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JP2022538138A - Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用 Download PDF

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JP2022538138A
JP2022538138A JP2021576937A JP2021576937A JP2022538138A JP 2022538138 A JP2022538138 A JP 2022538138A JP 2021576937 A JP2021576937 A JP 2021576937A JP 2021576937 A JP2021576937 A JP 2021576937A JP 2022538138 A JP2022538138 A JP 2022538138A
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エリス マリー ジョゼ ボーク，
レナト スケール，
Original Assignee
エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、Ｃ－Ｘ－Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）を阻害する化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物および様々な疾患の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）と関連する様々な疾患、障害、および状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、および状態には、本明細書に記載されるものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年６月２６日出願の米国仮特許出願第６２／８６７，００３号の利益を主張し、これにより前記出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
発明の技術分野
本発明は、Ｃ－Ｘ－Ｃ受容体４型（ＣＸＣＲ４）の阻害剤として有用な化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物および様々な疾患の処置においてこのような化合物を使用する方法を提供する。
発明の背景
フシンまたは分化抗原群１８４（ＣＤ１８４）としても公知のＣ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、クラスＩのＧＰＣＲまたはロドプシン様ＧＰＣＲファミリーに属する７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。正常な生理的条件下では、ＣＸＣＲ４は、複数の役割を果たし、主に造血系および免疫系において発現する。ＣＸＣＲ４は、最初に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の細胞への進入に関与する共受容体の１つとして発見された。その後の研究では、ＣＸＣＲ４が、脳、胸腺、リンパ組織、脾臓、胃および小腸を含む多くの組織において、ならびに特定の細胞型、例えば造血幹細胞（ＨＳＣ）、成熟リンパ球および線維芽細胞においても発現することが示された。以前はＳＤＦ－１αと指定されていたＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４に対する唯一の公知のリガンドである。ＣＸＣＲ４は、胚発生中、ならびに傷害および炎症への応答において、幹細胞の遊走を媒介する。細胞増殖性障害、アルツハイマー病、ＨＩＶ、関節リウマチ、肺線維症などのヒトの疾患におけるＣＸＣＲ４について、複数の役割が実証された。例えば、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＬ１２の発現は、いくつかの腫瘍型において認められている。ＣＸＣＬ１２は、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）によって発現され、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）においてしばしば高レベルで存在する。乳房、卵巣、腎臓、肺、および黒色腫を含む広範な腫瘍型の臨床研究において、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２の発現は、予後不良、ならびにＣＸＣＬ１２発現部位であるリンパ節、肺、肝臓および脳に転移するリスクの増大に関連するとされてきた。ＣＸＣＲ４は、黒色腫細胞上、特に黒色腫幹細胞を呈すると考えられているＣＤ１３３＋集団上に頻繁に発現する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験およびマウスモデルでは、ＣＸＣＬ１２がこのような細胞について走化性であることが実証された。
さらに、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４軸が、血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の喪失または欠如（「血管新生の回避」とも呼ばれる）への寄与に関与しているという新しい証拠がある。動物がんモデルでは、ＣＸＣＲ４機能の妨害は、ＴＭＥを変化させ、腫瘍血管再建の排除およびＴｒｅｇ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比の増大などの複数の機序によって、免疫攻撃に対して腫瘍を感作せることが実証された。これらの効果は、異種移植、同系、およびトランスジェニックがんモデルにおいて、腫瘍負荷を著しく低減し、全生存期間を増大する。Vanharanta et al.（2013）Nat Med 19: 50-56、Gale and McColl（1999）BioEssays 21: 17-28、Highfill et al.（2014）Sci Transl Med 6: ra67、Facciabene et al.（2011）Nature 475: 226-230を参照されたい。
これらのデータは、例えば細胞増殖性障害において、受容体の異常なまたは望ましくない発現によって媒介される多くの疾患および状態を処置するための、ＣＸＣＲ４阻害剤の重要な必要性が満たされていないことを強調している。
Vanharanta et al.（2013）Nat Med 19: 50-56 Gale and McColl（1999）BioEssays 21: 17-28 Highfill et al.（2014）Sci Transl Med 6: ra67 Facciabene et al.（2011）Nature 475: 226-230
発明の概要
現在、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＣＸＣＲ４阻害剤として有効であることが見出されている。一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022538138000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、各変数は、本明細書に定義され、記載される通りである］。
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、ＣＸＣ受容体４型（ＣＸＣＲ４）と関連する様々な疾患、障害、および状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、および状態には、本明細書に記載されるものなどの細胞増殖性障害（例えば、がん）が含まれる。
ある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な説明
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ＣＸＣＲ４の阻害剤として有用である。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、およびその医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の活性を阻害し、したがってある特定の疾患、例えばがんを処置すると考えられる。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022538138000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲ、または－Ｌ１－Ｒ６であり、
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｌ２－Ｒ６、または必要に応じて置換されているＣ１～８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または－Ｌ３－Ｒ６であり、
各－Ｒは、独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ１およびＬ２は、独立に、共有結合、またはＣ１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環であり、
Ｌ３は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各Ｒ４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６もしくはＣ１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
各Ｒ５は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲもしくは－Ｌ１－Ｒ６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Figure 2022538138000003
 は
Figure 2022538138000004
 と同じではない］。
２．化合物および定義
本発明の化合物には、本明細書に一般に記載されたものが含まれ、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999およびMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7th Edition, John Wiley & Sons, 2013に記載されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、それに限定されるものではないが、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の、飽和しているか、または１つもしくはそれより多くの不飽和単位を有し、環系の２つの環の間に１つまたはそれより多くの原子を共有している系を指す。したがって、この用語は、任意の許容できる環縮合、例えばオルト縮合またはスピロ環式を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１個または複数のヘテロ原子が、その二環の一方または両方の環に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の結合点に存在していてもよく、必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（酸化形態、例えばスルホンおよびスルホネートを含む）、リン（酸化形態、例えばホスフェートを含む）、ホウ素などから選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の、飽和または部分的に不飽和の系を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「架橋」は、２つの橋頭を接続する、複数原子の非分枝鎖または１個の原子または原子価結合であり、ここで「橋頭」は、３個またはそれよりも多い骨格原子（水素を除く）に結合している、環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員および窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、下記の基を含み、ここで各基は、任意の置換可能な炭素または窒素原子において分子の残りに結合している。別段特定されない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して記載される通り、１つまたはそれより多くの置換基で必要に応じて置換されている。さらにまたは代替として、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環として、以下が挙げられる。
Figure 2022538138000005
 例示的な架橋二環式として、以下が挙げられる。
Figure 2022538138000006
「低級アルキル」という用語は、直鎖または分枝のＣ１～４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝のＣ１～４アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）の１つまたはそれより多くを意味する。
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が１つまたはそれより多くの不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「二価の飽和または不飽和の、直鎖または分枝のＣ１～８（またはＣ１～６）炭化水素鎖」という用語は、本明細書に定義される通りの直鎖または分枝である二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、例えば、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式または二環式環系を指し、ここで系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系中の各環は、３～７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたはそれより多くの置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む芳香族環系を指す。また、本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲には、芳香族環が１つまたはそれより多くの非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどが含まれる。
単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語は、５～１０個の環原子、例えば、５個、６個、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６個、１０個、または１４個のπ原子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また、「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が、１つまたはそれより多くのアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上に存在する基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語はいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立に、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分的に不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、例えば、１～４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環式部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に言及して使用される場合、置換されている窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、その環原子のいずれも、必要に応じて置換することができる。このような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例として、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１つまたはそれより多くのアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立に、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを企図されるが、本明細書に定義される通りのアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定部分の１個または複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、その基の各置換可能な位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における１つよりも多い位置が、特定の群から選択される１つよりも多い置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、本明細書で開示される目的の１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に付されても、実質的に変化しない化合物を指す。
置換可能な炭素上の必要に応じた各置換基は、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ○）Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ○ ２）２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；－（直鎖もしくは分枝のＣ１～４アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（直鎖もしくは分枝のＣ１～４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２から独立に選択される一価の置換基である。
各Ｒ○は、独立に、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環であり、あるいは先の定義にかかわらず、Ｒ○の２つの独立な出現は、それらに介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリール単環式または二環式環を形成し、これらの環は、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、Ｒ○の飽和炭素原子上の二価の置換基によって置換されていてもよく、あるいは各Ｒ○は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（直鎖もしくは分枝のＣ１～４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●から独立に選択される一価の置換基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ●は、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から独立に選択され、各Ｒ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、あるいは飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－から独立に選択される二価の置換基であり、あるいは「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合した二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－であり、Ｒ＊のそれぞれ独立な出現は、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊がＣ１～６脂肪族である場合、Ｒ＊は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ●は、独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択され、各Ｒ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されている。
置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立に、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、ここで各Ｒ†は、独立に、水素、Ｃ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環であり、あるいはＲ†の２つの独立な出現は、それらに介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３～１２員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリール単環式または二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１～６脂肪族である場合、Ｒ†は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ●は、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から独立に選択され、各Ｒ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されている。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されたアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。
別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ構造、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内にある。別段記述されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態が、本発明の範囲にある。さらに、別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、１個または複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある特定の実施形態では、提供される化合物の弾頭部分であるＲ１は、１個または複数のジュウテリウム原子を含む。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性でＣＸＣＲ４に結合する、および／またはＣＸＣＲ４を阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＣＸＣＲ４を含む試料と、前記化合物またはその組成物がない状態でＣＸＣＲ４を含む等価な試料との間の、ＣＸＣＲ４活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022538138000007
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲ、または－Ｌ１－Ｒ６であり、
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｌ２－Ｒ６、または必要に応じて置換されているＣ１～８脂肪族であり、
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または－Ｌ３－Ｒ６であり、
各－Ｒは、独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ１およびＬ２は、独立に、共有結合、またはＣ１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環であり、
Ｌ３は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
各Ｒ４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６もしくはＣ１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
各Ｒ５は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲもしくは－Ｌ１－Ｒ６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ただし、
Figure 2022538138000008
 は
Figure 2022538138000009
 と同じではない］。
先に一般に定義される通り、環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022538138000010
Figure 2022538138000011
 から選択される。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022538138000012
 から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022538138000013
 から選択される。一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022538138000014
 である。
一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、各Ｒ１は、独立に、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲ、または－Ｌ１－Ｒ６である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｌ１－Ｒ６である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、Ｃ１～６脂肪族、または－Ｌ１－Ｒ６から選択され、ここで－Ｌ１－は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、Ｃ１～６炭化水素鎖は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル（１個、２個、または３個のハロゲンで必要に応じて置換されている）、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＨＲ６、
Figure 2022538138000015
Figure 2022538138000016
 から選択され、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、－ＳＲ、
Figure 2022538138000017
