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JP2021516242A - 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン - Google Patents

置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン Download PDF

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Abstract

本明細書では、式（Ｉ）の化合物が提供される。そのような化合物並びにその薬学的に許容される塩及び組成物は、乳癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を含む、疾病又は病態を治療するのに有用である。

Description

任意の優先権出願を参照することによる組み込み
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、２０１８年３月９日に出願された米国仮出願第６２／６４１１４９号及び２０１８年１１月２日に出願された米国仮出願第６２／７５５１６３号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＷＥＥ１阻害剤である化合物、及び癌などの過剰な細胞増殖を特徴とする病態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
ＷＥＥ１キナーゼは、有糸分裂開始前のＤＮＡ修復のため、Ｇ２−Ｍ細胞周期チェックポイントでの停止において役割を果たしている。正常細胞は、Ｇ１停止中に損傷したＤＮＡを修復する。癌細胞は、多くの場合、Ｇ１−Ｓチェックポイントを欠き、ＤＮＡ修復のための機能的Ｇ２−Ｍチェックポイントに依存している。ＷＥＥ１は、様々な癌種において過剰発現している。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製
造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、細胞中のＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を用いて、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻
害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
ＷＥＥ１は、細胞ＤＮＡ損傷に応答して有糸分裂の開始を阻止する、ＡＴＲ媒介性Ｇ２細胞周期チェックポイント制御の重要な構成要素である、チロシンキナーゼである。ＡＴＲは、ＣＨＫ１をリン酸化して活性化し、次にＷＥＥ１を活性化して、Ｔｙｒ１５でのサイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）の選択的リン酸化をもたらし、それによって、ＣＤＫ１−サイクリンＢ複合体を安定化させて、細胞周期の進行を停止させる。このプロセスは、有糸分裂開始前に、腫瘍細胞が損傷したＤＮＡを修復する時間を与えることによって、生存上の利点を付与する。ＷＥＥ１を阻害すると、Ｇ２チェックポイントを阻害し、ＤＮＡ損傷を伴う癌細胞に予定外の有糸分裂を開始させ、分裂期細胞死による細胞死を起こす。したがって、ＷＥＥ１の阻害は、シスプラチンなどのＤＮＡ損傷剤に対する腫瘍の感受性を高め、腫瘍の細胞死を誘導する可能性を有する。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基（複数可）が指示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、及びアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から個々に、かつ独立して選択された１つ以上の基（複数可）で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、基における炭素原子の数を指す。示された基は、「ａ」〜「ｂ」個（ａ及びｂを含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。「ａ」及び「ｂ」が指定されない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
２つの「Ｒ」基が「一緒になって」いると記載される場合、Ｒ基とＲ基が結合する原子とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環を形成することができる。例えば、限定することなく、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」いると示される場合、それらが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
Figure 2021516242
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和した脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、分枝鎖又は直鎖であってもよい。分枝鎖アルキル基の例としては、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１〜３０個の炭素原子を有してもよい（本明細書中に現れる場合は常に、「１〜３０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１〜３０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大３０個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も含む）。アルキル基はまた、１〜１２個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素二重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、炭素三重結合（複数可）を含有する２〜２０個の炭素原子の一価直鎖又は分枝鎖基を指す。アルキニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によっ
て結合されていない。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換であってもよい。モノ−シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、及びテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、及びノルボルナニルであり、スピロシクロアルキル基の例としては、スピロ［３．３］ヘプタン及びスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、非芳香族単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、本明細書に記載のとおり、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。カルボシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。カルボシクリル基は、非置換であっても置換であってもよい。カルボシクリル基の例としては、本明細書に定義のとおり、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基、並びに１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンの非芳香族部分が挙げられるが、決してこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１個、２個、又は３個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式又は多環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環（複数可）中に４〜１４個の原子、環（複数可）中に５〜１０個の原子、又は環（複数可）中に５〜６個の原子、例えば、９個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、８個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、７個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、８個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、７個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、６個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、５個の炭素原子及び４個のヘテロ原子、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子
、３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、又は２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と１〜５個のヘテロ原子が一緒に前述の環系を構成する、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意に含有してもよいが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、２個の原子と１つの結合を共有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する１個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、１個の原子を共有する２つの環を指し、２つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環（複数可）中に３〜３０個の原子、環（複数可）中に３〜２０個の原子、環（複数可）中に３〜１０個の原子、環（複数可）中に３〜８個の原子、又は環（複数可）中に３〜６個の原子を含有することができる。例えば、５個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、４個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び２個のヘテロ原子、２個の炭素原子及び３個のヘテロ原子、１個の炭素原子及び４個のヘテロ原子、３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子、又は２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テ
トラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び／又は３，４−メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２−アザスピロ［３．４］オクタンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」及び「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、及びナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」及び「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキル、並びにそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」及び「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として接続される複素環式又はヘテロ脂環式基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、及び１，３−チアジナン−４−イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「低級アルキレン基」は、直鎖−ＣＨ２−連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、シクロアルキル基（例えば、
Figure 2021516242
 ）で、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置き換えることによって、かつ／又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲを指し、式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ、フェノキシ、及びベンゾキシである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として接続される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、及びヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ−スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ−カルボキシ」という用語は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ−カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「ニトロ」基は、「−ＮＯ２」基を指す。
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ−ハロアルキル、ジ−ハロアルキル、トリ−ハロアルキル、及びポリハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、２−フルオロイソブチル、及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたアルコキシ基を指す（例えば、モノ−ハロアルコキシ、ジ−ハロアルコキシ、及びトリ−ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、及び２−フルオロイソブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
「一置換アミン」基は、「−ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡは、置換されていても非置換であってもよい。一置換アミノ基の例としては、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「二置換アミン」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは独立して、本明細書に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ＲＡ及びＲＢは、独立して、置換されていても非置換であってよい。二置換アミノ基の例としては、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アミン（アルキル）」基は、−（アルキレン）−ＮＲＲ’Ｒ”基を指し、式中、Ｒ’及びＲ”は、本明細書に定義されるとおり、独立して水素又はアルキルである。アミン（アルキル）は、置換されていても非置換であってよい。アミン（アルキル）基の例としては、−ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２（エチル）（メチル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（メチル）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（フェニル）（メチル）、−ＮＣＨ２ＣＨ２（エチル）（メチル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有する種が別の種に共有結合され得るような、単一の不対電子を有する種を示す。したがって、これに関して、ラジカルは必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。「ラジカル」という用語は、「基」という用語と互換的に使用され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸（２，３−ジヒドロキシプロピルニ水素リン酸塩など）と反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族又は芳香族のカルボン酸又はスルホン酸、例え
ば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−オキソペンタン二酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによって得ることもできる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、炭酸塩の塩、重炭酸塩の塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物に関して、当業者は、塩が窒素ベースの基（例えば、ＮＨ２）のプロトン化によって形成される場合、窒素ベースの基が正電荷と会合し得（例えば、ＮＨ２がＮＨ３ ＋になり得）、正電荷が負の電荷を持つ対イオン（Ｃｌ−など）によってバランスがとられ得ることを理解している。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に豊富な、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的に豊富な化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合（複数可）を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示の化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）で満たされることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素−１（プロチウム）及び水素−２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法及び組み合わせが、結晶形態（多形体としても既知であり、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和物、及び水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒を有する溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの製薬的に許容される溶媒での結晶化プロセス中に形成されてもよい。溶媒が水である場合に水和物が形成されるか、又は溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書に提供される化合物は、非溶媒和並びに溶媒和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物及び方法の目的で、非溶媒和形態と同等であると見なされる。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、考察中の項目の徹底的又は限定的なリストではなく例示的な実例を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、又は「望ましい」のような用語、並びに同様の意味の単語の使用は、ある特定の特徴がその構造又は機能にとって重大、本質的、又は重要でさえあるということを暗示するものとして理解されるべきではなく、むしろ単に特定の実施形態で利用されてもされなくてもよい代替又は追加の特徴を強調することを目的とする。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、利益を得るためにこれらの手段の組み合わせを使用することができないということを示すものではない。請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
化合物
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2021516242
 式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択してよく、環Ａは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５〜６員単環式ヘテロアリールから選択してよく、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル及び置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルから選択してよく、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 から選択してよく、ｍは０、１、２、又は３であってよく、Ｒ３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択してよく、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４〜６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換の−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ−アミド、置換又は非置換のＮ−アミド、置換又は非置換のＣ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルバミル、及び置換又は非置換のＮ−カルバミルから選択してよく、Ｙは、ＣＨ又はＮ（窒素）であってよく、Ｙ１は、ＣＲ４Ａ又はＮ（窒素）であってよく、Ｙ２は、ＣＲ４Ｂ又はＮ（窒素）であってよく、環Ｃは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、置換又は非置換の単環式５〜１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７〜１０員二環式ヘテロシクリルから選択してよく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１−４アルキルから選択してよく、Ｒ５は、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルであってよい。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択してよく、環Ａは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５〜６員単環式ヘテロアリールから選択してよく、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル及び置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルから選択してよく、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 から選択してよく、ｍは０、１、２、又は３であってよく、Ｒ３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから選択してよく、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４〜６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換の−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ−アミド、置換又は非置換のＮ−アミド、置換又は非置換のＣ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルバミル、及び置換又は非置換のＮ−カルバミルから選択してよく、Ｙは、ＣＨ又はＮ（窒素）であってよく、Ｙ１は、ＣＲ４Ａ又はＮ（窒素）であってよく、Ｙ２は、ＣＲ４Ｂ又はＮ（窒素）であってよく、環Ｃは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、置換又は非置換の単環式５〜１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７〜１０員二環式ヘテロシクリルから選択してよく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１−４アルキルから選択してよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５〜６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル及び置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルからなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 からなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、又は３であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４〜６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換の−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ−アミド、置換又は非置換のＮ−アミド、置換又は非置換のＣ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルバミル、及び置換又は非置換のＮ−カルバミルからなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨ又はＮであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＲ４Ａ又はＮであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＲ４Ｂ又はＮであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、置換又は非置換の単環式５〜１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７〜１０員二環式ヘテロシクリルからなる群から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１−４アルキルからなる群から選択してよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フルオロであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（直鎖又は分枝鎖）、又はヘキシル（直鎖又は分枝鎖）など）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換メチルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、本明細書に記載のものであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６クロロフルオロアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＦ３であってよい。
