JP2021119125A - 食欲調整ホルモン分泌正常化剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する症状に対して、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善できる剤を提供することである。
【解決手段】大柴胡湯エキスには、食欲調整ホルモン分泌を正常化する作用が認められるため、食欲調整ホルモン分泌正常化剤の有効成分となる。また、大柴胡湯エキスは、レプチン抵抗性改善剤の有効成分としても有効であり、睡眠障害、味覚障害、及び／又は生殖機能障害を改善することを目的として用いることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する症状に対して、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善できる剤に関する。

レプチン等の食欲調整ホルモンは、視床下部内で作用することで食欲を調整するホルモンとして知られている。近年の研究により、レプチンの作用部位が視床下部だけではなく、また食欲だけがレプチンの生物学的効果ではないことも明らかになってきた。

肥満症患者における血中レプチン分泌異常及び肥満症患者に対するレプチン投与の効果に関する研究をきっかけとして、血中レプチン濃度が高いにもかかわらず、レプチンの生理機能が発揮されない「レプチン抵抗性」が存在することが知られている。レプチンの生物学的効果の多様性から、レプチン抵抗性に関連する症状については、肥満だけでなく、徐波睡眠の増加及び睡眠断片化の増加等による睡眠の質の悪化（非特許文献１）、甘味を感じにくくなる味覚障害（非特許文献２）や雌の排卵、妊娠、分娩といった生殖機能障害（非特許文献３）が挙げられる。

レプチン抵抗性に対する第１選択肢として、レプチンを有効成分として投与することが試みられてきた。肥満に対してレプチンを投与することが有効と考えられていた時期もあったが、効果がみられるのはごく限定的である。一方、上記の味覚障害及び上記の生殖機能障害に対しては、レプチンの投与により改善したことが報告されている（非特許文献２及び非特許文献３）。

一方で、レプチン抵抗性という体質自体を根本的に解決することを目的として、レプチン抵抗性改善剤も報告されている。例えば、神経栄養因子あるいはｔｒｋ受容体のリガンドを有効成分とするレプチン抵抗性改善剤（特許文献１）、ジアシルグリセロールを有効成分とするレプチン抵抗性改善剤（特許文献２）、シグリセリドを有効成分とするレプチン抵抗性改善剤（特許文献３）、及びＧＡＢＡB受容体アゴニストを有効成分とするレプチン抵抗性改善剤（特許文献４）が挙げられる。これらのレプチン抵抗性改善剤は、レプチンの血中濃度を減少させる。

Int J Obes (Lond). 2010 Nov; 34(11): 1576-1588. Proc.Natl.Acad.Sci.,2000,97:11044-11049 Nat.Genet.,1996,12:318-320

再表０１／０６６１３３号公報 特開２００２−００３３７６号公報 特開２００２−３２２０５２号公報 再表２００８／０１８２７５号公報

食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する各症状を根本的に解決するには、レプチン抵抗性改善剤のように、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善することが望ましく、このような作用効果をもたらす新たな素材が求められる。

本発明の目的は、食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する症状に対して、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善できる剤を提供することである。

本発明者は、鋭意検討を行ったところ、大柴胡湯エキスに、食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する症状に対して、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． 大柴胡湯エキスを含有する、食欲調整ホルモン分泌正常化剤。
項２． 前記食欲調整ホルモンがレプチンである、項１に記載の食欲調整ホルモン分泌正常化剤。
項３． 大柴胡湯エキスを含有する、レプチン抵抗性改善剤。
項４． 睡眠障害、味覚障害、及び／又は生殖機能障害を改善するために用いられる、項３に記載のレプチン抵抗性改善剤。

本発明によれば、食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する症状に対して、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善できる剤が提供される。

１．食欲調整ホルモン分泌正常化剤
本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤は、大柴胡湯エキスを含有することを特徴とする。以下、本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤について詳述する。

大柴胡湯エキス
大柴胡湯の漢方処方としては、「新 一般用漢方処方の手引き」（合田 幸広・袴塚 高志監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）に記載されている漢方処方が好ましく、具体的には、サイコ、ハンゲ、オウゴン、キジツ、シャクヤク、ショウキョウ、タイソウ、ダイオウからなる混合生薬が挙げられる。また、大柴胡湯には、漢方生薬調査会により定められた「漢方製剤の基本的取扱い方針」に規定されるように、現在繁用されている漢方関係の書簡に記載されている混合生薬（漢方処方）が包含される。

