JP2022531411A - 閉ループフィードバックを使用して睡眠呼吸障害を改善するシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を含む睡眠呼吸障害（ＳＤＢ）を治療するための閉ループアルゴリズムに従った神経刺激が提供されている。閉ループアルゴリズムは、プロセッサ（神経刺激装置内にあってもよい）を含むシステムによって実行される。閉ループアルゴリズムは、前舌筋に隣接して移植されたセンサによって記録された生理学的データ（例：ＥＭＧデータ）を監視することと、生理学的データ内のトリガを識別することであって、トリガが、睡眠に関連する状態のバイオマーカー（例：吸気）として識別されることと、刺激の一つ以上のパラメータをバイオマーカーに基づき変更すべきかを決定するために、ルールに基づく分類（学習可能）をトリガに適用することを含む。

Description

関連出願の相互参照

本出願は、２０１９年５月２日に出願された「閉塞性睡眠時無呼吸を治療するためのシステムおよび方法」と題する米国仮特許出願第６２／８４１，９７８号に対する優先権を主張する。あらゆる目的上、本仮出願の全体を参照により本書に組み込む。

本開示は、概して、睡眠呼吸障害（ＳＤＢ）を治療するためのシステムおよび方法に関し、より具体的には、生理学的な方法で送達され、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）を含むＳＤＢを治療するための閉ループアルゴリズムに入力されるバイオマーカーに基づき調整される神経刺激を提供するシステムおよび方法に関する。

上気道睡眠障害（ＵＡＳＤ）は、睡眠時間および睡眠の質を減少する、上気道で発生する病態であり、結果として患者には日中の眠気、疲労および集中力の欠如を含む症状が生じる。閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、ＵＡＳＤの一種であり、同時に呼吸努力を行うにもかかわらず上気道閉塞のため気流が停止することを特徴とする。呼吸努力は、患者が睡眠から覚醒するまで、閉塞にもかかわらず継続する。睡眠中は、気道の開存性を保持する頤舌筋や他の筋肉が弛緩し、下顎と舌が後方に移動し、上気道体積が減少する。閉塞は酸素血中濃度の低下を引き起こし、呼吸刺激の増加をもたらし、このサイクルは患者が覚醒するまで継続する。

ＯＳＡは高頻度で見られ、米国成人の５人に１人が罹患している。成人１５人中１人が、治療を必要とする中等度～重度のＯＳＡを有する。ＯＳＡは、最も一般的なタイプの睡眠時無呼吸である。未療法のＯＳＡは、生活の質の測定値の減少、高血圧、脳卒中、心臓疾患などの疾患リスクの増加をもたらす。持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）が、ＯＳＡの標準療法である。ＣＰＡＰは非侵襲的で非常に効果が高いが、患者による忍容性は良好でなく、いくつかの副作用がある。ＣＰＡＰに対する患者のコンプライアンスおよび／または忍容性は、４０％～６０％と報告されることが多い。舌筋前方移動術、上下顎前方移動術、口蓋垂口蓋咽頭形成術、気管切開術などのＯＳＡに対する外科的治療の選択肢も利用できる。しかし、これらは侵襲性が高く（構造変化が生じる）、不可逆的かつ、有効性が不良および／または一貫性がない傾向がある。より効果的な外科手術でさえも、通常は複数回の侵襲的かつ不可逆的な手術を必要とするため望ましくなく、患者の外見（例：上下顎同時前方移動術）を変化させたり、および／または社会的な烙印を押されており（例：気管切開術）、広範囲の罹患率を有する場合もある。
概要

本開示は、概して、睡眠呼吸障害（ＳＤＢ）を治療するためのシステムおよび方法に関し、より具体的には、生理学的な方法で送達され、ＯＳＡを含むＳＤＢを改善するために閉ループアルゴリズムに入力されるバイオマーカーに基づき調整される神経刺激または筋肉刺激を提供するシステムおよび方法に関する。

本開示の一態様は、ＳＤＢを改善するための閉ループアルゴリズムによる刺激を提供するシステムに関する。システムは、一つ以上のセンサ、計算装置、および一つ以上の電極を含む。一部の実例では、センサ、計算装置、および／または電極は、神経刺激装置の一部とすることができる。センサ（複数可）は、前舌筋に隣接して移植可能であり、生理学的データを記録するように構成することができる。計算装置は、命令を記憶する非一時的メモリと、非一時的メモリにアクセスし、命令を分析、デコード、および実行するプロセッサを含むことができ、それにより、少なくとも、センサによって記録された生理学的データを監視し、生理学的データ内のトリガを識別し、トリガが、睡眠に関連する状態のバイオマーカーとして識別され、ルールに基づく分類をトリガに適用して、刺激信号の一つ以上のパラメータをバイオマーカーに基づき変更すべきかを決定することができる。電極（複数可）は、舌下神経などの神経または筋肉の標的部位に隣接して移植可能であり、一定期間中に標的部位に刺激を送達し、計算装置からの信号に応答して刺激の一つ以上のパラメータを変更するように構成されうる。

本開示の別の態様は、ＯＳＡを含むＳＤＢを治療するための閉ループアルゴリズムにより刺激を提供する方法に関する。方法は、プロセッサを含むシステムによって実行されうる工程を含みうる。工程は、前舌筋に隣接して移植されたセンサによって記録された生理学的データを監視することと、前記生理学的データ内のトリガを識別し、トリガを、睡眠に関連する状態のバイオマーカーとして識別することと、システムにより、ルールに基づく分類をトリガに適用して、刺激の一つ以上のパラメータをバイオマーカーに基づき変更すべきかを決定することを含みうる。

図１は、本開示の態様による刺激システムの例示的な構成を示す図である。 図２は、図１のシステムの移植可能な刺激装置部分を示す図である。 図３は、ＳＤＢを治療するための閉ループアルゴリズムにより神経刺激を提供できる例示的なシステムのブロック図であり、図１のシステムの一部でもありうる。 図４は、図３に示す計算装置の一例を示すブロック図である。 図５は、例示的な移植可能な刺激装置部分を示す図である。 図６は、ＯＳＡを含むＳＤＢを治療するための閉ループアルゴリズムにより神経刺激を提供するための例示的な方法のプロセスフロー図である。

