JP2023539275A - 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体 - Google Patents

Abstract

式Ａの構造を有する新規なＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤および調製方法における中間体を調製する方法。
【化１】

【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、新規なＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体に関する。

［発明の背景］
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）は、ＡＧＣキナーゼファミリーからのセリン／トレオニンキナーゼであり、２個のアイソフォーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含む。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、特定の組織において異なって発現および調節される。例えば、ＲＯＣＫ１は、比較的高いレベルで遍在的に発現されるが、ＲＯＣＫ２は、心臓、脳および骨格筋で優先的に発現される。ＲＯＣＫは、発見されたＲｈｏタンパク質の最初の下流エフェクターであり、その生物学的機能は、下流エフェクタータンパク質をリン酸化することによって達成される（ＭＬＣ、Ｌｉｎ－１１、Ｉｓｌ－１、ＬＩＭＫ、ＥＲＭ、ＭＡＲＣＫＳ、ＣＲＭＰ－２など）。研究により、様々な疾患（例えば、肺線維症、心臓脳血管疾患、神経疾患および癌など）がＲＯＣＫによって媒介される経路に関連することが示されている。このように、ＲＯＣＫは、新規な薬物の開発における重要な標的であると考えられている。

本出願人は、（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノンが強力なＲｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤（参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０１８／０９３７１３を参照されたい。）として使用できることを発見したが、この化合物をより大規模に調製するのに好適な方法はまだ報告されていない。

［発明の概要］
一態様では、本発明は、式（Ｉ）－ｃ

（式中、
ＰＧは、－ＣＨ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり、好ましくは－ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_３であり、
Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は、各出現において、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は、それらが結合している基と一緒になって、５～１０員の環系（環系は好ましくは

である。）を形成し、
Ｒは、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、

または

であり、好ましくは

であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８は、各出現において、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルおよび－ＯＲ^５からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５および－Ｃ_１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキレン、アルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、各出現において、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよび－ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で、それぞれ任意選択で置換され、
Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ_６－１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員の複素環もしくはヘテロ芳香環を形成し、
ｍは、各出現において、それぞれ独立して、０、１、２または３の整数であり、
ｎは、各出現において、それぞれ独立して、０、１または２の整数である。）
の化合物を調製するための方法であって、
触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて式（Ｉ）－ｃの化合物を得るステップを含む、方法を提供する。

別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、

（式中、
Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
残りの基は、上に定義した通りである。）
の化合物を調製するための方法であって、
ステップ１：触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）－ｃの化合物を得るステップと、
ステップ２：式（Ｉ）－ｃの化合物中のＰＧ保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、Ｒ^２がＣ_１－６アルキル基である場合、Ｒ^２を含有する試薬と反応させるステップがさらに含まれる、ステップと、を含む、方法を提供する。

別の態様では、本発明は、上記の方法に関与する中間体を提供する。

本発明の方法は、より少ない副生成物かつ最終生成物のより高い収率、穏やかな反応条件、より短い反応時間などの様々な利点を有し、大規模合成に好適である。

実施例１のステップ９における反応溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。 比較例における反応溶液のＨＰＬＣクロマトグラムである。

［発明の詳細な説明］
定義
文脈において他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することが意図される。本明細書で用いられる技術への言及は、当業者には明らかであろうそれらの技術の変形または同等の技術の置換を含む、当技術分野で一般的に理解されている技術を指すことを意図している。以下の用語は、当業者によって容易に理解されると考えられるが、それでもなお、以下の定義は、本発明をよりよく説明するために提示される。

「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」、または「関連する（ｒｅｌａｔｅ ｔｏ）」という用語、および本明細書で使用される他の変形例は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、飽和二価ヒドロカルビルを指し、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和二価ヒドロカルビル、例えばメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンを指す。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～１２個、例えば、１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ－ヘキシルなど）を指し、これは、ハロゲン（この場合、基は「ハロアルキル」と呼ばれ得る。）などの１個以上（例えば、１～３個）の好適な置換基で任意選択で置換されている（例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＣｌ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_２Ｃｌ_５、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌまたは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３など）。「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルもしくはｔｅｒｔ－ブチル）を指す。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、二重結合および２～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価ヒドロカルビル（「Ｃ_２－６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニルおよび４－メチル－３－ペンテニルである。本発明の化合物がアルケニレン基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（エンテゲン）体、純粋なＺ（ツサメン）体またはそれらの任意の混合物として存在し得る。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１個以上の三重結合を含有し、好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価ヒドロカルビル、例えばエチニルまたはプロピニルを指す。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルもしくはシクロノニルなどの単環式、またはスピロ、縮合もしくは架橋環系を含む二環式（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはビシクロ［５．２．０］ノニル、またはデカヒドロナフタレンなど））を指し、これは、１個以上（例えば、１～３個）の好適な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキルは、３～１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環形成炭素原子（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）を有する飽和単環式または多環式（例えば、二環式）炭化水素環を指し、これは、１個以上（例えば、１～３個）の好適な置換基、例えばメチル置換シクロプロピルで任意選択で置換されている。