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５〜６員単環式ヘテロアリールから選択してよい。
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換フェニルであってよい。他の実施形態では、環Ａは、非置換フェニルであってよい。
いくつかの実施形態では、環Ａは、置換５〜６員単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、非置換５〜６員単環式ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ａは、置換又は非置換のピロール、置換又は非置換のフラン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のイミダゾール、置換又は非置換のピラゾール、置換又は非置換のオキサゾール、置換又は非置換のチアゾール、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピラジン、置換又は非置換のピリミジン、及び置換又は非置換のピリダジンから選択してよい。
置換されている場合、環Ａは、ハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、及び非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ａは、ハロゲン（例えば、フルオロ）で一置換されている。
いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 は、置換又は非置換の
Figure 2021516242
 であってよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 は、置換又は非置換の
Figure 2021516242
 であってよく、ここで、環Ａは、非置換である。他の実施形態では、
Figure 2021516242
 は、置換又は非置換の
Figure 2021516242
 置換又は非置換の
Figure 2021516242
 及び置換又は非置換
Figure 2021516242
 から選択してよい。本明細書に記載のとおり、
Figure 2021516242
 の環Ａ部分は、非置換であってよい。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル及び置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルから選択してよい。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５員カルボシクリルであってよい。他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式６員カルボシクリルであってよい。更に他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式７員カルボシクリルであってよい。
いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式５員ヘテロシクリルであってよい。他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式６員ヘテロシクリルであってよい。更に他の実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の単環式７員ヘテロシクリルであってよい。
いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、置換又は非置換の
Figure 2021516242
 であってよい。
いくつかの実施形態では、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ−結合アミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（本明細書に記載のものなど）、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｂが置換されている場合、環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ−結合アミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、非置換−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（本明細書に記載のものなど）、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、非置換メチル、非置換エチル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１又は２個の置換基で置換され得る。
いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、置換又は非置換である。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 は、置換又は非置換の
Figure 2021516242
 であってよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 は、置換されていてよく、又は
Figure 2021516242
 であってよい。
環Ａ及び環Ｂはいずれも、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａ及び環Ｂは、独立して、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａ及び環Ｂは、両方とも非置換であってよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａ及び環Ｂは、両方とも独立して置換されていてよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａは、置換されていてよく、
Figure 2021516242
 の環Ｂは、非置換であってよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａは、非置換であってよく、
Figure 2021516242
 の環Ｂは、置換されていてよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａは、非置換であってよく、
Figure 2021516242
 の環Ｂは、ハロゲン、ヒドロキシ、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されていてよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａは非置換であってよく、
Figure 2021516242
 の環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ−結合アミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（本明細書に記載のものなど）、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、
Figure 2021516242
 の環Ａは非置換であってよく、
Figure 2021516242
 の環Ｂは、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、非置換メチル、非置換エチル、及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立して選択される１又は２個の置換基で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨ又はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨあってよい。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎ（窒素）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。
いくつかの実施形態では、ｍは０、１、２、又は３であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは０であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは１であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは２であってよい。いくつかの実施形態では、ｍは３であってよい。ｍが２又は３である場合、Ｒ３基は、互いに同一であっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４〜６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換の−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ（メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ（直鎖又は分枝鎖）、又はヘキソキシ（直鎖又は分枝鎖）など）、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ（シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシなど）、置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ−アミド、置換又は非置換のＮ−アミド、置換又は非置換のＣ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルバミル、及び置換又は非置換のＮ−カルバミルから選択してよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素であってよい。他の実施形態では、Ｘは、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、フルオロであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、クロロであってよい。更に他の実施形態では、Ｘは、ヒドロキシであってもよい。なお更に他の実施形態では、Ｘは、シアノであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、アミノであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換メチル、非置換エチル、又は非置換イソプロピルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル、又はＣ１〜Ｃ６クロロフルオロアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６モノヒドロキシアルキル又はＣ１〜Ｃ６ジヒドロキシアルキルなど）であってよい。いくつか
の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、及び−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキル（Ｃ１〜Ｃ６モノシアノアルキル又はＣ１〜Ｃ６ジシアノアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６モノアルコキシアルキル又はＣ１〜Ｃ６ジアルコキシアルキルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択される置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換メトキシ、非置換エトキシ、又は非置換イソプロポキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、アミノ、一置換アミン（本明細書に記載のものなど）、及び二置換アミン（本明細書に記載のものなど）から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、アミノ、一置換アミン（本明細書に記載のものなど）、及び二置換アミン（本明細書に記載のものなど）から選択される１個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ（本明細書に記載のものなど）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、例えば、置換−（ＣＯ）−ＣＨ３であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、例えば、非置換−（ＣＯ）−ＣＨ３であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換４〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換４〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いく
つかの実施形態では、Ｘは、アゼチジン、オキセタン、ジアゼチジン、アザオキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、及びジオキサンから選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。（余白）。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）、一置換アミン（本明細書に記載のものなど）、二置換アミン（本明細書に記載のものなど）、アミノ、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜６員単環式ヘテロシクリル（本明細書に記載のものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、フルオロ、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、及び−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１又は２個の置換基で置換された４〜６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換アミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換アミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。（余白）。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６アミンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６アミンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、一置換アミンであってよい。いくつかの実施形態では、一置換アミンの置換基は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）又は非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど）である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、二置換アミンであってよい。いくつかの実施形態では、二置換アミンの２個の置換基は、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載のものなど）及び非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（本明細書に記載のものなど）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2021516242
 から選択してよい。
いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＣ−アミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＮ−アミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＣ−カルボキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＯ−カルボキシであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＯ−カルバミルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、置換又は非置換のＮ−カルバミルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｘは、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシ（本明細書に記載のものなど）で一置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＲ４Ａ又はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＲ４Ａであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ（窒素）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＲ４Ｂ又はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＲ４Ｂであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、Ｎ（窒素）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｙ１及びＹ２は、それぞれＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＲ４Ａであってよく、Ｙ２はＣＲ４Ｂであってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＲ４Ａであってよく、Ｙ２はＮ（窒素）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮ（窒素）であってよく、Ｙ２はＣＲ４Ｂであってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａは、非置換Ｃ１〜４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、ハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、非置換Ｃ１〜４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、それぞれ水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、それぞれハロゲンであってよい（ここで、ハロゲンは、互いに同一であっても異なっていてもよい）。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、それぞれ非置換Ｃ１〜４アルキル（本明細書に記載されるものなど、ここで、Ｃ１〜４アルキルは、互いに同一であっても異なっていてもよい）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂのうちの一方が水素であってよく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂのうちの他方がハロゲンであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂのうちの一方が水素であってよく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂのうちの他方が非置換Ｃ１〜４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂのうちの一方がハロゲンであってよく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂのうち他方が非置換Ｃ１〜４アルキル（本明細書に記載されるものなど）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
Figure 2021516242
 であってよい。例えば、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 であってよい。Ｒ２が
Figure 2021516242
 であるとき、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換５〜７員単環式ヘテロシクリルであってよい。他の実施形態では、Ｒ５は、非置換５〜７員単環式ヘテロシクリルであってよい。Ｒ５基の例としては、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のピロリジニル、及び置換又は非置換のアゼパニルが挙げられる。置換されている場合、Ｒ５基の導入可能な置換基としては、非置換Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及び非置換Ｃ１〜４ハロアルキルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、置換又は
非置換の単環式５〜１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７〜１０員二環式ヘテロシクリルから選択してよい。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換Ｃ６アリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ６アリールであってよい。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換５〜１０員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換５〜１０員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換５〜６員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換５〜６員ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、及びキノキサリンから選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の単環式５員カルボシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の単環式６員カルボシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の単環式７員カルボシクリルであってよい。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、環Ｃであってよく、置換又は非置換の５員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の６員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の７員単環式ヘテロシクリルであってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、アゼピン、オキゼピン、及びジアゼピンから選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の７員二環式ヘテロシクリル（例えば、縮合、架橋又はスピロヘテロシクリル）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の８員二環式ヘテロシクリル（縮合、架橋又はスピロヘテロシクリルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の９員二環式ヘテロシクリル（例えば、縮合、架橋又はスピロヘテロシクリル）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、置換又は非置換の１０員二環式ヘテロシクリル（縮合、架橋又はスピロヘテロシクリルなど）であってよい。いくつかの実施形態では、環Ｃは、ピロリジジン、インドリン、１，２，３，４テトラヒドロキノリン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサスピロ［３．４］オクタン、及び２−アザスピロ［３．４］オクタンから選択してよく、上述の基のそれぞれは、任意の−ＮＨ基を含む、置換又は非置換である。
いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書に記載される）及び非置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルから独立して選択される１個以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ｃは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル（本明細書
に記載される）及び非置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルから選択される１個の置換基で置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021516242
 から選択されるであってよく、上述の基のそれぞれは、置換されていても非置換であってもよい。
式（Ｉ）の化合物の例として、以下が挙げられる。
Figure 2021516242
Figure 2021516242
Figure 2021516242
Figure 2021516242
 又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩。
合成
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に示される一般スキーム１に従って調製される。
