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JP2021518347A - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファのアゴニストおよび使用方法 - Google Patents

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファのアゴニストおよび使用方法 Download PDF

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ドゥ，シアオジャン
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ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ オクラホマ
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Abstract

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）アゴニスト活性を有するベンジル誘導体化合物、そのような化合物を含有する組成物、ならびに炎症および／または血管形成が関与する疾患および／または状態、特に、これらに限定されないが、網膜炎症、網膜血管新生、網膜血管漏出、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および糖尿病性黄斑浮腫などの眼の疾患および／または状態を処置するためにＰＰＡＲα活性を増強するのにそれらを使用する方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１８年３月１６日出願の米国特許出願第６２／６４３，９９８号によって識別される仮特許出願の全体を参照により組み込み、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づきその優先権を主張する。
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）により認可された認証番号Ｒ２１ＥＹ０２８２７９の下で政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
網膜炎症およびその結果生じる血管新生（ＮＶ）は、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）などの、いくつかの眼の障害における失明の主な原因である。糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）は網膜血管漏出によって引き起こされ、糖尿病による目の疾患における失明の主要な原因である。累積エビデンスによって、ＤＲは、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの複数の炎症性因子が、糖尿病網膜において過剰発現するような慢性炎症性障害であることが示唆されている。炎症は、網膜血管内皮機能の傷害、血管漏出およびその後の網膜ＮＶの原因となる役割を果たす。主要な処置選択肢として抗ＶＥＧＦが出現したが、頻繁な眼内注射、高コストおよび特殊施設の必要性といった要件の問題がある。さらに、ほとんどの患者に有効であるものの、約４０〜５０％の患者は抗ＶＥＧＦおよびコルチコステロイドの硝子体内注射に不応性である。これは、現行の介入では依然として取り組まれていない補助的経路および因子が、疾患の原因および進行に関与していることを暗示する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、核内ホルモン活性化受容体のファミリーであり、転写因子である。ＰＰＡＲファミリーには、ＰＰＡＲアルファ（ＰＰＡＲα）、ＰＰＡＲガンマ（ＰＰＡＲγ）およびＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲδ）の３種のメンバーが含まれ、ＰＰＡＲδは当技術分野でＰＰＡＲベータ（ＰＰＡＲβ）と称されることもある。これらの３種のＰＰＡＲメンバーは有意な配列相同性を共有するが、異なる組織分布、多様な機能を有し、選択的に標的化され得る。ＰＰＡＲγは主に脂肪組織で発現する一方、ＰＰＡＲαは、肝臓、血管内皮細胞（ＥＣ）、平滑筋細胞、腎臓および心臓を含む、ミトコンドリア活性が高い細胞で発現する。ＰＰＡＲαは網膜で豊富に発現することが以前の研究で示されている。しかし、糖尿病網膜における炎症、アポトーシスおよび血管新生（ＮＶ）を調節するＰＰＡＲαの役割は近年になってようやく明らかにされ、眼血管疾患の治療薬としてのＰＰＡＲαアゴニストの新規な方策が確立されている。内因性または外因性合成アゴニストによって活性化されると、ＰＰＡＲαはレチノイドｘ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、その標的遺伝子のプロモーターのＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。さらに、ＰＰＡＲαは、それらの転写調節に干渉することによって他の遺伝子を間接的に調節する。ＰＰＡＲαは、活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー（ＮＦ−κＢ）、ＩＣＡＭ−１およびインターロイキン６（ＩＬ−６）などの、脂質代謝および血管炎症に関与する多数の遺伝子を調節することが示されている。さらに、ＰＰＡＲαは、酸化および血管形成を調節することが示されている。しかし、網膜におけるＰＰＡＲαの機能は十分に理解されていない。ＦＩＥＬＤおよびＡＣＣＯＲＤ臨床試験の知見によって、ＰＰＡＲαアゴニストであるフェノフィブリン酸（フェノフィブラート（fenofibrate）の代謝産物）がＤＲに対してロバストな予想外の治療効果を有し、２型糖尿病患者でレーザー処置の必要性を３２〜４０％低減させることが実証されるまで、ＰＰＡＲαのＤＲにおける役割は認識されていなかった。ＰＰＡＲαレベルは、１型と２型の両方の糖尿病動物モデルの網膜で減少することが以前の研究で実証されている。さらに、フェノフィブラートによるＰＰＡＲαの活性化は、糖尿病モデルの網膜白血球停滞および血管漏出を有効に低減させ、虚血誘導性網膜ＮＶを改善する。
フェノフィブラートは当初、コレステロールおよびトリグリセリドレベルを低下させるその能力が認識され、したがって３０年より長くにわたり脂質異常症の処置に幅広く臨床使用されてきた。フェノフィブラートは、ＤＲ患者のＮＶおよびＤＭＥに対する有効性が臨床的に証明された最初の低コストで安全なＤＲ用経口薬であり、そのため、臨床医、基礎科学者および新規のＤＲ治療薬の開発に関心を持つ製薬会社にとって非常に興味深いものである。網膜ＮＶおよびＤＭＥに対するフェノフィブラートの防止効果は、その脂質低下活性と相関するのではなく、その代謝産物であるフェノフィブリン酸とＰＰＡＲαの相互作用によって生じることが報告されている。したがって、フェノフィブラートは、ＤＲおよびＡＭＤの処置に有意な治療潜在性を有するが、ＰＰＡＲαに対する結合親和性が比較的低く、さらにオフターゲット腎毒性効果および他の潜在的な副作用を有する。非侵襲的かつ現行の手法に相補的な新規の処置選択肢を開発する重要な必要性が存在する。ＤＲならびに目および身体の別の場所の他の炎症性および血管形成障害の処置をさらに向上させるためにＰＰＡＲαの高親和性アゴニストを開発することが望ましく、本研究が向かう目的である。
特許または出願ファイルは、少なくとも１つのカラーで作成された図面を含む。カラーの図面を含む本特許または特許出願公報の写しは、請求に応じて、必要な費用の支払いがあった場合に、米国特許商標庁により提供される。
細胞に基づくルシフェラーゼアッセイにおける、化合物９〜１４および２１〜２４のｈＰＰＡＲαアゴニズムについての初期評価結果を示す図である。結果は、誘導倍率対ＤＭＳＯ対照±Ｓ．Ｅ．（ｎ＝３）として１つの実験から提示される。化合物ＧＷ５９０７３５は５μＭおよび１０μＭで評価した。 １０μＭ、５０μＭおよび１００μＭの化合物１０で２４時間処理した後の６６１Ｗマウス細胞のウェスタンブロット分析を示す図である。 図２Ａのウェスタンブロット分析からのＰＰＡＲα産生のデンシトメトリーによる定量化の結果を示す図である。 化合物１０で２４時間（ｎ＝６）処置した後の６６１Ｗマウス細胞のリアルタイムＰＣＲ分析を示す図である。 化合物１０についての１０時間と２４時間の両方のインキュベーション時点でのＨＲＣＥＣ創傷治癒アッセイの結果を示す図である。別段記載されない限り、図２Ａ〜Ｄの実験は三連で３回実施した。示される値はすべて平均±Ｓ．Ｄ．として表示される。群間の差をスチューデントのｔ検定を使用して統計的有意性について試験した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 （Ａ）ＧＷ５９０７３５・ｈＰＰＡＲαの共結晶構造、（Ｂ）１０ ｈＰＰＡＲαの予測結合様式および（Ｃ）化合物２８のｈＰＰＡＲαに対する予測結合様式を示す図である。結合ポケットの空洞を表面表現によって示す。ＰＤＢ：２Ｐ５４。 細胞に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてルシフェラーゼ定量化（発光）によって実証される、Ａ９１によるＰＰＡＲαの用量依存的アゴニズムを示す図である。ＧＷ５９＝ＧＷ５９０７３５を陽性対照として用いる。（Ａ９１＝ＡＳＤ９１＝１０）。 細胞に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてルシフェラーゼ定量化（発光）によって実証される、Ａ９１によるＰＰＡＲγの用量依存的アゴニズムを示す図である。ロシグリタゾンを陽性対照として用いる。（Ａ９１＝ＡＳＤ９１＝１０）。 細胞に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてルシフェラーゼ定量化（発光）によって実証される、Ａ９１によるＰＰＡＲδの用量依存的アゴニズムを示す図である。ＧＷ０７＝ＧＷ０７４２を陽性対照として用いる。（Ａ９１＝ＡＳＤ９１＝１０）。 細胞に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてルシフェラーゼ定量化（発光）によって実証される、Ａ１９０によるＰＰＡＲαの用量依存的アゴニズムを示す図である。ＧＷ５９＝ＧＷ５９０７３５を陽性対照として用いる。（Ａ１９０＝１９０＝ＡＳＤ１９０）。 細胞に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてルシフェラーゼ定量化（発光）によって実証される、Ａ１９０によるＰＰＡＲγの用量依存的アゴニズムを示す図である。ロシグリタゾンを陽性対照として用いる。（Ａ１９０＝１９０＝ＡＳＤ１９０）。 細胞に基づくルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてルシフェラーゼ定量化（発光）によって実証される、Ａ１９０によるＰＰＡＲδの用量依存的アゴニズムを示す図である。ＧＷ０７＝ＧＷ０７４２を陽性対照として用いる。（Ａ１９０＝１９０＝ＡＳＤ１９０）。 フェノフィブリン酸（ＦｅｎｏＦＡ）と比べた化合物ＡＳＤ９１（１０）の網膜の透過性に対するｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の結果を示す図である。７〜８週齢の雄のＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにストレプトゾトシン（ＳＴＺ、５５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。ＳＴＺ注射から２週間後、ＡＳＤ０９１またはＦｅｎｏＦＡによる毎日の処置（ｉ．ｐ．注射）を開始し、２６〜２８日間続けた。≠Ｐ＜０．０５（対ＦｅｎｏＦＡ）、＊Ｐ＜０．０５（対ＳＴＺ−ＤＭＳＯ）。 フェノフィブリン酸（ＦｅｎｏＦＡ）と比べた化合物ＡＳＤ９１（１０）の肝臓の表現型に対するｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の結果を示す図である。７〜８週齢の雄のＢｒｏｗｎ Ｎｏｒｗａｙラットにストレプトゾトシン（ＳＴＺ、５５ｍｇ／ｋｇ）を注射した。ＳＴＺ注射から２週間後、ＡＳＤ０９１またはＦｅｎｏＦＡによる毎日の処置（ｉ．ｐ．注射）を開始し、２６〜２８日間続けた。≠Ｐ＜０．０５（対ＦｅｎｏＦＡ）、＊Ｐ＜０．０５（対ＳＴＺ−ＤＭＳＯ）。
