JP2022032772A

JP2022032772A - アピキサバン含有医薬組成物

Info

Publication number: JP2022032772A
Application number: JP2020136944A
Authority: JP
Inventors: 万紀子福岡; Makiko Fukuoka; 大介杉浦; Daisuke Sugiura
Original assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-08-14
Filing date: 2020-08-14
Publication date: 2022-02-25
Anticipated expiration: 2040-08-14
Also published as: JP2024120978A; JP7520351B2

Abstract

【課題】非晶質アピキサバンを含有し、安定性に優れたアピキサバン含有医薬組成物を提供すること。
【解決手段】Ａ）非晶質アピキサバン並びに（Ｂ）コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びアルキルセルロースから選ばれる１種又は２種以上のポリマーを含有するアピキサバン含有医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、アピキサバン含有医薬組成物に関する。

アピキサバンは、化学名１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジンー１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド］という化合物であり、外因性及び内因性血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子（ＦＸａ）の阻害剤であって、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制を効能効果とする錠剤が市販されている。

アピキサバンは、水にほとんど溶けない（非特許文献１）ため、製剤からの安定した溶出性を確保する目的で、８９μｍ以下のＤ_９０を有する結晶、特定の結晶形を用いる固形医薬製剤が報告されている（特許文献１～３）。また、アピキサバンを非晶質とすることにより溶解性を改良しようとする試みもなされている（特許文献４、５）

難溶性薬物は、非晶質体にすることで、その溶解性が向上することが知られており、難溶性薬物の非晶質体化の手法の一つに固体分散体化がある。
固体分散体は、薬物を固体状態の不活性な担体中に微粒子または分子状態で分散させたもので、難溶性薬物の可溶化に有用である。本明細書において、不活性な添加剤（キャリア）溶液中に、薬物を溶解あるいは懸濁させる工程を含んで製造される組成物と定義する。

特許第６０３３９４５号公報特許第６１９２０７８号公報特許第６５７７９８０号公報米国特許出願公開第２０１３／０２４５２６７号特許第５７７５０７１号公報

エリキュース錠添付文書

しかしながら、前記特定の粒子径を有するアピキサバンや特定の結晶形を有するアピキサバンを安定して得ることは困難である。また、前記の手段で得られるアピキサバンの非晶質体を含有する製剤は、保存条件によって結晶に変化してしまう、アピキサバンの類縁物質が生じるなど、安定性に問題があることが判明した。
従って、本発明の課題は、非晶質アピキサバンを含有し、安定性に優れたアピキサバン含有医薬組成物を提供することにある。

そこで、本発明者は、経口投与可能な種々の医薬品添加剤とアピキサバンを併用してアピキサバンの非晶質化を試みたところ、アピキサバンと特定の３種の添加剤との併用により、保存条件にかかわらず非晶質体を維持でき、且つアピキサバンの類縁物質の生成を抑制したアピキサバン含有医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の発明［１］～［４］を提供するものである。
［１］（Ａ）非晶質アピキサバン並びに（Ｂ）コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びアルキルセルロースから選ばれる１種又は２種以上のポリマーを含有するアピキサバン含有医薬組成物。
［２］成分（Ａ）と成分（Ｂ）が固体分散体を形成している［１］記載のアピキサバン含有医薬組成物。
［３］成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比（Ａ/Ｂ）が０．１以上１０以下である［１］又は［２］記載のアピキサバン含有医薬組成物。
［４］医薬組成物が錠剤である［１］～［３］のいずれかに記載のアピキサバン含有医薬組成物。

本発明のアピキサバン含有医薬組成物は、アピキサバンが非晶質体で長期間安定に存在し、かつ類縁物質の生成も抑制された安定性の高い医薬組成物である。

本発明のアピキサバン含有医薬組成物は、（Ａ）非晶質アピキサバンと、（Ｂ）コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びアルキルセルロースから選ばれる１種又は２種以上のポリマーとを含有することを特徴とする。