 から選択され、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒ２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｌ２－Ｒ６、または必要に応じて置換されているＣ１～８脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｌ２－Ｒ６である。一部の実施形態では、Ｒ２は、必要に応じて置換されているＣ１～８脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する４～６員の飽和の、部分的に不飽和の（unsatured）もしくは複素芳香族複素環の一例で置換されており、さらに、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、Ｃ２～４、またはＣ１～３の直鎖または分枝の脂肪族基である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃｙ－Ｒ６の一例で置換されている、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、Ｃ２～４、またはＣ１～３の直鎖または分枝の脂肪族基であり、ここで脂肪族基の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃｙ－Ｒ６の一例で置換されている、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８の直鎖または分枝の脂肪族基であり、ここで脂肪族基の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃｙ－Ｒ６の一例で置換されている、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、Ｃ２～４、またはＣ１～３の直鎖アルキル基であり、ここでアルキル基の１つまたは２つまたは３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２の一例で置換されている、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、Ｃ２～４、またはＣ１～３の直鎖または分枝アルキル基であり、あるいはアルキル基の１つまたは２つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で独立に置き換えられており、－Ｒは、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＯＭｅ、－ＳＨ、または－ＳＭｅから選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ（Ｒ）２または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２の一例で置換されている、Ｃ２～８、Ｃ２～６、またはＣ３～６の直鎖または分枝アルキル基であり、あるいはアルキル基の１つのメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられており、－Ｒは、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＯＭｅ、－ＳＨ、または－ＳＭｅから選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、二価の直鎖Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、Ｃ２～４、またはＣ１～３のアルキレン基であり、ここでアルキレン基の１つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、アルキレン基は、－Ｃｙ－Ｒで置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）１～６－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）１～６－ＯＲ６、または－（ＣＨ２）０～６－Ｃｙ－Ｒ６である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）１～６－ＣＮ、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）１～３－Ｒ６、－Ｏ－（ＣＨ２）１～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－Ｏ－（ＣＨ２）０～３－（ＣＭｅ２）－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－ＣＭｅ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）１～６－ＯＲ６、
Figure 2022538138000018
Figure 2022538138000019
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）３－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）４－Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）５－Ｎ（Ｒ）２、または－（ＣＨ２）６－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３－ＮＨ２、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）５－ＮＨ２、－（ＣＨ２）６－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３－ＮＨＭｅ、－（ＣＨ２）３－ＮＭｅ２、－（ＣＨ２）３－ＮＨＥｔ、－（ＣＨ２）３－ＮＥｔ２、－（ＣＨ２）３－Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、－（ＣＨ２）３－ＮＨ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ２）３－ＮＭｅ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ２）３－ＮＥｔ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ２）３－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）２、－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である。
Ｒ２の一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または－Ｌ３－Ｒ６である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ３は、－Ｌ３－Ｒ６である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒもしくは－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個もしくは３個の基で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、またはＣ１～６アルキル（１個、２個、または３個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されている）、－（ＣＨ２）１～６－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－ＯＲ６もしくは－（ＣＨ２）０～６－Ｃｙ－Ｒ６から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｃ１～６アルキル（１個、２個、または３個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されている）、－（ＣＨ２）１～６－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－ＯＲ６、
Figure 2022538138000020
 から選択される。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、水素、あるいは１個、２個もしくは３個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子、フェニル、ピリジル、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、または－ＯＲで必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルであり、ここで各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022538138000021
 、ピリジル、－Ｎ（Ｒ）２、－ＣＮ、または１個、２個もしくは３個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～４アルキルであり、ここで－Ｒは、水素またはＣ１～３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、－ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、各Ｌ１およびＬ２は、共有結合、またはＣ１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
一部の実施形態では、Ｌ２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～８の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～８の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、またはＣ８の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２ＣＦ３であり、または各－Ｒは、独立に、水素もしくはメチルであり、または－Ｒは、水素である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖のＣ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の炭化水素鎖である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、または－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖のＣ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の炭化水素鎖である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、＝ＮＲ、＝Ｏ、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、または－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖のＣ１～８、Ｃ２～８、Ｃ３～８、Ｃ４～８、Ｃ５～８、Ｃ６～８、Ｃ２～７、Ｃ３～７、Ｃ４～７、Ｃ５～７、Ｃ１～６、Ｃ２～６、Ｃ３～６、Ｃ４～６、Ｃ１～５、Ｃ２～５、Ｃ３～５、Ｃ１～４、またはＣ２～４の炭化水素鎖である。
一部の実施形態では、Ｌ２は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、必要に応じて置換されているフェニレンである。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式または架橋二環式の飽和または部分的に不飽和の複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式または架橋二環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2022538138000022
 である。
一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｌ３は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ３は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、各Ｒ４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６もしくはＣ１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－ＯＲ６である。一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～４アルキルである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲ４基は、一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏ、または＝Ｓを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～２アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ４基は、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、各Ｒ５は、独立に、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲもしくは－Ｌ１－Ｒ６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ３である。一部の実施形態では、Ｒ５は、－ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ５は、－Ｌ１－Ｒ６である。一部の実施形態では、同じ飽和炭素原子上の２個のＲ５基は、一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、またはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成する。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、１個、２個、３個、または４個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキル基である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式芳香族複素環である。
一部の実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＤ３、シクロプロピル、エチニル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、または
Figure 2022538138000023
 である。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、各Ｒ６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、３個、４個、５個または６個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、１個、２個、または３個のジュウテリウムまたはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～３アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、ｍは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｍは、０である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｍは、１、２、または３である。
先に一般に定義される通り、ｎは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。
先に一般に定義される通り、ｐは、０、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、３である。一部の実施形態では、ｐは、４である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｐは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｐは、１、２、または３である。
先に一般に定義される通り、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、
Figure 2022538138000024
 が、
Figure 2022538138000025
 と同じにならないように提供される。説明し、明らかにする目的で、
Figure 2022538138000026
 は、
Figure 2022538138000027
 と同一の化学的部分を定義しないと理解される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、対称性化合物ではない。一部の実施形態では、環Ａは、２－ピリジルであり、Ｒ５は、Ｒ２と同じではない。一部の実施形態では、環Ａは、２－ピリジルであり、Ｒ５は、３位（すなわち、ピリジル環上のＲ２と同じ位置）において結合していない。一部の実施形態では、環Ａは、２－ピリジルではない。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：
Figure 2022538138000028
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2022538138000029
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ－ａまたはＩＶ－ｂ：
Figure 2022538138000030
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：
Figure 2022538138000031
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂ：
Figure 2022538138000032
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ１は、存在せず（ｍ＝０）、Ｒ２およびＲ５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、ハロゲン、－ＯＭｅ、または－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ－ａまたはＶＩＩ－ｂ：
Figure 2022538138000033
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ１は、存在せず、Ｒ２およびＲ５は、同じではない。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、ハロゲン、－ＯＭｅ、または－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｄ、ＶＩＩＩ－ｅ、またはＶＩＩＩ－ｆ：
Figure 2022538138000034
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、－Ｃｙ－、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。一部の実施形態では、Ｒ５は、メチル、イソプロピル、ハロゲン、－ＯＭｅ、または－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ－ａ、ＩＸ－ｂ、ＩＸ－ｃ、ＩＸ－ｄ、ＩＸ－ｅ、またはＩＸ－ｆ：
Figure 2022538138000035
Figure 2022538138000036
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、および－Ｃｙ－のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである］。先の式の一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、または－Ｃｙ－は、１個もしくは２個の窒素原子を有する。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｃｙ－は、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の、必要に応じて置換されているヘテロアリール環である。一部の実施形態では、各－Ｒは、独立に、Ｈ、Ｃ１～４脂肪族基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、あるいはその環は、１個または２個の窒素原子を有する。一部の実施形態では、－Ｒは、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、－Ｒは、１個または２個の窒素原子を有する５員または６員の、必要に応じて置換されているヘテロアリール環である。一部の実施形態では、必要に応じた置換は、カルボニルである。
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載される。
Figure 2022538138000037
Figure 2022538138000038
Figure 2022538138000039
一部の実施形態では、本発明は、先の表１に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
４．本化合物を提供する一般的な方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の合成法および／または半合成法によって、ならびに本明細書における実施例に詳説されている方法によって、調製または単離することができる。
特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている以下のスキームにおいて、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件も適しており、企図されることを理解されよう。このような基および変換は、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7th Edition, John Wiley & Sons, 2013、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 2018、およびProtective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014に詳細に記載されており、それらのそれぞれ全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、それに限定されるものではないが、ハロゲン（例えば、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、「酸素保護基」という語句には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014およびPhilip Kocienski, in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994に詳説されているものを含み、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。適切なヒドロキシル保護基の例として、それに限定されるものではないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが挙げられる。このようなエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例として、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル、例えばメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジルが挙げられる。このようなシリルエーテルの例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、アセタール、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、およびテトラヒドロピラニルエーテルが含まれる。アリールアルキルエーテルの例として、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが挙げられる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014およびPhilip Kocienski, in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994に詳説されているものを含み、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。適切なアミノ保護基には、それに限定されるものではないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例として、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
当業者は、本発明の化合物中に存在する様々な官能基、例えば、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルが、それに限定されるものではないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技術によって相互変換され得ることを理解されよう。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7th Edition, John Wiley & Sons, 2013を参照されたい。このような相互変換は、前述の技術の１つまたはそれより多くを必要とする場合があり、本発明の化合物を合成するためのある特定の方法が以下に記載されている。
一態様では、式Ｉまたはその下位式の本発明のある特定の化合物は、一般に、以下に記載されるスキーム１に従って調製される。
Figure 2022538138000040
上のスキーム１では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、ｍ、ｎ、およびｐのそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一般にスキーム１に示される通り、例えば、以下の一般手順ＥまたはＦによって、構造Ａによるアルデヒドを、塩基の存在下でアセトンなどのケトンと縮合して、中間体Ｂを得ることができる。一般手順は、以下の実施例において、より詳細に記載されている。アミン、例えばＮＨ２Ｒ３、例えばメチルアミン、および構造Ｃのアルデヒドを用いる縮合により、構造Ｄの化合物が提供される。一部の実施形態では、このような化合物は、本発明によるＣＸＣＲ４阻害剤である。他の実施形態では、構造Ｄの化合物は、一般手順Ａに従って還元されて、構造Ｅの化合物を提供する。Ｒ２が適切な脱離基（ＬＧ）である構造Ｆの化合物では、クロスカップリング（例えば、Ｐｄ触媒によるカップリング）を実施して、構造Ｅの化合物を提供することができる。構造Ｆでは、Ｒ２がＬＧに変換される必要がある場合には、ハロゲン化またはトリフレートなどの脱離基の形成がカップリング反応に先行し得る。