上述のように、網膜炎症および血管新生は、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症（ＤＲ）および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）などの、いくつかの眼の障害における失明の主な原因である。２つの大規模な前向き臨床試験によって、ＰＰＡＲαのアゴニストであるフェノフィブラートが、ＤＲにロバストな治療効果を有することが報告されている。ＰＰＡＲαアゴニスト活性のために、網膜内皮機能障害、血管形成および炎症に対する効果を有し、例えば、ＤＲおよびＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）への治療効果が示唆される、新規なクラスの化合物が本明細書に開示される。本開示の組成物は、これらに限定されないが、ＤＲ、ＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）、網膜炎症、網膜血管新生（ＮＶ）、網膜血管漏出、未熟児網膜症（ＲＯＰ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）などの眼の障害または状態の処置に使用されてもよい。本開示の化合物を使用して処置され得る、炎症および／または血管形成に関連する他の疾患および／または状態を以下に記載する。
本開示の化合物、組成物および方法の種々の実施形態を、例示的な記載、例および結果を用いてより詳細にさらに記載する前に、本開示の化合物、組成物および方法の適用は、以下の記載に示される特定の実施形態および例の詳細に限定されないことが理解されるべきである。本明細書に示される記載は例示のみを目的とするものであり、限定的な意味で解釈されるものではない。したがって、本明細書で使用される言語は、可能な最も広い範囲および意味が与えられることが意図され、実施形態および例は包括的ではなく例示的であることを意図する。また、本明細書で用いられる表現および用語は説明を目的とし、そうであることが別段示されない限り、限定的であるとみなされるべきではないことが理解される。さらに、以下の詳細な説明では、本開示のより完全な理解を促すために多数の具体的な詳細が示される。しかし、本開示はこれらの具体的な詳細なしで実施されてもよいことが当業者には明らかであろう。他の場合では、説明を不必要に複雑にすることを避けるため、当業者に周知の特色は詳述されない。当業者に明白なすべての代替形態、置換形態、修正形態および均等物が本開示の範囲内に含まれることが意図される。本明細書で開示される化合物、組成物および製造方法ならびにそれらの適用および使用のすべてを、本開示に照らして作製および実行することができる。したがって、本開示の化合物、組成物および方法は、特定の実施形態に関して記載されているものの、本明細書に記載される概念、精神および本発明の概念の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される化合物、組成物および／または方法ならびに方法のステップまたはステップの順序に、変形が適用されてもよいことが当業者には明らかであろう。
本明細書で言及される、または本出願の任意の箇所で参照されるすべての特許、刊行された特許出願および非特許刊行物は、各個々の特許または刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているのと同じ程度に、それらの全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
本明細書で別段定義されない限り、本開示に関連して使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。さらに、文脈が別段要求しない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
本開示の方法および組成物に従って利用される場合、別段示されない限り、以下の用語は以下の意味を有すると理解されるものとする：
特許請求の範囲および／または本明細書で用語「含む（comprising）」とともに使用される場合、語「ａ」または「ａｎ」の使用は「１つ」を意味する場合があるが、「１つまたは複数」、「少なくとも１つ」および「１つまたは１つより多く」の意味とも一致する。特許請求の範囲における用語「または」の使用は、代替物のみを指すように明示的に示されない限り、または代替物が相互排他的である場合、「および／または」を意味するように使用されるが、本開示は、代替物のみならびに「および／または」を指すという定義を支持する。用語「少なくとも１つ」の使用は、１つだけではなく、これらに限定されないが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００またはその間に含まれる任意の整数を含む、１つより多くの任意の量を含むと理解される。用語「少なくとも１つ」は、それが付随する用語に応じて１００または１０００以上まで拡張してもよい。さらに、１００／１０００という量は、より大きな制限が良好な結果を生み出すこともあるため、限定的であるとみなされるべきではない。加えて、用語「Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つ」の使用は、Ｘのみ、ＹのみおよびＺのみだけでなく、Ｘ、ＹおよびＺの任意の組合せを含むことが理解される。
本明細書で使用する場合、すべての数値または範囲は、文脈が別段明確に示さない限り、値の分数およびそのような範囲内の整数およびそのような範囲内の整数の分数を含む。したがって、例示すると、１〜１０などの数値範囲への言及は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０だけでなく１．１、１．２、１．３、１．４、１．５などを含む。したがって、１〜５０の範囲への言及は、５０までの、かつ５０を含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０などだけでなく、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５など、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５などを含む。一連の範囲への言及は、その連なり内の異なる範囲の境界値を組み合わせた範囲を含む。したがって、例示すると、例えば、１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７５、７５〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜４００、４００〜５００、５００〜７５０、７５０〜１，０００の一連の範囲への言及は、例えば、１〜２０、１０〜５０、５０〜１００、１００〜５００および５００〜１，０００の範囲を含む。
本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、語「含む（comprising）」（ならびに「含む（comprise）」および「含む（comprises）」などの含む（comprising）の任意の形態）、「有する（having）」（ならびに「有する（have）」および「有する（has）」などの有する（having）の任意の形態）、「含む（including）」（ならびに「含む（includes）」および「含む（include）」などの含む（including）の任意の形態）または「含有する（containing）」（ならびに「含有する（contains）」および「含有する（contain）」などの含有する（containing）の任意の形態）は、包括的または非限定的であり、追加的な列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。
本明細書で使用される用語「またはこれらの組合せ」は、用語の前に列挙された項目のすべての順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃまたはこれらの組合せ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣまたはＡＢＣ、さらに、特定の文脈において順序が重要である場合は、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣまたはＣＡＢのうちの少なくとも１つを含むことを意図する。この例に引き続き、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなどの、１つまたは複数の項目または用語の繰り返しを含有する組合せが明示的に含まれる。当業者であれば、別の形で文脈から明らかでない限り、任意の組合せの項目または用語の数には典型的に制限がないことを理解するであろう。
本出願を通して、用語「約」および「およそ」は、値が、組成物、組成物を投与するために使用される方法に固有の誤差の変動、または試験対象間に存在する変動を含むことを示すために使用される。本明細書で使用する場合、修飾語句「約」または「およそ」は、正確な値、量、程度、方向または他の修飾された特徴もしくは値を含むことを意図するだけでなく、例えば、測定誤差、製作公差、種々の部品または構成要素にかかる応力、観察者誤差、摩損ならびにこれらの組合せによるある程度のわずかな変動を含むことを意図する。用語「約」または「およそ」は、量、時間長などの測定可能な値を指すときに本明細書で使用される場合、そのような変動は開示された方法を実施するのに適切であるため、当業者によって理解されるように、例えば、特定の値から±２０％、または±１５％、または±１０％、または±５％、または±１％、または±０．１％の変動を包含することを意図する。本明細書で使用する場合、用語「実質的に」は、続いて記載される事象または状況が絶対的に生じること、または続いて記載される事象または状況がかなりの範囲または程度まで生じることを意味する。例えば、用語「実質的に」は、続いて記載される事象または状況が、少なくとも７５％の確率、または少なくとも８０％の確率、または少なくとも９０％の確率、または少なくとも９５％の確率、または少なくとも９８％の確率で生じることを意味する。