詳細な説明

本開示は、ＳＤＢを改善するためのシステムおよび方法に関する。ＳＤＢは、夜間の一つ以上の時点で呼吸の部分的停止または完全な停止が発生し、患者が機能する能力に干渉し、生活の質を低下させる日中の眠気または疲労をもたらす、いくつかの慢性疾患を意味する可能性がある。ＯＳＡは、主に睡眠中に発生する呼吸障害であるＳＤＢの一種を指し、結果として眠気という形で覚醒中も持続する場合がある。場合によっては、継続的な呼吸努力にもかかわらず、ＯＳＡを経験中の患者は、睡眠中の筋肉弛緩により、喉の奥の軟組織が虚脱して気道の閉塞を引き起こし、気流の減少または完全な停止を経験する場合がある。ＯＳＡは、睡眠時無呼吸中の上気道の定期的な虚脱、低呼吸、または換気の継続的減少または持続的減少、および日中の過剰な眠気、神経認知障害およびうつ病を特徴としうる。

「調節」という用語は、神経活動および／または筋肉活動、化学、および／または代謝の変化、例えば、神経活動および／または筋肉活動のパターンの増加、減少、または変化を引き起こすことを指しうる。例えば、調節は、興奮刺激および／または抑制刺激のいずれかを指しうる。「刺激」は、神経活動および／または筋肉活動の活性化および／または抑制を指してもよく、また「神経筋刺激」または「神経刺激」と呼ばれる場合がある。そのため、刺激は興奮刺激または抑制刺激でありうる。「患者」は、ヒトなどの哺乳類を含む。「改善」または「治療」により、患者の医学的障害は療法前よりも療法後の方が良好である。

記載される要素に関して本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」といった用語は、別段の指示がない限り、その組み合わせを含め、少なくとも一つ以上の記載される要素を含む。さらに、別段の指示がない限り、「または」および「および」という用語は、「および／または」およびその組み合わせを指す。「実質的に」とは、記載される要素の形状または構成が、記載される要素の数学的に正確な記載される形状または構成を有する必要はないが、当業者であれば、記載される要素の記述される形状または構成を概して有する、またはほぼ有すると認識される形状または構成を有しうることを意味する。「人工知能」という用語は、外部データを正しく解釈／作用できるコンピュータの能力を指すことができる。「学習」という用語は、体験から改善できる人工知能の能力を指すことができる。「機械学習」という用語は、「学習」と互換的に使用することができる。「ルールに基づく分類」という用語は、クラス予測のためにＩＦ－ＴＨＥＮ規則を利用する分類体系など、任意の適切な分類体系を指すことができる。「滴定」という用語は、パラメータを継続的に測定および更新できる技術を指すことができる。例えば、滴定は学習の一部とすることができる。
１．概要

本開示は、神経刺激および／または筋肉刺激を介してＯＳＡなどのＳＤＢを改善することに関する。本明細書に記載されるシステムおよび方法は、閉ループ刺激アルゴリズムによる刺激を提供することができる。閉ループ刺激アルゴリズムは、生理学的データ（例：頤舌筋などの前舌筋組織からのＥＭＧデータ）を監視することができ、これは、呼吸に相関するが、頤舌筋などの前舌筋に近接して移植されたセンサによって記録された睡眠姿勢、睡眠状態、および／またはＯＳＡの治療にとって重要な他の生理学的特性にも相関しうる特性信号を含み、睡眠に関連する状態のバイオマーカー（例：吸気）として識別されるトリガを生理学的データ内で識別し、ルールに基づく分類をトリガに適用して、刺激の一つ以上のパラメータをバイオマーカーに基づき変更すべきかを決定することができる。一部の例では、ルールに基づく分類は、刺激が特定の患者により良く適合されるような学習のタイプを受けるなど、人工知能の要素を含みうる。

使用例として、睡眠中の患者の生理学的または内因性ＥＭＧの監視を使用して、閉ループの方法で療法を適用することができる。前舌筋、特に頤舌筋からのＥＭＧデータを使用して、刺激と患者の呼吸パターンとを同期させ、例えば、頤舌筋の収縮に関連する呼吸の特定段階中に患者の気道を開通させることができる。舌の神経を刺激する頤舌筋のＥＭＧ信号を介して吸気／呼気を特定することにより、装置は、例えば横隔膜のＥＭＧ活動を感知するための胸部誘導の必要性、または他のＯＳＡ神経刺激システムに関連する他の方法を除外することができる。電気信号などの療法信号は、ＥＭＧデータがトリガ条件を満たす時に、閉ループの方法で患者のＳＤＢの発生を治療するために、頤舌筋に送達されうる。
２．システム

一つの態様では、本開示は、神経変調を介してＳＤＢを改善するために使用できるシステムを含むことができる。図１を参照すると、システム１０は、移植可能な刺激装置２０および外部コントローラ１００を含むことができる。コントローラ１００は、電磁誘導を介して刺激装置２０（図２により詳細に示す）に給電することができる。刺激装置２０は、アンテナ３２を有する受電機３０を含みうる。電流は、アンテナ３２がコントローラ１００の電源マット１１２の上方に位置する時に、送電アンテナ１１２によって生成される電界内で、アンテナに誘導されうる。アンテナ１１２はコントローラ１００と、アンテナ３２は刺激装置２０との間の通信を推進することができる。刺激装置２０とコントローラ１００との間のこの電力／通信リンクは、図１の矢印７０によって一般的に示されている。

システム１０はまた、概して矢印２０４で示されるように、コントローラ１００との無線通信を可能にするカスタムアプリケーションを実行するコンピュータプラットフォーム２０２の形態のユーザインターフェース２００を含みうる。これは、例えば、ＢｌｕｅｔｏｏｔｈまたはＷｉＦｉ無線通信を使用して行うことができる。図１の例示的な構成では、コンピュータプラットフォーム２０２はスマートフォンである。しかしながら、コンピュータプラットフォーム２０２のタイプは変化しうる。例えば、コンピュータプラットフォーム２０２は、医師および／または患者プラットフォームとすることができる。各プラットフォーム２０２は、ユーザー固有のアプリケーションまたはアプリ、すなわち、患者アプリまたは医師アプリをインストールすることができる。患者アプリは、患者が、例えば、療法の開始／停止、刺激力の増減、および刺激プログラムの選択など、刺激装置２０の動作を制御するために必要な特定のコマンドの実行を可能にしうる。患者に与えられた制御に加えて、医師アプリは、医師による、パルス設定（パターン、持続時間、波形など）、刺激の周波数、振幅設定、および電極構成、閉ループおよび開ループの制御設定、ならびに調整パラメータなどの刺激設定の変更も可能にしうる。