成分（Ａ）のアピキサバンは、本発明医薬組成物中で非晶質体で存在する。
アピキサバンは、前述のように経口ＦＸａ阻害剤であり、種々の血栓塞栓症予防治療作用を有し、本発明医薬組成物の有効成分である。アピキサバンが、本発明医薬組成物中において非晶質体で存在することは、固体¹³C-NMR測定によって確認できる。
本発明の医薬組成物においては、アピキサバンは非晶質体で安定に存在するので、アピキサバンの結晶を用いる場合のように結晶形を制御する必要がない。

アピキサバンの本発明医薬組成物中の含有量は、アピキサバンの有効性、安定性、服用性の観点から、０．５～２０質量％が好ましく、０．７～１５質量％がより好ましく、１～１０質量％が更に好ましい。
また、一製剤あたりのアピキサバンの含有量は、２．５ｍｇ又は５ｍｇが好ましい。ここで一製剤とは、一投与単位のことであり、例えば錠剤であれば一錠のことを意味する。

成分（Ｂ）は、（Ｂ）コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びアルキルセルロースから選ばれる１種又は２種以上のポリマーである。
アピキサバンとこれらの成分（Ｂ）とを併用することにより、アピキサバンが非晶質体を安定に維持することが可能となり、またアピキサバンの類縁物質の生成を抑制し、アピキサバンの安定性が確保できる。
後述の実施例に示すように、アピキサバンを特許文献４記載のように何ら添加剤を用いることなく非晶質化して配合した場合、長期保存によりアピキサバンが結晶化してしまう。また、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど添加剤を用いると、アピキサバンは非晶質化するが、保存条件によって結晶化してしまう。また、ポリエチレングリコールやポリオキシエチレンポリオキシプロプレンポリマーなどを用いると、アピキサバンは非晶質化しない。さらに、特許文献５記載のヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いた場合は、アピキサバンの非晶質体は得られるものの、長期保存によりアピキサバンの類縁物質が生成する。

本発明の医薬組成物においては、成分（Ａ）と成分（Ｂ）とは、固体分散体を形成していることが好ましい。固体分散体を形成していることにより、アピキサバンが安定して非晶質体を維持できるものと考えられる。

コポリビドンは、１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体である。１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの質量比は、２：１～１：２が好ましく、３：２～２：３がより好ましく、３：２が特に好ましい。
コポリビドンは、市販品を用いることができ、例えば、コリドンＶＡ６４（登録商標）（ＢＡＳＦ社）などを用いることができる。

アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、市販品を用いることができ、例えばオイドラギットＥＰＯ（登録商標）（エボニックジャパン社）などを用いることができる。

アルキルセルロースとしては、メチルセルロース、エチルセルロースなどが挙げられるが、メチルセルロースがアピキサバンを安定な非晶質体とする点でより好ましい。アルキルセルロースは、セルロースを部分的にＯ－アルキル化したセルロース誘導体である。
アルキルセルロースは、市販品を用いることができ、例えばメトローズ（ＭＣ－２５）（信越化学（株））などを用いることができる。

成分（Ｂ）の本発明医薬組成物中の含有量は、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの安定性、服用性、製造性の観点から、０．５～２０質量％が好ましく、０．７～１５質量％がより好ましく、１～１０質量％が更に好ましい。
また、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の含有質量比（Ａ/Ｂ）は、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの安定性、製造性の観点から、０．１～１０が好ましく、０．２～８がより好ましく、０．５～５が更に好ましい。

さらに、本発明の医薬組成物には、前記成分以外に、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、甘味剤、香料などを含有させることができる。

賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなどのデンプン系賦形剤；エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール等の糖アルコール系賦形剤の他、リン酸水素カルシウム水和物、無水リン酸水素カルシウム、乳糖水和物、無水乳糖、果糖、白糖、ブドウ糖、結晶セルロース、粉末セルロース等が挙げられる。これらのうち１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの中でも、賦形剤としては、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性等の観点から、デンプン系賦形剤、乳糖水和物、糖アルコール系賦形剤、リン酸水素カルシウム水和物が好ましく、乳糖水和物、マンニトール、リン酸水素カルシウム水和物、トウモロコシデンプンがより好ましい。