Figure 2022538138000041
あるいは、スキーム２に示される通り、構造Ｇのピペリドン化合物を、一般手順Ａに従って還元して、構造Ｈの化合物をもたらし、その後、式ＬＧ－Ｒ３（ＬＧは、適切な脱離基、例えばハライドまたはメシレートを指す）の適切な求電子試薬と反応させて、構造Ｉの化合物をもたらすことができる。
５．使用、製剤化および投与、ならびに併用投与される追加の治療剤
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体を測定できるほど阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体を測定できるほど阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物、またはその阻害活性のある代謝産物もしくは残基を、直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用される場合、「その阻害活性のある代謝産物または残基」という用語は、その代謝産物または残基も、ＣＸＣＲ４、またはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、経鼻、口腔内頬側、膣内、または埋込型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。一部の実施形態では、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、従来、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が用いられている。
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、特にポリオキシエチレン化型の天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルション剤および懸濁液剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有することもできる。他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）、および薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のための水性懸濁液剤が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬物を、室温で固体であるが、直腸温度で液体になり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む局所的適用によって容易に到達可能な領域または臓器を含む場合には、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに合わせて容易に調製される。
下部腸管のための局所的適用は、直腸坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
局所的適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたはそれより多くの担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたはそれより多くの薬学的に許容される担体に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼科用途では、提供される薬学的に許容される組成物は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム（benzylalkonium）を含むまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液剤として、または等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として、製剤化することができる。あるいは、眼科用途では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液剤として調製することができる。
一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食品と共にまたは食品なしに投与することができる。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品と共に投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変わる。一部の実施形態では、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の阻害剤を、これらの組成物を摂取する患者に投与できるように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与のタイミング、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることも理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＸＣＲ４またはその変異体を阻害するのに有用である。
ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞系においてアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、ＣＸＣＲ４に結合する阻害剤の能力を定量する。ＣＸＣＲ４またはその変異体の阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される通り、疾患もしくは障害、またはその１つもしくはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症遅延、または進行阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に投与され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与され得る。例えば、処置は、症状の開始の前に（例えば、症状の病歴を踏まえて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を踏まえて）、罹患しやすい個体に投与され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えばそれらの再発を予防または遅延するために継続され得る。
提供される化合物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤であり、したがってＣＸＣＲ４の活性と関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書で使用される場合、「ＣＸＣＲ４媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書で使用される場合、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが公知の、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ４またはその変異体がある役割を果たすことが公知の、１つまたはそれより多くの疾患の処置または重症度の低下に関する。
一部の実施形態では、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、その障害、疾患、または状態には、それに限定されるものではないが、細胞増殖性障害が含まれる。
細胞増殖性障害
本発明は、細胞増殖性障害（例えば、がん）の診断および予後、ならびにＣＸＣＲ４を標的にすることによるこれらの障害の処置のための方法および組成物を特徴とする。本明細書に記載される細胞増殖性障害には、例えば、がん、肥満、および増殖依存性疾患が含まれる。このような障害は、当技術分野で公知の方法を使用して診断することができる。
がん
がんには、一実施形態では、限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ－未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、一般に成人よりも子どもに多く見られるタイプ、例えば脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。
一部の実施形態では、患者は、成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。
がんには、別の実施形態では、限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆管（billiary duct））、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または先のがんの１つもしくはそれより多くの組合せが含まれる。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、固形腫瘍として現れるがん、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫を処置するための方法であって、開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。固形腫瘍は、一般に、典型的には嚢胞または液体領域を含まない異常組織塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がん、または卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、または膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。
一部の実施形態では、本発明は、白血病；ワルデンストレームマクログロブリン血症；多発性骨髄腫；重鎖病；ならびに線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、神経芽細胞腫および網膜芽細胞腫を含めた、肉腫および癌腫を含む固形腫瘍から選択されるがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明はさらに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６型陽性の不治の固形腫瘍、およびヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン性組込みによって特徴付けられるＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の高悪性度形態である成人Ｔ細胞白血病を含めた、ウイルス関連がん（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746を参照されたい）、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頸がん、腟がん、外陰部がん、頭頸部扁平上皮癌およびメルケル細胞癌における、ウイルス関連腫瘍（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759を参照されたい。また、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892を参照されたい）の診断、予後および処置のための方法および組成物を特徴とする。
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における腫瘍を処置するための方法であって、患者に、本明細書に記載される化合物、塩または医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍は、本明細書に記載されるがんのいずれかを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、黒色腫がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、乳がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、肺がんを含む。一部の実施形態では、腫瘍は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、腫瘍は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む。
一部の実施形態では、患者は、成人のヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。
一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のさらなる成長を抑止することによって処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、処置前の腫瘍のサイズに対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することによって処置される。一部の実施形態では、腫瘍は、患者における腫瘍の量を、処置前の腫瘍の量に対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％低減することによって処置される。
原発性免疫不全
一部の実施形態では、本発明は、障害、疾患、または状態が、それに限定されるものではないが、原発性免疫不全疾患または障害を含む、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、原発性免疫不全、例えば好中球減少症の症状を処置し、例えば寛解させる。本発明の方法によって処置可能な原発性免疫不全は、出生時に存在し（すなわち、先天性）、出生後に獲得され、イディオタイプであり、かつ／または周期性であり得、それには、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、骨髄性細胞貯留（ＷＨＩＭ）症候群；重症先天性好中球減少症（ＳＣＮ）、例えばＧ６ＰＣ３欠損から生じるもの（McDermott et al. (2010) Blood 116:2793-2802）；ＧＡＴＡ２欠損症（Ｍｏｎｏ ＭＡＣ症候群）（Maciejweski-Duval et al. (2015) J. Leukoc. Biol. 5MA0815-288R（印刷前に電子出版された）；特発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）；およびウィスコット－アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）が含まれる。一部の実施形態では、本発明は、原発性免疫不全、例えば好中球減少症、慢性特発性好中球減少症（ＣＩＮ）、重症ＣＩＮ、周期性好中球減少症、Ｇ６ＰＣ３欠損症、または糖原病Ｉｂ型を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、原発性免疫不全を処置するためにフィルグラスチム（Ｇ－ＣＳＦ）と併用投与される。一部の実施形態では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＩＮを処置するためにＧ－ＣＳＦと併用投与される。一部の実施形態では、開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、原発性免疫不全、例えばＣＩＮを処置するためにＧ－ＣＳＦを予め投与された患者に投与される。一部の実施形態では、開示される化合物は、Ｇ－ＣＳＦ治療を置き換える。
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫性障害、原発性免疫不全、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨に関係する障害、肝疾患、または心臓障害を処置するまたはその重症度を低減するのに有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全体的な状態、疾患または状態の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、対象ごとに変わる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される患者に適した物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の全１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物の特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、用いられる特定の化合物の投与のタイミング、投与経路および排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含めた様々な因子に応じて決まる。「患者」または「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、動物を意味する。一部の実施形態では、対象または患者は、哺乳動物、または一部の実施形態では、ヒトである。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される疾患または障害の重症度に応じて、経口、直腸内、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤またはドロップ剤などにより）、口腔頬側により、経口または鼻腔用スプレー剤などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり１日１回または複数回、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで経口または非経口投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤などのアジュバントを含むこともできる。
注射可能な調製物、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液剤は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに従来、溶媒または懸濁化媒体として、滅菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することが望ましいことが多い。このことは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて決まり、ひいては結晶サイズおよび結晶形に応じて決まり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって、注射可能なデポー形態が作製される。化合物の放出速度は、化合物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、化合物を、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに捕捉することによっても調製される。
一部の実施形態では、直腸または膣内投与のための組成物は、周囲液体で固体であるが体温では液体となり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。
類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）を、必要に応じて遅延方式で、腸管のある特定の部分だけに、またはそこに優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene glycol）などの賦形剤を使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。
活性化合物は、前述の通りの１つまたはそれより多くの賦形剤を含むマイクロ封入形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。このような剤形は、通常実務の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、活性成分（単数または複数）を、必要に応じて遅延方式で、腸管のある特定の部分だけに、またはそこに優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされる場合がある任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあることが企図される。さらに本発明は、化合物の身体への制御送達をもたらすという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分注することによって作製することができる。皮膚を横切る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生体試料におけるＣＸＣＲ４活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、生体試料中のＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生体試料を、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定されるものではないが、細胞培養またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。
本発明の別の実施形態は、患者におけるＣＸＣＲ４を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。ある特定の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＣＸＣＲ４またはその変異体によって媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。このような障害は、本明細書で詳説される。
追加の治療剤との併用投与
処置される特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤が、本発明の組成物に存在してもよい。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適している」として公知である。
一部の実施形態では、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、本明細書に記載されるものなどの有効量の１つまたはそれより多くの追加の治療剤を、同時または逐次的に併用投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、１つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、２つの追加の治療剤を併用投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示される化合物および追加の１つまたは複数の治療剤の組合せは、相乗的に作用する。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性治療用化合物から選択される。一部の実施形態では、免疫刺激性治療用化合物は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様の受容体のアゴニストもしくはアクチベータ、またはＲＯＲγｔのアクチベータから選択される。
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、免疫刺激性治療用化合物、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される３つの治療剤を投与するステップを含む。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２、ＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相がん治験（ＮＣＴ０２５２８３５７）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）ならびに進行がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（utomilumab）（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頸部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がん、および神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）における、アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、誘発性Ｔ細胞共刺激物質（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様の受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）におけるＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、長い細胞質尾部の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体（ＫＩＲ３ＤＬ２）であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）の間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を予防する、（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性バリアントであるＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに連結することによって産出された可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合し、ヒトＣＤ４７が「食べるな」というシグナルをマクロファージに送るのを予防することによって作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；ならびに結腸直腸新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激物質（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）、および第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頸部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、経口利用可能なＣＳＦ１Ｒの阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル（yloxyl）］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、エパカドスタット、インドキシモド、カプマチニブ、ＧＤＣ－０９１９、ＰＦ－０６８４０００３、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８、またはキヌレニンを分解する酵素から選択される。