本明細書で使用される場合、「環状ヒドロカルビレン」、「環状ヒドロカルビル」および「炭化水素環」という用語は、例えば３～１０個（好適には３～８個を有し、より好適には３～６個を有する）の環炭素原子を有する飽和（すなわち、「シクロアルキレン」および「シクロアルキル」）または不飽和（すなわち、環中に１個以上の二重結合および／または三重結合を有する）の単環式または多環式炭化水素環を指し、これは、シクロプロピル（エン）（環）、シクロブチル（エン）（環）、シクロペンチル（エン）（環）、シクロヘキシル（エン）（環）、シクロヘプチル（エン）（環）、シクロオクチル（エン）（環）、シクロノニル（エン）（環）、シクロヘキセニル（エン）（環）などが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」および「複素環」という用語は、例えば３～１０個（好適には３～８個を有し、より好適には３～６個を有する。）の環原子を有する飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分不飽和（すなわち、環中に１個以上の二重結合および／または三重結合を有する）環式基を指し、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃである。例えば、「３～１０員複素環」の「３～１０員ヘテロシクリル（エン）」は、２～９個（例えば、２、３、４、５、６、７、８または９個）の環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３または４個）のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和ヘテロシクリル（エン）または複素環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルおよび複素環の例としては、オキシラニル（エン）、アジリジニル（エン）、アゼチジニル（エン）、オキセタニル（エン）、テトラヒドロフラニル（エン）、ジオキソリニル（エン）、ピロリジニル（エン）、ピロリドニル（エン）、イミダゾリジニル（エン）、ピラゾリジニル（エン）、ピロリニル（エン）、テトラヒドロピラニル（エン）、ピペリジニル（エン）、モルホリニル（エン）、ジチアニル（エン）、チオモルホリニル（エン）、ピペラジニル（エン）またはトリチアニル（エン）が挙げられるが、これらに限定されない。前記基はまた、スピロ系、縮合系または架橋系（例えば、８－アザスピロ［４．５］デカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を含む二環系を包含する。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリルおよび複素環は、１個以上（例えば、１、２、３または４個）の好適な置換基で任意選択で置換されてもよい。

本明細書で使用される場合、「アリール（エン）」および「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ_６－１０アリール（エン）」および「Ｃ_６－１０芳香族環」という用語は、６～１０個の炭素原子を含有する芳香族基、例えばフェニル（エン）（ベンゼン環）またはナフチル（エン）（ナフタレン環）を指す。アリール（エン）または芳香環は、１個以上（１～３個など）の好適な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２およびＣ_１－６アルキルなど）で任意選択で、置換されている。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（エン）」および「ヘテロ芳香環」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子、特に１または２または３または４または５または６または９または１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を含有する単環式、二環式または三環式芳香環系を指し、これらは同じであっても異なっていてもよい。さらに、いずれの場合も、ベンゾ縮合することができる。特に、「ヘテロアリール（エン）」または「ヘテロ芳香環」は、チエニル（エン）、フリル（エン）、ピロリル（エン）、オキサゾリル（エン）、チアゾリル（エン）、イミダゾリル（エン）、ピラゾリル（エン）、イソオキサゾリル（エン）、イソチアゾリル（エン）、オキサジアゾリル（エン）、トリアゾリル（エン）、チアジアゾリル（エン）など、およびそれらのベンゾ誘導体、またはピリジニル（エン）、ピリダジニル（エン）、ピリミジニル（エン）、ピラジニル（エン）、トリアジニル（エン）など、およびそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。

本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、好ましくはアリールまたはヘテロアリール置換アルキルを意味し、アリール、ヘテロアリールおよびアルキルは、本明細書で定義される通りである。通常、アリール基は、６～１４個の炭素原子を有し得、ヘテロアリール基は、５～１４個の環原子を有し得、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有し得る。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含むと定義される。

本明細書で使用される場合、「窒素含有複素環」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の炭素原子および環中に少なくとも１個の窒素原子を有する飽和または不飽和単環式または二環式基を指し、これは、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝ＯおよびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１個以上（例えば、１、２、３または４個）の環員をさらに任意選択で含み得る。窒素含有複素環は、前記窒素含有複素環中の窒素原子および任意の他の環原子を介して分子の残りに結合している。窒素含有複素環は、任意選択で、縮合しており、好ましくは、前記窒素含有複素環中の窒素原子および縮合ベンゼン環中の任意の炭素原子を介して分子の残りに結合している。

「置換された」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子上の１個以上（例えば、１、２、３、または４個）の水素が、示された群からの選択で置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

置換基が「任意選択で、置換されている」と記載されている場合、その置換基は、（１）置換されなくてもよいし、（２）置換されてもよい。置換基の炭素が置換基のリストのうちの１個以上で任意選択で、置換されていると記載されている場合、炭素上の水素の１個以上（存在する限り）は、独立して選択された任意選択の置換基で別々におよび／または一緒に置き換えられてもよい。置換基の窒素が置換基のリストのうちの１個以上で任意選択で、置換されていると記載されている場合、窒素上の水素の１個以上（存在する限り）はそれぞれ、独立して選択された任意選択の置換基で置き換えられてもよい。

置換基が群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は、他と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であっても異なっていてもよい。

本明細書で使用される場合、「１個以上」という用語は、合理的な１個以上（例えば、２、３、４、５または１０個）を意味する。

本明細書で使用される場合、指定されない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の好適な位置からのものであり得る。

