JP2023028184A - モルヒナン誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

【課題】オピオイドκ受容体結合性を有し、かつ、副作用が低減した、疼痛をはじめとするオピオイドκ受容体に関連する様々な疾患の治療剤、改善剤又は予防剤を提供する。
【解決手段】本発明は、下記に代表されるモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【選択図】なし

Description

本発明は、オピオイドκ受容体結合性を有するモルヒナン誘導体及びその医薬用途に関する。

オピオイド受容体はμ受容体、δ受容体、κ受容体の３つのタイプに分類される。モルヒネやフェンタニルに代表されるオピオイドμ受容体作動薬は、古くから鎮痛薬として使用されている。しかしながら、薬物依存や呼吸抑制等の重篤な副作用を引き起こすことから、これら副作用を有さない鎮痛薬の開発が望まれている。

オピオイドκ受容体作動薬は、オピオイドμ作動薬と同じく鎮痛作用を有するが、オピオイドμ作動薬で見られる重篤な副作用には関与しないことが報告されている（非特許文献１）。したがって、オピオイドκ受容体作動薬は、オピオイドμ受容体作動薬に比べ、安全な治療薬となることが期待されている。

現在までに、多くのκ受容体作動薬が知られている。例えば、特許文献１には、一般式（Ａ）で表される化合物が報告されている。この化合物はオピオイドκ受容体選択的な結合及び鎮痛作用を有するとの記載がある。しかし、その鎮痛活性は満足のいくものではなかった。

κ受容体作動薬は、鎮静、薬物嫌悪等の副作用を有することが知られている。これまでに知られている多くのκ受容体作動薬は鎮痛作用を有しているものの、鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量に十分な乖離がないことから、鎮痛薬として承認されたものはない。実際、下記（Ｂ）で示されるナルフラフィン塩酸塩（特許文献２）は、κ受容体作動薬として唯一上市され、止痒薬として使用されているが、鎮痛用量において副作用が高頻度に発現するため、鎮痛薬として臨床使用する事はできなかった。

すなわち鎮痛作用を発現する投与量と副作用が発現する投与量に十分な乖離があるκ作動薬が、優れた治療薬となり得る。

ところで、特許文献３には、一般式（Ｃ）で表される化合物が、オピオイドε受容体活性を有すること、鎮痛作用を有することが開示されている。

しかしながら、これらの化合物の中に、副作用が十分に分離されたオピオイドκ作動薬が含まれていることは、記載も示唆もされていない。

特開２００９－１９６９３３号 国際公開第９３／０１５０８１号 国際公開第９８／０４３９７８号

Ｍｉｌｌａｎ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅs、１９９０年、第１１巻、ｐ．７０－７６

本発明の目的は、鎮静作用や薬物嫌悪作用等の副作用が抑制された、オピオイドκ受容体に関連する様々な疾患、症状の治療又は改善、予防に有効な医薬を提供することにある。

斯かる状況の下、本発明者らは鋭意検討を行った結果、特定のモルヒナン誘導体がオピオイドκ受容体結合性を有し、高い副作用分離が達成されていることを見出し、下記（１）～（７）の発明を完成するに至った。
（１） 以下の一般式（Ｉ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

［式中、Ｒ^１は、炭素数４～７のシクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１～５のアルコキシを表し、
Ｒ^３は、水素又は炭素数１～５のアルキルを表し、
Ｒ^４は、炭素数１～５のアルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル又はチオフェニル（ただし、ハロゲン、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～５のアルコキシで置換されていてもよい。）を表す。］
（２） 以下の一般式（Ｉａ）で示される、（１）記載のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

［式中、Ｒ^１は、炭素数４～７のシクロアルキルアルキルを表し、
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１～５のアルコキシを表し、
Ｒ^３は、水素又は炭素数１～５のアルキルを表し、
Ｒ^４は、炭素数１～５のアルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル又はチオフェニル（ただし、ハロゲン、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～５のアルコキシで置換されていてもよい。）を表す。］

（３） （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミドである、（１）記載のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（４） （４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミドである、（２）記載のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。