概して、一般スキーム１に示される式（Ｉ）の化合物を形成するための一般式Ａ及びＢの化合物間のカップリング反応は、本明細書の実施例に記載される反応と同様の方法で、実施例に記載される試薬と条件を適切に調節して実施することができる。一般式Ａ及びＢの出発化合物又は他の前駆体を形成するために必要とされる任意の予備反応ステップは、当業者によって実行することができる。一般スキーム１では、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に記載されるとおりであってよい。
Figure 2021516242
薬学的組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の１つ以上の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、薬学的組成物に関する。
「薬学的組成物」という用語は、本明細書に開示の１つ以上の化合物及び／又は塩と、希釈剤又は担体などの他の化学構成成分との混合物を指す。薬学的組成物は、生物への化合物の投与を促進する。薬学的組成物はまた、化合物を、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸と反応させることによって得られ得る。薬学的組成物は、概して、特定の意図した投与経路に合わせて調整される。
「生理学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性及び特性を無効にすることも、組成物の送達が意図される動物に相当な損傷又は負傷を引き起こすこともしない、担体、希釈剤、又は賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、明らかな薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましくあり得る、薬学的組成物中成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさを増加させるために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物の溶解のための液体であっ
てもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、ヒト血液のｐＨ及び等張性を模倣するリン酸緩衝生理食塩水などであるが、これに限定されない緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定することなく、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、薬学的組成物に添加される本質的に不活性の物質を指す。例えば、酸化防止剤及び金属キレート剤などの安定剤は、賦形剤である。一実施形態では、薬学的組成物は、酸化防止剤及び又は金属キレート剤を含む。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
本明細書に記載の薬学的組成物は、ヒト患者自身に、あるいは薬学的組成物が併用療法としての他の活性成分、若しくは担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせと混合される薬学的組成物中で投与され得る。適切な製剤化は、選択される投与経路によって決まる。本明細書に記載の化合物の製剤化及び投与のための技術は、当業者に既知である。
本明細書に開示の薬学的組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。加えて、活性成分が、その意図した目的を達成するために有効な量で含有される。本明細書に開示の薬剤の組み合わせで使用される化合物の多くは、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、経口、直腸、肺内、局所、エアロゾル、注射、注入、及び非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物、塩、及び／又は組成物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口的に投与できる。
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤中で化合物を患部に直接注射又は埋め込むことによって化合物、塩、及び／又は組成物を投与し得る。更に、標的薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与し得る。リポソームは、臓器によって選択的に標的化され、かつ取り込まれる。例えば、呼吸器疾患又は病態を標的化するための鼻腔内又は肺内送達が望ましくあり得る。
組成物は、望ましい場合、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得る、パック又はディスペンサデバイス中に提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチック箔を含んでもよい。パック又はディスペンサデバイスは、投与に関する説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサはまた、薬剤の製造、使用、又は販売を規制する行政機関によって規定された形式の、容器に関連する注意書きが添付されていてもよく、その注意書きは、ヒト又は動物投与のための薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような注意書きは、例えば、処方薬に関し米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品添付文書であってもよい。適合する薬学的担体中で製剤化される本明細書に記載の化合物及び／又は塩を含むことができる組成物はまた、示された病態の治療のために調製され、適切な容器内に配置され、かつラベル付けされてもよい。
使用及び治療方法
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌
を寛解させる及び／又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌を寛解させる及び／又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する方法に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、悪性増殖又は腫瘍を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を有する対象において、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。本明細書に記載される更に別の実施形態は、悪性増殖又は腫瘍と接触させることを含み得る、癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関し、ここで、悪性増殖又は腫瘍は本明細書に記載の癌によるものである。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性
阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞に提供することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。本明細書に記載の別の実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌由来の癌細胞と接触させることによって、ＷＥＥ１の活性を阻害することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する方法に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を用いて、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）することによって、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、癌細胞と接触させることを含み得る、本発明に記載の癌を寛解させる又は治療する方法に関し、このとき化合物は、ＷＥＥ１の活性を阻害（例えば、ＴＰ５３変異型細胞にお
けるＷＥＥ１の活性阻害、ＴＰ５３野生型細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、ｐ５３欠損細胞におけるＷＥＥ１の活性阻害、及び／又は、細胞中のＷＥＥ１の過剰発現の低下）する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を、本明細書に記載の癌、又は本明細書に記載の癌由来の癌細胞を有する対象に提供することを含み得る、ＷＥＥ１の活性を阻害する方法に関する。本明細書に開示される別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物の使用に関する。本明細書に開示される更に別の実施形態は、ＷＥＥ１の活性を阻害するための、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物に関する。
好適な癌の例としては、脳癌、脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、癌は、１種以上の抗癌剤に対して耐性を持つようになり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）又は有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）を含む薬学的組成物を使用して、１種以上の抗癌剤（例えば、１種以上のＷＥＥ１阻害剤）に対して耐性を持つようになった癌を治療する及び／又は寛解させることができる。対象が耐性を持つようになり得る抗癌剤の例として、ＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１種以上の抗癌剤に対して耐性を持つようになった癌は、本明細書に記載される癌であってよい。
いくつかの既知のＷＥＥ１阻害剤は、治療されている対象における１つ以上の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。望ましくない副作用の例としては、血小板減少症、好中球減少症、貧血症、下痢、嘔吐、悪心、腹痛、及び便秘が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、既知のＷＥＥ１阻害剤に関連する１つ以上の副作用の数及び／又は重篤度を低下させることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５、正式にはＭＫ１７７５として知られている（ＣＡＳ番号：９５５３６５−８０−７、２−アリル−１−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン））を投与された対象が経験する同じ副作用の重篤度と比較して、２５％未満の副作用（本明細書に記載されるもののうち１つなど）の重篤度をもたらし得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、２５％未満の副作用の数をもたらし得る。い
くつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与された対象が経験するのと同じ副作用の重篤度と比較して、約１０％〜約３０％未満の範囲だけ低い副作用（本明細書に記載のもののうちの１つなど）の重篤度をもたらす。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、既知のＷＥＥ１阻害剤（例えば、ＡＺＤ１７７５）を投与された対象が経験する副作用の数と比較して、約１０％〜約３０％未満の範囲内の副作用の数をもたらす。
ＷＥＥ１の活性の阻害が有益である、癌の増殖を治療、寛解、及び／又は阻害するのに使用され得る、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、「化合物」という見出しで、段落［００６４］〜［０１１２］に記載される実施形態のいずれかに提供される。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。いくつかの実施形態では、対象は、小児及び／又は乳児、例えば、発熱した小児又は乳児であり得る。他の実施形態では、対象は、成人であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観の全体的な感覚を悪化させ得る行為を含む可能性がある。
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、指示された生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、治療有効量の化合物、塩又は組成物は、疾病又は病態の症状を予防、緩和、若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾病又は病態の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、ヒトなどの治療されている動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように合わせて調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
例えば、化合物又は放射線の有効量は、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の軽減、緩和、若しくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの低減、（ｃ）腫瘍の除去、及び／又は（ｄ）腫瘍の長期疾患安定化（成長停止）をもたらす量である。肺癌（非小細胞肺癌など）の治療において、治療有効量は、咳、息切れ、及び／又は疼痛を緩和又は除去する量である。別の例として、ＷＥＥ１阻害剤の有効量、つまり治療有効量は、ＷＥＥ１活性及び／又はリン酸化（例えば、ＣＤＣ２のリン酸化）の低減をもたらす量である。ＷＥＥ１の活性の低下は当業者に既知であり、ＷＥＥ１内因性キナーゼ活性及び下流の基質のリン酸化の分析によって決定することができる。
治療で使用するために必要とされる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の化合物又は塩だけはなく、投与経路、治療されている疾病又は病
態の性質及び／又は症状、並びに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的に、主治医又は臨床医の判断による。薬学的に許容される塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況において、特に侵攻性の疾病又は病態を効果的かつ積極的に治療するために、本明細書に記載の投与量範囲を超えるか、又ははるかに超えさえする量で、本明細書に開示の化合物を投与することが必要である場合がある。
しかしながら、概して、好適な用量は多くの場合、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。例えば、好適な用量は、１日当たり体重の約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たりレシピエントの体重の約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｍｇ／ｋｇ、１日当たりレシピエントの体重の約０．２ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇの範囲内、又はこの間の任意の量であってもよい。化合物は、単位剤形で投与されてもよく、例えば、単位剤形当たり１〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、又は５〜５０ｍｇ、又はこの間の任意の量の活性成分を含有する。
所望の用量は、単回用量で、又は例えば、１日当たり２回、３回、４回、若しくはそれ以上の部分用量として、適切な間隔で投与される分割用量として、便利に提供されてもよい。部分用量自体は、例えば、多くの別個の大まかに間隔が置かれた投与に更に分割されてもよい。
当業者には容易に明らかになるように、投与される有用なインビボ投与量及び特定の投与方法は、年齢、体重、苦痛の重症度、及び治療される哺乳動物種、用いられる特定の化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、つまり所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、日常的な方法、例えば、ヒト臨床試験、インビボ研究、及びインビトロ研究を使用して、当業者によって達成され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。そのような比較は、シスプラチン及び／又はゲムシタビン）などの確立された薬物との比較によって行われ得る。
投与量及び間隔は、調節作用又は最小有効濃度（minimal effective concentration、ＭＥＣ）を維持するのに十分である活性部分の血漿レベルを提供するように個々に調節されてもよい。ＭＥＣは、各化合物に対して異なるが、インビボ及び／又はインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度を決定するために使用され得る。投与間隔もまたＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％にわたって、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しない場合がある。
主治医が、毒性又は臓器機能不全により、投与をどのように及びいつ終了、中断、又は調節するのかを知ることに留意されたい。反対に、主治医は、臨床応答が適切ではない（毒性を除外する）場合、治療をより高いレベルに調節することも知っている。対象となる疾患の管理において投与される用量の大きさは、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変動する。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変化する。上記で考察されるものに匹敵するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
本明細書に開示の化合物、塩、及び組成物は、既知の方法を使用して有効性及び毒性に関して評価され得る。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物又は化合物のサブセットの毒物学は、哺乳動物、及び好ましくはヒト細胞株などの細胞株に対するインビトロ毒性を決定することによって確立され得る。そのような研究の結果は、多くの場合、哺乳動物、又は特にヒトなどの動物における毒性を予測する。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、又はサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ方法、動物モデル、又はヒト臨床試験などのいくつかの認められている方法を使用して確立され得る。有効性を決定するためのモデルを選択する場合、当業者は、適切なモデル、用量、投与経路、及び／又は養生法を選択するための最先端の技術によって導かれ得る。
更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示され、それらは、特許請求の範囲を決して限定しない。
中間体１
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 Ｍａｔｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１６）１１：２０６６−２０６７に記載の手順に従って、中間体１を調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２
２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 ステップ１．水（２．２５Ｌ）中プロピオルアミド（６２ｇ、８９８．５５ｍｍｏｌ）、エチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１４０．３５ｇ、８９８．５５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９４．３ｇ、８９８．５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、エチル１−（３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（４０ｇ、２０％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．濃ＨＣｌ（３９０ｍＬ）中エチル１−（３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エニル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（３９ｇ、１７３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中、１１０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、０℃におけるｐＨを８〜９に調整するためにＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。得られた固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄して、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２（５Ｈ）−オン（１５ｇ、６４％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）１３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．ＰＢｒ３（１８０ｍＬ）中６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２（５Ｈ）−オン（１８ｇ、１３３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を室温まで放冷し、氷冷水に注いだ。飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８〜９に調整した。得られた溶液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（７ｇ、２６％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）１９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（４ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１０．５ｇ、６１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン１−オキシド（３．３ｇ、７６％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．Ａｃ２Ｏ（３０ｍＬ）中２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−オキシド（３．２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。Ａｃ２Ｏを減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２ｇ、５２％）を油状物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７５５ｇ、３１．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体２（１．２ｇ、７１％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３
２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2021516242
 １，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、中間体１（４５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、中間体２（５５８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。懸濁液を９５℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体３（２８０ｍｇ、３８％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 トルエン（２０ｍＬ）中、中間体３（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルピペリジン−１−イル）アニリン（１７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、ラセミ体２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン（８７ｍｇ、３０％収率）を黄色の固形物として得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４０％（エタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１Ａ、１９ｍｇ）及びピーク２（実施例１Ｂ、２５ｍｇ）を得た。実施例１Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ
，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．８６（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１Ａ及び実施例１Ｂに任意に割り当てた。
中間体４
２−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 ステップ１．ＤＣＭ（１５ｍＬ）中ラセミ体２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でヨウ化メチルマグネシウム（２Ｍ ＴＨＦ、７．５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃から室温まで１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体４（２００ｍｇ、４６％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５