矢印２０６によって一般的に示されるように、コンピュータプラットフォーム２０２は、インターネット／クラウド２０８に接続（例：ＷｉＦｉおよび／またはＬＴＥ）することができ、遠隔サーバまたはクラウドベースのサーバ２１６との通信２１４を容易にする。これにより、サーバ２１６とコンピュータプラットフォーム２０２との間のインターネット２０８を介したデータの転送が可能になる。さらに、２１０に示されるように、コントローラ１００自体が、インターネット接続（例：ＷｉＦｉ）されていてもよい。これはまた、コントローラ１００とサーバ２１６との間のインターネット２０８を介したデータの転送を可能にする。

図１に示すように、また上述のように、システム１０は、システム構成要素間の様々な通信経路を提供するように構成されうる。例えば、コントローラ１００（２０４を参照）およびインターネット２０８（２０６を参照）に接続されているコンピュータプラットフォーム２０２は、遠隔サーバ２１６（２１４を参照）から刺激装置２０自体（７０を参照）への通信経路を容易にすることができる。サーバ２１６と刺激装置２０との間の通信経路も、コントローラ１００のＷｉＦｉリンク２１０を介して確立されうる。

さらに、医師が患者から遠隔でありうることを認識して、遠隔に位置する医師プラットフォーム２０２のインターネット接続２０６を介して、医師の通信経路を確立することができる。この接続を介して、遠隔医師プラットフォーム２０２は、インターネット接続２０６を介してサーバ２１６と通信できる。また、遠隔医師プラットフォーム２０２は、インターネット接続２１０（有効化されている場合）または患者コントローラ２０２のいずれかを介して、コントローラ１００と通信できる。

システム１０で実施される療法アプローチは、刺激装置２０のみの移植を伴ってもよく、コントローラ１００は外部構成要素として残し、療法の適用中にのみ使用してもよい。これを促進するために、刺激装置２０は、電磁誘導を介してコントローラ１００によって給電されるように構成されうる。動作中、制御ユニット１２０によって操作される電源マット１１０は、刺激装置２０の近傍で患者の外部に配置され、マット内に位置するコントローラの送信アンテナ１１２を、刺激装置の受信アンテナ３２の近くに配置することができる。電源マット１１０は、送信アンテナ１１２によって生成される電磁場の標的体積内に受信アンテナ３２の位置を維持するように、患者が睡眠中に、睡眠表面上にまたは睡眠表面の十分近くに位置付けられうる。

さらに、刺激装置２０は、上述のように、睡眠中の患者の生理学的活動に対する神経筋反応を感知するための筋電図（ＥＭＧ）電極を実装することができる。こうした感知電極は、前舌筋組織から生理学的に固有なＥＭＧ信号を連続的に監視することができる。例えば、ＥＭＧ検出電極は、ＨＧＮによって神経を刺激する頤舌筋からの神経筋反応を感知するように構成されうる。

動作中、頤舌筋から感知されたＥＭＧ反応は、胸部誘導の必要性を排除しつつも、刺激装置２０の閉ループ動作を可能にしうる。リアルタイムの閉ループ制御を容易にするために、制御アルゴリズムを刺激装置２０上にローカルに実装することができる。これは、例えば、制御アルゴリズムをシステムの外部制御装置／構成要素上にプログラムすることができるものの、刺激装置２０の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）の構成要素上に制御アルゴリズムをプログラミングすることによって達成されうる。リアルタイムに動作する刺激装置２０は、例えば、刺激設定、ＥＭＧ反応、呼吸、パルス、レム睡眠／非レム睡眠のさまざまな段階を含む睡眠状態などを含む、刺激セッションに関連するデータを記録できる。睡眠セッション後、この記録されたデータをユーザインターフェース２００およびサーバ２１６にアップロードすることができる。また患者は、インタフェース２００を使用して、知覚された睡眠の質に関するデータを記録するようにクエリされてもよく、またこれをサーバ２１６にアップロードしてもよい。オフラインで、サーバ２１６は、ソフトウェアアプリケーションを実行して記録されたデータを評価し、刺激療法をさらに最適化するべく設定および制御パラメータを調整できるかどうかを決定することができる。ソフトウェアアプリケーションは、例えば、記録された療法セッションから、特定の調整が患者の治療転帰にどのように影響するかを学習する人工知能（ＡＩ）モデルを含みうる。このように、ＡＩ学習を介して、モデルは、患者に特異的な最適化された療法を提供することができる。

図３を参照すると、システム３００は、システム１０および／または刺激装置２０内に実装されて、開ループ制御または閉ループ制御に従いＳＤＢを改善するための刺激を提供することができる。システムは、一つ以上のセンサ３０２（移植可能および／または外部に配置可能）、計算装置３０４（移植可能および／または外部に配置可能であり、コントローラなどの別の装置の一部であってもよい）、および一つ以上の電極３０６（移植可能および／または外部に配置可能）を含みうる。一つ以上のセンサは、その変化を含めて経時的な生理学的データ（例：患者の身体に由来するデータ）を記録／検出するように構成されうる。例示的な生理学的データには、相動性の頤舌筋収縮などの前舌筋組織の相動性収縮、頤舌筋の緊張性活動などの根本的な緊張性活動、およびそれらの組み合わせなどが含まれうる。頤舌筋の相動性収縮は、吸気、特に頤舌筋の根本的な持続的緊張内で層状化される相動性活動を示す可能性がある。生理学的データの変化には、相動性の頤舌筋収縮などの前舌筋組織の相動性収縮の変化、頤舌筋の緊張性活動の変化などの根本的な緊張性活動の変化、およびそれらの組み合わせなどが含まれる。例えば、ＥＭＧ信号の変化は、周波数、振幅、スパイクレート、またはＥＭＧ信号内のその他の特徴の変化を含みうる。特に、頤舌筋の相動性収縮の変化は、呼吸または吸気の変化を示す可能性があり、刺激のトリガとして使用することができる。そのような生理学的データおよびその変化は、吸気を含む呼吸の異なる段階中など、記録されたＥＭＧ信号で特定することができる。このように、一つ以上のセンサ３０２はＥＭＧセンサを含みうる。また、一つ以上のセンサ３０２は、例えば、体温、動作、息音（例えば、オーディオセンサ）、心拍数、パルスオキシメトリ、眼球運動などを測定する、無線センサまたはテザー接続式センサを含んでもよい。