（５） （１）～（４）のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、オピオイドκ受容体に作用する医薬。
（６） （１）～（４）のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患及び薬物依存からなる群から選択される、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤。
（７） 上記オピオイドκ受容体に関連する疾患は、疼痛である（６）記載の治療剤、改善剤又は予防剤。

本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、オピオイドκ受容体に関連する疾患を治療、改善又は予防することができる。

本発明の化合物による鎮痛作用（酢酸ライジング試験）と鎮静作用（ロータロッド試験）の十分な分離を示す図である。

本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。

上記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。

Ｒ^１は、炭素数４～７のシクロアルキルアルキルを表し、炭素数４～５のシクロアルキルアルキルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。

Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１～５のアルコキシを表し、ヒドロキシ又は炭素数１～３のアルコキシが好ましく、特にヒドロキシ又はメトキシが好ましい。

Ｒ^３は、水素又は炭素数１～５のアルキルを表し、水素又はメチルが好ましい。

Ｒ^４は、炭素数１～５のアルキルを表し、メチル、エチル又はプロピルが好ましく、特にメチルが好ましい。

Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル又はチオフェニル（ただし、ハロゲン、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～５のアルコキシで置換されていてもよい。）を表し、フェニル又はピリジルが好ましく、特にフェニルが好ましい。

上記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば（イ）塩酸、硫酸若しくはリン酸等の鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、酢酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸若しくはマレイン酸等の有機カルボン酸との塩又は（ハ）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸若しくはナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩が挙げられる。

上記一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和物若しくは溶媒和物を含むものである。

溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わない。溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール若しくはｎ－プロパノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）、アセトニトリルが挙げられる。

上記の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体は、光学異性体が存在するが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。

上記の一般式（Ｉ）で示される化合物の中で、（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミドが好ましく、特に（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（実施例４の化合物１０）が好ましい。

本発明の別の態様として、オピオイドκ受容体に関連する疾患を治療、改善又は予防するための上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに、別の態様として、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤を製造するための、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらに、別の態様として、オピオイドκ受容体に関連する疾患を治療、改善又は予防する方法であって、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防が必要な患者に対し、上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法を提供する。

上記の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか又は公知の方法若しくはそれらに準じた方法で製造することができる。

上記の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、結晶化又はクロマトグラフィーが挙げられる。

上記の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。

上記の一般式（Ｉ）で示されるモルヒナン誘導体は、例えば、以下のスキーム１又は２に記載の方法により得ることができる。

（工程１－１）
スキーム１中のアミド誘導体（ｂ）は、Ｈ．Ｎａｇａｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．６５，２００９，４８０８－４８１３に記載の公知の方法で得られるエステル誘導体（ａ）を加水分解した後、アミド化することにより得ることができる。

加水分解は、酸性条件又は塩基性条件で行うことができるが、酸性条件が好ましい。用いる酸としては、塩酸、硫酸又はリン酸等を用いることができるが、塩酸を溶媒として用いることが好ましい。塩酸は、１～１２規定が好ましく、４～８規定がより好ましい。反応温度は、０℃～１１０℃が好ましく、５０～１００℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．２５時間～３０時間が好ましく、０．５～５時間がより好ましい。

アミド化には、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、ジオキサン、モノグライム又はジグライム等のエーテル類：塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類：メタノール又はエタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はリグロイン等の脂肪族炭化水素類；ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒中、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン，トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン又はプロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム又は炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、アミン（ｇ）をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウムクロライドｎ水和物等の縮合剤を用い、０℃～加熱還流下、好ましくは０℃～５０℃で１～１２時間、より好ましくは、１～５時間反応させることにより、化合物（ｂ）を合成することができる。

（工程１－２）
化合物（ｂ）から化合物（ｃ）への変換は、フェノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応によって行うことができる。具体的には、（１）三臭化ホウ素を用いる方法、又は（２）塩基性条件下アルキルチオールを用いる方法のいずれかで行うことができる。

（１）の方法では、三臭化ホウ素の使用量は、１～２０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。反応温度は、－７０℃～５０℃が好ましく、－５０℃～４０℃がより好ましい。反応時間は、１０分～１０時間が好ましく、３０分～５時間がより好ましい。