本明細書で使用する場合、「一実施形態」または「実施形態」への任意の言及は、実施形態に関連して記載される特定の要素、特色、構造または特徴が少なくとも１つの実施形態に含まれ、他の実施形態に含まれてもよいことを意味する。本明細書の種々の場所での語句「一実施形態では」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指しているわけではなく、必ずしも単一または特定の実施形態に限定されない。
用語「薬学的に許容される」は、毒性、刺激および／またはアレルギー応答などの過度の有害な副作用を伴わずにヒトおよび／または動物に投与するのに適した、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物および組成物を指す。本開示の化合物は、化合物またはその複合体の溶解性、送達性、分散、安定性および／または立体配座の完全性を向上させ得る、担体、ビヒクル、希釈剤およびアジュバントを含む１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされてもよい。
本明細書で使用する場合、「純粋」または「実質的に純粋」は、目的の種が存在する優勢な種であり（すなわち、モルベースで、その組成物中の任意の他の目的の種よりも豊富である）、特に、実質的に精製された画分が、目的の種が存在するすべての高分子種の少なくとも約５０パーセント（モルベースで）を構成する組成物であることを意味する。一般的に、実質的に純粋な組成物は、組成物に存在するすべての高分子種の約８０％より多く、より詳細には約８５％より多く、約９０％より多く、約９５％より多く、または約９９％より多くを含む。用語「純粋」または「実質的に純粋」はまた、目的の種が少なくとも６０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも７０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも７５％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも８０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも８５％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９０％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９２％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９５％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９６％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９７％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９８％（ｗ／ｗ）純粋、または少なくとも９９％（ｗ／ｗ）純粋、または１００％（ｗ／ｗ）純粋である調製物を指す。
この用語の範囲および意味内の動物または哺乳動物の非限定的な例は、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、チンチラ、ウマ、ヤギ、ブタ、ウシ、ヒツジ、動物園の動物、旧世界サルおよび新世界サル、非ヒト霊長類およびヒトを含む。
少なくともある特定の実施形態では、本開示の化合物で処置され得る疾患および／または状態は、炎症および／または血管形成を特徴とする。本開示の化合物で処置され得る、炎症性の基盤を有するそのような疾患および／または状態としては、これらに限定されないが、炎症性腸疾患、１型または２型糖尿病、グレーブス病、多発性硬化症、種々の型の関節炎、血管炎、皮膚炎、糸球体腎炎、肝炎、歯周炎（periodonititis）、アテローム性動脈硬化症、心不全、肥満、アルツハイマー病およびメタボリックシンドローム、ならびに本明細書に開示される他の障害および状態が挙げられる。
本開示の化合物で処置され得る、炎症性の基盤を有する眼の疾患の例としては、これらに限定されないが、角膜炎、眼内炎、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、ヘルペス性炎症、ブドウ膜炎、血管炎、動脈炎、眼窩の炎症、視神経炎、交感性眼炎、網膜炎および他の自己免疫疾患、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、緑内障、増殖性硝子体網膜症、角膜浮腫、ブドウ膜浮腫および網膜浮腫が挙げられる。
本開示の化合物で処置され得る、炎症性の基盤を有する疾患および／または状態としては、これらに限定されないが、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、未熟児網膜症、網膜動脈または静脈閉塞、角膜移植拒絶反応、角膜血管新生、血管新生緑内障および鎌状赤血球網膜症などの眼の疾患および／または状態、ならびに、これらに限定されないが、がん、皮膚疾患、糖尿病性潰瘍、糖尿病性腎症、心血管疾患および発作を含む、非眼疾患および／または状態が挙げられる。
「処置」は治療的処置を指す。「防止」は、予防的もしくは防止的処置手段または状態もしくは疾患の発症の低減を指す。用語「処置すること」は、組成物を治療目的および／または防止のために対象に投与することを指す。投与様式の非限定的な例としては、局所的適用と全身適用の両方を含む、経口、局所、球後、結膜下、経皮、非経口、皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内、硝子体内および静脈内経路が挙げられる。さらに、本開示の組成物は、例えば、活性物質を分解性ポリマーに組み込む製剤技術を使用して、遅延、制御、徐放および／または持続放出をもたらす担体化合物とともに製剤化されてもよい。
用語「局所」は、これらに限定されないが、外部から目に適用することによって投与される物質などの、上皮表面を通した投与様式を定義するように本明細書で使用される。局所投与の非限定的な例は、点眼薬の使用による投与、または活性物質を含有する粒子の適用による投与である。
用語「治療組成物」および「医薬組成物」は、当技術分野で公知の、またはそうでなければ本明細書で企図される任意の方法によって対象に投与されてもよい、本開示の化合物（本明細書で活性物質とも称される）を含む組成物を指し、組成物の投与は、本明細書の他の場所で記載される治療効果をもたらす。記載されたように、本開示の組成物は、適切な製剤化技術を使用して、遅延、制御、徐放および／または持続放出をもたらすように設計されてもよい。
用語「有効量」は、過剰な有害な副作用（例えば、実質的な毒性、刺激およびアレルギー応答）を伴わずに、対象において検出可能な治療または処置効果を示すのに十分であり、本開示の方法で使用された場合に妥当なベネフィット／リスク比に見合う活性物質の量を指す。対象に対する有効量は、対象の種類、サイズおよび健康状態、処置される状態の性質および重症度、投与方法、処置期間、併用療法（もしあれば）の性質、用いられる特定の製剤などに依存する。したがって、正確な有効量を事前に特定することは不可能である。しかし、所与の状況に対する有効量は、本明細書に提供される情報に基づき、日常的な実験を使用して当業者によって決定され得る。用語「活性増強量」は、細胞または対象においてＰＰＡＲα活性を増大させるのに十分な活性物質の量を指す。
用語「改善する」は、対象の状態またはその症状の検出可能または測定可能な向上を意味する。検出可能または測定可能な向上には、状態の発生、頻度、重症度、進行または期間の主観的もしくは客観的な減少、低減、阻害、抑制、制限もしくは制御、または状態の症状もしくは根底にある原因もしくは帰結の向上、または状態の逆転が含まれる。奏功した処置の結果は、対象の状態の発生、頻度、重症度、進行もしくは期間、または状態の帰結を改善すること、減少させること、低減すること、阻害すること、抑制すること、制限すること、制御すること、または防止することの「治療効果」または「利益」をもたらし得る。
状態の安定化などの、悪化の減少または低減もまた奏功した処置の結果である。したがって、治療利益は、状態、または状態に関連するいずれか１つの、ほとんどの、もしくはすべての有害な症状、合併症、帰結もしくは根底にある原因の完全な除去または逆転である必要はない。したがって、良好なエンドポイントは、短期間または長期間（例えば、秒、分、時間）にわたる状態の発生、頻度、重症度、進行または期間の部分的な減少、低減、阻害、抑制、制限、制御、もしくは防止、または阻害もしくは逆転（例えば、安定化）などの漸増的な向上がある場合に達成され得る。
本明細書で使用する場合、用語アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシル、アルケニルおよびアルキニルは、別段指定されない限り、概して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を含む分岐または非分岐構造を指すことを意図する。ハロアルキルは、例えば、１〜３個のハロゲン原子を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素のハロアルキルを指してもよい。ハロアルコキシルは、例えば、１〜３個のハロゲン原子を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素のハロアルキルを指してもよい。ハロゲンは、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）および／またはヨウ素（Ｉ）を指してもよい。ハロゲンは、本明細書で「ハロ」と省略されることがある。
少なくともある特定の実施形態では、本開示は、眼の障害および状態、特に網膜の状態および障害であって、ある特定の非限定的な実施形態では、網膜炎症、網膜血管新生、網膜血管漏出、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢黄斑変性症（例えば、滲出型ＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）（または本明細書の他の場所に記載される他の障害または状態）を含む眼の障害および状態を、化学構造Ｉ：
Figure 2021518347
 （式中、環Ａは、ベンゼン、または２、４、５もしくは６位に窒素（Ｎ）を含むピリジンであり、
式中、環Ｂは、ベンゼン、または２、３、５もしくは６位にＮを含むピリジンであり、
式中、環Ｃは、ベンゼン、または２、３、４、５もしくは６位にＮを含むピリジンであり、
式中、Ｘは、酸素（Ｏ）、ＮＨ、硫黄（Ｓ）およびＣＨ２からなる群から選択され、
式中、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＳおよびＣＨ２からなる群から選択され、
式中、ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子であり、
式中、少なくともある特定の実施形態では、化学構造Ｉの「Ａ」環のＲ１置換基は、以下の表１に示される化学構造ｉ〜ｘから選択される）
を有する化合物を使用して処置するための活性物質組成物および方法を含む。
Figure 2021518347
