拡散性溶液が前記マスタ型に入れられて前記針先を覆った後に前記耐拡散性溶液の表面と前記マスタ型の前記基準面との間の垂直距離が６００μｍ～１５００μｍであることを示す。好ましくは、前記工程（ｄ）において、前記耐拡散性溶液の表面と前記基準面との間の垂直距離は、６００μｍ～８５０μｍである。

本発明によれば、前記工程（ｃ）、前記工程（ｅ）及び前記工程（ｇ）は、凍結乾燥又は室温での乾燥によってなされてもよい。好ましくは、前記工程（ｃ）、前記工程（ｅ）及び前記工程（ｇ）における乾燥温度は、－８０℃～１００℃であってもよい。より具体的には、製薬分野のマイクロニードルパッチを製造する場合は、１００℃を超える乾燥温度によって引き起こされる分子構造の破壊による医薬品有効成分の不活性化を防止するために、前記工程（ｃ）、前記工程（ｅ）及び前記工程（ｇ）における乾燥温度は、－８０℃～１００℃であってもよい。一方、ワクチン分野のマイクロニードルパッチを製造する場合は、４０℃を超える乾燥温度によって引き起こされるワクチンの不活性化を防止するために、前記工程（ｃ）、前記工程（ｅ）及び前記工程（ｇ）における乾燥温度は、－８０℃～４０℃であってもよい。

本明細書において、「前記ベース溶液の未乾燥膜厚が４５０μｍ～８５０μｍである」は、前記ベース溶液が前記マスタ型に入れられて前記耐拡散性層を覆った後に前記ベース溶液の表面と前記マスタ型の前記基準面との間の垂直距離が４５０μｍ～８５０μｍであることを示す。好ましくは、前記工程（ｆ）において、前記ベース溶液の表面と前記基準面との間の垂直距離は、４５０μｍ～７５０μｍである。

適用において、前記針部の長さを調整することによって、前記マイクロニードルパッチが表皮の下の神経系に到達しないようにすることができる、それにより、使用時の恐怖及び痛みが低減される。

本明細書では、特段の説明が無い場合、「下限値～上限値」で表される範囲は、下限値以上で且つ上限値以下の範囲を示す。例えば、「厚さが３００μｍ～１０００μｍである」は、厚さの範囲が「３００μｍ以上で且つ１０００μｍ以下」であることを示す。

本発明のその他の目的、利点及び新規の特徴は、添付の図面と併せて、以下の詳細な説明からより明らかになるだろう。

図１は、実施例に係るマイクロニードルパッチの耐拡散性層が所期の耐拡散効果を有することを説明するための概要図である。 図２は、比較例に係るマイクロニードルパッチの耐拡散性層が所期の耐拡散効果を有さないことを説明するための概要図である。 図３Ａ～図３Ｃは、本明細書における未乾燥膜厚の定義を説明するための概要図である。

本発明の実施を説明するために、いくつかのマイクロニードルパッチ及びその製造方法を以下に例示する。当業者は、本明細書に開示された内容に従って、本発明の利点及び効果を容易に理解できる。本発明を実践又は適用するために、本発明の真意及び範囲を逸脱することなく、様々な変更及び変形がなされるだろう。

〈試薬の解説〉
１．ヒアルロン酸（ＨＡ）、分子量:１０００００ダルトン、ＥＣＨＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
２．ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＷＥＩ ＭＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＭＦＧ．ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
３．スクロース、ＥＣＨＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
４．トレハロース、ＥＣＨＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
５．ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＹＥＳ ＴＯＰ ＡＰＰＬＩＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
６．２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、製品名：Ｃａｖｉｔｒｏｎ Ｗ７ ＨＰ７ Ｐｈａｒｍ、ＳＨＡＮＧ ＫＯ ＢＩＯＭＥＤ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
７．グリセリン、ＥＣＨＯ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入
８．ポリソルベート２０（ツイン－２０）、製品名：ＭＡＳＥＭＵＬ ＰＳ ２０、ＹＵＥ ＢＡ ＥＮＴＥＲＰＲＩＳＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．から購入。

〈ポリマ材料の準備〉
本発明は、針先の針先溶液、耐拡散性層の耐拡散性溶液及びベースのベース溶液を準備するために、ポリマ材料の３つの異なる混合物を準備した。表１は、Ａ，Ｂ，Ｃで示されるポリマ材料の成分と重量比を示している。