置換基への結合が環中の２個の原子を接続する結合と交差することが示されている場合、そのような置換基は、置換可能なその環中の環形成原子のいずれかに結合してもよい。

本発明はまた、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本発明のものと同一であるすべての同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈなどの水素の同位体；^１１Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの炭素；^３６Ｃｌなどの塩素；^１８Ｆなどのフッ素；^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどのヨウ素；^１３Ｎおよび^１５Ｎなどの窒素；^１５Ｏ、^１７Ｏおよび^１８Ｏなどの酸素；^３２Ｐなどのリン；ならびに^３５Ｓなどの硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、先に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって、添付のスキームおよび／または実施例ならびに調製物に記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。本発明による溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換されてもよいもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン－ｄ_６またはＤＭＳＯ－ｄ_６が挙げられる。

「立体異性体」という用語は、少なくとも１個の不斉中心を有する異性体を指す。１個以上（例えば、１、２、３または４個）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを生じ得る。特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。同様に、本発明の化合物は、急速平衡（一般に互変異性体と呼ばれる）で２個以上の構造的に異なる形態の混合物として存在し得る。互変異性体の典型例としては、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などが挙げられる。任意の割合（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％など）のすべてのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。

本発明の化合物の化学結合は、本明細書では、実線（

）、実線くさび（

）、または点線くさび（

）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示すための実線または点線のくさびのいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、固体および点線のくさびを使用して、絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義する。特に明記しない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、およびそれらの混合物を含む立体異性体として存在し得ることが意図される。本発明の化合物は、２種類以上の異性を示し得、それらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）からなり得る。

本発明は、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態または多形を、単一の多形として、または任意の比の２個以上の多形の混合物としてのいずれかを含む。

本発明の特定の化合物は、その誘導体を含まないか、または適切な場合にはその誘導体の形態で使用できることも理解されるべきである。本発明において、誘導体としては、塩、溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で言及される「本発明の化合物」は、上記のような化合物の種々の誘導体形態も包含することを意味する。

本発明化合物の塩は、その酸付加塩および塩基付加塩を含む。

好適な酸付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する酸から形成される。具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラメート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナフシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカレート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホエート塩が挙げられる。

好適な塩基付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する塩基から形成される。具体例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。

好適な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄ ｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の塩を調製するための方法は、当業者に公知である。

本発明の化合物は溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができ、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に例えば水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。

本発明は、保護基を有する本発明の化合物をさらに包含する。本発明の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間に、関連する分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合があり、それにより、本発明の化合物の化学的に保護された形態が得られる。これは、従来の保護基、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているものによって達成され得る。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合な後の段階で除去され得る。

「約」という用語は、指定された値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内の範囲を指す。

調製方法
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）－ｃの化合物を調製するための方法を提供し、

（式中、
ＰＧは、－ＣＨ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり、好ましくは－ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_３であり、
Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は、各出現において、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は、それらが結合している基と一緒になって、５～１０員の環系（環系は好ましくは

である。）を形成し、
Ｒは、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、

または

であり、好ましくは

であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８は、各出現において、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルおよび－ＯＲ^５からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５および－Ｃ_１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
上記のアルキレン、アルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、各出現において、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよび－ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で、それぞれ任意選択で置換され、
Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ_６－１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員の複素環もしくはヘテロ芳香環（好ましくは５～６員の複素環）を形成し、
ｍは、各出現において、それぞれ独立して、０、１、２または３の整数であり、
ｎは、各出現において、それぞれ独立して、０、１または２の整数である。）
の化合物を調製するための方法であって、
触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて式（Ｉ）－ｃの化合物を得るステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、

（式中、
Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
残りの基は、上に定義した通りである。）
の化合物を調製するための方法であって、
ステップ１：触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）－ｃの化合物を得るステップと、
ステップ２：式（Ｉ）－ｃの化合物中のＰＧ保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、Ｒ^２がＣ_１－６アルキル基である場合、Ｒ^２を含有する試薬と反応させるステップがさらに含まれる、ステップと、を含む、方法を提供する。

好ましい実施形態では、

は、

または

であり、上記の基は、＊と標識された位置でピリミジン環に結合しており、＊＊と標識された位置でカルボニル基に結合している。

好ましい実施形態では、Ｒは、Ｈである。

好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。

好ましい実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、

を形成する。

好ましい実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８は、各出現において、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、メチル、トリフルオロメチル、－ＣＨ_２－Ｐｈ、メトキシ、エトキシおよび－ＣＨ_２ＯＣＨ_３からなる群からそれぞれ独立して選択される。

好ましい実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。

好ましい実施形態では、Ｒ^４は、Ｈおよびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）からなる群から選択され、好ましくはＨまたはＦである。

好ましい実施形態では、Ｒ^７は、Ｈおよびハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）からなる群から選択され、好ましくはＨまたはＦである。

好ましい実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。

好ましい実施形態では、Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ビニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アセチル、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２、

、

、

および

からなる群からそれぞれ独立して選択される。

好ましい実施形態では、Ｒ^９は、各出現において、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ_６－１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくはＨである。

好ましい実施形態では、Ｒ^１０は、各出現において、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルであり、最も好ましくはＨまたはメチルである。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物は、以下の構造：

を有する化合物Ａ－５１であり、
式（Ｉ）－ｂの化合物は、以下の構造：

を有する化合物Ａ－８であり、
式（Ｉ）－ｃの化合物は、以下の構造：

を有する化合物Ａ－１０３である。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａである：

好ましい実施形態では、パラジウム触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリフェニルホスフィンパラジウムおよび酢酸パラジウムからなる群から選択され、好ましくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムである。