非限定的な実施形態では、表１の構造ｉｘのＲ８およびＲ９は、水素（Ｈ）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル（例えば、分岐または非分岐、Ｃ１〜Ｃ１０）、アルコキシ（例えば、分岐または非分岐、Ｃ１〜Ｃ１０）、およびシクロ（Ｒ８がＲ９に連結）の群から選択することができる。表１の構造ｉｘでは、ＸはＯ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２であってもよい。非限定的な実施形態では、表１の構造ｘのＲ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキル（例えば、分岐または非分岐、Ｃ１〜Ｃ１０）およびシクロ（Ｒ１０がＲ１１に連結）の群から選択することができる。
他の非限定的な例では、Ｒ１は、カルボン酸、およびヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニル尿素、アシル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン１，３−ジオン、シクロペンタン１，２−ジオン、スクアリン酸、置換フェノール、ヘテロアレーン、アミジン、ヒドロキシアミド、アルキルヒドロキシアミジンを含むカルボン酸の同配体の群から選択されてもよく、群には表２に示される例示的な構造が含まれ、上記のいずれかの塩がさらに含まれる。
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
少なくともある特定の非限定的な実施形態では、化学構造ＩのＲ２置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ（ＮＯ２）、アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、または３〜１０個の炭素原子を有する任意の分岐または非分岐アルキル鎖）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、または３〜１０個の炭素原子を有する任意の分岐または非分岐アルコキシ（alkyoxy）鎖）、ハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＢｒ２、ＣＦ３）、ハロアルコキシル（例えば、ＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨＢｒ２、ＯＣＦ３）、例えば、１〜３個のハロゲン原子を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素のハロアルキル、例えば、１〜３個のハロゲン原子を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素のハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル（例えば、アルキルはメチル、エチルまたはプロピルである）、Ｏ−パラ−アルキルオキシベンジル（例えば、アルキルはメチル、エチルまたはプロピルである）およびＯ−パラ−ハロベンジル（ハロ＝Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）の群から選択される。
少なくともある特定の非限定的な実施形態では、化学構造Ｉの環「Ｃ」のＲ３置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、または３〜１０個の炭素原子を有する任意の分岐または非分岐アルキル鎖）、アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、または３〜１０個の炭素原子を有する任意の分岐または非分岐アルコキシ鎖）、ハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＢｒ２、ＣＦ３）、ハロアルコキシル（例えば、ＯＣＨ２Ｃｌ、ＯＣＨＢｒ２、ＯＣＦ３）、例えば、１〜３個のハロゲン原子を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素のハロアルキル、例えば、１〜３個のハロゲン原子を有する１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素のハロアルコキシル、シクロアルキルおよびハロシクロアルキルの群から選択され、「Ｃ」環は、前記Ｒ３置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリ、テトラおよびペンタ置換を含む任意のパターンで「Ｃ」環に配置される前記Ｒ３置換基のうちの１、２、３、４または５つを含む。
少なくともある特定の非限定的な実施形態では、化学構造Ｉの各Ｒ４およびＲ５置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、アルキル（例えば、分岐または非分岐、Ｃ１〜Ｃ１０）およびハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＢｒ２、ＣＦ３）の群から選択することができる。Ｒ４およびＲ５は、一緒になって二重結合したＯからなってもよい。
少なくともある特定の非限定的な実施形態では、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、２〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル、または２〜１０個の炭素原子を含み、１つまたは複数のハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたハロシクロアルキルを形成する。
少なくともある特定の実施形態では、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが（本明細書で定義される）アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ４およびＲ５の他方はＨである。
少なくともある特定の非限定的な実施形態では、化学構造Ｉの各Ｒ６およびＲ７置換基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル（例えば、分岐または非分岐、Ｃ１〜Ｃ１０）およびハロアルキル（例えば、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＢｒ２、ＣＦ３）の群から選択することができる。Ｒ６およびＲ７は、一緒になって二重結合したＯからなってもよい。
少なくともある特定の非限定的な実施形態では、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、２〜１０個の炭素原子を含むシクロアルキル、または２〜１０個の炭素原子を含み、１つまたは複数のハロゲン（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたハロシクロアルキルを形成する。
少なくともある特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７のうちの１つが（本明細書で定義される）アルキルまたはシクロアルキルであるとき、Ｒ６およびＲ７の他方はＨである。
記載されたように、ある特定の実施形態では、化学構造Ｉの環Ａおよび／またはＢおよび／またはＣはピリジンであってもよい。以下のスキーム１〜３は、ピリジンとして環Ａおよび／またはＢを含む、本開示の構造を形成するのに使用することができる、例示的な非限定的な合成経路を示す：
スキーム１：
Figure 2021518347
スキーム２および３：
Figure 2021518347
少なくともある特定の代替実施形態では、本開示は、眼の障害および状態、特に網膜の状態および障害であって、ある特定の非限定的な実施形態では、網膜炎症、網膜血管新生、網膜血管漏出、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢黄斑変性症（例えば、滲出型ＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）（または本明細書の他の場所に記載される他の障害または状態）を含む障害および状態を、化学構造ＩＩ：
Figure 2021518347
 （式中、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子であり、
ｍは、０、１、２、３、４または５個の炭素原子であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５個の炭素原子であり、
Ｒ２は、水素（Ｈ）、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、ニトロ（ＮＯ２）、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルキルオキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ２を含むベンゼン環は、前記Ｒ２置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで環に配置される前記Ｒ２置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルキルオキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ３を含むベンゼン環は、前記Ｒ３置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリ、テトラおよびペンタ置換を含む任意のパターンで環に配置される前記Ｒ３置換基のうちの１、２、３、４または５つを含み、
Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびアシルから選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルキルオキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ５を含むベンゼン環は、前記Ｒ５置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで環に配置される前記Ｒ５置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
Ｒ１は、カルボン酸、カルボン酸の同配体、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニル尿素、アシル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン１，３−ジオン、シクロペンタン１，２−ジオン、スクアリン酸、置換フェノール、ヘテロアレーン、アミジン、ヒドロキシアミド、アルキルヒドロキシアミジン、ならびに
Figure 2021518347
 ならびにこれらの塩からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシおよびＲ８がＲ９に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルおよびＲ１０がＲ１１に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２である）
を有する化合物を使用して処置するための活性物質組成物および方法を含む。
より詳細には、本開示のある特定の非限定的な実施形態では、化学構造ＩＩを有する化合物（化合物９〜１４、２１〜２４、２６および２８）の例は以下に示される：