〈試験例１：粘度評価〉
この試験例では、適切な量のポリマ材料Ａ，Ｂ，Ｃが異なる溶媒に溶かされ、異なる固形分を含む針先溶液、耐拡散性溶液及びベース溶液がそれぞれ準備された。その際に、グリセリン及びツイン－２０が表２に従ってさらに加えられ、試験例が得られた。ここで、ポリマ材料Ａは、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶かされ、ポリマ材料Ｂ，Ｃは、脱イオン水（ＤＩ水）に溶かされた。例として実施例１の針先溶液を見ると、針先溶液は、１０ｗｔ％のポリマ材料Ａ、０．００６７ｗｔ％のグリセリン、０．０１１ｗｔ％のツイン－２０及びその他はＰＢＳを含んでいた。また、例として実施例１の耐拡散性溶液を見ると、耐拡散性溶液は、４０ｗｔ％のポリマ材料Ｃ及び６０ｗｔ％のＤＩ水を含んでいた。さらに、例として実施例１のベース溶液を見ると、ベース溶液は、３５ｗｔ％のポリマ材料Ｃ及び６５ｗｔ％のＤＩ水を含んでいた。

次に、試験例の粘度が、２５℃で１ｓ^－１のずり速度で粘度計（モデル：ＭＣＲ３０２、購入元：Ａｎｔｏｎ Ｐａｒｒ）によって測定され、表２に示された。

〈実施例１～９：マイクロニードルパッチ〉
表２に示されるように、前述の針先溶液、耐拡散性溶液及びベース溶液が採用され、下記の方法によって実施例１～９のマイクロニードルパッチがそれぞれ用意された。

まず、基準面及び複数の孔を有するマスタ型が採用された。複数の孔は、基準面から凹んで形成され、マスタ型上に配列されていた。マスタ型の材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）であり、複数の孔の密度は、２６６孔／ｃｍ^２であり、配列された複数の孔の範囲は、直径１．５ｃｍの円であり、各孔の形状は、角錐状であった。実施例１～８では、各孔の深さ、即ち、各孔の先端と基準面との垂直距離は、約５８０μｍ～６２０μｍであり、各孔の最大幅、即ち、基準面に配列された各孔の断面の最大の内径は、約２９０μｍ～３１０μｍであった。実施例９では、各孔の深さ、即ち、各孔の先端と基準面との垂直距離は、約８８０μｍ～９２０μｍであり、各孔の最大幅、即ち、基準面に配列された各孔の断面の最大の内径は、約４４０μｍ～４６０μｍであった。

次に、ディスペンサによって、０．１ｍｌの針先溶液がマスタ型に滴下され、その複数の孔を覆った。それから、針先溶液と共にマスタ型が真空排気のために真空オーブンに入れられ、圧力が－７３０ｍｍＨｇ～－７６０ｍｍＨｇまで下げられ、これにより、針先溶液が基準面から複数の孔の中へ流下し、基準面及び全ての孔を覆った。ここで、この工程は、遠心分離によって実行されてもよい。例えば、針先溶液と共にマスタ型は、遠心機に入れられ、それから、２３００ｘｇで６分間遠心分離され、針先溶液が基準面から複数の孔の中へ流下し、基準面及び全ての孔を覆った。その後、基準面の上方の針先溶液がブレードによって全て取り除かれ、針先溶液と共にマスタ型が、３０℃で相対湿度（ＲＨ）２０％～６５％の環境下に入れられ、針先溶液が針先になるように乾燥された。ここで、実施例１～９のマイクロニードルパッチの針先の厚さ（乾燥膜厚）は、孔の先端と針先の表面との垂直距離を示し、針先の表面が平面でなく凹面の場合、針先の厚さ（乾燥膜厚）は、孔の先端と凹面の最下点との垂直距離となるであろう。実施例１～９のマイクロニードルパッチのマスタ型の孔の深さに対する針先の厚さの比、即ち、針部の厚さに対する針先の厚さの比が以下の表３に示される。

次に、針先が形成されたマスタ型にディスペンサによって０．８ｍｌの耐拡散性溶液が滴下され、耐拡散性溶液が複数の孔を覆った。そして、耐拡散性溶液と共にマスタ型が遠心機に入れられ、それから、２３００ｘｇで６分間遠心分離され、耐拡散性溶液が基準面から複数の孔の中へ流下し、基準面及び全ての孔内の針先を覆った。その後、耐拡散性溶液のうち基準面の上方の部分がブレードによって取り除かれ、表２に示される、耐拡散性溶液の未乾燥膜厚が得られた。例えば、耐拡散性溶液の未乾燥膜厚が７００μｍであることは、基準面と耐拡散性溶液の表面との垂直距離が７００μｍであったことを示す。それから、耐拡散性溶液と共にマスタ型が、３０℃でＲＨ２０％～６５％の環境下に２４時間～４８時間入れられ、耐拡散性溶液が耐拡散性層になるように乾燥された。耐拡散性層は、針先及び基準面に固着し、針先及び耐拡散性層を有するマスタ型が得られた。