好ましい実施形態では、塩基は、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムからなる群から選択される無機塩基であり、好ましくは酢酸カリウムまたは炭酸カリウムである。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物と式（Ｉ）－ｂの化合物との反応において、式（Ｉ）－ａの化合物と式（Ｉ）－ｂの化合物とのモル比は、約１：１～１：２、好ましくは約１：１～１：１．５である。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物と式（Ｉ）－ｂの化合物との反応において、式（Ｉ）－ａの化合物とパラジウム触媒とのモル比は、約２００：１～８０：１、好ましくは約１５０：１～９０：１である。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物と式（Ｉ）－ｂの化合物との反応において、式（Ｉ）－ａの化合物と塩基とのモル比は、約１：１～１：５、好ましくは約１：１～１：３である。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物と式（Ｉ）－ｂの化合物との反応は、１～１０個の炭素原子を有するアミド（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）と水との混合溶媒中であり、アミド溶媒と水との体積比は、好ましくは約１０：１～１：１、より好ましくは約５：１～１：１である。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物と式（Ｉ）－ｂの化合物との反応は、約１００～２０℃、好ましくは約６０～５０℃の温度で実施される。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｃの化合物中のＰＧ保護基は、酸の存在下で除去され、酸は好ましくは塩酸である。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｃの化合物中のＰＧ保護基を除去する反応は、１～１０個の炭素原子を有するアルコール性溶媒中で実施され、アルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｃの化合物中のＰＧ保護基を除去する反応は、約５０～１０℃、好ましくは約３０～２０℃の温度で実施される。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａの化合物は、以下の方法：

に従って調製され、
Ｈａｌ^２は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
残りの基は、上に定義した通りである。）
の化合物を調製するための方法であって、
ステップＡ：式（Ｉ）－ａ－１の化合物にＰＧ保護基を導入して、式（Ｉ）－ａ－２の化合物を得るステップと、
ステップＢ：還元条件下で式（Ｉ）－ａ－２の化合物を反応させて、式（Ｉ）－ａ－３の化合物を得るステップであって、ＲがＨでない場合、Ｒを含有する試薬との反応をさらに含む、ステップと、
ステップＣ：式（Ｉ）－ａ－３の化合物を式（Ｉ）－ａ－４の化合物と反応させて、式（Ｉ）－ａの化合物を得るステップと、を含み、
好ましくは、ステップＡにおいて、式（Ｉ）－ａ－１の化合物をエチルビニルエーテルと反応させて、－ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_３の保護基を導入し、式（Ｉ）－ａ－１の化合物とエチルビニルエーテルとのモル比は、好ましくは約１：１～１：２、好ましくは約１：１～１：１．５であり、
好ましくは、ステップＡは、エーテル溶媒（例えば、３～１０個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環式エーテル、例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）およびジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン）中で実施され、
好ましくは、ステップＡは、酸の存在下で実施され、酸は、好ましくは塩酸のジオキサン溶液であり、
好ましくは、ステップＡは、約５０～１０℃、好ましくは約３０～２０℃の温度で実施され、
好ましくは、ステップＢで使用される還元剤は、硫化ナトリウムであり、式（Ｉ）－ａ－２の化合物と硫化ナトリウムとのモル比は、約１：１～１：５、好ましくは約１：１～１：３であり、
好ましくは、ステップＢの反応溶媒は、１～１０個の炭素原子を有するアルコール性溶媒（メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されない）、水、またはアルコール性溶媒と水との混合溶媒であり、
好ましくは、ステップＢは、約１００～２０℃、好ましくは約８０～７０℃の温度で実施され、
好ましくは、ステップＣにおける式（Ｉ）－ａ－３の化合物と式（Ｉ）－ａ－４の化合物とのモル比は、約１：１～１：２、好ましくは約１：１～１：１．５であり、
好ましくは、ステップＣは、塩基の存在下で実施され、塩基は、好ましくはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ＤＢＵおよびＤＩＥＡから選択される有機塩基、最も好ましくはＤＩＥＡであり、（Ｉ）－ａ－３の化合物と塩基とのモル比は、好ましくは約１：１～１：５、好ましくは約１：１～１：２であり、
好ましくは、ステップＣは、１～１０個の炭素原子を有するアルコール性溶媒中で実施され、アルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール（ｎ－プロパノール）、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノールおよびｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられるが、これらに限定されず、
好ましくは、ステップＣは、約１２０～２０℃、好ましくは約８０～７０℃の温度で実施される。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａ－１の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａ－２である：

。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａ－２の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａ－２１である：

。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ａ－３の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａ－３１である：

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｂの化合物は、以下の方法：

に従って調製され、
Ｈａｌ^３は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
ＬＧは、－ＯＨなどの脱離基、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、
残りの基は、上に定義した通りである。）
の化合物を調製するための方法であって、
ステップＩ：式（Ｉ）－ｂ－１の化合物を、Ｒ^１基を含有する試薬と反応させて、式（Ｉ）－ｂ－２の化合物を得るステップと、
ステップＩＩ：Ｒ^１０がＨである場合、ステップＩＩが必要ではないという条件で、式（Ｉ）－ｂ－２の化合物を、Ｒ^１０基を含有する試薬と反応させて、式（Ｉ）－ｂ－３の化合物を得るステップと、
ステップＩＩＩ：触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ｂ－３の化合物をホウ酸またはホウ酸エステルと反応させて、式（Ｉ）－ｂの化合物を得るステップと、を含み、
好ましくは、Ｒ^１基を含有する試薬は、