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
化合物９〜１４、２１〜２４、２６および２８は、本明細書で（例えば、表４および５で）、それぞれ１１７、９１、１２０、１２２、１１８、１１９、１１６、１１４、１２３、１２１、９２および１１５とも番号付けされる。化合物ＡＳＤ１５２、ＡＳＤ１６０、ＡＳＤ１７８、ＡＳＤ１７９、ＡＳＤ１８１、ＡＳＤ２００、ＡＳＤ２０３およびＡＳＤ２０７は、本明細書でそれぞれ１５２、１６０、１７８、１７９、１８１、２００、２０３および２０７とも称される。
ある特定の実施形態では、化合物（ただし、本開示の方法は除く）は、構造：
Figure 2021518347
 などの、化学構造ＩＩ（式中、（１）Ｒ１＝ＣＯＯＨ、Ｒ２〜Ｒ５＝Ｈであり、（２）Ｒ１＝ＣＯＯＨ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５＝Ｈである）を有する化合物を除外する場合がある。
本開示のある特定の非限定的な実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を、ＰＰＡＲαのアゴニストであり、目、特に網膜および黄斑において抗炎症および抗血管形成活性を有する、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物と組み合わせて含む医薬組成物を含む。本開示に従って製剤化される医薬（治療）組成物の特定の非限定的な例は、（ａ）：ＰＰＡＲαアゴニストを、ポリマーなどの少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに（ｂ）少なくとも１つの他の治療活性物質、およびポリマーなどの少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせたＰＰＡＲαアゴニストを含む。
上述のように、本開示の活性物質は、例えば、ＤＲおよびＡＭＤ（例えば、滲出型ＡＭＤ）、網膜炎症、網膜血管新生（ＮＶ）、網膜血管漏出、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）などの、網膜内皮機能障害、血管形成および炎症に関連する疾患および状態を処置するために使用することができる。
本開示の活性物質は、医薬組成物が本開示に従って機能できる任意の濃度で医薬組成物に存在してもよい。例えば、限定するものではないが、化合物は、０．０００１％、０．００５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％および２．０％から選択される下限レベル；ならびに３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％および９５％から選択される上限レベルを有する範囲で存在してもよい。特定の範囲の非限定的な例は、約０．０００１％〜約９５％の範囲、約０．００１％〜約７５％の範囲；約０．００５％〜約５０％の範囲；約０．０１％〜約４０％の範囲；約０．０５％〜約３５％の範囲；約０．１％〜約３０％の範囲；約０．１％〜約２５％の範囲；約０．１％〜約２０％の範囲；約１％〜約１５％の範囲；約２％〜約１２％の範囲；約５％〜約１０％の範囲などを含む。上記に列挙された下限レベルの濃度から選択される下限レベルおよび上記に列挙された上限レベルの濃度から選択される上限レベルを含む任意の他の範囲も、本開示の範囲内にある。
製剤に含まれてもよい好適な担体、ビヒクル、賦形剤、希釈剤および他の成分は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. and 22ndEdに記載される。用語「薬学的に許容される」は、担体が、活性物質の生物活性の有効性に干渉しない非毒性材料であることを意味する。担体の特徴は、これに限定されないが、投与経路を含む種々の要因に依存する。
例えば、限定するものではないが、活性物質は、生理学的に許容される医薬担体、ビヒクル、賦形剤または希釈剤に溶解されてもよく、溶液または懸濁液のいずれかとして投与されてもよい。好適な薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノールまたは動物、植物もしくは合成起源の油、またはこれらの任意の組合せが挙げられる。一般的に生理学的条件を近似することが認識される、および／または政府の規制によって要求される材料を含有してもよい滅菌希釈剤を、薬学的に許容される担体として用いることができる。これに関して、滅菌希釈剤は、生理学的に許容されるｐＨを得るために、塩化ナトリウム、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水および／または生理学的に許容され、および／または使用に安全である他の物質などの（しかしこれらに限定されない）緩衝剤を含有してもよい。
医薬組成物はまた、活性物質および薬学的に許容される担体（ならびに、存在する場合、他の追加的な治療活性物質）に加え、１つまたは複数の追加成分を含有してもよい。存在してもよい追加成分の例としては、これらに限定されないが、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、保存剤、安定剤、溶解剤および当技術分野で周知の他の材料が挙げられる。医薬組成物に存在してもよい追加成分の別の特定の非限定的な例は、以下で本明細書においてさらに詳細に考察される送達剤である。
本開示の医薬組成物の他の実施形態は、活性物質を、活性物質の標的化送達、制御放出および／または半減期の増大をもたらすように機能する種々の種類の薬物送達システムに組み込むまたは封入することを含んでもよい。例えば、限定するものではないが、活性物質を、コアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）に封入することができる。また、活性物質を、マクロエマルションまたはコロイド薬物送達システム（例えば、これらに限定されないが、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、ナノカプセルなど）に封入することができる。そのような技術は当業者に周知であり、したがってそのさらなる説明は必要がないと考えられる。
１つの特定の非限定的な例では、医薬組成物は、その中に活性物質が配合されたリポソームを含んでもよい。他の薬学的に許容される担体に加え、リポソームは、水溶液中にミセル、不溶性単層、液晶またはラメラ層として凝集した形態で存在する脂質などの、両親媒性物質を含有してもよい。リポソーム製剤に好適な脂質としては、これらに限定されないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸、これらの組合せなどが挙げられる。そのようなリポソーム製剤の調製は、例えば、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，２３５，８７１号、米国特許第４，５０１，７２８号、米国特許第４，８３７，０２８号および米国特許第４，７３７，３２３号に開示されるように、十分に当業者レベルの範囲内にある。
他の非限定的な例では、本開示の活性物質は、１つまたは複数のポリマー材料の粒子に組み込まれてもよく、これはこのタイプの組込みが、調製物からの制御放出を可能とすることによって活性物質の作用期間を制御し、したがってその半減期を増大させるのに有用な場合があるためである。この方法で利用されてもよいポリマー材料の非限定的な例としては、ポリエステル、ポリアミド、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、エチレン酢酸ビニルコポリマー、例えば、ＰＥＧとポリ（ｌ−アスパルトアミド）のコポリマーのミセルおよびこれらの組合せが挙げられる。
ある特定の非限定的な実施形態では、活性物質を含有する医薬組成物は、対象の目に局所適用される眼科用組成物の形態であってもよい。本明細書で使用される用語「眼科用組成物」は、患者の目に直接局所的投与されるように特別に製剤化された任意の組成物を指すと理解される。前記組成物は、目に局所投与されるように、または目に注射されるように（すなわち、硝子体内または眼内注射）製剤化されてもよい。眼科用組成物は、目に局所的投与することができ、活性物質が本開示に従って機能することができる任意の製剤で提供されてもよい。例えば、限定するものではないが、眼科用組成物は、溶液、点滴薬、ミスト／スプレー、硬膏剤および感圧接着剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、凍結乾燥／噴霧乾燥形態などの形態で提供されてもよい。１つの特定の非限定的な実施形態では、眼科用組成物は、これに限定されないが、点眼製剤などの局所適用のための形態で提供される。本開示の眼科用組成物は、使用される特定の活性物質、所望の薬物放出プロファイル、処置される状態および／または患者の病歴によって異なってもよい。さらに、本開示の眼科用組成物は、当技術分野で周知の製剤化技術を使用して、本明細書の他の場所で説明されるように、遅延、制御、徐放および／または持続放出をもたらすように設計されてもよい。
本明細書に記載される、または別の形で企図される医薬組成物は、活性物質を所望の送達部位に送達するのを補助する少なくとも１つの送達剤をさらに含んでもよく、例えば、限定するものではないが、少なくとも１つの送達剤は、目の表面への浸透を補助するために眼科用組成物に含まれてもよい。ある特定の実施形態では、送達剤は、目の網膜への送達を補助することができる。例えば、局所適用を有効にするために、組成物は、所望の組織に移動できるように、目の表面に浸透することができる必要がある場合がある。これには、結膜および／または角膜への浸透が含まれてもよい。
活性物質を含有する眼科用組成物が注射によって投与されるために製剤化される場合、組成物は、発熱物質不含水溶液または懸濁液の形態であってもよい。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮したそのような溶液の調製は、十分に当業者の技能の範囲内である。好適な担体としては、これに限定されないが、特に等張性である、生体適合性の薬学的に許容されるリン酸緩衝生理食塩溶液が挙げられる。例えば、限定するものではないが、特定の眼科用組成物は、治療化合物に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液または当技術分野で公知の他のビヒクルなどの等張性ビヒクルを含有することができる。一般的に、ヒトへの静脈内注射のための材料は、当業者に入手可能な米国食品医薬品局によって確立された規則に従うべきである。
上記で本明細書において詳細に考察された眼科用組成物に加え、本開示の治療組成物は、投与経路が、化合物が本開示に従って、すなわちＰＰＡＲαアゴニストとして機能できるように活性物質の送達を可能とする限り、当技術分野で公知または別の形で企図される任意の他の方法で投与されるために製剤化されてもよい。他の投与経路の例としては、これらに限定されないが、局所的適用経路と全身適用経路の両方を含む、経口、局所、球後、結膜下、経皮、非経口、皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内、硝子体内および静脈内経路が挙げられる。