次に、針先及び耐拡散性層が形成されたマスタ型にディスペンサによって０．８ｍｌのベース溶液が滴下され、ベース溶液が複数の孔を覆った。そして、ベース溶液と共にマスタ型が遠心機に入れられ、それから、２３００ｘｇで４０分間遠心分離され、ベース溶液が基準面から複数の孔の中へ流下し、基準面上の耐拡散性層及び全ての孔内の耐拡散性層を覆った。その後、ベース溶液のうち基準面の上方の部分がブレードによって取り除かれ、表２に示される、ベース溶液の未乾燥膜厚が得られた。それから、ベース溶液と共にマスタ型が、３０℃でＲＨ２０％～６５％の環境下に２４時間～４８時間入れられ、ベース溶液がベースになるように乾燥された。ベースは、耐拡散性層に固着し、すなわち、針部の耐拡散性層は、針部の針先とベースとの間に配置され、それらに固着し、最終生成物を有するマスタ型が得られた。ここで、ベースの表面における孔の先端の突出点の、先端に向かって延びる方向の最短距離が厚さ測定線として設定された場合、実施例１～９のマイクロニードルパッチの針部の厚さ（即ち、マスタ型の孔の深さ）に対する、針部のベースの厚さと針部の耐拡散性層の厚さとの合計（即ち、針先の表面と基準面との垂直距離）の厚さ比は、下記の表３に示される。さらに、実施例１～９のマイクロニードルパッチの基材部の厚さ（即ち、ベースの表面と基準面との間の垂直距離）も、下記の表３に示される。

最後に、最終生成物を有するマスタ型から最終生成物が脱型され、実施例１～９のマイクロニードルパッチが得られた。説明のため、上述のマイクロニードルパッチの製造方法では、針先溶液は、医薬品有効成分又はワクチン有効成分を含み得る。

図１に示されるように、本発明のマイクロニードルパッチは、基材部１２と、基材部１２から突出する複数の針部１１とを備えている。基材部１２は、基材部１２２の耐拡散性層と基材部１２３のベースとを有し、各針部１１は、針先１１１と、針部１１２の耐拡散性層と、針部１１３のベースとを有し、針部１１２の耐拡散性層は、針先１１１と針部１１３のベースとの間に形成されている。基材部１２２の耐拡散性層及び針部１１２の耐拡散性層は、一体構造であり、基材部１２３のベース及び針部１１３のベースは、一体構造である。厚さ測定線Ｌは、基材部のうち針部と反対側の底面の上の針部の先端の突出点と先端との最短距離であり、厚さ測定線Ｌは、基材部１２３のベースの厚さＨ_１２３、針部１１３のベースの厚さＨ_１１３、針部１１２の耐拡散性層の厚さＨ_１１２及び針先１１１の厚さＨ_１１１を測定するために用いられる。図１に示されるように、厚さ測定線Ｌに沿って測定された場合、基材部１２３のベースの厚さＨ_１２３は、基材部１２２の耐拡散性層と基材部１２３のベースとの合計厚さと等しく、基材部１２の厚さと簡略化され得る。厚さ測定線Ｌに沿って測定された場合、針部１１３のベースの厚さＨ_１１３、針部１１２の耐拡散性層の厚さＨ_１１２及び針先１１１の厚さＨ_１１１の合計は、針部１１の厚さである。実施例１～９のマイクロニードルパッチにおける、マスタ型の孔の深さ（即ち、針部の厚さ）に対する、針部１１３のベースの厚さＨ_１１３と針部１１２の耐拡散性層の厚さＨ_１１２との合計の比も、表３に掲載されている。それに加えて、厚さ測定線Ｌに沿って測定された場合、基材部１２３のベースの厚さＨ_１２３、針部１１３のベースの厚さＨ_１１３及び針部１１２の耐拡散性層の厚さＨ_１１２の合計は、５５０μｍ～１１００μｍであった。

