JP2023019148A - 一般用医薬品 - Google Patents

Abstract

【課題】安全性、効果の発現、有効性にすぐれたメロキシカム含有一般用医薬品を提供すること。【解決手段】１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する一般用医薬品。【選択図】なし

Description

本発明は、メロキシカムを含有する一般用医薬品に関する。

メロキシカムは、医療用医薬品として「関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群」に広く使用されてきた非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）であり、本邦では２００４年１２月に薬価収載され、２００５年１月から市場に提供されてきた。現在も医療用医薬品として広く用いられている。

医薬品インタビューフォーム モービック（登録商標）錠５ｍｇ モービック（登録商標）錠１０ｍｇ

医療用医薬品としてのメロキシカムの有効性・安全性は非常に優れており、このメロキシカムを一般用医薬品として転用すれば、その有用性はさらに向上し、セルフメディケーションの選択肢を広げるうえでも非常に意義のあることと考えられる。しかし、医療用医薬品であるメロキシカムを単にそのままスイッチＯＴＣ化すると、効能・効果がわかりにくい、用法用量が煩雑である、適切な包装単位の設定が困難などの問題がある。かかる観点から、メロキシカムは、本邦では一般用医薬品としては提供されていない。

本発明の課題は、医療用医薬品の有効成分であるメロキシカムを含有する一般用医薬品を提供することにある。

そこで、本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、必要に応じて薬局などで薬剤師や登録販売者からの適切な情報提供を受け、消費者が自らの健康状態に基づいて購入・服用できるようにすることが重要であると考え、メロキシカムの一般用医薬品としての効能・効果、用法・用量、製剤の形態などについて種々工夫をすることにより、消費者が自らの健康状態に対して、安全に有効に正しくメロキシカムを使用できるようになることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の発明［１］～［７］を提供するものである。
［１］１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する一般用医薬品。
［２］効能効果が、関節痛、腰痛又は肩こり痛の鎮痛である［１］記載の一般用医薬品。
［３］１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する分割できない製剤である［１］又は［２］記載の一般用医薬品。
［４］１経口投与単位製剤が、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、分包液剤又は分包顆粒剤である［１］～［３］のいずれかに記載の一般用医薬品。
［５］１５歳以上の成人にメロキシカム１０ｍｇを、１日１回、毎回同じ時間帯に食後に服用するものである［１］～［４］のいずれかに記載の一般用医薬品。
［６］1包装単位が２４日分以下である［１］～［５］のいずれかに記載の一般用医薬品。
［７］メロキシカム１０ｍｇを含む１経口単位投与製剤の質量が１８０ｍｇ以上である［１］～［６］のいずれかに記載の一般用医薬品

本発明の一般用医薬品は、関節痛、腰痛又は肩こり痛の鎮痛という消費者に分かりやすい効能効果を有するメロキシカム含有製剤を、１日１回、１投与単位のみ服用するという簡便な用法用量で使用することができる。

メロキシカム含有医療用医薬品の５年間の処方日数を示す図である。

本発明の有効成分であるメロキシカム（一般名）は、化学名：４－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ－（５－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）－２Ｈ－１，２－ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ－１，１－ｄｉｏｘｉｄｅ、分子式：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂のＮＳＡＩＤｓである。
メロキシカム含有医療用医薬品では「関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群の疾患並びに症状の消炎・鎮痛」を効能効果とするが、医師の疾患の観察が必要な関節リウマチが含まれ、一般用医薬品としての有用性を正しく評価できないと考えられた。そこで、慢性関節リウマチ患者を除く、変形性膝関節症、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者を対象とした医療用医薬品の第III相試験における臨床試験結果（後述の試験例１）から、一般用医薬品としての有効性及び安全性を検討した。
その結果、メロキシカムは、１０ｍｇ含有製剤の１日１回投与で、変形性膝関節症、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群に対して優れた鎮痛作用を示し、安全性も有することが明らかとなった。