本開示の別の非限定的な実施形態は、本明細書に記載される、または別の形で企図される医薬組成物のいずれかのうちの１つまたは複数を含有するキットに関する。キットは、医薬組成物と併用して使用される、上記で本明細書に記載された第二の作用物質をさらに含有してもよい。キットに存在する組成物が送達されるべき形態で提供されない場合、キットは、薬学的に（眼科的に）許容される担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、または医薬組成物の調製のために活性物質と混合される他の作用物質をさらに含有してもよい。組成物および／または他の試薬を含むキットはまた、キットに含有される組成物の投与および／または投薬のために包装される説明書とともに包装されてもよい。説明書は、印刷紙などの任意の有形的表現媒体、またはコンピュータ可読磁気もしくは光媒体、またはインターネットでアクセス可能なワールドワイドウェブページなどの遠隔コンピュータデータソースを参照する説明書として準備されてもよい。
キットは、単一または複数用量の医薬組成物を含有してもよい。複数用量が存在する場合、用量は、単一の容器にバルクで配合されてもよく、複数用量は、キットに個別に配合されてもよい。つまり、医薬組成物は、正確な投薬を促すために、単位剤形でキットに存在してもよい。本明細書で使用される用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された、所定の量の活性材料を含有する。典型的な液体組成物の単位剤形としては、予め充填された、予め測定されたアンプルまたはシリンジが挙げられ、固形組成物では、典型的な単位剤形としては丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、活性物質は微量な成分であり（約０．１〜約５０重量％、例えば、これらに限定されないが、約１〜約４０重量％）、残部は種々のビヒクルまたは担体および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工補助剤であることがある。
上記から明らかなように、本開示の活性物質は、変性網膜障害を処置、阻害、緩和および／または防止するためのＰＰＡＲαアゴニストとして機能する。したがって、本開示のある特定の非限定的な実施形態は、網膜炎症および血管新生に起因する網膜変性を処置、阻害および／またはその発生を低減する方法を含む。１つの特定の、しかし非限定的な実施形態は、対象のＰＰＡＲα活性の低減と関連する１種または複数の眼の病態を処置する、阻害するおよび／またはその発生を低減する方法を含む。方法では、本明細書に記載される、または別の形で企図される活性物質または医薬組成物のいずれかのうちの１種または複数は、網膜もしくは黄斑変性を経験している、または網膜もしくは黄斑変性、または他の眼の状態もしくは障害を発症しやすい対象（例えば、これに限定されないが、哺乳動物）に投与される。活性物質または医薬組成物は、対象の少なくとも一方の目の網膜においてＰＰＡＲαアゴニスト活性を有するのに有効な量で対象に投与される。
眼の病態は、本明細書に記載される状態のいずれかであってもよく、眼の病態は、網膜および／または黄斑変性を特徴とし得る。一実施形態では、医薬組成物は、対象の目に局所投与されてもよい（例えば、これに限定されないが、点眼薬として）。代替実施形態では、医薬組成物は、眼への注射によって、または全身に投与されてもよい。
本明細書に記載される処置に有効な活性物質の量は、従来技術を使用して、同様の状況で得られた結果を観察することにより、当業者として診断医によって決定されてもよい。例えば、処置の１つの非限定的な実施形態では、治療有効用量を決定する上で、これらに限定されないが、対象の種、サイズ、年齢および一般健康状態、関与する特定の疾患および／または状態、疾患および／または状態の程度、病変および／または重症度、個々の対象の応答、投与される特定の活性物質または他の治療化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される用量レジメン、併用薬の使用、および他の関連する状況を含む多数の要因が診断医によって考慮されてもよい。本開示の医薬組成物の治療有効量はまた、疾患および／または状態を制御および／または低減もしくは改善するのに有効な活性物質の量を指す。
例えば、限定するものではないが、治療有効量の本開示で使用される活性物質は、一般的に、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（活性成分の重量／患者の体重）の範囲で送達するのに十分な活性成分を含有する。例えば、限定するものではないが、組成物は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、より詳細には約１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇを送達する。
本開示の方法の実施は、治療有効量の医薬組成物（活性物質を含有する）を、任意の好適な全身および／または局所的製剤で、上記に列挙された投薬量を送達するのに有効な量で対象に投与することを含んでもよい。投薬量は、例えば、限定するものではないが、１回で投与されてもよく、複数回で投与されてもよい（例えば、限定するものではないが、１日に１〜５回または１週間に１回もしくは２回）。医薬組成物は単独で投与されてもよく、本明細書に開示される本発明の概念に従い、他の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。
これまで概して記載した本開示のある特定の新規な実施形態は、本開示のある特定の態様および実施形態の単なる例示を目的として含まれ、限定的であることを意図しない以下の実施例を参照することによってより容易に理解される。以下の詳細な実施例は、上述のようにほんの例示として解釈されるべきであり、本開示を何ら限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、種々の組成物、構造、成分、手順および方法から適切な変形を直ちに認識するであろう。
本明細書に開示されるある特定の活性物質の抗炎症および抗血管形成活性を調査した。すぐ下に示される７−クロロ−８−メチル−２−フェニルキノリン−４−カルボン酸（本明細書でＹ−０４５２と示される）、フェノフィブラート、ＧＷ４０９５４４およびＧＷ５９０７３５を除き、本明細書に記載される化合物はいずれも、本研究以前はＰＰＡＲαアゴニスト活性を有すると報告されていない。
Figure 2021518347
Ｙ−０４５２といくつかの構造類似性を持つ一連の誘導体を、ＰＰＡＲαアゴニズムについて評価した。化合物９〜１４および２１〜２４を、ＰＰＡＲαの疎水性結合ポケットをより効率的に満たす目的で設計した。
誘導体９〜１４をスキーム４に示されるように合成した。市販の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを種々の臭化ベンジル３〜８とカップリングさせ、ベンズアルデヒド３ａ〜８ａを得た。３ａ〜８ａを３−アミノ安息香酸で処理してそれぞれのイミンをｉｎ ｓｉｔｕで製造し、次にこれをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加によって還元して、９〜１４を最適化されていない４０〜８２％の収率で得た。
Figure 2021518347
効力を向上させ、他のアイソフォームと比べたＰＰＡＲαへの選択性を確立する目的で、安息香酸誘導体９〜１４に加えてフェノフィブラートの古典的な「頭部」を組み込む必要があった。これらの類似体の調製をスキーム５に示す。市販の３−ニトロフェノールをα−ブロモイソ酪酸エチルとカップリングし１５を得て、これを触媒水素化条件（Ｈ２およびエタノール中Ｐｄ／Ｃ）下で対応するアニリン（１６）に還元した。１６を３ａ、４ａ、６ａまたは８ａで処理し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元することによって、それぞれ１７〜２０を得た。ペンダントエステルを加水分解し、最適化されていない４６〜８８％の収率で所望の生成物２１〜２４を得た。
Figure 2021518347
類似体の集中したサブセットが手に入ったところで、これらの誘導体をＰＰＡＲαアゴニズムについて評価する試みに移った。予備評価では、市販のＰＰＡＲαルシフェラーゼ細胞レポーターアッセイ（Ｉｎｄｉｇｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を利用した。用いる細胞株を、高レベルのｈＰＰＡＲαを構成的に発現するように操作した。アゴニストと相互作用すると、ｈＰＰＡＲαは核へ移行し、ＰＰＲＥに結合して、挿入されたルシフェラーゼ遺伝子を含む遺伝子転写を上方調節する。ルシフェラーゼ活性を、オキシルシフェリンの産生を定量化することによって間接的に検出する。まず、９〜１４および２１〜２４を５μＭおよび５０μＭで評価し、２つの１０倍の増分においてアゴニズムレベルを把握する。図１に示されるように、評価された濃度の一方または両方で、多数の化合物が、陽性対照であるＧＷ５９０７３５（５μＭおよび１０μＭ）と同等またはそれを超えるレベルのｈＰＰＡＲαアゴニズムを示した。９／２１、１０／２２、１２／２３、１４／２４の直接比較は、フェノフィブラートの「頭部」を組み込むと、５０μＭでのＰＰＡＲαアゴニズムのレベルが増強されることを示す。しかし、このデータはまた、２１〜２４が５μＭで認識できる活性を誘発しない一方で、安息香酸類似体９〜１４はいずれもこの低濃度で有意なＰＰＡＲαアゴニズムを示すことから、フェノフィブラートの「頭部」を組み込むと効力が減少することを示す。化合物１０および２２をさらに詳細な評価のために選択し、より広範な１０点用量反応評価を行ってＥＣ５０値を得た（表３）：１０（５．６μＭ）および２２（２５．３μＭ）。
この４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ化学種がＰＰＡＲαアゴニストとして作用することをさらに確認するために、化合物１０を種々の生化学アッセイで評価した。ＰＰＡＲαアゴニストに予期される通り、Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス光受容体（６６１Ｗ）に由来する細胞株を使用するウェスタンブロット分析によって実証されるように、１０は用量依存的にＰＰＡＲαの発現を誘導した（図２Ａおよび２Ｂ）。同様に、同じ細胞株に対するＲＴ−ＰＣＲ試験により、１０での処理によって、中鎖アシル−ＣｏＡ脱水素酵素（Ａｃａｄｍ）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１Ａ（Ｃｐｔ１ａ）、脂肪酸結合タンパク質３（Ｆａｂｐ３）および溶質輸送体ファミリー２５メンバー２０（Ｓｌｃ２５ａ２０）を含む種々のＰＰＡＲαの標的遺伝子の発現が誘導されることから、ＰＰＡＲαアゴニズムが確認される（図２Ｃ）。また、化合物１０を、ヒト網膜毛細血管内皮細胞（ＨＲＣＥＣ）を利用するｉｎ ｖｉｔｒｏ創傷治癒アッセイで評価した。ＰＰＡＲαアゴニズムは細胞遊走を低減させるが１２、１０は実際に用量依存的に創傷の閉鎖を阻害する（図２Ｄ）。