計算装置３０４は、開ループ制御および／または閉ループ刺激を提供して、刺激のパラメータを設定するように構成されうる。言い換えれば、閉ループ刺激に関して、計算装置は、患者の呼吸（患者の各呼吸など）を追跡するように構成されてもよく、刺激は、例えば、吸気中に適用されうる。しかしながら、開ループ刺激に関しては、呼吸または吸気などの特定の生理学的データを追跡することなく、刺激を適用することができる。しかしながら、こうした「開ループ」シナリオの下でも、計算装置は刺激を調整し、データを記録し、こうした情報に基づき作用することができる。例えば、計算装置がこうした情報に基づき作用することのできる一つの方法は、計算装置が、刺激のパラメータを構成し、開ループの方法で刺激を適用しつつも、患者の呼吸を監視し、閉ループの方法で呼吸ごとの刺激を再び適用する時期を把握して、その結果、システムが常に閉ループアルゴリズムで機能してデータを評価することである。したがって、刺激に対する調整は、計算装置３０４への入力に基づいてもよく、これは、経時的に一つ以上のセンサ３０２によって記録された生理学的データの一つ以上の傾向に基づいてもよい。システムの治療パラメータは、生理学的データに応答して自動的に調整されうる。生理学的データは経時的に記憶され、治療パラメータを変更するために考察されうる。例えば、治療データは、治療パラメータにリアルタイムの変更を行うために、リアルタイムで検査することができる。

一つ以上の電極３０６は、パラメータに従って構成された刺激を送達することができる。一部の実例では、感知構成要素３０２および電極３０６は、同じ構造または要素であってもよい。有利なことに、感知構成要素３０２および電極３０６として単一の構造または要素を使用することによって、システムの移植に関連する外科手術の侵襲性を低減すると同時に、対象者に導入される異物の数も減る。特定の態様では、感知構成要素および電極は、神経変調誘導などの同じ装置上に配置される。

閉ループシナリオを実施するようにプログラムされた計算装置３０４の例を、図４に示す。計算装置３０４は、メモリ４２２（例：非一時的メモリ）、プロセッサ４２４（例：特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）などの集積回路）、またはメモリとプロセッサの両方を含むＡＳＩＣを含みうる。例えば、メモリ４２２は、プロセッサ４２４によるシステム、機器または装置（計算装置３０４など）の命令または実行によって、またはそれらに関連して使用するための機械可読の命令（例えば、プログラム）を含むまたは記憶することができる、コンピュータ使用可能媒体またはコンピュータ可読媒体でありうる。コンピュータ使用可能媒体またはコンピュータ可読媒体は、例えば、静的ＲＡＭまたは動的ＲＡＭ、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリ、消去可能プログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、浮動小数点メモリ、またはそれらの組み合わせ（同じＡＳＩＣ上のそれらの組み合わせを含む）を含むランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）でありうるが、これらに限定されない。プロセッサ４２４は、例えば、一つ以上の処理コア、処理ユニット、またはこれに類するものを含みうる。メモリ４２２は、機械可読命令を記憶することができ、一方で、プロセッサ４２４は、メモリ４２２にアクセスして機械可読命令（例：一つ以上のプログラムを含みうる）を実行し、計算装置３０４に、監視構成要素４２６、識別構成要素４２７、および／または分類構成要素４２８の動作を実行させることができる。プロセッサ４２４は、データの復号化、データの分析、パターンの認識などを含め、センサからの生理学的情報を解釈することができる。

監視構成要素４２６は、センサ３０２（複数可）によって記録された生理学的データを監視できる。識別構成要素４２７は、生理学的データ内のトリガ（例：呼吸に関連するもの）を識別できる。例えば、監視構成要素は、スパイクレート、振幅、および周波数などのＥＭＧ波形特性、ならびに相動性活動および緊張性活動を監視できる（繰り返しになるが、振幅、周波数、またはＥＭＧの他のパラメータの変化を監視する）。識別構成要素は、こうした監視中のトリガ（例えば、ＥＭＧ波形の特徴的な変化）を識別できる。一つの例では、トリガは、相動性の頤舌筋の活動を示す頤舌筋の短期収縮、または生理学的データの一つ以上の部分または反復にわたり見られる頤舌筋の根本的な持続的緊張の変化を示す頤舌筋の活動の長期変化などの、ＥＭＧの関連する変化でありうる。トリガは、少なくとも一つのパラメータの生理学的データの変化など、睡眠に関連する状態のバイオマーカーとして特定されうる。場合により、バイオマーカーは吸気であってもよい。他の例では、バイオマーカーは体位であってもよい。他の例では、バイオマーカーは、睡眠周期の一段階であってもよい（例：覚醒、非レム睡眠 － 段階１の浅い睡眠、段階２の浅い睡眠、段階３の深い睡眠、レム睡眠など）。一部の例では、動作検出および／または他のバイオマーカーを使用して、患者の入眠後にのみ療法を自動的に作動させ、刺激のパラメータを決定して、不要な不快感を引き起こすことなく、または患者の快適さや療法の順守を高めるための覚醒イベントに至ることなく、夜間を通して気道の開存性を最適に維持することができる（睡眠の段階や体位に基づき刺激を適応させることを含む）。刺激は、パルス・トレインの第一のパルスがパルス・トレインの最後のパルスよりも振幅および／またはパルス幅が小さいように、患者が浅い睡眠から深い睡眠に移る際に増加させるか、または各刺激段階中に増加させることができる。場合によっては、患者が覚醒して刺激が自動的に停止し、患者が再び眠りに戻ると再開する。