（２）の方法では、反応剤としてエタンチオール、プロパンチオール又はブタンチオール等のアルキルチオール類が好ましく、プロパンチオールがより好ましい。反応剤の使用量は、１～２０当量が好ましく、１～７当量がより好ましい。塩基としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム又は水素化カリウム等が好ましく、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドがより好ましい。塩基を使用する量は、１～２０当量が好ましく、１～７当量で満足のいく結果が得られる。反応溶媒は、ＤＭＦ若しくはジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒又はテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）若しくはジメチルエーテル（以下、ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒が好ましく、非プロトン性溶媒のＤＭＦがより好ましい。反応温度は、５０℃～２００℃が好ましく、８０℃～１５０℃がより好ましい。反応時間は１時間～１５時間が好ましく、２時間～８時間がより好ましい。

（工程２－１）
原料（ｄ）及び２－クロロアクリロニトリルをベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム又はジグライム等のエーテル類；メタノール又はエタノール等のアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はリグロイン等の脂肪族炭化水素類；ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒中、８０～１９０℃で３～２４時間反応させた後、あるいは封管内で、マイクロウェーブ合成装置によりマイクロウェーブを照射して反応させた後、加水分解により化合物（ｅ）を合成することができる。加水分解反応は、公知の酸や塩基を用いて行うことができるが、塩基の方が好ましく、例えば、ＴＨＦ又はジオキサン等のエーテル類；メタノール又はエタノール等のアルコール溶媒中に、１～１０ｍｏｌ／ｌの水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液等の無機塩基性水溶液を１～５当量加え、加熱還流下で１～２４時間反応させることによって行われる。

なお、出発原料（ｄ）は、一般公知の方法により合成することができる。例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１記載の方法により合成することができる。

（工程２－２）
続く還元工程は、水素雰囲気下、化合物（ｅ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム又はジグライム等のエーテル類；メタノール又はエタノール等のアルコール類等の溶媒中、金属触媒、例えばニッケル（ラネーニッケル等）、パラジウム（パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ‘ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）_２等））又は白金（アダムス触媒（ＰｔＯ_２）等）の存在下、室温～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ｆ）を合成することができる。

（工程２－３）
Ｔｆエーテル化は、不活性ガス雰囲気下、化合物（ｆ）にジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム又はジグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミド等の塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン又はプロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム又は炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等を－７８℃～室温で３０分～５時間反応させることにより化合物（ｇ）を合成することができる。

（工程２－４）
カップリング反応は、パラジウム等の金属を触媒として行うことができる。不活性ガス雰囲気下、化合物（ｇ）にジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム又はジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の０価のパラジウム触媒又は酢酸パラジウム、（ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン））パラジウム等の２価のパラジウム触媒と、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル又は（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル等のホスフィン配位子及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン又はプロカイン等の有機塩基；炭酸カリウム又は炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、２，４，６－トリクロロフェニルホルメートを０℃～加熱還流下で１～２４時間反応させることにより、化合物（ｈ）を合成することができる。

（工程２－５）
得られた活性エステル体（ｈ）を用いるエステル－アミド交換は、塩基の存在下、対応する１級アミンを反応させることで行うことができる。アミド交換に用いるアミン誘導体の量は、活性エステル体（ｈ）に対して１当量～１０当量が好ましく、３当量～７当量がより好ましい。反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ＤＭＥ若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦが好ましい。用いる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン又はそれらの組み合わせが用いられるが、トリエチルアミンとジメチルアミノピリジンの組み合わせが好ましい。塩基の量は適宜選択されるが、１～２０当量、より好ましくは１－１０当量のトリエチルアミンに０．００１～２当量、より好ましくは０．０５～０．５当量のジメチルアミノピリジンを用いて行うことができる。反応温度は、０℃～２００℃が好ましく、３０℃～７０℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、０．５～３０時間が好ましく、１～５時間がより好ましい。