また、大柴胡湯を構成する各生薬の分量としては、サイコが３〜１２重量部、好ましくは４〜９重量部；ハンゲが２〜８重量部、好ましくは２．５〜６重量部；オウゴンが１．５〜６重量部、好ましくは２〜４．５重量部；キジツが１〜４重量部、好ましくは１．５〜３重量部；シャクヤクが１．５〜６重量部、好ましくは２〜４．５重量部；ショウキョウが０．５〜２重量部、好ましくは１〜１．５重量部；タイソウが１．５〜６重量部、好ましくは２〜４．５重量部；ダイオウ０．５〜２重量部、好ましくは１〜１．５重量部が挙げられる。

大柴胡湯のエキスの形態としては、軟エキス等の液状のエキス、又は固形状の乾燥エキス末のいずれであってもよい。

大柴胡湯の液状のエキスは、大柴胡湯処方に従った混合生薬を抽出処理し、得られた抽出液を必要に応じて濃縮することにより得ることができる。また、大柴胡湯の乾燥エキス末は、液状のエキスを乾燥処理することにより得ることができる。

大柴胡湯のエキスの製造において、抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に限定されないが、好適な例としては水又は含水エタノールが挙げられる。大柴胡湯の抽出処理方法としては、特に限定されないが、例えば、大柴胡湯の構成生薬を抽出溶媒で抽出した後、濃縮し固形分を除いたものを、大柴胡湯の液状エキスとして得る方法が挙げられる。また、この液状エキスを乾燥処理に供することにより、大柴胡湯の乾燥エキス末が得られる。乾燥処理としては、特に限定されず、公知の方法を用いればよく、例えば、スプレードライ法や、エキスの濃度を高めた軟エキスに適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末とする方法等が挙げられる。

本発明において大柴胡湯としてエキスを使用する場合、前述の方法で調製したエキスを使用してもよいし、市販されるものを使用してもよい。例えば、大柴胡湯の乾燥エキス末としては、大柴胡湯乾燥エキスＡＭ、大柴胡湯乾燥エキスＳＮ、及び大柴胡湯乾燥エキス粉末（いずれも日本粉末株式会社製）、並びに大柴胡湯乾燥エキスＦ、及び大柴胡湯乾燥エキス−Ｆ（いずれもアルプス薬品工業製）等がそれぞれ商品として知られており、商業的に入手することもできる。

本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤において、大柴胡湯エキスの含有量としては、本発明の効果を奏する限り、特に限定されないが、大柴胡湯エキスの乾燥エキス末量換算で、通常５〜１００重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％、更に好ましくは３０〜６０重量％が挙げられる。なお、本発明において、大柴胡湯の乾燥エキス末量換算とは、大柴胡湯の乾燥エキス末を使用する場合にはそれ自体の量であり大柴胡湯の液状のエキスを使用する場合には、溶媒を除去した残量に換算した量である。また、大柴胡湯の乾燥エキス末が、製造時に添加される吸着剤等の添加剤を含む場合は、当該添加剤を除いた量である。

その他の成分
本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤は、大柴胡湯エキス単独からなるものであってもよく、製剤形態に応じた添加剤や基剤を含んでいてもよい。このような添加剤及び基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤及び基剤の含有量については、使用する添加剤及び基剤の種類、食欲調整ホルモン分泌正常化剤の製剤形態等に応じて適宜設定される。

また、本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤は、大柴胡湯エキスの他に、必要に応じて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。

製剤形態
本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤の製剤形態については、経口投与が可能であることを限度として特に制限されないが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤（ドライシロップを含む）、錠剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）等の固形状製剤；ゼリー剤等の半固形状製剤；液剤、懸濁剤、シロップ剤等の液状製剤が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、含有成分の安定性や携帯性等の観点から、好ましくは固形状製剤が挙げられる。

本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤を前記製剤形態に調製するには、大柴胡湯エキス、及び必要に応じて添加される添加剤、基剤、及び薬理成分を用いて、医薬分野で採用されている通常の製剤化手法に従って製剤化すればよい。

用途
本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤は、食欲調整ホルモンの分泌異常に起因する症状に対して、食欲調整ホルモンの分泌異常そのものを改善する目的で用いることができる。また、食欲調整ホルモンとしては、レプチンが挙げられる。

より具体的には、本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤は、血中レプチン分泌量が過剰なレプチン抵抗性に対して、血中レプチン量を正常量に低減させる目的で用いることができる。