さらに、次のように、未乾燥膜厚の意味を具体的に説明するために、マイクロニードルパッチの耐拡散性層及びベースの製造工程並びに図３Ａ～図３Ｃが採用された。

図３Ａに示されるように、針先を含むマスタ型３０は、基準面３０１と、基準面３０１から凹むことによって形成された複数の孔３０２と、複数の孔３０２の中に形成された針先３１１とを有していた。

次に、図３Ｂに示されるように、耐拡散性溶液３２Ａが複数の孔３０２に入れられ、針先３１１の表面及び基準面３０１を覆った。ここで、耐拡散性溶液３２Ａの表面３２Ｂと基準面３０１との垂直距離Ｈ１が、耐拡散性溶液３２Ａの未乾燥膜厚である。

次に、図３Ｃに示されるように、耐拡散性溶液３２Ａは、針先３１１の表面の上に針部３１２の耐拡散性層、及び、基準面３０１の上に基材部３２２の耐拡散性層を形成した。その後、ベース溶液３３Ａが複数の孔３０２に入れられ、針部３１２の耐拡散性層の表面及び基材部３２２の耐拡散性層の表面を覆った。ここで、ベース溶液３３Ａの表面３３Ｂと基準面３０１との垂直距離Ｈ２がベース溶液３３Ａの未乾燥膜厚である。

〈比較例１，２：マイクロニードルパッチ〉
比較例１，２のマイクロニードルパッチの製造方法は、実施例８の製造方法と類似していた。主な違いは、比較例１，２のマイクロニードルパッチのベース溶液の未乾燥膜厚が実施例８と異なっていることであった。

〈試験例２： 機械的強度評価〉
実施例１～９及び比較性１、２のマイクロニードルパッチは、２日間、防湿箱に入れられ、その後、万能試験機（モデル：３３４３、購入先：ＩＮＳＴＲＯＮ）によって各マイクロニードルパッチの機械的強度が測定された。この試験例では、変位が１０ｍｍに設定され且つ速度が６６ｍｍ／ｍｉｎに設定された圧縮試験が行われ、毎秒５００圧縮応力値が同時に得られた。実施例１～９及び比較例１，２のマイクロニードルパッチの機械的強度は、表３に掲載されている。

表３の結果によれば、実施例１～９のマイクロニードルパッチの機械的強度は全て、０．０５８Ｎ／針よりも高く、これにより、破損することなく角質層を突き通すことができるだろう。さらに、実施例２～９のマイクロニードルパッチの機械的強度は全て、０．２Ｎ／針よりも高く、実施例９のマイクロニードルパッチは０．３Ｎ／針という最高の機械的強度を有する。それに対し、比較例２のマイクロニードルパッチの機械的強度は、たった０．０５Ｎ／針であり、明らかに角質層を突き通すことが難しく、破損しやすく、それにより、マイクロニードルパッチの仕様に悪影響を及ぼす。

〈試験例３：耐拡散性評価〉
この試験例では、２色での蛍光観察方法が採用され、針先の有効成分がベースへ拡散することを耐拡散性層が効果的に防止し、それにより、マイクロニードルパッチの針先の有効成分の運搬量が管理できたか評価された。実施例１～９及び比較例１，２のマイクロニードルパッチの準備工程の際に、緑色蛍光が２９．６μｇ／ｍｌの濃度で針先溶液に加えられ、赤色蛍光が２９．６μｇ／ｍｌの濃度でベース溶液に加えられた。実施例１～９及び比較例１，２のマイクロニードルパッチが得られた後、各マイクロニードルパッチが倒立蛍光光学顕微鏡（モデル：ＮＩＢ４１０－ＦＬ、購入元：ＮＥＸＣＯＰＥ）に入れられ、層の間で拡散が起こったか観察された。倒立蛍光光学顕微鏡での観察によってベースが赤色蛍光を示すままであれば、針先の緑色蛍光が拡散しなかったことを意味する。図１に示されるマイクロニードルパッチ１の針部１１のように、針部１１２の耐拡散性層は、有効成分を針先１１１に制限する耐拡散効果を有し、そのような結果は表３において“〇”で示された。一方、ベースがオレンジ蛍光を示す場合には、針先の緑色蛍光がベースに拡散し、ベースの赤色蛍光と混ざったことを意味する。図２で示されるマイクロニードルパッチ２の針部２１のように、針部２１２の耐拡散性層は、耐拡散効果を有さないため、有効成分が針先２１１から基材部２２３のベースへ分散し、そのような結果は表３において“×”で示された。