（工程２－６）
続く還元工程は、水素雰囲気下、化合物（ｉ）をジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、モノグライム又はジグライム等のエーテル類；メタノール又はエタノール等のアルコール類等の溶媒中、金属触媒、例えばニッケル（ラネーニッケル等）又はパラジウム（パラジウム－活性炭素（Ｐｄ／Ｃ）、パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ‘ｓ ｃａｔａｌｙｓｔ：Ｐｄ（ＯＨ）_２）、パラジウム－フィブロイン、パラジウム－エチレンジアミン等）、白金（アダムス触媒（ＰｔＯ_２）等）の存在下で行うことができるが、特にパラジウム－フィブロインを用いることが好適である。室温～加熱還流下で反応は可能であるが、室温～７０℃が好ましい。反応は、１～２４時間、より好ましくは５～１８時間で化合物（ｊ）を合成することができる。

（工程２－７）
アミドのアルキル化には、塩基の存在下、ハロゲン化アルキル又はアルキルトシレートを反応させることで行うことができる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム又はｔ－ブトキシナトリウム等を用いることができるが、水素化ナトリウムを用いることが好ましい。アルキル化剤としては、ヨウ化アルキル又は臭素化アルキルを用いることができるが、特に、ヨウ化アルキルを用いることが好ましい。反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、エチレングリコール、ＤＭＥ若しくはジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒又はアセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦが好ましい。反応温度は、－２０℃～加熱還流温度、好ましくは０℃～５０℃で行うことができる。反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１～１８時間で化合物（ｋ）を得ることができる。

（工程２－８）
化合物（ｋ）から化合物（ｌ）への変換は、フェノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応によって行うことができる。具体的には、（１）三臭化ホウ素を用いる方法、又は（２）塩基性条件下アルキルチオールを用いる方法のいずれかで行うことができる。

（１）の方法では、三臭化ホウ素の使用量は１～２０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム又は１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が好ましく、ジクロロメタンがより好ましい。反応温度は、－７０℃～５０℃が好ましく、－５０℃～４０℃がより好ましい。反応時間は、１０分～１０時間が好ましく、３０分～５時間がより好ましい。

（２）の方法では、反応剤としてエタンチオール、プロパンチオール又はブタンチオール等のアルキルチオール類が好ましく、プロパンチオールがより好ましい。反応剤の使用量は、１～２０当量が好ましく、１～７当量がより好ましい。塩基としてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム又は水素化カリウム等が好ましく、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドがより好ましい。塩基の使用量は、１～２０当量が好ましく、１～７当量がより好ましい。反応溶媒は、ＤＭＦ若しくはジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒又はＴＨＦ等のエーテル系溶媒が好ましく、非プロトン性溶媒のＤＭＦがより好ましい。反応温度は、５０℃～２００℃が好ましく、８０℃～１５０℃がより好ましい。反応時間は、１時間～１５時間が好ましく、２時間～８時間がより好ましい。

上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤として用いることができる。上記オピオイドκ受容体に関連する疾患としては、以下に挙げるものに限定されるものではないが、例えば、心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患又は薬物依存が挙げられる。

本明細書において、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤とは、オピオイドκ受容体に関連する疾患を治療する目的で患者に投与される医薬品を意味する。また、オピオイドκ受容体に関連する疾患の改善剤とは、オピオイドκ受容体に関連する疾患を改善する目的で患者に投与される医薬品を意味する。また、オピオイドκ受容体に関連する疾患の予防剤とは、オピオイドκ受容体に関連する疾患を未然に防ぐ目的で患者に投与される医薬品を意味する。

上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩が、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、改善又は予防に有効であることは、例えば、オピオイドκ受容体に関連する疾患のモデル動物を用いて、オピオイドκ受容体に関連する疾患の特徴的な症状に対する改善効果を指標に評価することができる。例えば、オピオイドκ受容体に関連する疾患である鎮痛作用の評価は、マウス酢酸ライジングモデル（ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９７７年、第６章、ｐ．８３－９９）、ラットホルマリンテスト（Ｐａｉｎ、１９９２年、第５１巻、ｐ．５－１７）、ラットカラゲニン誘発炎症モデル（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７０年、第２０巻、ｐ．３３７－３４８）、がん性疼痛モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４４１巻、ｐ．１８５－１９１）急性疼痛のためのラットホットプレートテスト（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９７５年、第１９２巻、ｐ．４９７－５０５）又はテールフリックテスト（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９６２年、第５１巻、ｐ．１８５－１８６）、等を用いて実施することができる。