一方で、一般用医薬品ではイブプロフェンやロキソプロフェンナトリウムなどのＮＳＡＩＤｓの経口剤の効能効果は、一般用医薬品の製造販売承認基準の解熱鎮痛薬の効能効果と同じであり、「頭痛・月経痛（生理痛）・歯痛・抜歯後の疼痛・咽喉痛・腰痛・関節痛・神経痛・筋肉痛・肩こり痛・耳痛・打撲痛・骨折痛・ねんざ痛・外傷痛の鎮痛」「悪寒・発熱時の解熱」と多岐に渡っているため、これらの効能効果の一部はメロキシカムの医療用の処方実態と合致しない。
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、メロキシカムの一般用医薬品の効能効果としては、解熱鎮痛薬の製造販売承認基準に記載の効能効果ではなく、「関節痛、腰痛、肩こり痛の鎮痛」とさらに対象を絞ったほうが、安全に有効的に効能効果を発現し得ると判断した。
従って、本発明は、１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する一般用医薬品であり、その効能効果は「関節痛、腰痛、肩こり痛の鎮痛」とするのが好ましい。
ここで、１経口投与単位製剤とは、経口投与用の１投与単位製剤を意味し、錠剤であれば１錠であり、カプセルであれば１カプセルであり、分包剤であれば１分包剤を意味する。従って、本発明の一般用医薬品は、錠剤であれば、１錠中にメロキシカムを１０ｍｇ含有する錠剤であり、カプセル剤であれば１カプセル中にメロキシカムを１０ｍｇ含有するカプセル剤であり、分包剤であれば、１分包剤中にメロキシカムを１０ｍｇ含有する分包剤である。

メロキシカムの医療用医薬の用法・用量は、「通常、成人にはメロキシカムとして１０ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最高用量は１５ｍｇとする。」と記載され、用法は１日１回食後服用で分りやすいが、１回の用量は、メロキシカムとして５～１５ｍｇの範囲で疾患の状態に合わせて処方されてきた。
しかしながら、一般用医薬品として１回の容量を適宜増減するのは困難と考え、２０１０年（平成２２年）～２０１９年（令和元年）の関節リウマチ患者を除く適応症の外来患者における医療用医薬のメロキシカム製剤の処方実態（１回用量別処方件数）を調査した（試験例２）。
１回用量別にみると、1回１０ｍｇが最も多く、全処方件数の９割以上を占め、次いで１回５ｍｇが約２～５％とその割合は少なかった（表１０）。同様に、１日用量別にみても１日１０ｍｇが毎年９割以上であったことが確認された（表１１）。これらの結果から、１０ｍｇでの処方が大部分である結果となり、１０ｍｇに固定することが一般用医薬品として最適であると考えられた。
さらに、本発明者らは、成人の具体的な年齢も具体的に記した方が明確になると考えた。すなわち、本発明は、１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する一般用医薬品であり、その用法用量が「１５歳以上の成人にメロキシカム１０ｍｇを、１日１回、毎回同じ時間帯に食後に服用する」一般用医薬品であるのがより好ましい。

医療用医薬品では１回の用量は、メロキシカムとして５～１５ｍｇの範囲で疾患の状態に合わせて処方される。そこで、本邦では、メロキシカム１０ｍｇを含有する割線入り裸錠及び速崩錠、メロキシカム５ｍｇを含有する割線入りの速崩錠、メロキシカム５ｍｇを含有する割線無しの裸錠が市場に供され汎用されている。これらの医療用医薬品は、分割できるように設計され、５～１５ｍｇの範囲で容量を様々な組み合わせで調節できる為、医療用医薬品としては、利便性が高く、対応性も広い。しかしながら、用量が異なる製剤が存在し、さらに分割などで用量が調節できる製剤は、過剰投与或いは過少投与になる恐れがあり、安全性や有効性からも一般用医薬品としては相応しくないと考えられる。そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する分割できない製剤とすることでこの問題を解決できることを見出した。
すなわち、本発明は、１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する分割できない製剤である一般用医薬品であるのが好ましい。