またはその塩酸塩であり、
好ましくは、ステップＩにおける式（Ｉ）－ｂ－１の化合物とＲ^１基を含有する試薬とのモル比は、約１：１～１：２、好ましくは約１：１～１：１．５であり、
好ましくは、ステップＩは、カルボン酸活性化試薬（好ましくはＣＤＩ）の存在下で実施され、式（Ｉ）－ｂ－１の化合物とカルボン酸活性化試薬とのモル比は、好ましくは約１：１～１：２、好ましくは約１：１～１：１．５であり、
好ましくは、ステップＩは、１～１０個の炭素原子を有するアミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）中で実施され、
好ましくは、ステップＩは、－１０℃～６０℃、好ましくは１０℃～３０℃の温度で実施され、
好ましくは、ステップＩＩにおける式（Ｉ）の化合物－ｂ－２とＲ^１０基を含有する試薬とのモル比は、約１：１～１：１５、好ましくは約１：１－１：１０であり、
好ましくは、Ｒ^１０がＣ_１－６アルキル基である場合、Ｒ^１０基を含有する試薬は、アルキル化剤であり、アルキル化剤は、好ましくは、ジメチルカーボネートであり、
好ましくは、ステップＩＩは、１～１０個の炭素原子を有するアミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）中で実施され、
好ましくは、ステップＩＩは、塩基の存在下で実施され、塩基は、好ましくは、ＴＭＥＤ、イミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ＤＢＵおよびＤＩＥＡから選択される有機塩基であり、最も好ましくは、ＴＭＥＤであり、式（Ｉ）－ｂ－２と塩基とのモル比は、好ましくは約５：１～１：１、好ましくは約２：１～１：１であり、
好ましくは、ステップＩＩは、約１５０～８０℃、好ましくは約１３０～１００℃の温度で実施され、
好ましくは、ステップＩＩＩにおけるパラジウム触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリフェニルホスフィンパラジウムおよび酢酸パラジウムからなる群から選択され、好ましくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムであり、
好ましくは、塩基は、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムからなる群から選択される無機塩基であり、好ましくは酢酸カリウムまたは炭酸カリウムであり、
好ましくは、ホウ酸エステルは、ビス（ピナコラト）ジボロンであり、
好ましくは、ステップＩＩＩにおいて、式（Ｉ）の化合物－ｂ－３とホウ酸またはホウ酸エステルとのモル比は、約１：１～１：２、好ましくは約１：１～１：１．５であり、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物－ｂ－３とパラジウム触媒とのモル比は、約２００：１～８０：１、好ましくは約１５０：１～９０：１であり、
好ましくは、式（Ｉ）の化合物－ｂ－３と塩基とのモル比は、約１：１～１：５、好ましくは約１：１～１：３であり、
好ましくは、ステップＩＩＩは、エーテル溶媒（例えば、３～１０個の炭素原子を有するエーテル、好ましくは環式エーテル、例えばフラン（テトラヒドロフランを含む）およびジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランまたは１，４－ジオキサン）中で実施され、
好ましくは、ステップＩＩＩは、約１１０～２０℃、好ましくは約９０～７０℃の温度で実施される。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｂ－１の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａ－ＳＭ３である：

。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｂ－２の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａ－６である：

。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）－ｂ－３の化合物は、以下の構造を有する化合物Ａ－７である：

本発明は、上記の実施形態の任意の組み合わせを包含する。

中間体
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物、またはその塩、立体異性体、多形、溶媒和物、もしくは同位体標識化合物を提供し、化合物は、式（Ｉ）－ｃの構造：

（式中、各基は上に定義される通りである。）
を有し、
化合物は、好ましくは、以下の構造：

を有する化合物Ａ－１０３である。

本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これらは本発明の範囲を限定するために提供されるものではない。

化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲ）または質量スペクトル（ＭＳ）により確認した。

化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表される。^１ＨＮＭＲをＢｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＧｍｂＨ ４００分光計で記録し、試験溶媒は、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）または六重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ_６）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ ２５４（５×２０ｃｍ）シリカゲルプレートで実行し、分取薄層クロマトグラフィーは、Ｙａｎｔａｉで製造されたＧＦ２５４（０．４～０．５ｎｍ）シリカゲルプレートで実行した。

反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって監視し、展開溶媒系は、ジクロロメタンおよびメタノール系、ヘキサンおよび酢酸エチル系、ならびに石油エーテルおよび酢酸エチル系を含み、分離する化合物の極性に従って調整した（溶媒の体積比を調整することによって、またはトリエチルアミンなどを添加することによって）。

別段示されない限り、実施例で使用される出発材料および試薬は市販されているか、または国際公開第２０１９／００１５７２号（これは参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法に従って得られた。