上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ又はサル等）に対するオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤として用いることができる。

上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤として臨床で使用する際には、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、例えば、賦形剤、カプセル皮膜、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤又は着色剤等の添加剤等を薬理学的に許容される担体として適宜混合して、薬理学的に許容される担体を含有する医薬組成物として提供してもよい。薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物の場合、経口的又は非経口的に投与することができる。

上記の賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、乳糖又はマクロゴール等が挙げられる。上記のカプセル皮膜としては、ゼラチン又はコハク化ゼラチン等が挙げられる。上記の安定化剤としては、例えば、チオ硫酸ナトリウム水和物等が挙げられる。上記の崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム又はカルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム又はショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。上記のコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリビニルアルコール等が挙げられる。上記の可塑剤としては、例えば、濃グリセリン又はマクロゴール４００等が挙げられる。上記の着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又はタルク等が挙げられる。

また、上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤は、上記の担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物についても、同様に製造することができる。

上記の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤として経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤又は顆粒剤等が挙げられ、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、吸入剤、座剤、軟膏剤、クリーム剤又は貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。

上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤中の上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の含量は、特に制限されないが、一服用あたり通常０．０１μｇ～１００ｍｇが含有されるように調製されうる。また、投与量は、患者の症状、年齢、性別、体重又は投与方法等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人一日当り、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬理学的に許容される塩の量として、０．０１μｇ～２０ｍｇが好ましく、０．１μｇ～１０ｍｇがより好ましく、０．１μｇ～１００μｇがさらに好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。

上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤は、その治療効果、改善効果又は予防効果の補完若しくは増強又は投与量低減のために、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療、予防、症状の減少又は抑制に対して用いられるさらに他の一種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせる薬剤は、低分子化合物であってもよく、また、高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体又はワクチン等であってもよい。この際、組み合わせる薬剤と同時又は時間差をおいて投与することもできる。なお、組み合わせる方法は、それぞれの薬剤を併用すればよく、合剤とすることも可能である。組み合わせる薬剤の投与量は、それぞれ臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することができる。また、上記のオピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤と組み合わせる薬剤との配合比は、投与対象、投与対象の年齢、体重、症状、投与時間、剤形又は投与方法等により、適宜選択することができる。

以下の実施例、試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。

なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、高分解能フーリエ変換型核磁気共鳴装置ＪＮＭ－ＥＣＳ ４００（ＪＥＯＬ社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰ（ＪＥＯＬ社）を用いて測定した。元素分析には、マイクロコーダー ＪＭ１０（Ｊ－ＳＣＩＥＮＣＥ ＬＡＢ社）を用いて測定した。シリカゲルは、ＰＳＱ６０Ｂ－ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（富士シリシア化学社製）、分取ＴＬＣは、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（０．２５ｍｍ，０．５ｍｍ）（メルク社製）を用いた。

（参考例１）
（４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－１４－オン（以下、化合物１）の合成：

（４Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－２，３，４，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６６，６１７、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９６９，２５６９及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９９４，９１１の記載の方法で合成）（２．０ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）をマイクロウェーブ反応用のバイアルに入れ、２－クロロアクリロニトリル（４．５ｍＬ，５６．６ｍｍｏｌ）を加えて密封したものを３本用意した。マイクロフェーブ合成装置にて、それぞれマイクロウェーブを照射し、１８０℃、１０ｂａｒの条件下で３０分間反応させた。放冷後、３本のバイアルの内容物を合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５－５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製した。得られた２－クロロアクリロニトリル付加体をエタノール（１４４ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ）を加えて３時間加熱還流した。放冷後、水（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５－５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、化合物１（２．５ｇ，４４％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例２）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６（５Ｈ）－オン（以下、化合物２）の合成：

化合物１（２．４３ｇ，６．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、５％パラジウム－活性炭素（２．０１ｇ）を加えた。水素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌し、放冷後にセライトろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノールに溶解後ろ過し、再結晶により精製し、化合物２（２．２５ｇ，９２％）を無色板状晶（融点：１６４－１６５℃）として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．２，３．２，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例３）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－イル トリフルオロメタンスルホネート（以下、化合物３）の合成