一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブから選択される。
一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、またはチダミドから選択される。
一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブまたはトリラシクリブから選択される。
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤、またはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤から選択される第２の治療剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤の３つの治療剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
本発明において使用することができる別の免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療薬として診療所において検査されてきた。本発明において使用することができる別の免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。別の適切なＩＬ－１５ベースの免疫治療薬は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ－１５の合成形態から構成された融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）について第１相臨床試験において検査されてきた。組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、例えば、リンパ腫（ＮＭ－ＩＬ－１２、Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）（ＮＣＴ０２５４４７２４およびＮＣＴ０２５４２１２４）のための治療薬として、多くの腫瘍適応症について診療所で検査されてきた。
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ、アルペリシブ、タセリシブ、ピクチリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、ＰＱＲ３０９、またはＴＧＲ１２０２から選択される。
別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるがんを処置する方法であって、前記患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、白金ベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する治療剤から選択される１つまたはそれより多くの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、またはサトラプラチンから選択される。
一部の実施形態では、タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、カバジタキセル、またはＳＩＤ５３０から選択される。
一部の実施形態では、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、または他の方法で急速増殖細胞の複製を妨害する治療剤は、トラベクテジン、メクロレタミン、ビンクリスチン、テモゾロミド、シタラビン、ロムスチン、アザシチジン、オマセタキシン・メペサクシネート、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ、エリブリンメシル酸塩、カパセトリン、ベンダムスチン、イクサベピロン、ネララビン、クロファラビン（clorafabine）、トリフルリジン、またはチピラシルから選択される。
一部の実施形態では、本方法は、前記患者に、免疫チェックポイント阻害剤などの第３の治療剤を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、それを必要とする患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩、白金ベースの治療薬、タキサン、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を妨害する治療剤から選択される第２の治療剤、および免疫チェックポイント阻害剤から選択される第３の治療剤から選択される３つの治療剤を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
一部の実施形態では、先の方法のいずれか１つは、患者から生体試料を得、疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、生体試料は、血液試料である。
一部の実施形態では、疾患関連バイオマーカーは、循環ＣＤ８＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞：Ｔｒｅｇ細胞の比から選択される。
一態様では、本発明は、進行がんを処置する方法であって、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、単剤（単剤治療）として、または化学療法剤、標的治療薬、例えばキナーゼ阻害剤、および／もしくは免疫調節治療薬、例えば免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、その受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを予防し、したがって宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な承認されているＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であるラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、およびＶＥＧＦ Ｔｒａｐとしても公知のｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＭＥＫ阻害剤、例えばコビメチニブ（cobimetanib）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザンチニブ（cabozanitib）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）；およびマルチキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）。
開発中であり、本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Chiauanib）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／武田）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本発明において有用な承認されているｍＴＯＲ阻害剤には、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＡＲＰ阻害剤には、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＰＡＲＰ阻害剤には、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＰＩ３Ｋ阻害剤には、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前はＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前はＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認されているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、武田）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。本発明において有用な承認されているＨＤＡＣ阻害剤には、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＨＤＡＣ阻害剤には、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、中国）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤である。本発明において有用な承認されているＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびリボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中の他のＣＤＫ４／６阻害剤には、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のＩＤＯ阻害剤には、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；およびキヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、増殖因子アンタゴニスト、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、または上皮増殖因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用され得る承認されているＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。本発明において使用され得る承認されているアロマターゼ阻害剤には、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナストロゾール（anastazole）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る承認されているヘッジホッグ経路阻害剤には、共に基底細胞癌の処置のためのソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、研究中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）について第１相臨床試験において研究中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用され得る、研究中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面上に発現するタンパク質に結合する抗体である。腫瘍抗原に結合する、本発明において使用され得る承認されている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認されているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用され得る、研究中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する他の治療薬である。このようなヌクレオシド阻害剤または他の治療薬には、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）へのプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射薬（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ（アスパラギンを枯渇させる酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸分裂阻害薬、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸分裂阻害薬、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸分裂阻害薬、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの拮抗阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プラチンとも呼ばれる白金ベースの治療薬である。プラチンは、主にがん細胞などの急速に再生する細胞においてＤＮＡの架橋を引き起こし、したがってＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。本発明において使用され得る承認されている白金ベースの治療薬には、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；およびネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる他の白金ベースの治療薬には、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ－２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こすタキサン化合物である。本発明において使用され得る承認されているタキサン化合物には、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、およびカバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる他のタキサン化合物には、ＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、抗アポトーシスタンパク質、例えばＢＣＬ－２の阻害剤である。本発明において使用され得る承認されている抗アポトーシス薬には、ベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床検査を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
一部の実施形態では、本発明は、前立腺がんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、アンドロゲンの合成または活性を妨害する追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。本発明において有用な、承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれ、承認されているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）、承認されているゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガレリクス（degaralix）、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な、承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する、承認されている治療薬は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）であり、これは、ＲＡＮＫＬに結合し、骨転移を伴って固形腫瘍における骨病理を媒介する、破骨細胞、それらの前駆体および破骨細胞様の巨細胞の表面に見出されるその受容体ＲＡＮＫとの結合を予防する抗体である。骨吸収を阻害する、他の承認されている治療薬には、ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、２つの主なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸおよびＭＤＭ２の間の相互作用の阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれ、これは、等しい強さでＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２とｐ５３の相互作用を撹乱するステープルペプチドである。ＡＬＲＮ－６９２４は、現在、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２、ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置について臨床試験において評価中である。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、形質転換増殖因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎臓がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた様々ながんの処置について、診療所において試験中である、抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）、腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）、および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について研究中であるフレソリムマブ（ＧＣ１００８、Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、一部の実施形態では、追加の治療剤は、Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978に記載されているものなどのＴＧＦ－ベータトラップである。固形腫瘍の処置について、現在臨床試験中の１つの治療用化合物は、二特異性であるＭ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前はＭＳＢ００１１４５９Ｘ）、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）、および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体から構成される。
併用投与される追加の治療剤－標的治療薬および免疫調節薬
一部の実施形態では、追加の治療剤は、標的治療薬または免疫調節薬から選択される。標的治療薬または免疫調節薬を用いるアジュバント治療は、単独で投与される場合には有望な有効性を示すが、経時的な腫瘍免疫の発達または免疫応答の回避によって制限される。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、標的治療薬または免疫調節薬などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
他の実施形態では、免疫調節治療薬は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限の症候性転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および黒色腫における切除不能な皮膚、皮下および節病変の処置に承認されている、遺伝子改変された腫瘍溶解性ウイルス治療薬であるタリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療薬、例えば肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた数々のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）のバリアントであるペラレオレプ（pelareorep）（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性または進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルスである、エナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；それぞれ腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において研究された、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルクロニダーゼ（glucoronidase）またはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスであるＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５－フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されているＴＫ－およびワクシニア増殖因子－欠損ワクシニアウイルスであるＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；難治性ＲＡＳ突然変異を標的にされたペプチドベースの免疫療法剤であるＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と指定された操作されているアデノウイルスであるＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作されており、さらに、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を高めるように設計された抗原を発現するように操作することができる、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）であるＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、前記患者に、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、キメラ抗原受容体、またはＣＡＲを発現するように操作されているＴ細胞と組み合わせて投与するステップを含む。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメイン、例えばＴリンパ球において活性化シグナルを生じることができる、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導された天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始されるものに類似の活性化シグナルを生じる。
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その全体が参照により本明細書に組み込まれるJune）に記載されているものの１つであり、この特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ゼータ）に融合している、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に結合するドメイン）を有する細胞外ドメインを含むように操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞に発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。広範な適応症においてＣＡＲ－Ｔを用いる、２００を上回る臨床試験が、現在進行中である。［https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1］。
併用投与される追加の治療剤－免疫刺激性薬物
一部の実施形態では、追加の治療剤は、免疫刺激性薬物である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、従来、免疫療法感受性であるとみなされていなかった一部の腫瘍型を含めた、増えつつある数の腫瘍組織において、永続的な抗腫瘍応答を誘発することが、臨床試験において示されている。例えば、Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療中またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者の全生存率を改善する潜在可能性があることが示されている。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるがんなどのがんを処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、免疫刺激性薬物、例えば免疫チェックポイント阻害剤などの追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物およびチェックポイント阻害剤は、同時または逐次的に投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、免疫チェックポイント阻害剤の初期投薬の前に投与される。ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書に開示される化合物の初期投薬の前に投与される。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、またはＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、またはアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）と組み合わせて投与される。
本発明における使用に適した他の免疫チェックポイント阻害剤には、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において検査されている、抗ＰＤ－１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する抗体である、ＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）としても公知のアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）；ならびに非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、および進行性または転移性固形腫瘍について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓の転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟部組織肉腫、ならびに黒色腫を含めた、いくつかの適応症について臨床試験において研究されてきた、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において研究中である抗ＣＴＬＡ４抗体である。