本発明の製剤の剤形としては、第十七改正日本薬局方の製剤総則の経口投与に適応する製剤であれば適用でき、１経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する製剤であればよい。例えば、１経口投与単位製剤としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、分包液剤、分包顆粒剤を例示することができ、それぞれ、１経口投与単位製剤、例えば、１錠、１カプセル、１分包中にメロキシカム１０ｍｇを含有させることにより、本発明の一般用医薬品とするのが好ましい。

また、医療用医薬品のメロキシカムは、毒薬劇薬指定基準で「劇薬」に分類されている。「劇薬は経口致死量が３００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下のもの」に該当し、「毒薬」より毒性は低いものの、危険な医薬品とされ、他の医薬品と区別し、厳重に管理することが求められる。そのため、「劇薬」である医療用医薬品のメロキシカムはそのままでは、一般用医薬品として販売することはできなかった。
この問題に対し、本発明者らは、鋭意研究を行ったところ、医療用医薬品のメロキシカムの「劇薬」指定は、メロキシカム原薬に基づくものであり、賦形剤などで原薬が希釈された製剤は、該当しない可能性が出てきた。そこで、医療用医薬品のメロキシカムの初回申請時の単回経口投与毒性試験で感受性の高かったラットを用いて、医療用として市販されているメロキシカム１０ｍｇ錠（質量１８０ｍｇ／錠）を用いた単回経口投与による毒性試験を実施した（試験例３）。
その結果、製剤での概略の致死量は、雄で１０００ｍｇ／ｋｇ、雌で１０００ｍｇ／ｋｇを超える量であり、概略の致死量が毒薬劇薬指定基準を上回っていることが確認された。この結果から、メロキシカム１０ｍｇを含む製剤の質量が１８０ｍｇ以上であれば、劇薬指定の見直しを行え、一般用医薬品として販売することができることがわかった。
すなわち、本発明は、メロキシカム１０ｍｇを含む単位投与製剤の質量が１８０ｍｇ以上である一般用医薬品であり、毒薬劇薬指定基準で「劇薬」に分類されない一般用医薬品であるのが好ましい。
このメロキシカム１０ｍｇを含む単位投与製剤の質量が１８０ｍｇ以上である一般用医薬品のうち、当該製剤の質量は、１８０ｍｇ以上５００ｍｇ以下がより好ましく、１８０ｍｇ以上３００ｍｇ以下がさらに好ましく、１８０ｍｇ以上２５０ｍｇ以下がさらに好ましく、１８０ｍｇがよりさらに好ましい。
１８０ｍｇ以上の製剤中には、メロキシカム１０ｍｇ以外に、可溶剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤から選ばれる１種又は２種以上が含まれる。この製剤は、製剤全質量に対し、可溶剤を１～２５質量％、賦形剤を５０～９５質量％、結合剤を０．５～１０質量％、崩壊剤を０．１～５質量％、滑沢剤を０．１～３質量％含有する錠剤であるのが好ましい。

医療用医薬品のメロキシカムは、調剤薬局での調剤のし易さ、在庫管理のし易さなどから、１００錠（１０錠×１０）ＰＴＰ単位、或いは７００錠（１４錠×５０）ＰＴＰ単位で紙箱に包装され、そこから、調剤され、患者に提供されている。
しかし、一般用医薬品としては、万全と長期間にわたり服用することは安全性や疾患の管理の点からも好ましいことではない。このことを防止する手段としては、薬局で販売される一包装単位に含まれる製剤の数を工夫することが重要であると考えられた。本発明者らが鋭意研究調査したところ、医療用では投与１週間目で十分な鎮痛効果が表れ、過去５年間の処方日数を調査した結果は、図１の様であった（試験例４）。
このことから、一般用医薬品として、安全性と有効性を最大限に発揮するには、１包装単位が２４日分以下であればよく、さらに１２日分以下であることが望ましく、７日分以下であることがさらに望ましいことがわかった。
すなわち、本発明は、１包装単位が２４日分以下であり、好ましくは１２日分以下であり、さらに好ましくは７日分以下であるメロキシカムを含有する一般用医薬品であるのが好ましい。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