アルゴン雰囲気下、１１％ＫＨＭＤＳトルエン溶液（５．５ｍＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却した。化合物２（８８５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液及びＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を順次加え、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５－２５％ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製し、化合物３（１．１７ｇ，９９％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８０－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４，１２．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，９．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例４）
２，４，６－トリクロロフェニル（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキシレート（以下、化合物４）の合成

化合物３（１．０７ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、ぎ酸２，４，６－トリクロロフェニル（５６４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４６ｍｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２３４ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で１０時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）で精製し、化合物４（１．１ｇ，９０％）を無色アモルファスとして得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０９－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）

（参考例５）
（４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物５）の合成

化合物４（３１．７ｍｇ，０．０５２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１３μＬ，０．１１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９μＬ，０．１３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１．０ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（２８％アンモニア水：メタノール：クロロホルム＝１：９：４００）で精製した。化合物５（２０ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０８－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３，１１．９，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例６）
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物６）

参考例５の方法で得られた化合物５（０．２５２ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、２．５％パラジウム－フィブロイン（０．４２３ｇ）を加えた。水素雰囲気下、５０℃で１４時間加熱撹拌し、放冷後に綿栓ろ過した。ろ液を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７．０ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ，３０ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１０％アセトン／ヘキサン）で精製し、化合物６（０．２５０ｇ、９９％）を無色アモルファス物質として得た。

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．５．１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．３３（ｍ、４Ｈ）２．６４－２．７６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ、１Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ，４Ｈ）．
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３２Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_４：５１５．２９１０，ｆｏｕｎｄ：５１５．２８９９．

（実施例１）
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物７）

特許文献（国際公開第９８／０４３９７８号）に記載の方法で得られたエステル体であるエチル（４Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキシレート（０．１５８ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を６Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間加熱攪拌し、反応混合液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルベンジルアミン（０．１０２ｍＬ，０．６９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８２ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（０．２０１ｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）と精製水（３０ｍＬ）にあけ、ヘキサンと酢酸エチルの１：１の混合溶液（１００ｍＬ、６０Ｌ、３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０－１５％アセトン／ヘキサン）で精製し、化合物７（０．１６１ｇ、８７％）を橙色アモルファス物質として得た。

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０５－０．１４（ｍ、２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ、２Ｈ），０．７１－０．８８（ｍ、２Ｈ），１．２５－１．３３（ｍ、２Ｈ），１．４３－１．７４（ｍ、２Ｈ），２．００－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．３８（ｍ、４Ｈ），２．５０－２．７３（ｍ、１Ｈ），２．８１－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１．２Ｈ），３．４３（ｓ，１．８Ｈ），３．８７（ｓ，１．２Ｈ），３．８８（ｓ，１．８Ｈ），４．２７－４．３４（ｍ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９６－５．１４（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．７３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_４：５２９．３０６６，ｆｏｕｎｄ：５２９．３０６９．

（実施例２）
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物８）

実施例１で得られた化合物７（０．１５９ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、－２０℃下で撹拌しつつ１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．８２ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。－２０℃で３．０時間撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液（３．０ｍＬ）を加え、さらに室温で１時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びクロロホルム（５ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０，３０，２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）にて精製し、化合物８のフリー体（１２８．６ｍｇ，８５％）を無色アモルファス物質として得た。このフリー体を酢酸エチルに溶解し、氷冷下で１Ｍ塩化水素-－ジエチルエーテル溶液を加えた。室温でジエチルエーテルを加え、３０分間攪拌した後、生じた白色沈殿をろ取し、化合物８の塩酸塩を得た。

（フリー体）
^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．８５（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９３（ｍ，０．６Ｈ），１．９１－２．０７（ｍ，０．４Ｈ），２．１５－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８３－３．１０（ｍ７Ｈ），４．００－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．５０（ｍ，２Ｈ），６．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３５（ｍ、５Ｈ）．
二つの水酸基水素は観測されなかった。
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_４：５０１．２７５３，ｆｏｕｎｄ：５０１．２７３７．
（塩酸塩）
元素分析 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４・ＨＣｌ・１．１Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６６．８６；Ｈ，７．１０；Ｎ，５．０３． ｆｏｕｎｄ Ｃ，６７．０５，；Ｈ，７．３８；Ｎ，５．１０．