睡眠周期の覚醒段階は、対象者が最初に床に横たわるか、または床に横たわって再び眠ろうとする時の弛緩した段階を指す。非レム睡眠には３つの段階があり、急速眼球運動のない段階である。レム段階には、閉じた眼瞼の裏で眼球が左右に急速に動き、呼吸がより速く不規則になり、心拍数と血圧がほぼ覚醒レベルまで上昇し、腕と脚の筋肉が一時的に麻痺する、レム睡眠が含まれる。

非レム段階１は、覚醒状態から睡眠への切り替え（数分持続）を意味する。非レム段階１では、対象者の鼓動、呼吸、および眼球運動が遅くなり、時折痙攣しつつ筋肉が弛緩する。非レム段階２は、全段階中最も長い段階であり、より深い睡眠に入る前の浅い睡眠期間であり、鼓動と呼吸が遅くなり、筋肉がさらに弛緩し、体温が低下し、眼球運動が停止する。非レム段階３は、朝起きた時の元気に必要な深い睡眠期間を指し、睡眠中に鼓動と呼吸が最も低いレベルにまで遅くなり、筋肉が弛緩し、覚醒が困難な場合がある。

睡眠状態は、例えば、生理学的データ（例：ＥＭＧで示される頤舌筋の活動の緊張）の情報に基づき決定することができる。睡眠状態が認識されると、患者の不快感を最小化し、また潜在的な刺激に関連する覚醒イベントを最小化するような方法で療法を適用することが目標となる。これは、段階１および段階２の睡眠中の刺激の振幅の減少、および段階３およびレム中の振幅の増加を含みうる。これはまた、段階３およびレム睡眠に比べて段階１および段階２の睡眠中に、０からプログラム済み出力値までを意味するより長期間の療法を、より長期間にわたり増加させること、または、例えば、吸気中に適用される場合に各パルス・トレイン内での療法を増加させることを含んでもよい。

例えば、任意の睡眠段階中に吸気を示すＥＭＧ活動の相動性の変化などの特定のＥＭＧ活動が検出された場合、システムは、吸気の呼吸期に刺激を送達してもよい。システムは、吸気中に療法による気道の開存性を提供する、例えば、特定の一連の電極、波形、パルス幅、周波数、パルス間間隔、およびパルス増加速度を使用して、舌下神経に刺激を適用することができる。システムは、呼気期中に刺激を停止することができ、各呼吸の吸気期／呼気期を通して、例えば、頤舌筋から生理学的ＥＭＧを監視し続けることができる。システムは、刺激のパラメータおよび／または刺激のために選択された電極を必要に応じて調整し、刺激を最適化し、睡眠状態、体位、またはこれに類するものを含む追加のバイオマーカーに基づいて、最適な気道の開存性を提供することができる。刺激装置または神経変調誘導内に組み込まれた閉ループアルゴリズムは、生理学的データおよびトリガに基づき療法を継続的に監視および調整することができ、ルールに基づく分類を使用して、睡眠中に最適な気道の開存性を提供するために、いつ、どのように、また何時間にわたり、刺激を適用し調整するかを決定することができる。

例えば、レム睡眠中に持続性および相動性のＥＭＧ活動などの特定のＥＭＧ活動が低下または停止する場合、システムは、医師がプログラムした所定のパラメータに基づき、刺激を定期的に送達してもよく、システムは、以前に公知の患者固有のパラメータに依拠して刺激を適用するか、またはシステムは、レム睡眠全体に適用されるデフォルトの周期的刺激を使用してもよい。システムはまた、レム睡眠期間にわたりＥＭＧを監視し、周期的刺激の使用を停止するタイミングおよび各吸気イベント中に刺激を再適用するタイミングを決定することができる。

場合によっては、システムは、刺激装置が送電コイルからの電場内にある時には、直ちに刺激を作動しなくてもよい。この場合、システムは、睡眠の段階を理解するために、ＥＭＧ信号を作動させて監視することができる（例：持続性および相動性の筋肉活動を検出することができる）。患者が入眠し、睡眠段階１または睡眠段階２に入ったとシステムが判断する場合、システム１０は、例えば、各刺激期間中に刺激を増加させることで少量の刺激を適用し始め、その結果、睡眠の初期段階に不要な覚醒イベントまたは不快感が生じないように、生理学的な方法での療法の提供を開始することができる。この構成では、ＥＭＧを数分間または数時間監視してシステムが療法を開始する前に状態を決定してもよい。また、ＯＳＡ患者の多くは不眠症を経験しており、眠りにつくのが困難なため、この場合、ネガティブフィードバックループがさらなる不安を引き起こし、その結果、患者は眠りに落ちる前に療法が作動されることに不安を覚え、弛緩して眠りにつくことができなくなる可能性がある。そのため、個人が療法の作動を停止するか、または経時的に療法の使用を中止する原因となりうる。患者が睡眠中であることを認識して、生理学的に療法を適用できる「賢い」システムは、療法の遵守と有効性を高める。システムが非レム段階１を認識すると、例えば、システムは非レム段階２、非レム段階３、レム睡眠などを認識し始めることができる。