本発明で使用される略語は、以下の意味を有する：

実施例１。

ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－２－（４－ニトロフェニル）アリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（Ａ－１１）の調製
ＤＭＦ（４００ｍｌ）を反応フラスコに添加し、０～１０℃に冷却し、ＰＯＣｌ_３（２０３．０ｇ、１．３２ｍｏｌ）を反応フラスコに滴下した。滴下終了後、反応フラスコに２－（４－ニトロフェニル）酢酸（Ａ－ＳＭ１）（８０．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。添加後、反応溶液を８０℃に加温し、この温度で進行させた。ＴＬＣが出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応溶液を２０～３０℃に冷却し、氷水（８００ｍｌ）を反応溶液に滴下し、続いてＮａＢＦ_４（７２．７ｇ、０．６６ｍｏｌ）の水（１６０ｍｌ）中溶液を滴下した。固体が沈殿した。反応系を０～１０℃に冷却し、１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを水（１６０ｍｌ）ですすぎ、回収した濾過ケーキを２５±５℃で真空乾燥し、黄色固体１３５．０ｇ、純度：１００％、収率：９１．２％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．２９Ｍ^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ）．

ステップ２：４－（４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－２）の調製
エタノール（６７０ｍｌ）、Ａ－１１（１３４．０ｇ、０．４０ｍｏｌ）および酢酸（２０ｍｌ）を反応フラスコに添加した。添加後、反応系の温度を７０～８０℃に加温し、５５％ヒドラジン水和物（４３．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を反応系に滴下した。滴下後、この温度で反応を進行させた。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応を停止し、４５±５℃に冷却した。反応系に水（１３４０ｍｌ）を滴下し、添加後、０～１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（２６８ｍｌ）ですすぎ、回収し、４５±５℃の真空下で乾燥させて、７４．０ｇの黄色固体、純度：９９．０７％、収率：約９７．８％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．

ステップ３：１－（１－エトキシエチル）－４－（４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（Ａ－２１）の調製
ＴＨＦ（３６５ｍｌ）、Ａ－２（７３．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）およびＨＣｌの１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液（２．４ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。添加後、エチルビニルエーテル（４１．９ｇ、０．５７９ｍｏｌ）を２５±５℃で滴下した。滴下後、反応物を撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応系に重炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。水（３６５ｍｌ）および酢酸エチル（３６５ｍｌ）を添加し、有機相を分離して回収し、水（３６５ｍｌ）で１回洗浄した。有機相を回収し、約１５０ｍｌに濃縮し、ｎ－ヘプタン（３６５ｍｌ）を添加し、大量の固体が沈殿した。混合物を０～１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘプタン（１５０ｍｌ）ですすぎ、回収し、４５±５℃の真空下で乾燥させて、８９．５ｇの淡褐色固体、純度：９９．１％、収率：約８８．７％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．０８［Ｍ＋Ｈ］^＋、１９０．２０［Ｍ－７２］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０４ Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ４：４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリン（Ａ－３１）の調製
エタノール（２６４ｍｌ）およびＡ－２１（８８．０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、７０～８０℃に加温し、Ｎａ_２Ｓ・９Ｈ_２Ｏ（２２２．５ｇ、０．９３ｍｏｌ）の水（８８０ｍｌ）溶液を反応フラスコに滴下した。滴下後、この温度で反応を進行させた。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応溶液を４０～５０℃に冷却し、濃縮してエタノールを除去し、２－メチルテトラヒドロフラン（３５２ｍｌ）を反応系に添加した。有機相を分離して回収し、ＮａＣｌの飽和溶液（４４０ｍｌ）で洗浄し、回収して約２２０ｍｌに濃縮し、０～１０℃に冷却し、大量の固体が沈殿した。系にｎ－ヘプタン（４４０ｍｌ）を滴下し、その後、温度を０～１０℃に維持した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタン（１７６ｍｌ）ですすぎ、固体を回収し、真空下４０～５０℃で乾燥させて、７３．６ｇの黄色固体、純度：９９．２％、収率：約９４．４％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３２．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ５：２－クロロ－Ｎ－（４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）ピリミジン－４－アミン（Ａ－５１）の調製
Ａ－３１（７０．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）、エタノール（３５０ｍｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（４９．６ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７８．２ｇ、０．６０ｍｏｌ）を反応釜に添加した。添加後、反応溶液を７５±５℃に加温し、この温度で一晩撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応溶液を４５±５℃に冷却し、留出物が生成されなくなるまで濃縮した。酢酸エチル（３５０ｍｌ）および水（３５０ｍｌ）を系に添加し、有機相を分離して回収し、塩化ナトリウムの飽和溶液（３５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を回収し、４５±５℃で約２１０ｍｌに濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３５０ｍｌ）を添加し、約２１０ｍｌに濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７００ｍｌ）を添加し、５０±５℃に加熱し、１時間撹拌し、５±５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１４０ｍｌ）ですすぎ、回収し、４５±５℃の真空下で乾燥させて、９３．３ｇの黄色固体、純度：９９．４％、収率：約９１．６％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．８８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝５．９６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０４ Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ６：（６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（Ａ－６）の調製
６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５６０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、ＣＤＩ（６４．５ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加し、反応物を２５～３０℃で撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が中間体に完全に変換したことを示した後、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４７．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）を反応系に添加した。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応を停止させ、水（１１２０ｍｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１６０ｍｌ）ですすぎ、回収し、４０～５０℃で乾燥させて、９９．５ｇのオフホワイトの固体、純度９９．０％、収率：約９４．７％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１５．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，４Ｈ）．