試験例１
慢性関節リウマチ患者を除く、変形性膝関節症、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者を対象とした医療用医薬品の第III相試験における臨床試験結果から、メロキシカムの一般用医薬品としての有効性及び安全性を検討した。

（１）変形性膝関節症
変形性膝関節症に対する最終全般改善度の検討結果を表１に、概括安全度を表２に、有用度を表３に示した。メロキシカム１０ｍｇ（１日１回）又はジクロフェナクナトリウム２５ｍｇ（１日３回）を４週間投与した二重盲検群間比較法の結果である。
最終全般改善度は、「中等度改善」以上の患者の割合はメロキシカム群で６９．７％、ジクロフェナクナトリウム群で６４．６％であり、メロキシカム群はジクロフェナクナトリウム群と同等の有効性を有していた。概括安全度では、メロキシカム群はジクロフェナクナトリウム群に比し、有意に優れており、「安全」の患者の割合はメロキシカム群で７７．５％、ジクロフェナクナトリウム群で６１．７％であった。有用度では、メロキシカム群はジクロフェナクナトリウム群に比し有意に優れており、「有用」以上の患者の割合は、メロキシカム群で５６．０％、ジクロフェナクナトリウム群で４４．９％であった。

（２）腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群
腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者を対象に二重盲検群間比較法により、メロキシカム１０ｍｇ（１日１回）又はインドメタシン２５ｍｇ（１日３回）を４週間投与し、有効性及び安全性を検討した。最終全般改善度の検討結果を表４に、概括安全度を表５に、有用度を表６に示した。
３疾患全体の全般改善度では、メロキシカム群がインドメタシン群に比し有意に優れ、「中等度改善」以上の患者の割合はメロキシカム群で７７．７％、インドメタシン群で６１．２％であった。また、３疾患別では、頸肩腕症候群でメロキシカム群がインドメタシン群に比し有意に優れていた。なお、腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の「中等度改善」以上の患者の割合は、メロキシカム群でそれぞれ８７．８％、６２．９％、８０．６％、インドメタシン群でそれぞれ７４．５％、５０．０％、５７．５％であり、腰痛症、肩関節周囲炎でもメロキシカム群はインドメタシン群と同等の有効性を有することが示された。概括安全度では、両群間に有意差は認められなかった。「安全性に問題なし」の患者の割合は、メロキシカム群で６８．８％、インドメタシン群で５８．２％であり、メロキシカム群の安全性はインドメタシン群と同等であった。有用度では、メロキシカム群がインドメタシン群に比し有意に優れており、「有用」以上の患者の割合はメロキシカム群で６２．８％、インドメタシン群で５０．５％であった。

（３）一般臨床試験
腰痛症、肩関節周囲炎及び頸肩腕症候群の患者について、第III相一般臨床試験により、メロキシカム１０又は１５ｍｇ、１日１回を４週間投与し、有効性及び安全性を検討した。症状改善度を表７に、概括安全度を表８に、有用度を表９に示した。
全般改善度の「中等度改善」以上の患者の割合は、３疾患全体で７５．０％、腰痛症で７６．５％、肩関節周囲炎で６８．２％、頸肩腕症候群で８２．４％であった。概括安全度では「安全性に問題なし」の割合は８０．７％であった。「有用」以上の割合は３疾患全体で６９．１％、腰痛症で７６．５％、肩関節周囲炎で５７．１％、頸肩腕症候群で７６．５％であった。概括安全度では「安全性に問題なし」の割合は８０．７％であった。「有用」以上の割合は３疾患全体で６９．１％、腰痛症で７６．５％、肩関節周囲炎で５７．１％、頸肩腕症候群で７６．５％（１３／１７例）であった。