例えば、ＡＳＩＣ（プロセッサ４２４の一例）は、療法の適用を制御できるカスタムアルゴリズムを制御するように構成されうる。例えば、ＡＳＩＣは、ＥＭＧセンサによって収集された情報を使用して組み込みデジタル論理を実行するように構成され、上気道を通って流れることができる空気の体積（気道の開存性とも呼ばれる）を制御するために、刺激の時期、期間およびどの刺激パラメータで刺激して対象者に最適な療法を提供するかを決定することができる。組み込みデジタル論理は、呼吸、より具体的には吸気と呼気に対応するものとしてアルゴリズムが把握しているＥＭＧ活動を感知することができる。アルゴリズムは、ＥＭＧ活動を解読して、両側での前方筋肉組織および／または舌下神経（その遠位分岐を含む）の刺激を誘発して、例えば、気道を開くことができ、その結果、療法は、例えば、各呼吸、各吸気および各呼気に関連付けられる。したがって、療法は、呼吸に対応するＥＭＧの特徴について組み込まれた相関関係のある知識を使用することによって、各呼吸中、例えば、特に吸気中に提供されうる。組み込み論理は、体位、顎位置、睡眠状態（例えば、レム、非レム）、運動、および療法を解明し最適化できる他の生理学的パラメータに特異的なＥＭＧの特徴についての知識を含みうる。アルゴリズムは、適応学習を使用して、睡眠中の上記の生理学的状態と相関する個々の対象者に特異的なＥＭＧの特徴を学習し、対象者に特異的なさらなる最適化を提供することができる。適応学習は、医師の入力により手動で行うことができ、または予め決定された限界や知識に基づきアルゴリズム内でも完全に行うことができ、またはクラウドデータベースおよびクラウドソフトウェアが各患者および各睡眠セッションからのデータの分析に使用できる追加の適応学習を用いて行うことができる。アルゴリズムは、ＥＭＧセンサを通して感知された呼吸情報に基づきつつ、異なるモードを有することもできる。一つのモードでは、アルゴリズムが実行しつつ、特に吸気中に、呼吸ごとに療法を提供することができる。別のモードでは、アルゴリズムが学習しつつ、ＥＭＧおよびユーザー（例えば、患者、医師など）からの入力を探すことができる。別のモードでは、アルゴリズムは、気道により連続的な制御を提供し、一定期間持続できる周期的刺激を提供することができる。別のモードでは、アルゴリズムはＥＭＧ情報を感知するが、呼吸ごとの療法は提供せず、その代わりに、来る気道の虚脱が特定されるまで待機し、虚脱の発生を防ぐ療法を提供することによって反応することができる。ＥＭＧ情報には、ＥＭＧの振幅、ＥＭＧの周波数要素、スパイク感知、エンベロープ感知、およびアルゴリズムを制御し、呼吸および気道虚脱のバイオマーカーを提供するために、ＥＭＧ信号から直接得られる他の特徴を含んでもよい。当然のことながら、アルゴリズムは、睡眠期間を通してこれらの特徴のいずれかまたはすべてを使用してもよく、ＥＭＧセンサが感知するＥＭＧ活動に基づきモードを切り替えることができ、またはシステムは一つのアルゴリズムのみを実行するようにハードプログラミングされてもよい。

システムは、患者に不快感および／または覚醒イベントを引き起こさない方法で療法を適用することができる。患者が夜間にわたり睡眠段階を移る際、システムは、睡眠の段階（および／または患者の必要性）に連続的に適合してもよい。例えば、刺激に対する最大の必要性は、深い睡眠中（非レム段階３）およびレム睡眠中であり、この段階では不快感および覚醒の可能性は低く、覚醒および不快感がこれらの段階中に起きる可能性は低いため、システムはより多くの刺激を適用することができる。患者が睡眠の各段階に費やす時間を追跡することも可能であり、これは、大半のＯＳＡ患者は覚醒のために深い睡眠に入ることができないことから、転帰の追跡にあたり非常に有用である。

分類構成要素４２８は、ルールに基づく分類をトリガに適用して、一つ以上の刺激電極によって適用される一つ以上の刺激パラメータを、睡眠に関連するバイオマーカーに基づき変更すべきかどうかを決定することができる。上述のように、バイオマーカーは、呼吸相（吸気内の期間を含む吸気など）、一つ以上の睡眠周期中の睡眠の段階、および／またはＥＭＧまたは他のセンサまたは感知された活動によって示される睡眠中の体位を含む。上述の刺激パラメータには、例えば、パルス幅、振幅、周波数、波形形状、電極位置／構成などが含まれる。アルゴリズムによって使用されるルールに基づく分類の初期ルールは、患者に対して設定でき、および／または集団についての過去の値、患者についての過去の値、および／または患者から導出された値に基づき設定できる。アルゴリズムのその後のルールは、人工知能学習プロセスに基づき学習および／または更新および／またはパーソナライズされうる。

刺激に関連するフィードバック（例：送達後）は、計算装置３０４に提供されうる。計算装置３０４は、フィードバックを受信することができ、一つ以上の刺激パラメータを変更してもよい。

例えば、ルールに基づく分類は、一つ以上のパターン認識分類器を用いることができ、その各々は、抽出された特徴または抽出された特徴のサブセットを利用して、適切な臨床パラメータを決定する。複数の分類器が使用される場合は、仲裁要素を利用して、複数の分類器からの一貫した結果を提供することができる。各分類器は、関心の対象となるさまざまなクラスを表す複数の訓練パターンに基づき訓練される。任意の分類器の訓練プロセスは、その実装によってさまざまだが、訓練は、概して、複数の訓練画像から出力クラスに関連付けられた一つ以上のパラメータへの訓練データの統計集計を伴う。サポートベクターマシン、自己組織化マップ、ファジー論理システム、データ融合プロセス、アンサンブル方法、ルールベースシステム、または人工ニューラルネットワークを含む、分類アルゴリズムのさまざまな最適化技術のいずれかを利用することができる。転帰クラスは、対象者の特定の臨床パラメータを表すことができる。提供される特徴ベクトルから転帰クラスが選択され、選択された結果の信頼性が計算されうる。閾値信頼値を下回る結果は却下されうる。例えば、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）分類器は、訓練データ（感知される任意のパラメータなどに関連しうる）を処理して、関心のあるさまざまな属性によって定義される特徴空間の境界を表す関数を生成できる。同様に、人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）分類器は、訓練データ（感知される任意のパラメータなどに関連しうる）を処理して、ニューラルネットワークに関連付けられたノード間の相互接続に対応する一連の相互接続重みを決定することができる。ＳＶＭ分類器は、超平面と呼ばれる複数の関数を利用して、Ｍ次元特徴空間内の境界を概念的に分割することができ、Ｍ次元の各々は、特徴ベクトルの一つの関連する特徴を表す。境界は、各クラスに関連付けられる特徴値の範囲を定義する。したがって、出力クラスおよび関連する信頼値は、境界に対する特徴空間内のその位置に従って、任意の入力特徴ベクトルに対して決定されうる。ルールに基づく分類器は、抽出された特徴に一連の論理ルールを適用して、出力クラスを選択する。一般的に、ルールは順番に適用され、各ステップでの論理結果は、後ほどのステップでの分析に影響を与える。