２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体４を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体５を調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）中、中間体５（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキソン（６７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、スルホキシド及びスルホンの混合物（３３０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を半固形物として得た。トルエン（１０ｍＬ）中スルホキシド及びスルホンの混合物（３３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、続いて、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、ラセミ体２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２６０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、１５％（メタノール中１５ｍＭアンモニア））により分離して、ピーク１（実施例２Ａ、１０５ｍｇ）及びピーク２（実施例２Ｂ、９６ｍｇ）を得た。実施例２Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１７
（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２Ｂ：黄色の固形物として；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）５１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２Ａ及び実施例２Ｂに任意に割り当てた。
中間体６
２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（１．５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＦ３（３．２ｍＬ、２１．２３ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃から室温まで１２時間撹拌し、６Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体６（８２５ｍｇ、４１％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体６を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体７を調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体７を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例３Ａ及び３Ｂを調製して、ラセミ体２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３３０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４０％（メタノール中１５ｍＭアンモニア））により分離して、ピーク１（実施例３Ａ、１２６ｍｇ）及びピーク２（実施例３Ｂ、１５０ｍｇ）を得た。実施例３Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）５６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３Ｂ：黄色の固形物；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，５Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ）５６７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３Ａ及び実施例３Ｂに任意に割り当てた。
中間体８
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オール
Figure 2021516242
 ステップ１．国際公開第２００８／０６９３１１号に従って、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミンを調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）１３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．ＣＨ２Ｂｒ２（２００ｍＬ）中２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−アミン（９．０ｇ、６６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＢｒ２（７．３０３ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、亜硝酸イソアミル（８．５１５ｇ、７２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、４５％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．ＤＣＭ（１００ｍＬ）中５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．２７ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をｎ−ペンタンを使用して微粉化し、乾燥させて、粗５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（９．５ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．無水酢酸（１００ｍＬ）を５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（９．５ｇ、４４．１８ｍｍｏｌ）に添加し、９０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアセテート（５．０ｇ、６５％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４．ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、３０ｍＬ）中５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルアセテート（５．０ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．４５ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オール（２．５ｇ、５９％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５．アセトン（３０ｍＬ）中５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オール（２．６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したジョーンズ試薬（２５ｍＬ、ＣｒＯ３（３当量）及びＨ２ＳＯ４水溶液（３当量）を０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、４６％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（８．６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、２５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体８（５１０ｍｇ、４３％収率）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体８を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体９を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例４Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体９を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例４Ａ及び４Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３５０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４０％（エタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例４Ａ、１２０ｍｇ）及びピーク２（実施例４Ｂ、１２０ｍｇ）を得た。実施例４Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例４Ｂ：黄色の固形物として；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例４Ａ及び実施例４Ｂに任意に割り当てた。
中間体１０
３−エチル−５−ヨード−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
Figure 2021516242
 ステップ１．国際公開第２００８／０６８９７４号に従って、５−ヨードベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．トルエン（２０ｍＬ）中５−ヨードベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の溶液に、３．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（１２．８２ｍＬ、３８．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体１０（１．５ｇ、６７％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７２．９［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
中間体１１
２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体１０を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体１１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ａ
（Ｒ）−２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例５Ｂ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１１を使用して実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例５Ａ及び５Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３８０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４５％（エタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例５Ａ、１２３ｍｇ）及びピーク２（実施例５Ｂ、１４１ｍｇ）を得た。実施例５Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例５Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例５Ａ及び実施例５Ｂに任意に割り当てた。
中間体１２
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−オール
Figure 2021516242
 ＫＯＨ／セライトの重量による１／１混合物を細かく粉砕した。ＫＯＨ／セライト混合物（７２０ｍｇ）をガラス製のスポイトに充填した。５−ブロモフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＭｅ３ＳｉＣＦ３（６６６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。シリンジを使用して、溶液をガラス製のスポイトに添加した。生成物を４．０ｍＬのＤＭＦで溶出した。反応を４×５００ｍｇスケールで繰り返した。合わせた反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体１２（５３０ｍｇ、１６％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体１２を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体１３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６Ａ
（Ｒ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例６Ｂ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１３を使用して実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例６Ａ及び６Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１７０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＧ、４０．０％、（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例６Ａ、３５ｍｇ）及びピーク２（実施例６Ｂ、４０ｍｇ）を得た。実施例６Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２
Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例６Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例６Ａ及び実施例６Ｂに任意に割り当てた。
中間体１４
２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
Figure 2021516242
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（２．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に、ＤＡＳＴ（３．７ｍＬ、２８．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。反応物を０℃でＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体１４（０．８ｇ、３６％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５
２−アリル−１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体１４を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体１５を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
２−アリル−１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１．実施例２Ａ及び２Ｂについて記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び中間体１５を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−アリル−１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−アリル−１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中２Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏを使用して微粉化して、塩酸塩形態の実施例７（９４ｍｇ、４２％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７５−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
２−アリル−１−（７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン及び中間体１５を使用して、実施例８（１２０ｍｇ、１９％）を黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５
．７５−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６
２−ブロモ−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 ＰｈＭｅ（２０ｍＬ）中２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（２ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＥＥ中３Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（９．４ｍＬ、２８．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１６（８６０ｍｇ、３８％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７
２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体１６を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体１７を調製した。ＭＳ（ＬＣＭＳ）３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例９Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 トルエン（９０ｍＬ）中、中間体１７（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応物を３０分間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．９ｍＬ、６１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応はＴＬＣにより完了したと判定され、水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗物質を３０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタンを使用して微粉化して、ラセミ体２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（５．２ｇ、８４％）を得た。ラセミ物質（３．５ｇ）をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３５％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例９Ａ、１．３８ｇ）及びピーク２（実施例９Ｂ、１．２６ｇ）を得た。実施例９Ａ；黄色の固形物；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０９−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．０１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例９Ｂ；黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０９−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．０１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例９Ａ及び実施例９Ｂに任意に割り当てた。
実施例１０Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１０Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、実施例１０Ａ及び１０Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４００ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０％（メタノール中１５ｍＭアンモニア））により分離して、ピーク１（実施例１０Ａ、１２０ｍｇ）及びピーク２（実施例１０Ｂ、１２５ｍｇ）を得た。実施例１０Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ
），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１０Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４１（ｑ，Ｊ＝８．４，２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１０Ａ及び実施例１０Ｂに任意に割り当てた。
実施例１１Ａ
（Ｓ）−２−アリル−６−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１１Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−６−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、実施例１１Ａ及び１１Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−６−（（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロ−ペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３７０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５％、（Ｅ
ｔＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１１Ａ、９０ｍｇ）及びピーク２（実施例１１Ｂ、９０ｍｇ）を得た。実施例１１Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１１Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３１．４．絶対立体化学は、実施例１１Ａ及び実施例１１Ｂに任意に割り当てた。
実施例１２Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１２Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１７及び３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用
して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って実施例１２Ａ及び１２Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（５００ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３５％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１２Ａ、１６９ｍｇ）及びピーク２（実施例１２Ｂ、１６６ｍｇ）を得た。実施例１２Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．８１−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１２Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０９−２．９３（ｍ，１Ｈ）２．８１−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，７Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１２Ａ及び実施例１２Ｂに任意に割り当てた。
実施例１３Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１３Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：中間体１７及び１−（４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オンを使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メタノール（１５ｍＬ）中２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（９００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、溶媒を蒸発させた。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、固体化合物を濾過して、ラセミ体２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（５００ｍｇ、８６％）を淡黄色の固形物として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１３Ａ、１６２ｍｇ）及びピーク２（実施例１３Ｂ、１０８ｍｇ）を得た。実施例１３Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１３Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，９Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．
６９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１３Ａ及び実施例１３Ｂに任意に割り当てた。
中間体１８
（Ｓ）−２−ブロモ−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 中間体１９