以上の結果から、一般用医薬品に転用した場合もメロキシカムの有効性・安全性は非常に優れていることが明らかになった。

試験例２
２０１０年（平成２２年）～２０１９年（令和元年）の関節リウマチ患者を除く適応症の外来患者における医療用医薬のメロキシカム製剤の処方実態：１回用量別処方件数を調査した。結果を表１０及び表１１に示す。
1回用量別にみると、１回１０ｍｇが最も多く、全処方件数の９割以上を占め、次いで１回５ｍｇが約２～５％とその割合は少なかった（表1０）。同様に、１日用量別にみても１日１０ｍｇが毎年９割以上であったことが確認された（表１１）。これらの結果から、１０ｍｇでの処方が大部分である結果となり、１０ｍｇに固定することが一般用医薬品として最適であると考えられた。

試験例３
医療用医薬品のメロキシカムの初回申請時の単回経口投与毒性試験で感受性の高かったラットを用いて、医療用として市販されているメロキシカム１０ｍｇ錠（質量１８０ｍｇ／錠）を用いた単回経口投与による毒性試験を実施した。その結果を表１２に示す。
３００ｍｇ／ｋｇ群では、死亡や瀕死はみられず、観察期間中の一般状態、体重及び剖検において被験物質に起因した変化はみられなかった。１０００ｍｇ／ｋｇ群の雄で消化管障害作用に起因する瀕死がみられた。製剤での概略の致死量は、雄で１０００ｍｇ／ｋｇ、雌で１０００ｍｇ／ｋｇを超える量であり、概略の致死量が毒薬劇薬指定基準を上回っていることが確認された。この結果から、メロキシカム１０ｍｇを含む製剤の質量が１８０ｍｇ以上であれば、劇薬指定の見直しを行え、一般用医薬品として販売することはできることがわかった。

試験例４
過去５年間のメロキシカム含有医療用医薬品の処方日数を調査した結果を図１に示す。図１から、メロキシカム含有医療用医薬品は、投与１週間目で十分な鎮痛効果が表れていることがわかった。
このことから、一般用医薬品として、安全性と有効性を最大限に発揮するには、１包装単位が２４日分以下であればよく、さらに１２日分以下であることが望ましく、７日分以下であることが極めて望ましいことがわかった。

製造例１
メロキシカム５０ｇ、クエン酸ナトリウム水和物１００ｇ、乳糖水和物４４５ｇ、トウモロコシデンプン９０ｇ、結晶セルロース１７０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２５ｇ、クロスポビドン１５ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを含有する打錠用粉末を常法により製した。次に、割線のない直径８ｍｍの平型の臼杵とロータリー打錠機（ＶＩＲＧ０５１２Ｍ：菊水製作所社製）にて１錠１８０ｍｇになるように１８ｋＰａ～２２ｋＰａの圧力で圧縮成形を行い、平型円形錠として本発明のメロキシカム１０ｍｇを含有する分割線のない錠剤を得た。

Claims (7)

1. １経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する一般用医薬品。
2. 効能効果が、関節痛、腰痛又は肩こり痛の鎮痛である請求項１記載の一般用医薬品。
3. １経口投与単位製剤にメロキシカム１０ｍｇを含有する分割できない製剤である請求項１又は２記載の一般用医薬品。
4. １経口投与単位製剤が、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、分包液剤又は分包顆粒剤である請求項１～３のいずれか１項記載の一般用医薬品。
5. １５歳以上の成人にメロキシカム１０ｍｇを、１日１回、毎回同じ時間帯に食後に服用するものである請求項１～４のいずれか１項記載の一般用医薬品。
6. １包装単位が２４日分以下である請求項１～５のいずれか１項記載の一般用医薬品。
7. メロキシカム１０ｍｇを含む１経口単位投与製剤の質量が１８０ｍｇ以上である請求項１～６のいずれか１項記載の一般用医薬品。

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