ＡＮＮ分類器は、複数の相互接続を有する複数のノードを備える。特徴ベクトルからの値は複数の入力ノードに提供される。入力ノードは各々、これらの入力値を一つ以上の中間ノードの層に提供する。任意の中間ノードは、前のノードから一つ以上の出力値を受信する。受信した値は、分類器の訓練中に確立された一連の重みに従って重み付けされる。中間ノードは、そのノードで、伝達関数に従い受信した値を単一出力に変換する。例えば、中間ノードは、受信した値を合計し、その合計をバイナリステップ関数に供することができる。ノードの最終層は、ＡＮＮの出力クラスの信頼値を提供し、各ノードは、分類器の関連する出力クラスの一つに対する信頼を表す関連する値を有する。

別の例では、ルールに基づく分類は、患者がバイオマーカーを示す可能性を表すパラメータを計算するように構成された回帰モデルを採用することができる。さらに別の例では、ルールに基づく分類は、モデルを使用した感度分析を採用することができ、その結果、少なくとも一つのパラメータに対する一つ以上の特徴の影響の大きさが決定され、バイオマーカーと相関させることができる。

例示的な閉ループ制御シナリオは、経時的に生理学的データを検出／記録できる、（頤舌筋などの前舌筋に隣接して移植される）一つ以上のセンサ３０２を伴う。生理学的データは、呼吸に相関するが、睡眠姿勢、睡眠状態、および／またはＳＤＢの治療にとって重要な他の生理学的特性にも相関しうる特性信号を含みうる、前気道の筋肉組織からのＥＭＧデータを含みうる。計算装置３０４は、一つ以上のセンサ３０２によって記録された生理学的データを監視し、生理学的データ内のトリガを識別できる。トリガは、睡眠に関連する状態のバイオマーカー（例：吸気）として特定されうる。ルールに基づく分類をトリガに適用して、バイオマーカーに基づき刺激の一つ以上のパラメータ（例：一つ以上の電極３０６、または舌下神経への電極接触によって送達される）を変更すべきかを決定することができる。

送信レセプタ上の電圧の変化、ならびに受電機上の電圧の変化、および結果として生じるインピーダンスの変化を感知して、磁界内の電力受容体の位置および移動を決定することができる。この態様では、電力アンテナの２つのコイル間の電圧およびインピーダンスの変化によりシステムに追加情報が提供され、閉ループアルゴリズムに情報を提供し、療法の追加的な改良に情報を提供することができる。このタイプの位置センサは、経時的な睡眠の質に関する追加データ、ならびに健康関連情報を提供する可能性があるため、療法の最適化を超えた追加的な有用性がありうる。さらに、コイル間のインピーダンスデータは、活動と相関しうる可能性があり、覚醒周期と睡眠周期を比較して追跡するのにも使用されうる。これらのデータを、ＥＭＧデータ（例：頤舌筋からの持続性ＥＭＧ活動）と併せて使用して、睡眠の試みに費やされた期間（例えば、受電機コイルが送信コイルの誘導電場体積内にある時）にわたり、覚醒と睡眠を比較して理解し学習することができる。

スマートフォンまたはタブレットアプリケーションを含む、いくつかの有線または無線の入力アプリケーション、例えば無線遠隔コントロールも使用されうる。これらの追加の入力アプリケーションは、療法を調整する、閉ループアルゴリズムを調整する、刺激出力を調整する、最適化を調整する、または必要に応じてアルゴリズムモードを調整するために、システムに追加の入力を提供することができる。入力アプリケーションは、ユーザーの筋電図データを表示することができ、ユーザーは、入力フィルタ、トリガ振幅、周波数範囲など、ＥＭＧ収集を制御するパラメータを調整できる。

入力アプリケーションは、自動化された療法滴定も可能にする。このモードでは、アプリケーションは、標的神経または標的筋肉などの対象者の標的部位に刺激を提供し、結果として生じる誘発された、頤舌筋を含む前舌筋などの筋のＥＭＧ活動を監視する、カスタムソフトウェアを実行することができる。結果として生じるＥＭＧ活動は、所望の気道開口部の量（本出願で入力の通り）に相関することができ、したがって、自動化された療法の刺激パラメータ設定を可能にし、睡眠中の時間のかかるパラメータ調整を排除することができる。刺激パラメータ設定の非限定的な例としては、刺激のパルス幅、振幅、周波数、電極位置／構成などが挙げられる。この態様では、システムは、療法の刺激出力を決定し、必要に応じて対象者／医師が微調整できる。対象者または医師は、自動化されたパラメータ調整アプリケーションをいつでも再実行することができ、アプリケーションを通して遠隔監視し、対象者の自宅という快適な場所から滴定、プログラミングを行うことができる。

結果として誘発されたＥＭＧ信号は連続的に監視することができ、一連の任意の刺激パラメータに対する応答が経時的に変化した場合であっても、効果的な治療に必要な舌の運動を生むために必要とされる刺激パラメータを決定することができ、初期プログラミングに必要な検査量および継続的な追跡検査の必要性を効果的に減少できる。また、療法に関する問題（例：特定の刺激パラメータ設定による刺激が、気道を開くのに必要な舌の運動を提供していない）を特定し、患者および／または医師に対して警告を発することができる（これにより、システムの迅速な応答と積極的な管理が可能となる）。

図６は、刺激装置内に実装された図３の構成要素の例を示す。センサ（複数可）３０２および電極（複数可）３０６は、共通電極接点に含めることができる。しかしながら、センサ（複数可）および電極（複数可）は、共通電極接点内になくてもよく、明らかに別個のものであってもよい。
３．方法

本開示の別の態様は、ＳＤＢを治療するための閉ループアルゴリズムによる神経刺激および／または筋肉刺激を提供する方法７００（図６）を含みうる。方法７００は、例えば、図１～５に示すシステムの構成要素によって実行することができる。方法７００の部分は、非一時的メモリ上に少なくとも部分的に記憶され、プロセッサによって実行されうる。

簡略化のために、方法７００は、連続的に実行できるものとして示され、説明されている。しかしながら、一部の工程は異なる順序で、および／または本明細書に記載される他の工程と同時に発生しうるため、本開示は図示された順序によって限定されないことが理解されるべきである。さらに、方法７００を実施するために全ての図示した態様を必要としなくてもよく、および／または図示した態様以上の内容が方法７００を実施するために必要とされてもよい。さらに、方法７００の一つ以上の態様は、一つ以上の非一時的メモリ装置に記憶され、一つ以上のハードウェアプロセッサによって実行されうる。