賦形剤の含有量は、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性、服用しやすさなどの観点から、本発明の医薬組成物全量に対して、好ましくは０～９８質量％、より好ましくは５～９７質量％、更に好ましくは１０～９５質量％である。
また、本発明においては、賦形剤の含有割合は、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性、服用しやすさ等の観点から、成分（Ａ）１００質量部に対して、好ましくは２．５～２２．５質量部、より好ましくは５～２０質量部、特に好ましくは７．５～１７．５質量部である。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。このうち、アピキサバンの良好な溶出性、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性の観点から、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等が好ましい。
崩壊剤の含有量は、アピキサバンの溶出性、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性、服用しやすさなどの観点から、本発明の医薬組成物全量に対して、好ましくは０．１～２０質量％、より好ましくは１～１５質量％、更に好ましくは３～１２．５質量％、特に好ましくは５～１０質量％である。

滑沢剤及び流動化剤としては、例えば、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等）、フマル酸ステアリルナトリウム、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール等）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これらのうち１種を単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
これらの中でも、滑沢剤としては、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性、製造容易性等の観点から、タルク、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、セタノール、ステアリルアルコールが好ましく、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。
滑沢剤及び流動化剤の含有量は、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性、製造容易性等の観点から、本発明の医薬組成物全量に対して、好ましくは０．１～１０質量％、より好ましくは０．５～７．５質量％、特に好ましくは１～５質量％である。

本発明の医薬組成物においては、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバンの保存安定性の観点から、前記成分（Ｂ）以外の結合剤は使用しないのが好ましい。また、本発明の医薬組成物には、必要に応じて着色剤、甘味剤、香料等を使用することができる。

本発明の医薬組成物としては、経口用医薬組成物が好ましい。
本発明の医薬組成物の剤形は、固形製剤が好ましい。より具体的には、カプセル剤（硬カプセルル剤が好ましい）、錠剤（ＯＤ錠、舌下錠、チュアブル錠等を含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤等が挙げられる。また、これらは、公知の方法にしたがって、糖衣やフィルムコーティング等で被覆されていてもよい。
これらの中でも、本発明の医薬組成物の剤形としては、服用しやすさ、保存安定性、製造容易性等の観点から、錠剤、顆粒剤、硬カプセル剤が好ましく、錠剤（ＯＤ錠を含む）がより好ましい。

本発明の医薬組成物は、例えば、賦形剤などの粉体と、成分（Ａ）と成分（Ｂ）を含有する懸濁液又は溶液とを混合し、造粒することにより、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の固体分散体を形成すると共に造粒物を得る工程を採用することにより製造することができる。また、必要により、得られた造粒物に、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤などを配合して錠剤とすることもできる。さらに必要により、錠剤をフィルムコーティングすることもでき、顆粒をカプセルに充填することもできる。

本発明の医薬組成物は、アピキサバンの類縁物質の増加量が少なく保存安定性に優れ、さらにアピキサバンが非晶質体で安定に保持され、アピキサバンの溶出が速やかなため、経口投与したときに非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制効果が速やかに得られることが期待できる。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、％は、溶液の場合は、Ｗ/Ｖ％を示し、固体の場合はＷ/Ｗ％を示す。

１）錠剤の製造
乳糖水和物（Pharmatose200M、DHE pharma社製）を流動層造粒装置（MP-01、株式会社パウレック製）に投入し、７０％エタノール水溶液に溶解させたアピキサバンと添加剤（表２）を噴霧しながら造粒した。得られた造粒品にクロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加して打錠用粉末を得た。打錠用粉末をオートグラフ（島津製作所製）を用いて打圧８０００Ｎで打錠し、直径８ｍｍの錠剤を得た（表１）。

２）結晶形の測定
得られた錠剤について、初期及び４０℃、７５％ＲＨ（気密条件及び開放条件）で１カ月保存した錠剤について、結晶形を測定した。結晶形の測定は、錠剤を粉末化し、^１３Ｃ-ＮＭＲを取得し、アピキサバン結晶に基づくピークの有無の観察で行った。結果を表３に示す。