（Ｒ）−２−ブロモ−７−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 ラセミ体中間体１６（６ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ精製（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２、１０％エタノール）により精製した。中間体１８（１．９ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及び中間体１９（１．８ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）。中間体１８：無色の油状物；［α］Ｄ ２５（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）−２７．３１ｏ；ＭＳ（ＥＳＩ）２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．中間体１９：無色の油状物；［α］Ｄ ２５（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）−３５．５３ｏ；ＭＳ（ＥＳＩ）２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体１９を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体２０を調製した。［α］Ｄ ２５（ｃ＝０．１，ＣＨＣｌ３）＋１７．８４ｏ；ＭＳ（ＬＣＭＳ）３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：中間体２０を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、実施例１４（２２０ｍｇ、７４％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１
２−ブロモ−７−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 １，２−ＤＭＥ（１０ｍＬ）中Ｍｅ３ＳｉＣＦ２Ｈ（１．１７５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１８−クラウン−６（６２５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（７１５ｍｇ、４．７３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物に、２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応はＴＬＣにより完了したと判定され、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡ
ｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。上記の反応を４×１ｇのスケールで繰り返した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体２１（４７０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
２−アリル−１−（７−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体２１を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体２２を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１５Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体２２を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って実施例１５Ａ
及び１５Ｂを調製して、ラセミ体２−アリル−１−（７−（ジフルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１２０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０．０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１５Ａ、３５ｍｇ）及びピーク２（実施例１５Ｂ、３５ｍｇ）を得た。実施例１５Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝５９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１５Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｔ，Ｊ＝５９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．６８−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．４６（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂに任意に割り当てた。
中間体２３
Figure 2021516242
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（４ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ中３Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（３１ｍＬ、９４．３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−中間体２３（３ｇ、６３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
２−アリル−１−（７−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体２３を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体２４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６Ａ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１６Ｂ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体２４を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、実施例１６Ａ及び１６Ｂを調製して、ラセミ体２−アリル−１−（７−シクロプロピル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４００ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４５％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１６Ａ、１５９ｍｇ）及びピーク２（実施例１６Ｂ、１１１ｍｇ）を得た。実施例１６Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９２（Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６４（ｍ，１Ｈ），５
．０４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１６Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．９２（Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．４４−０．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１６Ａ及び実施例１６Ｂに任意に割り当てた。
実施例１７Ａ
２−アリル−６−（（４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１７Ｂ
２−アリル−６−（（４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５及び（Ｓ）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例１７Ａ及び１７Ｂを調製して、ジアステレオマーの混合物２−アリル−６−（（４−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（５００ｍｇ）を得た。ジアステレオ
マーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＧ、（メタノール：ヘキサン（８０：２０）中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１７Ａ、１３０ｍｇ）及びピーク２（実施例１７Ｂ、７５ｍｇ）を得た。実施例１７Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１７Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例１７Ａ及び実施例１７Ｂに任意に割り当てた。
実施例１８Ａ
２−アリル−６−（（４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１８Ｂ
２−アリル−６−（（４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５及び（Ｒ）−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例１８Ａ及び１８Ｂを調製し、ジアステレオマーの混合物２−アリル−６−（（４−（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０．０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１８Ａ、９４ｍｇ）及びピーク２（実施例１８Ｂ、８５ｍｇ）を得た。実施例１８Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１８Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７２−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．三級アルコールにおける絶対立体化学は、実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂに任意に割り当てた。
実施例１９Ａ
２−アリル−６−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例１９Ｂ
２−アリル−６−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５及び（Ｓ）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例１９Ａ及び１９Ｂを調製し、ジアステレオマーの混合物２−アリル−６−（（４−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４００ｍｇ）を得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例１９Ａ、１５８ｍｇ）及びピーク２（実施例１９Ｂ、１０３ｍｇ）を得た。実施例１９Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例１９Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，
２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．三級アルコールにおける絶対立体化学は、実施例１９Ａ及び実施例１９Ｂに任意に割り当てた。
実施例２０Ａ
２−アリル−６−（（４−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｓ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２０Ｂ
２−アリル−６−（（４−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（（Ｒ）−７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５及び（Ｒ）−４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例２０Ａ及び２０Ｂを調製して、ジアステレオマーの混合物２−アリル−６−（（４−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４００ｍｇ）を得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２０Ａ、１７０ｍｇ）及びピーク２（実施例２０Ｂ、１７０ｍｇ）を得た。実施例２０Ａ：黄色の固形物；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ
），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２０Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．三級アルコールにおける絶対立体化学は、実施例２０Ａ及び実施例２０Ｂに任意に割り当てた。
中間体２５
６−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
Figure 2021516242
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中無水ＣｅＣｌ３（１７．５ｇ、７１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却した。ＤＥＥ中１．６Ｍ ＭｅＬｉ（４４ｍＬ、７１．０８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応物を３０分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体２５（６ｇ、５５％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ）２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
中間体２６
２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体２５を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体２６を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２１Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体２６を使用して、実施例２Ａ及び実施例２Ｂについて記載の手順に従って、実施例２１Ａ及び２１Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３５０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、４０．０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２１Ａ、７０ｍｇ）及びピーク２（実施例２１Ｂ、７１ｍｇ）を得た。実施例２１Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６８−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２１Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６８−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２１Ａ及び実施例２１Ｂに任意に割り当てた。
中間体２７
６−ブロモ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
Figure 2021516242
 トルエン（５０ｍＬ）中６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５．０ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（２３．７０ｍＬ、７１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体２７（４ｇ、７０％）を無色の液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３．１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
中間体２８
２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体２７を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体２８を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２２Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ア
ミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体２８を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例２２Ａ及び２２Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３４０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３５．０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２２Ａ、１０２ｍｇ）及びピーク２（実施例２２Ｂ、９１ｍｇ）を得た。実施例２２Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２２Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２２Ａ及び実施例２２Ｂに任意に割り当てた。
実施例２３Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２３Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体２６及び３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って実施例２３Ａ及び２４ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（６３５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４０％（イソプロピルアルコール中０．５％イソプロピルアミン））により分離して、ピーク１（実施例２３Ａ、２２３ｍｇ）及びピーク２（実施例２３Ｂ、２２３ｍｇ）を得た。実施例２３Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２３Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２３Ａ及び実施例２３Ｂに任意に割り当てた。
中間体２９
６−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オ
ール
Figure 2021516242
 ステップ１：国際公開第２００５／０９５３８７号に従って、６−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：ジエチルエーテル（６０ｍＬ）中６−ブロモ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＥＥ（８７ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）中３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒを滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、６−ブロモ−４−フルオロ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（３ｇ、４７％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
中間体３０
２−アリル−１−（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体２９を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体３０を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２４Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体３０を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って実施例２４Ａ及び２４Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（７−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１６５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０％（ＩＰＡ中０．５％イソプロピルアミン））により分離して、ピーク１（実施例２４Ａ、４３ｍｇ）及びピーク２（実施例２４Ｂ、４７ｍｇ）を得た。実施例２４Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ）），３．０５−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２４Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）），３．０５−２．７８（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．］＋．絶対立体化学は、実施例２４Ａ及び実施例２４Ｂに任意に割り当てた。
中間体３１
２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
Figure 2021516242
 ステップ１：ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中２−クロロ−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（１．７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳ−Ｂｒ（２．８６ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＣＥＭ−マイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱した。ＴＬＣにより完了後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−ブロモ−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（１．２ｇ、５７％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２６．３［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：ＤＥＥ（３０ｍＬ）中２−ブロモ−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（１．２０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＥＥ中３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＩ（８．８８ｍＬ、２６．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体３１（９００ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３２
２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体３１を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体３２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２５Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体３２を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例２５Ａ及び２５Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４５０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４５％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２５Ａ、１６０ｍｇ）及びピーク２（実施例２５Ｂ、１６５ｍｇ）を得た。実施例２５Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７２−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２５Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１７７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２５Ａ及び実施例２５Ｂに任意に割り当てた。
中間体３３
２−ブロモ−８−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
Figure 2021516242
 ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中２−ブロモ−６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＥＥ中３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（１４．８２ｍＬ、４４．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を外し、混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体３３（９００ｍｇ、４０％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３４