（実施例３）
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジメトキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物９）

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％ ｉｎ ｏｉｌ，７０．５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）で懸濁して氷冷し、化合物６（０．２５０ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。その後遮光下で、ヨードメタン（３２．０μＬ，０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し１３時間攪拌した。この反応混合物を氷冷下で、飽和塩化アンモニウム水溶液（６．０ｍＬ）をゆっくり加え、続いて精製水（７．０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（４０ｍＬ，３０ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５－１０％アセトン／ヘキサン）で精製し、化合物９（０．１８７ｇ，７３％）を無色アモルファス物質として得た。

^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０６－０．１３（ｍ，２Ｈ）．０．４２－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４－．１８０（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９２－３．１０（ｍ，７Ｈ），３．１６－３．２３（ｍ，０．５Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，０．５Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，１．２Ｈ），３．８７（ｓ，１．８Ｈ），４．３３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ）６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３７（ｍ、４Ｈ）．
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_４：５２９．３０６６，ｆｏｕｎｄ：５２９．３０５１．

（実施例４）
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミド（以下、化合物１０）

化合物９（０．１８３ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、－２０℃下で撹拌しつつ１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（２．１０ｍＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。－２０℃で４時間撹拌した後、氷冷下で２８％アンモニア水溶液（３．５ｍＬ）を加え、さらに室温１時間撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びクロロホルム（７ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０ｍＬ，４０ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１－５％メタノール／クロロホルム）で精製し、化合物１０のフリー体（０．１３５ｇ，７７％）を無色アモルファス物質として得た。このフリー体を酢酸エチルに溶解し、氷冷下で１Ｍ塩化水素－ジエチルエーテル溶液を加えた。室温でジエチルエーテルを加え、３０分間攪拌した後、生じた白色沈殿をろ取し、化合物１０の塩酸塩を得た。

（フリー体）
^１Ｈ―ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０２－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．８９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７７－３．０５（ｍ，６Ｈ），２．０９－３．２８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｓ、１Ｈ），４．４０－４．８０（ｍ，２Ｈ），５．７５－５．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ、１Ｈ），７．１７－７．３５（ｍ、５Ｈ）．
ＨＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_４：５０１．２７５３，ｆｏｕｎｄ：５０１．２７６８．
（塩酸塩）
元素分析 ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_４・ＨＣｌ・１．４Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６６．２２；Ｈ，７．１３；Ｎ，４．９８． ｆｏｕｎｄ Ｃ，６６．１９，；Ｈ，７．１２；Ｎ，４．９１．

（試験例１）ヒトオピオイドκ受容体結合試験
受容体結合試験における細胞膜分画は、オピオイド受容体を安定発現させたＨＥＫ２９３細胞から採取した。実験では、最終濃度を２ｎＭに調製した［３Ｈ］Ｕ－６９５９３（κオピオイド受容体リガンド）を対応する受容体の細胞膜分画に加え、これに被験化合物として、化合物８及び化合物１０（共に１０^－１５～１０^－６Ｍ）を加えてインキュベーションした。受容体上で起こる放射性リガンドと被験化合物の競合置換反応から得られる放射活性の変化を元に、被験化合物の受容体結合親和性（Ｋｉ値）を算出した。

Ｋｉ値 化合物８ １２２ｐＭ
化合物１０ １１５ｐＭ

（試験例２）鎮痛作用（酢酸ライジング試験）
実験室環境に馴化したＩＣＲ系雄性マウス（２５～３０ｇ）を測定用のアクリル製オープンフィールドケージへ移し１０分間馴化させた。馴化後、サンプル化合物又は生理食塩水をマウスの体重当たり１０ｍＬ／ｋｇの投与量で皮下投与し、測定用ケージへ戻した。化合物投与３０分後、それぞれのマウスに０．６％酢酸水溶液をマウス体重当たりの投与量で腹腔内処置した。酢酸水溶液投与１０分後、マウスにおいて誘発されるライジング反応回数を１０分間計測し、このライジング反応回数を対照群（生理食塩水投与群）と比較して、被験化合物の鎮痛効果を評価した。