表３より、添加剤を配合せずに製造した錠剤では、アピキサバンは非晶質体であったが、１ヶ月保存すると結晶に変化した。また、添加剤としてヒプロメロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、マクロゴール６０００、ポロキサマー１８８、Ｄ－マンニトールを配合して製造した錠剤では、アピキサバンは非晶質化せず、結晶のままであった。添加剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ポビドンを配合して製造した錠剤では、製造直後は非晶質化したアピキサバンが４０℃、７５％ＲＨ開放系に１カ月保存すると結晶化した。
一方、添加剤としてヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メチルセルロースを用いて製造した錠剤は、アピキサバンが非晶質化し、４０℃、７５％ＲＨ条件で開放系又は気密系に１カ月保存しても非晶質体を保持していた。

３）類縁物質量の測定
各種苛酷条件で保存した錠剤の類縁物質量を以下に示す。なお、類縁物質量の測定は、ＨＰＬＣ法により行った。

表４より、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは非晶質体を維持する点では優れていたものの、アピキサバンの保存安定性（類縁物質）の観点からは他の錠剤に比べて悪い結果となった。
従って、アピキサバン非晶質体の安定性、アピキサバン自体の長期保存安定性の両者ともに優れていたのは、アピキサバンに、コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ又はアルキルセルロースを配合した場合だけであった。

その他の製造例を以下に示す。
製造例１
乳糖水和物１８５ｇを流動層造粒装置（MP-01、株式会社パウレック製）に投入し、７０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解させたアピキサバン５ｇと添加剤（表２）５ｇを噴霧しながら造粒する。得られた造粒品にクロスカルメロースナトリウム４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して打錠用粉末を得る。打錠用粉末をオートグラフ（島津製作所製）を用いて打圧８０００Ｎで打錠し、直径８ｍｍ、１錠２００ｍｇの錠剤を得る。

製造例２
７０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解させたアピキサバン５０ｇと添加剤（表２）５０ｇを噴霧乾燥造粒する。得られた造粒品１０ｇに乳糖水和物１８５ｇ、クロスカルメロースナトリウム４ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを添加して打錠用粉末を得る。打錠用粉末をオートグラフ（島津製作所製）を用いて打圧８０００Ｎで打錠し、直径８ｍｍ、１錠質量２００ｍｇの錠剤を得る。

製造例３
乳糖水和物１８５ｇを流動層造粒装置（MP-01、株式会社パウレック製）に投入し、７０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解させたアピキサバン５ｇと添加剤（表２）５ｇを噴霧しながら造粒する。得られた造粒品１９５ｇを高速攪拌混合器に投入し、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１ｇを溶解させた３０％エタノール水溶液２０ｇを添加して練合して湿潤粉体を得る。この湿潤粉体を湿式打錠機（EMT-18、三共製作所製）を用いて１錠１９６ｍｇ（乾燥後）となるように打錠した後、８５℃で乾燥することで錠剤を得る。

製造例４
７０％テトラヒドロフラン水溶液に溶解させたアピキサバン５０ｇと添加剤（表２）５０ｇを噴霧乾燥造粒する。得られた造粒品１０ｇと乳糖水和物１８５ｇを高速攪拌混合器に投入し、ポリビニルアルコール（部分けん化物）１ｇを溶解させた３０％エタノール水溶液２０ｇを添加して練合して湿潤粉体を得る。この湿潤粉体を湿式打錠機（EMT-18、三共製作所製）を用いて１錠１９６ｍｇ（乾燥後）となるように打錠した後、８５℃で乾燥することで錠剤を得る。

本発明によれば、アピキサバンが非晶質体の状態で長期間安定に存在し、かつ類縁物質の生成も抑制された安定性の高いアピキサバン含有医薬組成物が提供できる。

Claims

（Ａ）非晶質アピキサバン並びに（Ｂ）コポリビドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ及びアルキルセルロースから選ばれる１種又は２種以上のポリマーを含有するアピキサバン含有医薬組成物。
成分（Ａ）と成分（Ｂ）が固体分散体を形成している請求項１記載のアピキサバン含有医薬組成物。
成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比（Ａ/Ｂ）が０．１以上１０．０以下である請求項１又は２記載のアピキサバン含有医薬組成物。
医薬組成物が錠剤である請求項１～３のいずれか１項記載のアピキサバン含有医薬組成物。