２−アリル−１−（８−エチル−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体３３を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体３４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（８−エチル−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２６Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（８−エチル−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体３４を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例２６Ａ及び２６Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（８−エチル−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（６００ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３５％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２６Ａ、１６０ｍｇ）及びピーク２（実施例２６Ｂ、１３６ｍｇ）を得た。実施例２６Ａ：黄色の固形物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７５４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．３実施例２６Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７５４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２６Ａ及び実施例２６Ｂに任意に割り当てた。
実施例２７Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２７Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体３２及び３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを使用し、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って実施例２７Ａ及び２７Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（８００ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２７Ａ、６９ｍｇ）及びピーク２（実施例２７Ｂ、６８ｍｇ）を得た。実施例２７Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｓ，６Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２７Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６７（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２４（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２７Ａ及び実施例２７Ｂに任意に割り当てた。
実施例２８Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２８Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：中間体３２を使用して、実施例９Ａ及び実施例９Ｂについて記載の手順を用いて、２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。得られた固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、ラセミ体２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−オン（２６０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−ｎ、４０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２８Ａ、３９ｍｇ）及びピーク２（実施例２８Ｂ、３３ｍｇ）を得た。実施例２８Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２８Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ
），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７１−５．６２１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６２（ｓ，１Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂに任意に割り当てた。
中間体３５
１−（７’−アミノ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：米国特許第７５０７７４８号に従って、７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］を調製した。
ステップ２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（２．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３．６９ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−（７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１．７ｇ、４６％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３：ＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−イル）エタン−１−オン（１．７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（６．４４ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．８１ｇ、３３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによる完了後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ−８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体３５（１．４ｇ、９１％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９Ａ
（Ｓ）−２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例２９Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：中間体５及び中間体３５を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（２’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（２’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を粗化合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、ラセミ体２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（８５ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＡ、４５％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例２９Ａ、３０ｍｇ）及びピーク２（実施例２９Ｂ、２５ｍｇ）を得た。実施例２９Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９４（
ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例２９Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例２９Ａ及び実施例２９Ｂに任意に割り当てた。
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル７’−アミノ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021516242
 ステップ１：１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ、２：１）中７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］（３ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を０℃で添加した。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．７ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＫＨＳＯ４（ｐＨ：２〜３）で酸性化し、次いで、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥＡ／ｐｅｔ．エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（２．５ｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２４９．０［Ｍ−Ｃ４Ｈ１０］＋。
ステップ２：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（３．７４ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）、続いて、ＮＨ４Ｃｌ（１．０４ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによる完了後、粗反応物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ：８〜９）で塩基性化した。次いで、混合物をセライトパッドを通して濾過し、３０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、中間体３６（６１５ｍｇ、９３％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ）２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−７’−（（２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’
Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021516242
 中間体３７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−７’−（（２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート
Figure 2021516242
 中間体７及び中間体３６を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、中間体３７Ａ及び３７Ｂを調製し、ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル−７’−（（２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ）−１’Ｈ−スピロ−［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−２’（３’Ｈ）−カルボキシレート（３６４ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、３５％メタノール）により分離し、ピーク１（中間体３７Ａ、１４０ｍｇ）及びピーク２（中間体３７Ｂ、１３５ｍｇ）を得た。中間体３７Ａ：黄色の固形物；ＭＳ（ＥＳＩ）６５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．中間体３７Ｂ：黄色の固形物；ＭＳ（ＥＳＩ）６５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、中間体３７Ａ及び中間体３７Ｂに任意に割り当てた。
実施例３０Ａ
（Ｓ）−２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中、中間体３７Ａ（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中２Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で４時
間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを使用して微粉化して、高真空下で乾燥させた後、ＨＣｌ塩として実施例３０Ａ（６０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２３（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０Ｂ
Figure 2021516242
 塩酸塩として実施例３０Ａの手順に従って実施例３０Ｂを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２３（ｓ，１Ｈ），１．０９（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３０Ａ及び実施例３０Ｂに任意に割り当てた。
実施例３１Ａ
（Ｓ）−２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３１Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：中間体３２及び中間体３５を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノン−２−イル）−６−（（２’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３６４ｍｇ、２６％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中２−アリル−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（２’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、溶媒を蒸発させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ体２−アリル−６−（（２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ）−１−（８−ヒドロキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（３１０ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、（ＩＰＡ中０．５％イソプロピルアミン））により分離して、ピーク１（実施例３１Ａ、１２０ｍｇ）及びピーク２（実施例３１Ｂ、１２３ｍｇ）を得た。実施例３１Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３１Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．８０（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ），０．７８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３１Ａ及び実施例３１Ｂに任意に割り当てた。
中間体３８
２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Figure 2021516242
 ステップ１：国際公開第２０１６１３８８２１号の手順に従って、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンを合成した。
ステップ２：ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（９．０４ｇ、５０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を濃縮した。粗混合物をＣＣｌ４（５×３０ｍＬ）を使用して微粉化し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（３ｇ、４４％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：乾燥ＴＨＦ中２，３−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．６Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ（１．６５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体３８（２８０ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３９
２−アリル−１−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体３８を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体３９を調製した。混合物を２０分間脱気し、次いで、マイクロ波にて、１００℃で２時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
２−アリル−１−（５，６−ジヒドロ−８−イミダゾ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体３９を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、実施例３２（５ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４０
２−ヨード−６−メチル−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中６−クロロ−３−メチルピコリネート（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＩ（４０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＭＳ−Ｃｌ（３６ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ））を室温で添加した。反応物を８時間還流させた。ＴＬＣによる完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、６−ヨード−３−メチルピコリン酸（８ｇ、５７％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中６−ヨード−３−メチルピコリン酸（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。氷浴を外し、混合物を還流下で１２時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを９に調整し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル６−ヨード−３−メチルピコリネート（７ｇ、８３％）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中メチル６−ヨード−３−メチルピコリネート（８．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（７．１ｇ、３９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４９２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間加熱した。ＴＬＣに
よる完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍＬ）に懸濁した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル３−（ブロモメチル）−６−ヨードピコリネート（４．３１ｇ、４０％）を褐色の液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中メチル３−（ブロモメチル）−６−ヨードピコリネート（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に、ＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（４２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、中間体４０（１．３ｇ、５６％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１
２−アリル−１−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体４０を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体４１を調製した。混合物を２０分間脱気し、次いで、マイクロ波にて、１００℃で２時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
２−アリル−１−（６−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体４１を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、実施例３３（１５０ｍｇ）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７３−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２
６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヨード−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−オン
Figure 2021516242
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中メチル３−（ブロモメチル）−６−ヨードピコリネート（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌した室温の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて、中間体４２（２２０ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
中間体４３
２−アリル−１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体４２を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体４３を調製した。混合物を２０分間脱気し、次いで、マイクロ波にて、１００℃で２時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）４１１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
２−アリル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 ステップ１：中間体４３を使用して、実施例２Ａ及び２Ｂについて記載の手順に従って、２−アリル−１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１５０ｍｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２−アリル−１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１５０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物をＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配）により精製して、実施例３４（１０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４４
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−オール
Figure 2021516242
 ステップ１：ＤＭＥ（２００ｍＬ）中エチル２−ヒドロキシアセテート（２７．６７ｇ、２６６．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０％ＮａＨ（８．７４４ｇ、３８０．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。氷浴を外し、反応物を３０分間撹拌した。エチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート（２０ｇ、７６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間還流させた。ＴＬＣによる完了後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解した。酢酸を使用して混合物をｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、エチル５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（８．５ｇ、３０％）をオフホワイトの固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）２８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル５−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（９ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）と５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（９０ｍＬ）との混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（４．５ｇ、６６％）を淡褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（４ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＥ（３１ｍＬ、９３．８５ｍｍｏｌ）中３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＩを０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体４４（２．０ｇ、４６％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５