７５２では、一つ以上のセンサによって記録された生理学的データ（例：例えば、吸気、睡眠の段階および／またはＥＭＧで示される体位に関連する）を監視することができる。一つ以上のセンサを、例えば、頤舌筋などの前舌筋に隣接して、または頤舌筋と頤舌骨筋との間の平面に移植することができる。７５４では、生理学的データ内でトリガを識別することができる。トリガは、生理学的データの少なくとも一つのパラメータの変化でありうる（例：例えば、ＥＭＧによって示される呼吸中の吸気、体位、および／または睡眠周期中の段階を示すもの）。

７５６で、ルールに基づく分類をトリガに適用して、トリガによって表されるバイオマーカーに基づき刺激の一つ以上のパラメータを変更すべきかどうかを決定することができる。パラメータの構成／設定情報を含む信号は、例えば、舌下神経に隣接して位置する一つ以上の電極に送信することができる。刺激パラメータ（複数可）は、気道の筋緊張を最適化するために、トリガに基づき滴定および適合されうる。

本開示の開示された態様および実施形態の各々は、本開示の他の態様、実施形態、および変形とは別個に、または組み合わせて考慮されうる。さらに、本開示の実施形態および態様の特定の特徴は、特定の図にのみ示されるか、または本開示の特定の部分に別途記載されてもよいが、こうした特徴は、本開示の他の図または他の部分に示された他の実施形態および態様に組み込まれてもよい。同様に、本開示の特定の図に示されたか、または本開示の特定の部分で説明される、本開示の実施形態および態様の特定の特徴は、任意のものであってもよく、またはこうした実施形態および態様から削除されてもよい。さらに、範囲を記述する場合は、その範囲内のすべての点が本開示に含まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (19)

1. システムであって、
   前舌筋に隣接して移植可能であり、生理学的データを記録するように構成されたセンサと、
   計算装置であって、
   命令を記憶する非一時的メモリと、を含む計算装置と、
   前記非一時的メモリにアクセスし、前記命令を実行するためのプロセッサであって、それにより、少なくとも
   前記センサによって記録された前記生理学的データを監視することと、
   前記生理学的データ内のトリガを識別することであって、前記トリガが、睡眠に関連する条件のバイオマーカーとして識別されることと、
   ルールに基づく分類を前記トリガに適用して、前記バイオマーカーに基づき刺激の一つ以上のパラメータを変更すべきかを決定し、前記ルールに基づく分類が適応的である、プロセッサと、
   舌下神経に隣接して移植可能であり、一定期間中に前記舌下神経に前記刺激を送達し、前記計算装置からの信号に応答して前記刺激の前記一つ以上のパラメータを変更するように構成されうる、電極と、を含む、システム。
2. 前記生理学的データが、吸気、睡眠の段階、体位、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のシステム。
3. 前記生理学的データが、前記頤舌筋の相動性活動、前記頤舌筋の緊張性活動、またはこれらの両方を含む、請求項１に記載のシステム。
4. 前記生理学的データが、前記前気道の前記筋肉組織によるＥＭＧ活動から取得される、請求項２に記載のシステム。
5. 前記ＥＭＧ活動が、呼吸、睡眠姿勢、睡眠状態、またはこれらの組み合わせに相関する、特性信号を含む、請求項４に記載のシステム。
6. 前記センサおよび前記電極が、神経変調誘導上に配置される、請求項１に記載のシステム。
7. 前記トリガが、前記生理学的データの少なくとも一つのパラメータの変化を含む、請求項１に記載のシステム。
8. 前記生理学的データが呼吸に関連し、前記少なくとも一つのパラメータが吸気を示す、請求項７に記載のシステム。
9. 前記バイオマーカーが、睡眠周期中の段階に関連し、前記睡眠周期中の前記段階が、覚醒、非レム段階１の浅い睡眠、非レム段階２の浅い睡眠、非レム段階３の深い睡眠、レム睡眠、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載のシステム。
10. 前記ルールに基づく分類によって使用されるアルゴリズムの初期ルールが、集団についての過去の値、患者についての過去の値、および／または患者から導出された値に基づき決定される、請求項１に記載のシステム。
11. 前記トリガが、体位の変化を示す、請求項１に記載のシステム。
12. 前記ルールに基づく分類が、前記体位の変化に基づき、前記一つ以上のパラメータを変更すべきかどうかを決定する、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記バイオマーカーが、無呼吸イベント、呼吸速度、吸気、呼気、体位、および／または顎位置に関連する、請求項１に記載のシステム。
14. 患者における睡眠呼吸障害（ＳＤＢ）を改善する方法であって、
    プロセッサを含むシステムによって、前舌筋に近接して移植されたセンサによって記録された生理学的データを監視することと、
    前記システムによって、前記生理学的データ内のトリガを識別することであって、前記トリガが、睡眠に関連する状態のバイオマーカーとして識別されることと、
    前記システムによって、ルールに基づく分類を前記トリガに適用して、前記バイオマーカーに基づき刺激の一つ以上のパラメータを変更すべきかどうかを決定することであって、前記ルールに基づく分類が適応的であることと、を含む、方法。
15. 前記システムによって、前記舌下神経に隣接して位置する電極に、前記パラメータの構成または設定情報を含む信号を送信することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. 前記トリガが、前記生理学的データの少なくとも一つのパラメータの変化を含む、請求項１４に記載の方法。
17. 前記生理学的データが呼吸に関連し、前記少なくとも一つのパラメータが吸気を示す、請求項１４に記載の方法。
18. 前記バイオマーカーが、前記患者の睡眠周期中の段階であり、前記睡眠周期中の前記段階が、覚醒、非レム段階１の浅い睡眠、非レム段階２の浅い睡眠、非レム段階３の深い睡眠、レム睡眠、またはそれらの組み合わせである、請求項１４に記載の方法。
19. 前記システムによって、体位の変化の表示を受信することをさらに含み、前記体位の変化が、前記トリガを識別するために使用される、請求項１４に記載の方法。
    
    

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