ステップ７：（６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（Ａ－７）の調製
Ａ－６（９８．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）、ジメチルカーボネート（２２４．０ｇ、２．４９ｍｏｌ）、ＤＭＦ（４９０ｍｌ）およびＴＭＥＤ（１８．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を反応釜に添加した。添加後、反応溶液を１１０℃に加温し、撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応を停止させ、５５±５℃に冷却し、留出物が生成されなくなるまで減圧下で濃縮した。反応溶液を２５±５℃に冷却し、水（９８０ｍｌ）を添加し、次いで、０～１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１９８ｍｌ）ですすぎ、回収し、４５±５℃の真空下で乾燥させて、黄褐色固体９６．２ｇ、純度：９１．０％、収率：約９４．０％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２９．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，４Ｈ）．

ステップ８：（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（Ａ－８）の調製
Ａ－７（９５．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７０．８ｇ、０．７２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８０．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（９５０ｍｌ）を反応釜に添加した。添加後、窒素の置き換えを３回実行し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応溶液を８０℃に加温し、進行させた。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、反応を停止させ、２５±５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（４７５ｍｌ）で洗浄し、濾液を回収して合わせ、濾液を１０％ＮａＣｌ（４７５ｍｌ×２）で２回洗浄した。有機相を回収し、留出物が生成されなくなるまで４５±５℃で濃縮した。混合物に酢酸エチル（１４３ｍｌ）を添加し、５０±５℃に加温して透明な溶液を得た。溶液にｎ－ヘプタン（７６０ｍｌ）を滴下し、０～１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘプタン（１９０ｍｌ）ですすぎ、回収し、４５±５℃の真空下で乾燥させて、８１．５ｇの黄色固体、純度：９８．０％、収率：約７５．０％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）．

ステップ９：（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）（６－（４－（（４－（１－（１－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノン（Ａ－１０３）の調製
Ａ－５１（６０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）、Ａ－８（７２．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２．４ｇ、０．５２ｍｏｌ）、ＤＭＦ（３００ｍｌ）、水（６０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、窒素の置き換えを６回実行した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応溶液を５５±５℃に加温し、撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、ＨＰＬＣ分析のために反応溶液を採取した。ＨＰＬＣクロマトグラムは、図１に示す通りであり、出発物質および生成物の保持時間およびピーク面積百分率を以下の表に示す：

反応溶液に酢酸エチル（６００ｍｌ）および水（６００ｍｌ）を添加し、６０±５℃で静置して相分離させた。有機相を回収した後、反応液に水（３００ｍｌ）を添加した。６０±５℃の温度で、水相を分離し、有機相を回収し、４５±５℃で約３００ｍｌまで減圧下で濃縮した。混合物に酢酸エチル（３００ｍｌ）を添加し、６０±５℃に加熱して固体を溶解した。溶液にｎ－ヘプタン（６００ｍｌ）を添加し、５±５℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをｎ－ヘプタン（１２０ｍｌ）で洗浄し、回収し、４５±５℃の真空下で乾燥させて、７１．２ｇの黄色固体、純度：９８．０％、収率：約７３．０％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５８．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｑ，Ｊ＝６．０４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．０４ Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ１０：（６－（４－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（Ａ）の調製
反応フラスコにエタノール（６００ｍｌ）、Ａ－１０３（６０．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、２０～３０℃の温度で濃塩酸（３３．６ｇ、０．３２ｍｏｌ）を滴下し、撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が完全な反応を受けたことを示した後、トリエチルアミン（４３．４ｇ、０．４３ｍｏｌ）を反応系に添加し、１時間撹拌した。反応系に水（６００ｍｌ）を添加し、０～１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを水（１２０ｍｌ）ですすぎ、回収し、４０～５０℃で真空下で乾燥させて、４７．２ｇの黄色固体、収率：９０．３％を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８６．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．

比較例

Ａ－５（１．５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、Ａ－８（１．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）を反応フラスコに添加し、窒素の置き換えを６回実行し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０．３ｍｇ、４１．２μｍｏｌ）を添加した。添加後、反応液を５５±５℃に加温し、２２時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣ分析に供した。ＨＰＬＣクロマトグラムは、図２に示す通りであり、主ピークの保持時間およびピーク面積を以下の表に示す。

ＨＰＬＣ分析によると、出発物質Ａ－５は、完全な反応を受けたが、反応生成物は、非常に複雑であった。これらの中で、標的生成物Ａ－１１１（保持時間：１０．１０４分）は、２５．６６％のみを占め、出発物質Ａ－５（保持時間：９．９３６分）の脱保護生成物（Ａ－４）は、２５．９６％を占め、出発物質Ａ－８（保持時間：１４．４９２分）は、１６．４８％を占め、化合物Ａ（保持時間：９．８３９分）は、０．２５％を占めた。

本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかになるであろう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。本明細書で言及されるすべての特許、出願、雑誌記事、書籍および任意の他の開示を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）－ｃ
   
   （式中、
   ＰＧは、－ＣＨ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり、好ましくは－ＣＨ（ＯＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_３であり、
   Ｈａｌ^１は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
   Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は、各出現において、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ^ａおよびＲ^ａ’は、それらが結合している基と一緒になって、５～１０員の環系（前記環系は好ましくは
   