２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体４４を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体４５を調製した。混合物を２０分間脱気し、次いで、マイクロ波にて、１００℃で６時間加熱した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５Ａ
２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３５Ｂ
（Ｓ）−２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体４５を使用して、実施例２Ａ及び実施例２Ｂについて記載の手順に従って、実施例３５Ａ及び３５Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１５０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、（３５．０％（ＩＰＡ中０．５％イソプロピルアミン））により分離して、ピーク１（実施例３５Ａ、４８ｍｇ）及びピーク２（実施例３５Ｂ、４６ｍｇ）を得た。実施例３５Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．７３−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３５Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３５Ａ及び実施例３５Ｂに任意に割り当てた。
中間体４６
２−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール
Figure 2021516242
 ステップ１：米国特許出願公開第２０１２／０２１４７６２号に従って、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オンを調製した。
ステップ２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オン（１５ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（４９ｍＬ、１４７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で０℃でクエンチした。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（５．１ｇ、３０％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（１４ｇ、０．１０１ｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１１１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３７．７ｇ、０．２１２ｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加した。氷浴を外し、反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２，３−ジブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（７ｇ、２３％）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中２，３−ジブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−オール（７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の０℃に、ＴＨＦ中１．３Ｍ ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２９ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、中間体４６（３．５ｇ、６８％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７
２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体４６を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体４７を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３６Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体４７を使用して、実施例２Ａ及び実施例２Ｂについて記載の手順に従って、実施例３６Ａ及び３６Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（７−ヒドロキシ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２５０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ−Ｈ、１０．０％（エタノール中０．５％ＤＥＡ）により分離して、ピーク１（実施例３６Ａ、５３ｍｇ）及びピーク２（実施例３６Ｂ、６６ｍｇ）を得た。実施例３６Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７５−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ）２．４３（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３６Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７５−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３６Ａ及び実施例３６Ｂに任意に割り当てた。
中間体４８
３−ブロモ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オール
Figure 2021516242
 ステップ１：３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オンを、Ｓａｋａｉｒｉ，Ｍ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，６２（１１），５３７−５４４；２０１２に従って調製した。
ステップ２：ジブロモメタン（２ｍＬ）中３−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＣｕＢｒ２（０．１４９ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、亜硝酸イソアミル（０．１７９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オン（６０ｍｇ、２１％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（０．４ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中３．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒを添加した。氷浴を外し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体４８（１５ｍｇ、２８％）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
２−アリル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体４８を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体４９を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３７Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体４９を使用して、実施例９Ａ及び実施例９Ｂについて記載の手順に従って、実施例３７Ａ及び３７Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２０．０％（メタノール中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例３７Ａ、１０ｍｇ）及びピーク２（実施例３７Ｂ、１０ｍｇ）を得た。実施例３７Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３７Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７０−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５１３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３７Ａ及び実施例３７Ｂに任意に割り当てた。
中間体５０
２−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール
Figure 2021516242
 ステップ１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オン（５ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（７０．７ｍＬ、３５．３７ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌを０℃で滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。完了時、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１．７ｇ、２８％）を黄色の液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中２−ブロモ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（２．５ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、６０％ＮａＨ（５９０ｍｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、無水酢酸（１．３９ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによる完了後、反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、２−ブロモ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（１．７ｇ、５８％）を黄色の液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中２−ブロモ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で３０分間オゾンガスをパージした。ＴＬＣによる完了時、反応物を１ｍＬのジメチルスルフィドで−７８℃でクエンチし、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ−４）、減圧下で蒸発させて、７−アセチル−２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（２．１ｇ、６１％）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：封管において、７−アセチル−２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（８００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）にＤＡＳＴ（８．９ｍＬ、６７．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。完了時、反応混合物を破砕氷に滴下し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ−［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（８５ｍｇ、１０％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イルアセテート（３００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。氷浴を外し、反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる完了時、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、（２−ブロモ−７−（１，１−ジフルオロエチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８８％）を褐色の液状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５１
２−アリル−１−（７−（１，１−ジフルオロエチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体５０を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体５１を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−（１，１−ジフルオロエチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３８Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−（１，１−ジフルオロエチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体５１を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例３８Ａ及び３８Ｂを調製して、ラセミ体２−アリル−１−（７−（１，１−ジフルオロエチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル
）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１０５ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、（３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例３８Ａ、１０ｍｇ）及びピーク２（実施例３８Ｂ、２０ｍｇ）を得た。実施例３８Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．６−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，５Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３８Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．６４（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８６（ｍ，５Ｈ），２．８９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３８Ａ及び実施例３８Ｂに任意に割り当てた。
中間体５２
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
Figure 2021516242
 欧州特許第２１４１１６３号に記載の手順に従って、中間体５２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）２３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９Ａ
（Ｓ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例３９Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１７及び中間体５２を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って実施例３９Ａ及び３９Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２４０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、（３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例３９Ａ、６９ｍｇ）及びピーク２（実施例３９Ｂ、６７ｍｇ）を得た。実施例３９Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７３−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例３９Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１０．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例３９Ａ及び実施例３９Ｂに任意に割り当てた。
中間体５３
３−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン
Figure 2021516242
 国際公開第２０１４／１３４３０８号に記載の手順に従って、中間体５３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）２０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０Ａ
Ｓ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シ
クロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 実施例４０Ｂ
（Ｒ）−２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 中間体１７及び中間体５３を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って、実施例４０Ａ及び４０Ｂを調製し、ラセミ体２−アリル−１−（７−エチル−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（（３−メチル−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２１７ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＡＤ−Ｈ、（３０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例４０Ａ、３５ｍｇ）及びピーク２（実施例４０Ｂ、３３ｍｇ）を得た。実施例４０Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．５９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，９Ｈ），２．０１−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例４０Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．５９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，９Ｈ），２．０１−１．６９（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例４０Ａ及び実施例４０Ｂに任意に割り当てた。
中間体５４
Ｎ−（２−ブロモ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド
Figure 2021516242
 アセトニトリル（６ｍＬ）中、中間体３１（２５０ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（０．２ｍＬ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。上記の反応を３×２５０ｍｇスケールで繰り返した。合わせた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、中間体５４（４８０ｍｇ、４１％）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８３．１［Ｍ＋１］＋。
中間体５５
Figure 2021516242
 中間体１及び中間体５４を使用して、中間体３について記載の手順に従って中間体５５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アリル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド
Figure 2021516242
 実施例４１Ｂ
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−アリル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド
Figure 2021516242
 中間体１７及び中間体５５を使用して、実施例９Ａ及び９Ｂについて記載の手順に従って実施例４１Ａ及び４１Ｂを調製し、ラセミ体Ｎ−（２−（２−アリル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（２２０ｍｇ）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、（４０．０％（ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ））により分離して、ピーク１（実施例４１Ａ、７０ｍｇ）及びピーク２（実施例４１Ｂ、５０ｍｇ）を得た。実施例４１Ａ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．実施例４１Ｂ：黄色の固形物；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６０−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，４Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．絶対立体化学は、実施例４１Ａ及び実施例４１Ｂに任意に割り当てた。
実施例４２
２−アリル−１−（８−アミノ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
Figure 2021516242
 圧力管内のＮ−（２−（２−アリル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イ
ル）アセトアミド（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨで８に調整した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ１８、水／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、実施例４２（９０ｍｇ、１９％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７６−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
手順Ａ
Ｗｅｅ１結合アッセイ
蛍光共鳴エネルギー移動（Flurorescence Resonance Energy Transfer、ＦＲＥＴ）アッセイを使用することによって、Ｗｅｅ１キナーゼを測定した。３８４ウェルプレートにおいて、Ｗｅｅｌキナーゼ（最終濃度２ｎＭ）を、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ標識トレーサー１７８（最終濃度５０ｎＭ、Ｋｄ＝２４ｎＭ）、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体（最終濃度２ｎＭ）、次いで、阻害剤（０．００３〜１０マイクロモル濃度）と、最終体積１６μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ）中で混合した。プレートを３０秒間振盪し、室温で６０分間インキュベートし、蛍光プレートリーダーに記録した。結果を表１に示す。
手順Ｂ
Ｈ２３細胞増殖アッセイ
Ｈ２３［ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−５８００（商標））］細胞を増殖させ、１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で維持した。細胞を、ＤＭＳＯで希釈した化合物で処理し、９点５倍連続希釈を行った。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２中に置き、４日間インキュベートした。プレートを短時間（２分間）振盪し、室温で１０分間インキュベートした後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）をアッセイプレートに添加することによって現像した。プレートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏプロトコルに従ってＭ５ｅプレートリーダーで読み取る。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ５０値を得る。結果を表１に示す。
Figure 2021516242
Figure 2021516242
 Ｗｅｅ１酵素のＩＣ５０に関しては、Ａ＝単一ＩＣ５０≦１０ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１０ｎＭかつ＜１００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１００ｎＭである。Ｈ２３のＩＣ５０に関しては、Ａ＝単一ＩＣ５０≦１００ｎＭ；Ｂ＝単一ＩＣ５０＞１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭ；Ｃ＝単一ＩＣ５０≧１０００ｎＭである。