本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤の適用対象となる症状としては、レプチン抵抗性が挙げられ、さらには、レプチン抵抗性に起因する症状である、肥満、睡眠障害、味覚障害、及び生殖機能障害が挙げられる。睡眠障害としては、具体的には、徐波睡眠の増加及び／又は睡眠断片化の増加により睡眠の質が悪化している症状が挙げられる。味覚障害としては、五味のうち甘味を感じにくくなる味覚障害が挙げられる。生殖機能障害としては、女性の排卵、妊娠、分娩に関する障害が挙げられる。

用量・用法
本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤は経口投与によって使用される。本発明の食欲調整ホルモン分泌正常化剤の用量については、投与対象者の年齢、性別、体質等に応じて適宜設定されるが、例えば、ヒト１人に対して１日当たり、大柴胡湯エキスの乾燥エキス末量換算で１〜１５ｇ程度となる量で、１日１〜３回、好ましくは２又は３回の頻度で服用すればよい。服用タイミングについては、特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、食前（食事の３０分前）又は食間（食後２時間後）が好ましい。

また、食欲調整ホルモン分泌の正常化をより効果的に得る観点から、例えば１週間以上、好ましくは４週間以上、より好ましくは８週間以上継続して服用することが好ましい。

２．レプチン抵抗性改善剤
大柴胡湯は、レプチン抵抗性を改善することができる。したがって、本発明は、レプチン抵抗性改善剤も提供する。また、上述のとおり、レプチン抵抗性に起因する症状として、肥満、睡眠障害、味覚障害、及び生殖機能障害が挙げられることから、本発明のレプチン抵抗性改善剤は、睡眠障害、味覚障害、及び／又は生殖機能障害を改善するために用いることができる。

レプチン抵抗性改善剤において、有効成分、含有量、製剤形態、用量等については、上記「１．食欲調整ホルモン分泌正常化剤」の場合と同様である。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

大柴胡湯エキス末の調製
原料生薬を、サイコ６．０（重量部、以下同じ）、ハンゲ４．０、ショウキョウ１．０、オウゴン３．０、シャクヤク３．０、タイソウ３．０、キジツ２．０、ダイオウ１．０の割合で用い、これらを刻んだ後、水２０倍重量（４６０重量部）を用いて約１００℃で１時間抽出し、遠心分離して抽出液を得、減圧下で濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、大柴胡湯エキス末を得た。得られた大柴胡湯エキス末は、原料生薬混合物１３．８ｇ当たり２．４ｇであった。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。

試験例
雌性ｄｄＹ系マウスを用い、１０週齢時に出産させ、１週間回復期間を経た後に高脂肪食（日本クレア製 High Fat Diet３２）を２週間給餌し、レプチン抵抗性モデルマウスを作製した。レプチン抵抗性モデルマウスに、大柴胡湯エキス（ＤＳＫ）不含の高脂肪食、若しくは、大柴胡湯エキス（ＤＳＫ）を２重量％又は４重量％配合した高脂肪食を８週間自由摂食させた（各群Ｎ＝６）。また、比較のため、同週齢の未産の雌性ｄｄＹ系マウス（通常マウス）にも高脂肪食を８週間自由摂食させた（Ｎ＝６）。摂食８週間後において、摂食量の算出と、血中レプチン量の測定とを行い、それぞれ平均値を算出した。また、ＤＳＫ不含餌給餌群を対象とし、ＤＳＫ２％混餌給餌群、ＤＳＫ４％混餌給餌群との比較について、Dunnettの方法で検定を行った。結果を表１に示す。

表１に示すように、レプチン抵抗性モデルマウスでは血中レプチン量の増加異常が認められるが、大柴胡湯エキス（ＤＳＫ）を投与することで、摂食量に増加がみられない一方で、血中レプチン量がＤＳＫ不含餌給餌群と比較して有意に減少しており、レプチン抵抗性の改善が認められた。

Claims (4)

1. 大柴胡湯エキスを含有する、食欲調整ホルモン分泌正常化剤。
2. 前記食欲調整ホルモンがレプチンである、請求項１に記載の食欲調整ホルモン分泌正常化剤。
3. 大柴胡湯エキスを含有する、レプチン抵抗性改善剤。
4. 睡眠障害、味覚障害、及び／又は生殖機能障害を改善するために用いられる、請求項３に記載のレプチン抵抗性改善剤。