表３の結果によれば、実施例１～９の全てのマイクロニードルパッチは、有効成分が針先からベースに拡散することを効果的に防止できた。一方、比較例１，２のマイクロニードルパッチは両方とも、有効成分が針先からベースに拡散することを効果的に防止できなかった。特に、比較例１のマイクロニードルパッチは、角質層を突き通すことができる機械的強度を有するものの、それでも有効成分が針先からベースへ拡散することを防止することはできず、そのため、有効成分を備えるマイクロニードルパッチの効果に悪影響を及ぼす。

結果として、針先、耐拡散性層及びベースの成分及び厚さを調整することによって、本発明に係るマイクロニードルパッチは、使用のためになる良好な機械的強度を有するだけでなく、運搬される有効成分を針先に限定するために有効成分が針先からベースへ拡散することを効果的に防止し、それにより、有効成分を目標の位置へ正確に解き放つことができると共に所期の効果を確実に達成することができる。

本発明の多数の特質及び利点が本発明の詳細な構造及び特徴と共に前記説明で説明されたが、前記説明は例示に過ぎない。添付の請求の範囲で表現される用語の一般的な広い意味によって示される最大限の本発明の原理の範囲内で、細部、特に、部分の形状、大きさ及び配置において変更がなされてもよい。

Claims (5)

1. マイクロニードルパッチであって、
   基材部と、
   前記基材部から突出した複数の針部とを備え、
   前記基材部は、耐拡散性層とベースとを有し、
   前記針部のそれぞれは、針先と耐拡散性層とベースとを有し、
   前記針部のそれぞれの前記耐拡散性層は、対応する前記針部の前記針先と前記ベースとの間に形成され、
   前記基材部の前記耐拡散性層と前記針部の前記耐拡散性層とは、一体構造であり、
   前記基材部の前記ベースと前記針部の前記ベースとは、一体構造であり、
   前記針部のそれぞれの厚さは、３００μｍ～１０００μｍであり、
   前記基材部の厚さは、２１０μｍ～３６０μｍであり、
   前記基材部の前記ベースから前記針部の先端に向かう厚さ測定線に沿って、前記針部の厚さに対する、前記針部の前記ベースの厚さと前記針部の前記耐拡散性層の厚さとの合計の厚さ比は、０．５４～０．８１であり、
   前記耐拡散性層は、粘度が１０６２５０センチポアズ～２２００００センチポアズの耐拡散性溶液から得られたものであり、前記ベースは、粘度が３０００センチポアズ～９００００センチポアズのベース溶液から得られたものであり、
   前記針先の材料は、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン及び第１炭水化物を含み、
   前記ヒアルロン酸の分子量は、２０００ダルトン～５０００００ダルトンの範囲であり、
   前記ポリビニルピロリドンに対する前記ヒアルロン酸の重量比は、１：０．８～１：２であり、
   前記耐拡散性層の材料は、第２炭水化物、ポリビニルアルコール及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含み、
   前記ポリビニルアルコールに対する前記第２炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、
   前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する前記第２炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、
   前記ベースの材料は、第３炭水化物、ポリビニルアルコール及び２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含み、
   前記ポリビニルアルコールに対する前記第３炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であり、
   前記２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンに対する前記第３炭水化物の重量比は、１：１．８～１：３であるマイクロニードルパッチ。
2. 請求項１に記載のマイクロニードルパッチにおいて、
   前記針先は、グリセリン及びポリソルベート２０をさらに含むマイクロニードルパッチ。
3. 請求項１又は２に記載のマイクロニードルパッチにおいて、
   前記第１炭水化物は、グルコース、ガラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、ラクトース、デキストリン、マルトデキストリン、β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、グルカン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
   前記第２炭水化物は、トレハロース、アミロース、アミロペクチン、キチン質、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、キトサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、
   前記第３炭水化物は、トレハロース、アミロース、アミロペクチン、キチン質、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、キトサン及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるマイクロニードルパッチ。
4. 請求項１乃至３の何れか１つに記載のマイクロニードルパッチにおいて、
   前記針先は、有効成分を有し、
   前記有効成分は、弱毒ワクチン、不活化ワクチン、ウイルス様粒子、精製サブユニット抗原、組換え抗原、合成ペプチド、組換えベクタ、ＤＮＡワクチン、核酸ワクチン、粘膜免疫又は混合ワクチンを含むマイクロニードルパッチ。
5. 請求項１乃至４の何れか１つに記載のマイクロニードルパッチにおいて、
   前記第１炭水化物に対するヒアルロン酸の重量比は、１：５～１：８であるマイクロニードルパッチ。
   
   

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