鎮痛作用ＥＤ_５０値 化合物８ １．２９μｇ／ｋｇ
化合物１０ ３．３２μｇ／ｋｇ

（試験例３）鎮静作用（ロータロッド試験）
実験開始前、ＩＣＲ系雄性マウスがロータロッド装置の回転軸棒上を歩き続けられるように、５ｒｐｍ１２０秒間、６ｒｐｍ１８０秒間、及び８ｒｐｍ３００秒間の歩行を達成出来るように休息を設けながら繰り返し訓練した。なお、一定速度のトレーニング下において、２０回以上繰り返し回転軸棒上から落下するマウスにおいては、実験前に棄却することとした。歩行訓練を達成したマウスは２－３時間の十分な休息の後、化合物８（１００～３０００μｇ／ｋｇ）、化合物１０（３００～３００００μｇ／ｋｇ）又は生理食塩水をマウスの体重当たり１０ｍＬ／ｋｇの投与量で皮下投与した。ロータロッド試験における回転軸棒からのマウスの落下回数と初回落下までの滞在時間は、投与後３０分間隔で８ｒｐｍ３００秒間の測定を行い、薬物処置後１２０分まで評価した。

図１に、化合物８及び１０の鎮痛作用と鎮静作用の評価結果を示す。化合物８は、用量依存的な総落下回数の増加を示したが、そのＥＤ_５０値は５３１μｇ／ｋｇであり、試験例２で求めた鎮痛作用のＥＤ_５０値１．２９μｇ／ｋｇとは４００倍の乖離があった。また、化合物１０は落下回数の増加が試験した範囲では全く認められず、その乖離は９０００倍以上であった。これらの結果から、化合物８及び１０はナルフラフィンに比較して副作用が著しく弱いことが明らかとなった。

本発明のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、オピオイドκ受容体に結合し、かつ、副作用が著しく低減されているため、オピオイドκ受容体に関連する疾患に対する治療薬、改善薬又は予防薬として、医薬分野に有用である。

Claims (7)

1. 以下の一般式（Ｉ）で示される、モルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、炭素数４～７のシクロアルキルアルキルを表し、
   Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１～５のアルコキシを表し、
   Ｒ^３は、水素又は炭素数１～５のアルキルを表し、
   Ｒ^４は、炭素数１～５のアルキルを表し、
   Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル又はチオフェニル（ただし、ハロゲン、炭素数１～５のアルキル又は炭素数１～５のアルコキシで置換されていてもよい。）を表す。］
2. 以下の一般式（Ｉａ）で示される、請求項１に記載のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、炭素数４～７のシクロアルキルアルキルを表し、
   Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は炭素数１～５のアルコキシを表し、
   Ｒ^３は、水素又は炭素数１～５のアルキルを表し、
   Ｒ^４は、炭素数１～５のアルキルを表し、
   Ａｒは、フェニル、ピリジル、フラニル又はチオフェニル（ただし、ハロゲン、炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から５のアルコキシで置換されていてもよい）を表す］
3. （４Ｒ，４ａＳ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミドである、請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4. （４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）－Ｎ－ベンジル－３－（シクロプロピルメチル）－７，９－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－１，２，３，４，５，６，７，７ａ―オクタヒドロ－４ａ，７－エタノ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－６－カルボキサミドである、請求項２記載のモルヒナン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
5. 請求項１～４のいずれか一項記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、オピオイドκ受容体に作用する医薬。
6. 請求項１～４のいずれか一項記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、心血管系障害、消化器系疾患、血液系疾患、呼吸器系疾患、肝疾患、神経系障害、泌尿器系障害、疼痛、咳嗽、掻痒、虚血性脳疾患及び薬物依存からなる群から選択される、オピオイドκ受容体に関連する疾患の治療剤、改善剤又は予防剤。
7. 前記オピオイドκ受容体に関連する疾患は、疼痛である、請求項６記載の治療剤、改善剤又は予防剤。

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