４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ誘導体が複数の生化学設定で特徴的なＰＰＡＲαアゴニスト活性を示したというエビデンスを受け、１０のＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγと比べたＰＰＡＲαアゴニズムへの選択性を評価した。必須のルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現が各アイソフォームの外因性活性化に依存するルシフェラーゼアッセイを、ＰＰＡＲδまたはＰＰＡＲγのいずれかを過剰発現するように操作した同系細胞株に対して行った。表３に示されるように、化合物１０は、ｈＰＰＡＲδおよびｈＰＰＡＲγと比べてｈＰＰＡＲαに≧２０倍の選択性を示す一方、２２はパンアゴニズムを示す。フィブラート（fibrate）の「頭部」はＰＰＡＲαの選択性の重要な特色であると説明されていたが、この４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ化学種では有害であるように思われるため、これは興味深い。
Figure 2021518347
ｈＰＰＡＲαの結合ポケットの４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ誘導体をより良好に可視化するために、ＧＷ５９０７３５・ｈＰＰＡＲα共結晶構造であるＰＤＢ２Ｐ５４を利用してドッキングを評価した。ＧＷ５９０７３５は、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδと比べてＰＰＡＲαに≧５００倍の選択性を示す選択的ＰＰＡＲαアゴニストである。理論に束縛されることを望むことなく、図３Ａおよび３Ｂに示されるように、化合物１０はＧＷ５９０７３５と同様の配向で結合することが予測される。しかし、興味深いことに、１０は、いずれも以前はＧＷ５９０７３５の選択性および効力の主なエンハンサーの重要な決定因子と仮定されていたｇｅｍ−ジメチル「頭部」およびアミドリンカードメインを欠く。しかし、１０の酸は、Ｓｅｒ２８０、Ｔｙｒ３１４、Ｈｉｓ４４０およびＴｙｒ４６４と４つの水素結合を形成すると予測され、これは、Ｙ−０４５２のキノリンコアの分解（deconstruction）およびカルボン酸の転位はＰＰＡＲαアゴニズムの有意な向上をもたらすという概念と一致する。本研究者らは、この４−ベンジルオキシ−ベンジルアミノ化学種を、ＧＷ５９０７３５（図３Ａ）の下に位置し、Ｍｅｔ３３０、Ｔｙｒ３３４、Ｇｌｕ２８２、Ｔｈｒ２７９、Ｍｅｔ３２０、Ｖａｌ３２４、Ｌｅｕ３２１、Ｉｌｅ３１７およびＭｅｔ２２０からなる見かけの両親媒性ポケットを利用するように拡張することができるか関心を持った。本研究者らは、１０のＢ環のエーテル結合に対してメタ位を官能化する（スキーム５および６）と、この両親媒性ポケットに接近するための最適な経路が得られると仮定した。本研究者らの知る限り、このポケットを利用するＰＰＡＲαアゴニストは少数であり、アゴニズムおよび／またはアイソフォーム選択性のレベルでこのドメインを占有する効果について存在するＳＡＲはわずかである。
両親媒性ポケットを占有することの潜在的な影響を調査するために、２つのさらなる誘導体２６および２８を合成した（スキーム６）。簡潔には、市販の２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドをアセトン中炭酸カリウムの存在下で４−メトキシベンズアルデヒドで処理し、ジ−ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）官能化レゾルシノール２５を製造した。この中間体を３−アミノ安息香酸または１６のいずれかにカップリングし、生成したイミンを還元して、それぞれ類似体２６およびメチルエステル２７を得た。２７を鹸化すると、所望の誘導体２８が７５％の収率で得られた。４−メトキシベンジルモチーフを「第３のアーム」として組み込むことは、この時点で幾分恣意的であり、４−メトキシベンジルモチーフが、１）予測される結合環境と適合性があり、２）既に本研究者らの化学物質インベントリーにあるアルデヒドのジアルキル化によって容易に合成できるという考えに基づき選択した。
Figure 2021518347
 誘導体２６および２８を、ルシフェラーゼ細胞株におけるｈＰＰＡＲαアゴニスト活性および選択性について評価した。データの分析により、安息香酸誘導体（１０と２６を比較）について、追加の４−メトキシベンジル置換基は少なくとも評価した用量の範囲では効力に影響を及ぼさず、選択性を維持することが示唆される。しかし、フィブラートの「頭部」を含有する誘導体（２２と２８を比較）では、第３の置換基をＢ環に付加すると効力が１０倍向上した一方、パンアゴニズトプロファイルは維持された。２６と２８はいずれも本研究者らが予め生成したモデルを使用してドッキングしたものであり、図３Ｃに見られるように、追加の４−メトキシベンジル基は実際に両親媒性ポケットに入り込むことが予測される。
本開示の化合物の種々の非限定的な実施形態およびそれらの細胞ルシフェラーゼ活性を表４〜７に示す。化学構造ＩＩａ（表４および５）は化学構造ＩＩのバージョンであり、ｋ＝０である。化学構造ＩＩｂ（表６および７）は化学構造ＩＩａのバージョンであり、Ｒ１基は環Ａのパラ位にある。
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
Figure 2021518347
表４〜７のデータは、この化学種が全細胞設定で活性であり、所望の標的であるＰＰＡＲαに会合することを実証する。さらに、結果は、明確な構造活性相関、調整可能なレベルのアゴニズム、およびこの化学種の他のアイソフォームと比べたＰＰＡＲαへの選択性プロファイルを実証する。図４〜６に示される結果は、化合物９１（１０）が、細胞に基づく活性で用量依存的活性を示し、他のアイソフォームと比べて＞２０倍の選択性を示すことを実証する。図７〜９に示される結果は、化合物１９０が、細胞に基づく活性で用量依存的活性を示し、他のアイソフォームと比べて＞２０００倍の選択性を示すことを実証する。これにより、この化学種の効力が向上すると同時に選択性が増強または維持され得ることが実証される。
図１０Ａおよび１０Ｂのデータは、ＦＩＥＬＤおよびＡＣＣＯＲＤ試験で報告された通り、ヒトにおけるＰＰＡＲαの薬理学的活性化は、糖尿病性網膜症の有病率の低減に対する臨床的利益を有することを示す。図１０Ａおよび１０Ｂで、本研究者らは、化合物９１は十分に確立された糖尿病性網膜症（ＤＲ）のＳＴＺ−ラットモデルでｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を示すことを実証する。図１０Ａおよび図１０Ｂに示されるように、化合物９１は、糖尿病のラットにおいて、糖尿病性黄斑浮腫およびその結果生じる失明の主な原因である網膜血管漏出を低減させる。興味深いことに、化合物９１は、用量制限毒性を与える場合があるフェノフィブラートの一般的な副作用である肝腫大の兆候を欠くように思われる。これらの初期結果により、化合物９１は、（１）全身投与後に関連するＤＲモデルでｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を実証し、（２）血液眼関門を通過して網膜に到達し、（３）バイオアベイラブルであり、（４）有効性を維持するのに十分に、代謝の初回通過およびクリアランス機序に耐え、（５）１ヶ月間の毎日の注射後に比較的安全なプロファイル（観察可能な毒性がない）を実証するという概念実証がもたらされる。
これらの試験は、これらに限定されないが、網膜炎症、網膜血管新生、網膜血管漏出、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および糖尿病性黄斑浮腫ならびに本明細書に記載される他の眼および非眼疾患および／または状態などの眼の障害および状態を処置するためのこの新規のクラスの化合物を含む眼科用組成物の治療的使用を実証する。
本開示を、その態様がより詳細に理解および認識され得るようにある特定の実施形態とともに本明細書に記載したが、本開示はこれらの特定の実施形態に限定されるものではない。それに対し、すべての代替形態、修正形態および均等物は、本明細書に定義される本開示の範囲内に含まれることが意図される。したがって、特定の実施形態を含む上述の例は、本開示の本発明の概念の実施を例示するよう働き、示される詳細は例としてであり、特定の実施形態の例示的考察のみを目的とし、さらに、手順ならびに本開示の原理および概念的態様の最も有用で容易に理解される記述と思われるものを提供するために提示されることが理解される。本開示の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される種々の組成物の製剤化、本明細書に記載される方法または本明細書に記載される方法のステップもしくはステップの順序に変更がなされてもよい。さらに、本開示の種々の実施形態が以下の特許請求の範囲に記載されるが、本開示はこれらの特定の特許請求の範囲に限定されるものではない。

Claims (13)

  1. 化学構造ＩＩ：
    Figure 2021518347
     （式中、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子であり、
    ｍは、１、２、３、４、５または０個の炭素原子であり、
    ｎは、１、２、３、４、５または０個の炭素原子であり、
    Ｒ２は、水素（Ｈ）、ＣＨ３、Ｏ−パラ−アルコキシベンジル、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、ニトロ（ＮＯ２）、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ２を含むベンゼン環は、前記Ｒ２置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ２置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
    Ｒ３は、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルキルオキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ３を含むベンゼン環は、前記Ｒ３置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリ、テトラおよびペンタ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ３置換基のうちの１、２、３、４または５つを含み、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびアシルの群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルキルオキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ５を含むベンゼン環は、前記Ｒ５置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ５置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、カルボン酸、カルボン酸の同配体、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニル尿素、アシル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン１，３−ジオン、シクロペンタン１，２−ジオン、スクアリン酸、置換フェノール、ヘテロアレーン、アミジン、ヒドロキシアミド、アルキルヒドロキシアミジン、ならびに
    Figure 2021518347