免疫を刺激するための別のパラダイムは、腫瘍溶解性ウイルスの使用である。一部の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその医薬組成物を、免疫刺激性治療薬、例えば腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせて投与することによって患者を処置するための方法を提供する。本発明において使用することができる、承認されている免疫刺激性腫瘍溶解性ウイルスには、タリモジーン・ラハーパレプベック（弱毒化単純ヘルペス生ウイルス、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベータである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＩＬ－１７発現先天性免疫細胞亜集団、例えばＮＫ細胞の分化において非常に重要な役割を有する、転写因子である。本発明において使用することができる、研究中であるＲＯＲγｔのアクチベータは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置について臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベータである。ＴＬＲの適切なアクチベータには、ＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベータ、例えばＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究中である免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベータには、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究中であるモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤には、ある特定のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、またはＴＩＧＩＴの阻害剤が含まれる。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）であるＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）、および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤も含まれる。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において研究中である。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において研究中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）、腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）、および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において研究中のＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。
ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば本明細書に開示される化合物と組み合わせて本発明において使用することができる他の免疫腫瘍剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他の追加の治療剤には、細胞傷害性ＭＭＡＥに連結している抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）である、グレンバツムマブベドチン－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）が含まれる。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍型によって過剰発現されるタンパク質である。
本発明の化合物は、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用して、利益をもたらすこともできる。このような抗増殖性化合物には、それに限定されるものではないが、チェックポイント阻害剤；アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／低減する化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的にする、低減するまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的にする、低減するまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺｄ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１およびロイコボリンが含まれる。
「チェックポイント阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを予防するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは、「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらしている抗原に長期間曝露されたことから生じる。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などは、しばしばチェックポイント調節因子と呼ばれる。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスが進行するべきかどうかを細胞外情報が指示することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として作用する。
一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。別の態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはその組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはその組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞増殖因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはその組合せである。さらなる態様では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方式で遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、小分子阻害剤を含むことができ、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的なチェックポイント分子には、それに限定されるものではないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに様々なＢ－７ファミリーリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーリガンドには、それに限定されるものではないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたはそれより多くに結合し、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断薬）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、それに限定されるものではないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））、およびペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群から選択される。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（lirlumab）、ＩＰＨ２１０１、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、およびトレメリムマブからなる群から選択される。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で販売されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で販売されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で販売されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で販売されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で販売されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に、特に有用である。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で販売されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に、特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することができる任意の物質に関し、それには、それに限定されるものではないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））が含まれる。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子であるカンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で販売されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣａｅｌｙｘ（商標）を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxine）であるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で販売されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌで販売されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で販売されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で販売されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で販売されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで販売されている。
「微小管活性剤」という用語は、それに限定されるものではないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（cochicine）およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（microtublin）重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で販売されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で販売されている。硫酸ビンブラスチンは、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）で販売されている。硫酸ビンクリスチンは、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で販売されている。
「アルキル化剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で販売されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で販売されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖剤活性を有する化合物に関する。これには、それに限定されるものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗物質」という用語には、それに限定されるものではないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５－アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で販売されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で販売されている。
「プラチン化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば販売されている形態で、例えば商標Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で投与することができる。
「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物、あるいはさらなる抗血管新生化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１、ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ－ＩＲの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、もしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製のＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）、ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンを含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン（llmofosine）、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、ｌｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン（isochinoline）化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（tyrphostin）、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル、ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）が含まれる）、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０に結合する化合物、タンパク質または抗体、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体である）、ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えばｃ－Ｍｅｔの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、特にｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的にするもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）それに限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む、１つまたはそれより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、ｏ）それに限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクチリシブ（pictrelisib）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低減する、または阻害する化合物、ならびにｑ）それに限定されるものではないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含めた、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路を標的とする、またはそのシグナル伝達効果を低減するもしくは阻害する化合物が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含めた、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１つまたはそれより多くの酵素に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（ミシガン大学）、およびベネトクラクスを含めた、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物が含まれるが、それらに限定されない。
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物によって処置可能な状態は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができ、それら全体は参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性に対して別の機序を有する化合物、例えばサリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物には、それに限定されるものではないが、レチノイン酸、α－、γ－もしくはδ－トコフェロール、またはα－、γ－もしくはδ－トコトリエノールが含まれる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれる。
「ビスホスホネート」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、エチドロン酸（etridonic）、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エチドロン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で販売されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で販売されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で販売されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で販売されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で販売されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で販売されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で販売されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で販売されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖剤活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。この用語には、それに限定されるものではないが、ＰＩ－８８が含まれる。「生物学的応答修飾物質」という用語は、本明細書で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発癌アイソフォームの阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｒａｓの発癌活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」という用語または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（metastat）（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
「血液系腫瘍の処置において使用される化合物」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（1-β-D-arabinofuransylcytosine）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減する、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減するまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばゲルダナマイシン誘導体である１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖剤抗体」という用語には、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置では、本発明の化合物は、標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンが含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、低減する、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウム塩およびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにそれに限定されるものではないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理する、または阻害する化合物、例えばオクトレオチドおよびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法は、電離放射線などの手法を指す。先および以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁波（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、それに限定されるものではないが放射線治療において提供され、当技術分野で公知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
また、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書で使用される場合、リンパ球再循環をモジュレートする、あるクラスの免疫抑制剤、例えばＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、それに限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特にＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特にＶＥＧＦの化合物、タンパク質もしくはモノクローナル抗体、例えば１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。
光線力学的治療は、本明細書で使用される場合、がんを処置または予防するために光感作性化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光線力学的治療の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドは、本明細書で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール（11-α-epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどを指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法用化合物には、それに限定されるものではないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答改変物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは種々の化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商標名によって同定された活性化合物の構造は、標準概論「メルクインデックス」の実際版から、またはデータベース、例えば国際特許文書（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ刊行物）から得ることができる。
本発明の化合物は、公知の治療プロセス、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用することもできる。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、特に放射線療法に対して低い感度を示す腫瘍を処置するために、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独で、または１つもしくはそれより多くの他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は固定の組合せの形態をとり、あるいは本発明の化合物および１つまたはそれより多くの他の治療用化合物の投与は、時間差を設けてもしくは互いに独立に与えられるか、または固定の組合せおよび１つもしくはそれより多くの他の治療用化合物の併用投与となる。本発明の化合物は、それ以外に、またはさらに、特に化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上述の通り、他の処置戦略の文脈でアジュバント治療と同様に可能である。他の可能な処置は、例えばリスクのある患者において、腫瘍退縮の後または化学的予防治療の後でも、患者の状態を維持するための治療である。
それらの追加の薬剤は、多回投薬量レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。２つの活性剤が、多回投薬量レジメンの一部として投与される場合、それらの活性剤は、同時、逐次的、または互いにある期間内に、普通は互いに５時間以内に提供され得る。
本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明による治療剤の同時または逐次的投与を指す。例えば本発明の化合物は、別の治療剤と、別個の単位剤形で同時もしくは逐次的に投与することができ、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体材料と合わせることができる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含む組成物における）は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の本発明の化合物を投与できるように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤療法に必要とされる量未満となる。このような組成物において、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物で普通は投与され得る量以下となる。一部の実施形態では、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に普通は存在する量の約５０％～１００％の範囲となる。