その上、上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替案を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (127)

  1. 以下の構造を有する、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
    Figure 2021516242
     （式中、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    環Ａは、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換の５〜６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、
    環Ｂは、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル及び置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択され、
    ｍは、０、１、２、又は３であり、
    Ｒ３は、ハロゲン及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換又は非置換の４〜６員単環式ヘテロシクリル、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、置換又は非置換の−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６−アミン、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシル、置換又は非置換のＣ−アミド、置換又は非置換のＮ−アミド、置換又は非置換のＣ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルボキシ、置換又は非置換のＯ−カルバミル、及び置換又は非置換のＮ−カルバミルからなる群から選択され、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｙ１は、ＣＲ４Ａ又はＮであり、
    Ｙ２は、ＣＲ４Ｂ又はＮであり、
    環Ｃは、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール、置換又は非置換の単環式５〜１０員ヘテロアリール、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリル、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリル、及び置換又は非置換の７〜１０員二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、置換又は非置換の５〜７員単環式ヘテロシクリルである）。
  2. Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、非置換メチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１又は４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１又は４〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、フルオロである、請求項１又は８に記載の化合物。
  10. 環Ａが、置換又は非置換の５〜６員単環式ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 環Ａが、置換又は非置換のピロール、置換又は非置換のフラン、置換又は非置換のチオフェン、置換又は非置換のイミダゾール、置換又は非置換のピラゾール、置換又は非置換のオキサゾール、置換又は非置換のチアゾール、置換又は非置換のピリジン、置換又は非置換のピラジン、置換又は非置換のピリミジン、及び置換又は非置換のピリダジンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Figure 2021516242
     からなる群から選択され、前記基のそれぞれが、置換又は非置換である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 環Ａが、非置換である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 環Ａが、置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 環Ａが、置換フェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 環Ａが、非置換フェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物フェニル。
  17. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式５〜７員カルボシクリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式５員カルボシクリルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式６員カルボシクリルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式７員カルボシクリルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Figure 2021516242
     からなる群から選択され、前記基のそれぞれが、置換又は非置換である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式５〜７員ヘテロシクリルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式５員ヘテロシクリルである、請求項１〜１６又は２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式６員ヘテロシクリルである、請求項１〜１６又は２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 環Ｂが、置換又は非置換の単環式７員ヘテロシクリルである、請求項１〜１６又は２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Figure 2021516242
     からなる群から選択され、前記基のそれぞれが、置換又は非置換である、請求項１〜１６又は２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 環Ｂが、置換されている、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 環Ｂが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、非置換Ｎ−結合アミド、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 環Ｂが、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、非置換−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、及び非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されている、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 環Ｂが、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦ２、非置換メチル、非置換エチル、及び−ＮＨ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 環Ｂが、非置換である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、
    Figure 2021516242
     である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｙが、ＣＨである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｙが、Ｎである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｘが、置換又は非置換の４〜６員単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｘが、置換又は非置換のアゼチジン、置換又は非置換のオキセタン、置換又は非置換のジアゼチジン、置換又は非置換のアザオキセタン、置換又は非置換のピロリジン、置換又
    は非置換のテトラヒドロフラン、置換又は非置換のイミダゾリン、置換又は非置換のピラゾリジン、置換又は非置換のピペリジン、置換又は非置換のテトラヒドロピラン、置換又は非置換のピペラジン、置換又は非置換のモルホリン、及び置換又は非置換のジオキサンからなる群から選択される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｘが、置換されている、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｘが、ハロゲン、置換又は非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、一置換アミン、二置換アミン、アミノ、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｘが、フッ素、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、非置換アミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、及び非置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルからなる群から独立して選択される１又は２個の置換基で置換されている、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｘが、置換又は非置換のアミン（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択され、前記基のそれぞれが、置換又は非置換である、請求項１〜３４又は４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｘが、非置換である、請求項１〜３４又は４０〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｘが、置換されている、請求項１〜３４又は４０〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｘが、置換又は非置換の−ＮＨ−（ＣＨ２）１−６アミンである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択され、前記基のそれぞれが、置換又は非置換である、請求項１〜３４又は４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｘが、非置換である、請求項１〜３４又は４４〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｘが、置換されている、請求項１〜３４又は４４〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｘが、一置換アミン又は二置換アミンである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｘが、一置換アミン又は二置換アミンであり、前記一置換アミン及び前記二置換アミンの前記置換基が、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１〜３４又は４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択される、請求項１〜３４又は４８〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｘが、非置換メチル、非置換エチル、及び非置換イソプロピルからなる群から選択される、請求項１〜３４又は５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｘが、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜３４又は５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｘが、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１〜３４又は５３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１〜３４又は５３のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｘが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項１〜３４、５３又は５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６シアノアルキルである、請求項１〜３４又は５３のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択される、請求項１〜３４、５３又は５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルである、請求項１〜３４又は５３のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択される、請求項１〜３４、５３又は６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択される、請求項１〜３４又は５３のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｘが、非置換メトキシ、非置換エトキシ、又は非置換イソプロポキシである、請求項１〜３４又は６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｘが、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｘが、ハロゲン、アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンからなる群から独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜３４又は６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｘが、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択される、請求項１〜３４又は６５〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｘが、置換又は非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｘが、置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｘが、−（ＣＯ）−ＣＨ３である、請求項１〜３４又は６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｘが、水素、ヒドロキシ、シアノ、又はアミノである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｘが、ハロゲンである、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｘが、クロロ又はフルオロである、請求項１〜３４又は７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｘが、置換又は非置換のＣ−アミド、置換又は非置換のＮ−アミド、置換又は非置換のＯ−カルバミル、置換又は非置換のＮ−カルバミル、置換又は非置換のＣ−カルボキシ、及び置換又は非置換のＯ−カルボキシからなる群から選択される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｘが、置換されている、請求項７４に記載の化合物。
  76. Ｘが、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルで一置換されている、請求項７４又は７５に記載の化合物。
  77. Ｘが、非置換である、請求項７４に記載の化合物。
  78. Ｒ２が、
    Figure 2021516242
     である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ３が、フルオロである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ３が、クロロである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ３が、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルである、請求項１〜７８又は８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ３が、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１〜７８又は８２〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１〜７８又は８２のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３及び−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項１〜７８、８２又は８５のいずれか一項
    に記載の化合物。
  87. Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ３が、非置換メチル、非置換エチル、及び非置換イソプロピルからなる群から選択される、請求項１〜７８又は８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. ｍが０である、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
  90. ｍが１である、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
  91. ｍが２である、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
  92. ｍが３である、請求項１〜８８のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ２が、
    Figure 2021516242
     である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｙ１が、ＣＲ４Ａである、請求項１〜３１又は９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ４Ａが、水素である、請求項１〜３１又は９３〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ４Ａが、ハロゲンである、請求項１〜３１又は９３〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ４Ａが、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜３１又は９３〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｙ１が、Ｎである、請求項１〜３１又は９３のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｙ２が、ＣＲ４Ｂである、請求項１〜３１又は９３〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ４Ｂが、水素である、請求項１１〜３１又は９３〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ４Ｂが、ハロゲンである、請求項１〜３１又は９３〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ４Ｂが、非置換Ｃ１〜４アルキルである、請求項１〜３１又は９３〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｙ２が、Ｎである、請求項１〜３１又は９３〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 環Ｃが、置換又は非置換のＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 環Ｃが、置換又は非置換のＣ６アリールである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 環Ｃが、置換又は非置換の５〜１０員ヘテロアリールである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 環Ｃが、置換又は非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 環Ｃが、置換又は非置換の単環式５員カルボシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  109. 環Ｃが、置換又は非置換の単環式６員カルボシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  110. 環Ｃが、置換又は非置換の単環式７員カルボシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  111. 環Ｃが、置換又は非置換の５員単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  112. 環Ｃが、置換又は非置換の６員単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  113. 環Ｃが、置換又は非置換の７員単環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  114. 環Ｃが、置換又は非置換の７員二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. 環Ｃが、置換又は非置換の８員二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  116. 環Ｃが、置換又は非置換の９員二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  117. 環Ｃが、置換又は非置換の１０員二環式ヘテロシクリルである、請求項１〜３１又は９３〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  118. 環Ｃが、置換されている、請求項１〜３１又は９３〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 環Ｃが、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び非置換（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アシルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１〜３１又は９３〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. 環Ｃが、非置換である、請求項１〜３１又は９３〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  121. Ｒ２が、
    Figure 2021516242
     からなる群から選択され、前記基のそれぞれが、置換又は非置換である、請求項１〜３１又は９３のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Figure 2021516242
     又は前記のいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  123. Figure 2021516242
    Figure 2021516242
    Figure 2021516242
     又は前記いずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  124. 有効量の請求項１〜１２３のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬
    学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
  125. 癌を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２４に記載の薬学的組成物の使用であって、前記癌が、脳癌、大脳頸部癌（cervicocerebral cancer）、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される、使用。
  126. 悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２４に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、大脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、使用。
  127. 悪性増殖又は腫瘍を寛解させる又は治療するための薬剤の製造における、有効量の請求項１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２４に記載の薬学的組成物の使用であって、前記悪性増殖又は腫瘍が、脳癌、大脳頸部癌、食道癌、甲状腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、胆嚢／胆管癌、肝癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、絨毛癌、子宮体癌、子宮頸癌、腎盂／尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、精巣癌、胎児癌、ウィルムス癌、皮膚癌、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、及び非ホジキンリンパ腫から選択される癌によるものである、使用。
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