   

   
   である。）を形成し、
   Ｒは、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^１は、
   

   

   
   または
   

   

   
   であり、好ましくは
   

   

   
   であり、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７およびＲ^８は、各出現において、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキルおよび－ＯＲ^５からなる群からそれぞれ独立して選択され、
   Ｒ^９およびＲ^１０は、各出現において、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５および－Ｃ_１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、
   前記アルキレン、アルキル、アルケニル、環状ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルは、各出現において、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキルおよび－ＯＲ^５からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で、それぞれ任意選択で置換され、
   Ｒ^５およびＲ^６は、各出現において、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０環状ヒドロカルビル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリールおよびＣ_６－１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、３～１２員の複素環もしくはヘテロ芳香環を形成し、
   ｍは、各出現において、それぞれ独立して、０、１、２または３の整数であり、
   ｎは、各出現において、それぞれ独立して、０、１または２の整数である。）
   の化合物を調製するための方法であって、
   触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて前記式（Ｉ）－ｃの化合物を得るステップを含む、方法。
2. 前記式（Ｉ）－ａの化合物が、以下の構造：
   

   

   
   を有する化合物Ａ－５１であり、
   前記式（Ｉ）－ｂの化合物が、以下の構造：
   

   

   
   を有する化合物Ａ－８であり、
   前記式（Ｉ）－ｃの化合物が、以下の構造：
   

   

   
   を有する化合物Ａ－１０３である、請求項１に記載の方法。
3. 式（Ｉ）
   
   （式中、
   Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１－６アルキルからなる群から選択され、
   残りの基は、請求項１に定義される通りである。）
   の化合物を調製するための方法であって、
   ステップ１：触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、式（Ｉ）－ａの化合物を式（Ｉ）－ｂの化合物と反応させて、式（Ｉ）－ｃの化合物を得るステップと、
   ステップ２：前記式（Ｉ）－ｃの化合物中のＰＧ保護基を除去して、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップであって、Ｒ^２がＣ_１－６アルキル基である場合、Ｒ^２を含有する試薬と反応させるステップがさらに含まれる、ステップと、
   を含む、方法。
4. 前記式（Ｉ）－ａの化合物、前記式（Ｉ）－ｂの化合物および前記式（Ｉ）－ｃの化合物が、請求項２に定義される通りであり、前記式（Ｉ）の化合物が、以下の構造：
   

   

   
   を有する化合物Ａである、請求項３に記載の方法。
5. 前記パラジウム触媒が、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、トリフェニルホスフィンパラジウムおよび酢酸パラジウムからなる群から選択され、好ましくは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記塩基が、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択される無機塩基であり、好ましくは酢酸カリウムまたは炭酸カリウムである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記式（Ｉ）－ｃの化合物中の前記ＰＧ保護基が、酸の存在下で除去され、前記酸が、好ましくは塩酸である、請求項３～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記式（Ｉ）－ａの化合物が、以下の方法：
   
   （Ｈａｌ^２は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
   残りの基は、請求項１に定義される通りである。）
   に従って調製され、
   前記方法が、
   ステップＡ：式（Ｉ）－ａ－１の化合物にＰＧ保護基を導入して、式（Ｉ）－ａ－２の化合物を得るステップと、
   ステップＢ：還元条件下で前記式（Ｉ）－ａ－２の化合物を反応させて、式（Ｉ）－ａ－３の化合物を得るステップであって、ＲがＨでない場合、Ｒを含有する試薬との反応をさらに含む、ステップと、
   ステップＣ：前記式（Ｉ）－ａ－３の化合物を式（Ｉ）－ａ－４の化合物と反応させて、前記式（Ｉ）－ａの化合物を得るステップと、
   を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記式（Ｉ）－ｂの化合物が、以下の方法：
   
   （Ｈａｌ^３は、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくはＣｌであり、
   ＬＧは、－ＯＨなどの脱離基、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、
   残りの基は、請求項１に定義される通りである。）
   に従って調製され、
   前記方法が、
   ステップＩ：式（Ｉ）－ｂ－１の化合物を、Ｒ^１基を含有する試薬と反応させて、式（Ｉ）－ｂ－２の化合物を得るステップと、
   ステップＩＩ：Ｒ^１０がＨである場合、ステップＩＩが必要ではないという条件で、前記式（Ｉ）－ｂ－２の化合物を、Ｒ^１０基を含有する試薬と反応させて、式（Ｉ）－ｂ－３の化合物を得るステップと、
   ステップＩＩＩ：触媒（例えば、金属触媒、好ましくはパラジウム触媒）の触媒作用下で（好ましくは塩基の存在下で）、前記式（Ｉ）－ｂ－３の化合物をホウ酸またはホウ酸エステルと反応させて、前記式（Ｉ）－ｂの化合物を得るステップと、
   を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 化合物、またはその塩、立体異性体、多形、溶媒和物、もしくは同位体標識化合物であって、前記化合物が、式（Ｉ）－ｃの構造：
    

    

    
    （式中、各基は、請求項１に定義される通りである。）
    を有し、
    前記化合物が、好ましくは、以下の構造：
    

    

    
    を有する化合物Ａ－１０３である化合物、またはその塩、立体異性体、多形、溶媒和物、もしくは同位体標識化合物。
    

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