本発明の化合物またはその医薬組成物は、埋込式の医療デバイス、例えばプロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭窄化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で、デバイスを予めコーティングすることによって予防または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込式デバイスは、本発明の別の実施形態である。
例証
一般合成法
以下の実施例は、本発明を例示することを企図され、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。別段記述されない限り、下記の実施例の化合物の１つまたはそれより多くの互変異性体は、インサイチュで調製および／または単離され得る。下記の実施例の化合物のすべての互変異性体が、開示されるとみなされるべきである。温度は、摂氏度で示されている。別段言及されない場合、すべての蒸発は、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される通り、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
以下の実施例に図示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物を以下の一般手順に従って調製する。一般法により、本発明のある特定の化合物の合成を図示しているが、以下の一般法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載される通り、すべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
略語
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ：モル当量
ｏ／ｎ：一晩
ｒｔ：室温
ＵＶ：紫外
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＣＣ：カラムクロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水溶液
Ａｃ：アセチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ：（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシリルアジド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＭＰＰ：モノペルオキシフタル酸マグネシウム
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
Ｃｙ：シクロヘキシル
Ｔｏｌ：トルエン
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル
ＳＥＭ：［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
ＸＰｈｏｓまたはＸ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
一般情報：すべての蒸発を、ロータリーエバポレーターを用いて真空中で行った。分析試料は、ｒｔにおいて真空（１～５ｍｍＨｇ）中で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実施し、スポットを、ＵＶ光（２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ）によって視覚化した。カラムおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル（２００～３００メッシュ）を使用して行った。溶媒系は、混合物として体積により報告する。すべての１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、内部標準として重水素化溶媒を用いて、δ値で百万分率（ｐｐｍ）により報告する。データは、以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分値（すなわち、プロトン数）。ＬＣＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ６１１０または６１２０質量分析計で、エレクトロスプレーイオン化を用いて得、別段示される場合を除いて、一般的なＬＣＭＳ条件は以下の通りであった。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、流速：２．０ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。
一般手順Ａ（Ｗｏｌｆｆ－Ｋｉｓｈｎｅｒ還元）：ジエチレングリコール中、２，６－ジアリールピペリジン－４－オン（濃度０．１～１Ｍ）、ＫＯＨ（２０当量）およびＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４０当量）の混合物を、８０℃で約２時間撹拌し、次に反応が完了するまで約１５０～２００℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭまたは別の適切な溶媒で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の２，６－ジアリールピペリジンを得た。
一般手順Ｂ（２，６－ジアリールピペリジンのＮ－アルキル化）：ＤＭＦまたはＭｅＣＮ中、２，６－ジアリールピペリジン（濃度０．１～１Ｍ）の溶液に、対応するハライドまたはメシレート（２当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）をＡｒ雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に、それをＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望のＮ－アルキル化標的を得た。
一般手順Ｃ（アルコールと塩化メタンスルホニルの反応）：ＤＣＭ中、アルコール（濃度０．１～１Ｍ）およびＥｔ３Ｎ（約２．５当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．２～１．４当量）を－７０℃で滴下添加し、反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、得られた混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、対応するメシレートを得た。
一般手順Ｄ（メシレートまたはハライドと２，６－ジアリールピペリジンの反応）：ＤＭＦまたはＭｅＣＮ中、２，６－ジアリールピペリジン（濃度０．１～１Ｍ）、対応するメシレートまたはハライド（約２～３当量）、ＫＩ（０．２～０．３当量）、ＤＩＰＥＡ（２～３当量）の混合物を、６０～８０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣによって精製して、アルキル化２，６－ジアリールピペリジンを得た。
一般手順Ｅ（アリールアルデヒドをアセトンと反応させて４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得る：トルエン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：２：１）中、対応するアリールアルデヒド（濃度０．１～１Ｍ）、アセトン（２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５～２当量）の混合物を、８０℃で約１３時間撹拌し、室温に冷却した。ＥＡで希釈した後、反応混合物を、塩基性シリカゲルカラムを介して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
一般手順Ｆ（アリールアルデヒドをアセトンと反応させて４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得る）：アセトン中、アリールアルデヒド（濃度０．１～１Ｍ）の混合物に、Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨ（約８Ｍ、１．５当量）の溶液を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。次に、それを室温に温め、さらに２時間撹拌した。溶液を、３５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ８に調整し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ヘテロアリールまたはアリール）ブタ－３－エン－２－オンを得た。
一般手順Ｇ（アリールブロミドとアルキルアミンのＢｕｃｈｗａｌｄカップリング）：トルエン中、アリールブロミド（濃度０．１～１Ｍ）、アルキルアミン（２当量、０．２～２Ｍ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１～０．１５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．２～０．３当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（２～４当量）の混合物を、７５～１２０℃で一晩撹拌した。完了した後、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｈ（アリールブロミドとアリールボロン酸の鈴木カップリング）：１，４－ジオキサン中、アリールブロミド（濃度０．１～１Ｍ）、アリールボロン酸（１．１～１．５当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５～０．０８当量）、およびＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、２．５当量）を、マイクロ波照射下で８０～１００℃において１０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製した。
一般手順Ｉ（第二級アミンから第三級アミンへの還元的アミノ化）：ＤＣＭ中、第二級アミン（濃度０．１～１Ｍ）、対応するアルデヒドまたはケトン（１～２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３～６当量）の混合物に、数滴の酢酸を添加し、次に、混合物を室温で２～１８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の第三級アミンを得た。
一般手順Ｊ（Ｎ－Ｂｏｃで保護されたアミンのＢｏｃ切断）：ＤＣＭ中、Ｎ－Ｂｏｃ保護されたアミン（濃度０．１～１Ｍ）の溶液に、ＴＦＡ（ＤＣＭの体積の１／１５）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物としての遊離アミンを得た。
（実施例１）
Ｉ－９の合成
Ｉ－９のための合成スキーム
Figure 2022538138000042
１－０の合成
Figure 2022538138000043
トルエン－ＥｔＯＨ－Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ＋６０ｍＬ＋３０ｍＬ）の溶媒中、３－メチルピコリンアルデヒド（１－ａ；１０．０ｇ、８２．５５ｍｍｏｌ）、アセトン（６０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１７．１１ｇ、１２３．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。ｒｔに冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物を、ＤＣＭとＨ２Ｏに分けた。水相を、ＤＣＭでさらに２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－０（９．２０ｇ、６９．１％）を淡緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９２．７７％。Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ算出値：１６１．１；ＭＳ実測値：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－１の合成
Figure 2022538138000044
ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中、１－０（１．１０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３１４．３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および３－ブロモピコリンアルデヒド（１．４０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン水溶液（２ｍＬ、４０％）を添加した。溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｒａｎｓ－１－１（２００．００ｍｇ、収率８．１％）およびｃｉｓ－１－１（７００．００ｍｇ、収率２８．５％）をオレンジ色の固体として得た。Ｈ－ＨＮＯＥＳＹにより構造を確認した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７６．００％。Ｒｔ＝１．８８分；ＭＳ算出値：３５９．１；ＭＳ実測値：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８５．９７％。Ｒｔ＝１．９２分；ＭＳ算出値：２３８．０；ＭＳ実測値：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－２の合成
Figure 2022538138000045
ジエチレングリコール（５０ｍＬ）中、ｃｉｓ－１－１（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３．１１ｇ、５５．５２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（６．９５ｇ、８０％、１１１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。次に、それを１８０℃で加熱して、ヒドラジン水和物を留去し（約２時間）、次にそれを１８０℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。溶液を室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られたその残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物１－２（１．３ｇ、収率３４．０％）を淡黄色の油状物として提供した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５３．６８％、Ｒｔ＝２．１６分；ＭＳ算出値：３４５．１；ＭＳ実測値：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－３の合成
Figure 2022538138000046
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１－２（２５０．００ｍｇ、純度５１．２％、０．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イニルカルバメート（１１６．５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１６．５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、１－３（５０．０ｍｇ、収率３１．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７２．３９％、Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ算出値：４２０．２；ＭＳ実測値：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－４の合成
Figure 2022538138000047
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１－３（９０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下において室温で水素化した。１６時間後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、１－４（７５．０ｍｇ、８２．５％）を白色の泡状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）水／ＣＨ３ＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝２．０１分；ＭＳ算出値：４２４．３；ＭＳ実測値：４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－９：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパン－１－アミンの合成
Figure 2022538138000048
ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、１：２）中、１－４（７５．００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物Ｉ－９（２２ｍｇ、収率３８．４％）を白色の固体として提供した。ＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、移動相：３．０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．０分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ算出値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋５％ＴＦＡ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：１００．００％。Ｒｔ＝４．６０分。1H NMR (CDCl3) δ 1.46-1.73 (m, 7H), 1.84-2.01 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.57-2.76 (m, 6H), 3.50 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 8.30 (d, 2H, J = 3.6 Hz).
（実施例２）
Ｉ－１、Ｉ－５、Ｉ－６、およびＩ－７の合成
Ｉ－１、Ｉ－７、Ｉ－５、およびＩ－６のための合成スキーム
Figure 2022538138000049
２－１の合成
Figure 2022538138000050
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２－０（９ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（９３５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ－トリル）３（２．５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（２２ｇ、４１６．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、封止管中１３０℃で４時間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、濾液を水に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、２－１（２ｇ、収率：２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：０．５分で９０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］から５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および９５％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．５分間、最後に０．１分で９０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１０％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７０％；Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ算出値：１８８．１；ＭＳ実測値：１８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－２の合成
Figure 2022538138000051
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２－１（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（２００ｍｇ、活性炭担持１０％）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、濾液を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、２－２（２ｇ、収率：９９％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ算出値：１９０．１；ＭＳ実測値：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－３の合成
Figure 2022538138000052
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＥＡ（７４１ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（８．４ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液中１Ｍ）を添加し、混合物を－５０℃で１５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２－２（８００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。次に、懸濁液をＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製して、２－３（６００ｍｇ、収率：５８％）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８７％；Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ算出値：２４６．１；ＭＳ実測値：２４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－４の合成
Figure 2022538138000053
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中、２－３（１．８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、および１－（３－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機物を真空によって濃縮して、粗製２－４（２ｇ、７０％）を褐色の油状物として得、それを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および１００％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．０５分で９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］および５％［ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８４％；Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ算出値：３９３．２；ＭＳ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－５の合成
Figure 2022538138000054
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、２－４（２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（８６３ｍｇ、２０．３３ｍｍｏｌ）、および触媒量の水の混合物を、１３０℃で２４時間撹拌した。次に、懸濁液を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、２－５（５００ｍｇ、収率：３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００％；Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ算出値：３２１．１；ＭＳ実測値：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－１：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリルの合成
Figure 2022538138000055
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２－５（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（７７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、メタノール中３０ｗｔ％）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃に加温し、２日間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物を逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－１（３０ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９４％；Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ算出値：３２０．２；ＭＳ実測値：３２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９２％、Ｒｔ＝７．９２分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.60 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8, 5.2 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12, 3.2 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 4H).