     ならびにこれらの塩からなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシおよびＲ８がＲ９に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルおよびＲ１０がＲ１１に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２である）
    を含む化合物であって、
    前記化合物がＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、ただし、Ｒ１＝ＣＯＯＨのときＲ２〜Ｒ５のうちの少なくとも１つはＨではなく、Ｒ１＝ＣＯＯＨおよびＲ３＝ＣＨ３であるときＲ２、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つはＨではない、化合物。
  2. 薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤中に配合された請求項１に記載の１つまたは複数の化合物を含む組成物。
  3. 前記１つまたは複数の化合物の遅延放出、制御放出、徐放放出および／または持続放出をもたらすように製剤化された、請求項２に記載の組成物。
  4. 請求項２に記載の組成物および対象の障害または状態の処置におけるその使用のための説明書を含むキット。
  5. 前記障害または状態が、網膜炎症、網膜血管新生、網膜血管漏出、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、角膜炎、眼内炎、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、ヘルペス性炎症、ブドウ膜炎、血管炎、動脈炎、眼窩の炎症、視神経炎、交感性眼炎、網膜炎、緑内障、増殖性硝子体網膜症、角膜浮腫、ブドウ膜浮腫および網膜浮腫からなる群から選択される眼の障害または状態である、請求項４に記載のキット。
  6. 網膜細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）活性を増大させる方法であって、前記網膜細胞に、ＰＰＡＲα活性を増強する量の、化学構造ＩＩ：
    Figure 2021518347
     （式中、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子であり、
    ｍは、１、２、３、４、５または０個の炭素原子であり、
    ｎは、１、２、３、４、５または０個の炭素原子であり、
    Ｒ２は、水素（Ｈ）、ＣＨ３、Ｏ−パラ−アルコキシベンジル、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、ニトロ（ＮＯ２）、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ２を含むベンゼン環は、前記Ｒ２置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ２置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
    Ｒ３は、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルコキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ３を含むベンゼン環は、前記Ｒ３置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリ、テトラおよびペンタ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ３置換基のうちの１、２、３、４または５つを含み、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびアシルの群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルコキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ５を含むベンゼン環は、前記Ｒ５置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ５置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、カルボン酸、カルボン酸の同配体、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニル尿素、アシル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン１，３−ジオン、シクロペンタン１，２−ジオン、スクアリン酸、置換フェノール、ヘテロアレーン、アミジン、ヒドロキシアミド、アルキルヒドロキシアミジン、ならびに
    Figure 2021518347
     ならびにこれらの塩からなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシおよびＲ８がＲ９に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルおよびＲ１０がＲ１１に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２である）
    を含む化合物を投与することを含み、
    前記化合物がＰＰＡＲαアゴニスト活性を有する、方法。
  7. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲα）活性を増大させることによって対象の障害または状態を処置する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療量の、化学構造ＩＩ：
    Figure 2021518347
     （式中、
    ｋは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子であり、
    ｍは、１、２、３、４、５または０個の炭素原子であり、
    ｎは、１、２、３、４、５または０個の炭素原子であり、
    Ｒ２は、水素（Ｈ）、ＣＨ３、Ｏ−パラ−アルコキシベンジル、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、ニトロ（ＮＯ２）、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ２を含むベンゼン環は、前記Ｒ２置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ２置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
    Ｒ３は、ＯＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルコキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ３を含むベンゼン環は、前記Ｒ３置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリ、テトラおよびペンタ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ３置換基のうちの１、２、３、４または５つを含み、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキルおよびアシルの群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルキル鎖、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、３〜１０個の炭素原子を含む分岐または非分岐アルコキシ鎖、ハロアルキル、ハロアルコキシル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、Ｏ−パラ−アルキルベンジル、Ｏ−パラ−アルコキシベンジルおよびＯ−パラ−ハロベンジルの群から選択され、Ｒ５を含むベンゼン環は、前記Ｒ５置換基の任意の組合せで置換され、オルト、メタ、パラ、モノ、ジ、トリおよびテトラ置換を含む任意のパターンで前記環に配置される前記Ｒ５置換基のうちの１、２、３または４つを含み、
    Ｒ１は、ＣＯＯＨ、カルボン酸、カルボン酸の同配体、ヒドロキサム酸、ヒドロキサム酸エステル、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、スルホニル尿素、アシル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、オキサチアジアゾール−２−オキシド、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、イソオキサゾール、テトラミン酸、シクロペンタン１，３−ジオン、シクロペンタン１，２−ジオン、スクアリン酸、置換フェノール、ヘテロアレーン、アミジン、ヒドロキシアミド、アルキルヒドロキシアミジン、ならびに
    Figure 2021518347
     ならびにこれらの塩からなる群から選択され、
    Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシおよびＲ８がＲ９に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、アルキルおよびＲ１０がＲ１１に連結したシクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＳまたはＣＨ２である）
    を含む化合物を投与することを含み、
    前記化合物がＰＰＡＲαアゴニスト活性を有する、方法。
  8. 前記障害または状態が、網膜炎症、網膜血管新生、網膜血管漏出、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記障害または状態が炎症および／または血管形成を特徴とする、請求項７に記載の方法。
  10. 前記障害が、炎症性腸疾患、１型糖尿病、２型糖尿病、グレーブス病、多発性硬化症、変形性関節症、関節リウマチ、血管炎、皮膚炎、糸球体腎炎、肝炎、歯周炎、アテローム性動脈硬化症、心不全、肥満、アルツハイマー病およびメタボリックシンドロームから選択される、請求項７に記載の方法。
  11. 前記障害または状態が、角膜炎、眼内炎、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、ヘルペス性炎症、ブドウ膜炎、血管炎、動脈炎、眼窩の炎症、視神経炎、交感性眼炎、網膜炎、黄斑浮腫、緑内障、増殖性硝子体網膜症、角膜浮腫、ブドウ膜浮腫および網膜浮腫から選択される眼の障害または状態である、請求項７に記載の方法。
  12. 前記障害または状態が、網膜動脈または静脈閉塞、角膜移植拒絶反応、角膜血管新生、血管新生緑内障、鎌状赤血球網膜症、がん、皮膚疾患、糖尿病性潰瘍、糖尿病性腎症、心血管疾患および発作から選択される、請求項７に記載の方法。
  13. 前記化合物が、前記化合物の遅延放出、制御放出、徐放放出および／または持続放出をもたらすように製剤化された組成物で提供される、請求項７に記載の方法。
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