Ｉ－７：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミドの合成
Figure 2022538138000056
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、Ｉ－１（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＫＯＨ（７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４２．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機物を、亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－７（１４ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８％；Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ算出値：３３８．２；ＭＳ実測値：３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９８％、Ｒｔ＝６．４１分；ＭＳ算出値：３３８．２；ＭＳ実測値：３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.41-8.14 (m, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H), 3.61-3.27 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.14-1.90 (m, 4H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.48-0.78 (m, 2H).
Ｉ－５：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンニトリルの合成
Figure 2022538138000057
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２－５（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、臭化アンモニウム（２４４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、次に７０℃に加温し、２日間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を、真空下で濃縮し、残留物を逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－５（２８ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．６％；Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ算出値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９７．０％、Ｒｔ＝７．６９分；ＭＳ算出値：３０６．２；ＭＳ実測値：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.44 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.49-1.28 (m, 2H).
Ｉ－６：（＋／－）３－（２－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミドの合成
Figure 2022538138000058
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、Ｉ－５（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中、ＫＯＨ（７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、懸濁液を水に注ぎ、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離した有機物を真空によって濃縮し、残留物を逆相ＣＣによって精製して、Ｉ－６（１９ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３．２％；Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ算出値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更しこの条件下で５分間とした）。純度：９８．０％、Ｒｔ＝６．３５分；ＭＳ算出値：３２４．２；ＭＳ実測値：３２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.47 (dd, J = 4.4, 1.2Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 4.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18-1.85 (m, 4H), 1.67-1.47 (m, 2H).
（実施例３）
Ｉ－２およびＩ－３の合成
Ｉ－２およびＩ－３のための合成スキーム
Figure 2022538138000059
 Ｉ－２およびＩ－３のための合成スキーム（続き）
Figure 2022538138000060
３－２の合成
Figure 2022538138000061
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、３－０（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、３－ａ（１３．６ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で６０℃において２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（５６ｍＬ、１Ｍ）の溶液で処理し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了が示された後、反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－２（６．５ｇ、８７％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８８．０３％。Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ算出値：１６１．１；ＭＳ実測値：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－３の合成
Figure 2022538138000062
ＰｈＣｌ（３０ｍＬ）中、３－２（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、３－ｂ（１．５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＴｆ（５７５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１３０℃において一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、溶液を室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－３（１．０８ｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８３．２８％、Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ算出値：２２９．１；ＭＳ実測値：２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－４の合成
Figure 2022538138000063
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、３－３（１．０８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下において室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された後、反応混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮して、３－４（９００ｍｇ、８４％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７２．７４％。Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ算出値：２３１．１；ＭＳ実測値：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－５の合成
Figure 2022538138000064
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、３－４（９００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１０２９ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１．７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を、Ｎ２雰囲気下で－５０℃において滴下添加し、混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。反応を、２ＮのＨＣｌ水溶液でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。次に、混合物を４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－５（１．０ｇ、８９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３．６０％。Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ算出値：２８７．１；ＭＳ実測値：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－６の合成
Figure 2022538138000065
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中、３－５（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下において室温で１５分間撹拌し、次に３－ｃ（７６８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３－６（１．５ｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７０．８９％、Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ算出値：４３４．２；ＭＳ実測値：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－７の合成
Figure 2022538138000066
濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）中、３－６（１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶解させ、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－７（７００ｍｇ、５６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９３．３２％、Ｒｔ＝１．８６分；ＭＳ算出値：３６２．２；ＭＳ実測値：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－２：（＋／－）３－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－１－メチル－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2022538138000067
乾燥メタノール（１０ｍｌ）中、３－７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。次に、それをＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ－２（３２ｍｇ、１７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９１．２９％、Ｒｔ＝１．７０分；ＭＳ算出値：３６１．２；ＭＳ実測値：３６２．４。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９２．７３％、Ｒｔ＝８．０７分；ＭＳ算出値：３６１．２；ＭＳ実測値：３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44-8.41 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 2H), 3.54-3.20 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 2H).
Ｉ－３：（＋／－）３－（２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－２－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2022538138000068
乾燥メタノール（１０ｍｌ）中、３－７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｂｒ（１６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１１４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。次に、それをＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ－３（２５ｍｇ、１３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍｌ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９８．４５％、Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ算出値：３４７．２；ＭＳ実測値：３４８．４。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９６．２８％、Ｒｔ＝７．８０分；ＭＳ算出値：３４７．２；ＭＳ実測値：３４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.08 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 3.27-3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H).
（実施例４）
Ｉ－４の合成
Ｉ－４のための合成スキーム
Figure 2022538138000069
４－１の合成
Figure 2022538138000070
ＴＥＡ／ＴＨＦ（１／１、１００ｍＬ）中、４－ａ（１．４５ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７６．７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３８．９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－０（１．５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－１（１．２ｇ、５４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］から１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］まで、次にこの条件下で２．４分間、最後に０．１分で９０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝９００／１００（ｖ／ｖ）］および１０％［（合計１０ｍＭのＡｃＯＮＨ４）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＝１００／９００（ｖ／ｖ）］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７３．４７％、Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ算出値：２３８．１；ＭＳ実測値：２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－２の合成
Figure 2022538138000071
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、４－１（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５８８．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で２５℃において一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトを介して濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－２（９００．０ｍｇ、８９％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７５．８７％、Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ算出値：２４２．１；ＭＳ実測値：２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－３の合成
Figure 2022538138000072
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４－２（９００．０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＥＡ（１．９６ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、－５０℃で１ＮのＬｉＨＭＤＳ（１１．２ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加した。混合物を－５０℃で１時間撹拌した。混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液に添加し、ＭＴＢＥで２回抽出し、水層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝９に中和し、次に、それをＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－３（９００ｍｇ、８１％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更しこの条件下で０．７分間とした）。純度：７４．７７％、Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ算出値：２９８．１；ＭＳ実測値：２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－４の合成
Figure 2022538138000073
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中、４－３（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１－（３－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（５７７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それを水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－４（１．０５ｇ、７８％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５８．８２％、Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳ算出値：４４５．２；ＭＳ実測値：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－５の合成
Figure 2022538138000074
４－４（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）に添加し、１００℃で２時間撹拌した。完全に反応した後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水を残留物に添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製４－５（６００ｍｇ、７２％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：７２．７３％、Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ算出値：３７３．２；ＭＳ実測値：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－４：（＋／－）３－メチル－２－（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（３－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2022538138000075
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４－５（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｂｒ（７６．４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＫＯＨ（９．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２．６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４（６６ｍｇ、２８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：１００．００％、Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ算出値：３５８．２；ＭＳ実測値：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９７．５３％、Ｒｔ＝８．２３分；ＭＳ算出値：３５８．２；ＭＳ実測値：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53-8.52 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 3H).
（実施例５）
Ｉ－８の合成
Ｉ－８のための合成スキーム
Figure 2022538138000076
５－１の合成
Figure 2022538138000077
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２ＮのＬＤＡ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＭＰＡ（７．２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、５－０（４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分間撹拌した後、混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－１（３．５ｇ、２３％）を淡黄色の油状物として得た。
５－２の合成
Figure 2022538138000078
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、５－１（３．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および５－ａ（１．５９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－２（０．６ｇ、３５％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：８２．８０％、Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ算出値：２２８．１；ＭＳ実測値：２２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－３の合成
Figure 2022538138000079
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、５－２（３２０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥＡ（２４６．４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＬｉＨＭＤＳ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を－５０℃で添加し、混合物を－５０℃で０．５時間撹拌した。反応が終了した後、混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液に添加し、ＭＴＢＥで２回洗浄し、水層を、１ＮのＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝９に中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製５－３（３７５．２ｍｇ、９４％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６８．３６％、Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ算出値：２８４．１；ＭＳ実測値：２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－４の合成
Figure 2022538138000080
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中、５－３（３７３．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－メチルピリジン－２－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１９３．８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製５－４（４５０．２ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：５４．６１％、Ｒｔ＝１．９４分；ＭＳ算出値：４３１．２；ＭＳ実測値：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－５の合成
Figure 2022538138000081
５－４（４５０．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）に添加し、１００℃で２時間撹拌した。それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。水を残留物に添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－５（１８０．９ｍｇ、４８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：６５．９７％、Ｒｔ＝１．８２分；ＭＳ算出値：３５９．２；ＭＳ実測値：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ－８：（＋／－）３－メチル－２－（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（３－（ピリジン－３－イルメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－２－イル）ピリジンの合成
Figure 2022538138000082
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、５－５（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｂｒ（２１９．５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１８．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に７０℃で一晩撹拌した。それを室温に冷却し、水で希釈し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、Ｉ－８（１５．５ｍｇ、１６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ １２００－６１２０、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：２．０ｍＬ／分；移動相：１．６分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で１．４分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で０．７分間とした）。純度：９５．５５％、Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ算出値：３４４．２；ＭＳ実測値：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流速：１．０ｍＬ／分；移動相：１０分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および１００％［ＣＨ３ＣＮ］まで、次にこの条件下で５分間、最後に０．１分で９５％［水＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３］および５％［ＣＨ３ＣＮ］に変更し、この条件下で５分間とした）。純度：９３．７９％、Ｒｔ＝７．６１分；ＭＳ算出値：３４４．２；ＭＳ実測値：３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48-8.46 (m, 2H), 8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.15-3.99 (m, 4H), 2.28 (m, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 3H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.18 (s, 1H).
（実施例６）
ＲＥＧＡスクリーニングアッセイ
細胞内ＣＸＣＬ－１２誘発性カルシウム動員アッセイ
ケモカインまたはケモカイン誘導ペプチドによって誘発される細胞内カルシウムの動員を、カルシウム応答性蛍光プローブおよびＦＬＩＰＲ系を使用して評価した。ＣＸＣＲ－４をトランスフェクトしたＵ８７細胞系（Ｕ８７．ＣＸＣＲ４）細胞を、１ウェルあたり２０，０００個の細胞で、ゼラチンコーティング済み黒色壁９６ウェルプレートに播種し、１２時間インキュベートした。次に、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むＨａｎｋｓの平衡塩溶液、ｐＨ７．４）中、最終濃度４μＭで、蛍光カルシウムプローブであるＦｌｕｏ－２アセトキシメチルに、細胞を３７℃で４５分間ロードした。次に、ＣＸＣＬ－１２（２５～５０ｎｇ／ｍＬ）によって誘発される細胞内カルシウム動員を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、すべてのウェルにおいて同時に、蛍光を時間関数としてモニタリングすることによって３７℃で測定した。試験化合物を添加して１５分後に、ＣＸＣＬ－１２を添加し、化合物自体がシグナルを誘発するかどうかをモニタリングして確認した（アゴニスト特性）。
ケモカイン（ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７）結合阻害アッセイ
ＣＸＣＲ４を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、アッセイ用緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液および０．２％ウシ血清アルブミンを含むハンクス平衡塩溶液、ｐＨ７．４）で１回洗浄し、次に、アッセイ用緩衝液に用量依存濃度で希釈した試験化合物と共に、室温で１５分間インキュベートした。その後、化合物と共にインキュベートした細胞に、ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７（２５ｎｇ／ｍＬ）を添加した。これらの細胞を、室温で３０分間インキュベートした。その後、細胞をアッセイ用緩衝液中で２回洗浄し、ＰＢＳ中１％パラホルムアルデヒドで固定し、６３５ｎｍのレッドダイオードレーザーを装備したＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＦＬ４チャネルで分析した。
ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７の結合阻害の百分率は、以下の式に従って算出した［１－（（ＭＦＩ－ＭＦＩＮＣ）／（ＭＦＩＰＣ－ＭＦＩＮＣ））］×１００（式中、ＭＦＩは、阻害剤の存在下で、ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７と共にインキュベートした細胞の平均蛍光強度であり、ＭＦＩＮＣは、負の対照において測定された平均蛍光強度（すなわち、非標識細胞の自己蛍光）であり、ＭＦＩＰＣは、正の対照（すなわち、ＣＸＣＬ１２－ＡＦ６４７にだけ曝露された細胞）の平均蛍光強度である）。
アッセイの結果
表２は、前述のアッセイにおける、本発明の選択した化合物の活性を示している。化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。「Ａ」と指定された活性を有する化合物は、０．０１～１００ｎＭのＩＣ５０をもたらし、「Ｂ」と指定された活性を有する化合物は、＞１００ｎｍ～＜１μＭのＩＣ５０をもたらし、「Ｃ」と指定された活性を有する化合物は、１μＭまたはそれより高いＩＣ５０をもたらした。
Figure 2022538138000083
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例によって表されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されよう。

Claims (28)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022538138000084
     の化合物またはその薬学的に許容される塩［式中、
    環Ａは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環であり、
    各Ｒ１は、独立に、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲ、または－Ｌ１－Ｒ６であり、
    Ｒ２は、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｌ２－Ｒ６、または必要に応じて置換されているＣ１～８脂肪族であり、
    Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されているＣ１～６脂肪族、または－Ｌ３－Ｒ６であり、
    各Ｒは、独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
    各Ｌ１およびＬ２は、独立に、共有結合、またはＣ１～８の二価の直鎖もしくは分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
    各－Ｃｙ－は、独立に、二価の必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、必要に応じて置換されているフェニレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５～６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式の飽和もしくは部分的に不飽和の複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている８～１０員の二環式もしくは架橋二環式芳香族複素環であり、
    Ｌ３は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、
    各Ｒ４は、独立に、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ６もしくはＣ１～４アルキルであり、または同じ炭素上の２個のＲ４基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
    各Ｒ５は、独立に、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＲもしくは－Ｌ１－Ｒ６であり、または同じ飽和炭素原子上の２個のＲ５基は、必要に応じて一緒になって、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓもしくはスピロ環状の３～６員の炭素環式環を形成し、
    各Ｒ６は、独立に、水素、または１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個のジュウテリウムもしくはハロゲン原子で必要に応じて置換されているＣ１～６アルキルであり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、０、１、２、３、または４であり、
    ｐは、０、１、２、３、または４であり、
    ただし、
    Figure 2022538138000085
     は
    Figure 2022538138000086
     と同じではない］。
  2. 環Ａが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式芳香族複素環である、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが、
    Figure 2022538138000087
     である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 環Ａが、
    Figure 2022538138000088
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、－Ｒ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、Ｃ１～６脂肪族、または－Ｌ１－Ｒ６から選択され、ここで－Ｌ１－は、Ｃ１～６の二価の直鎖または分枝の炭化水素鎖であり、前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられており、前記Ｃ１～６炭化水素鎖は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されており、各－Ｒは、独立に、水素、－ＣＨ２－フェニル、フェニル、Ｃ１～６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ１が、Ｃ１～５の二価の直鎖または分枝の、必要に応じて置換されている炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｌ２が、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、二価の直鎖Ｃ１～６炭化水素鎖である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. －Ｃｙ－が、
    Figure 2022538138000089
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ、または１個、２個もしくは３個の窒素原子を含有する、４～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくは複素芳香族複素環の一例で置換されており、さらに、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ３、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＳＯ２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｒ、－Ｃｙ－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、－（Ｒ）ＮＳＯ２Ｒ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ、または－Ｃ（Ｓ）ＯＲから独立に選択される１個、２個または３個の基で必要に応じて置換されている、Ｃ１～５の直鎖または分枝の脂肪族基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃｙ－Ｒ６の一例で置換されているＣ１～６の直鎖または分枝の脂肪族基であり、ここで前記脂肪族基の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃｙ－で独立に必要に応じて置き換えられている、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、－（ＣＨ２）１～６－ＣＮ、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ２）１～３－Ｒ６、－Ｏ－（ＣＨ２）１～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－Ｏ－（ＣＨ２）０～３－（ＣＭｅ２）－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－ＣＭｅ２－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－Ｎ（Ｒ）（Ｒ６）、－（ＣＨ２）１～６－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－（ＣＨ２）１～６－ＯＲ６、
    Figure 2022538138000090
    Figure 2022538138000091
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、－ＣＨ２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３－ＮＨ２、－（ＣＨ２）４－ＮＨ２、－（ＣＨ２）５－ＮＨ２、－（ＣＨ２）６－ＮＨ２、－（ＣＨ２）３－ＮＨＭｅ、－（ＣＨ２）３－ＮＭｅ２、－（ＣＨ２）３－ＮＨＥｔ、－（ＣＨ２）３－ＮＥｔ２、－（ＣＨ２）３－Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔ、－（ＣＨ２）３－ＮＨ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ２）３－ＮＭｅ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ２）３－ＮＥｔ（ｉ－Ｐｒ）、－（ＣＨ２）３－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）２、－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、または－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、メチルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、またはＣ１～２アルキル、＝Ｏ、または＝Ｓである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５が、水素、Ｃ１～６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、エチニル、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＤ３、または
    Figure 2022538138000092
     である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：
    Figure 2022538138000093
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、式ＩＩＩ：
    Figure 2022538138000094
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：
    Figure 2022538138000095
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂ：
    Figure 2022538138000096
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、式ＶＩＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ｂ、ＶＩＩＩ－ｃ、ＶＩＩＩ－ｄ、ＶＩＩＩ－ｅ、またはＶＩＩＩ－ｆ：
    Figure 2022538138000097
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、式ＩＸ－ａ、ＩＸ－ｂ、ＩＸ－ｃ、ＩＸ－ｄ、ＩＸ－ｅ、またはＩＸ－ｆ：
    Figure 2022538138000098
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  25. 白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、および固形腫瘍からなる群から選択されるがんを処置する方法であって、前記固形腫瘍が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、黒色腫、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知である）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫からなる群から選択され、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
  26. 原発性免疫不全疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
  27. 前記原発性免疫不全疾患または障害が、疣贅、低ガンマグロブリン血症、感染症、骨髄性細胞貯留（ＷＨＩＭ）症候群、または重症先天性好中球減少症（ＳＣＮ）である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記ＳＣＮが、Ｇ６ＰＣ３欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症（Ｍｏｎｏ ＭＡＣ症候群）、特発性ＣＤ４＋Ｔリンパ球減少症（ＩＣＬ）、およびウィスコット－アルドリッチ症候群（ＷＡＳ）から生じる、請求項２７に記載の方法。
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