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JP2019529580A - 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ならびにその組成物および方法 - Google Patents

変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ならびにその組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、癌、またはその関連疾患もしくは障害を治療するのに有用な新規化合物、ならびにその医薬組成物、製造方法および使用方法を提供する。

Description

［優先権主張および関連特許出願］
本願は、２０１６年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／４０６，６２２号、および２０１７年３月３日に出願された米国仮特許出願第６２／４６６，４５３号からの優先権の利益を主張するものであり、それぞれの全内容は、その全体の参照によって本明細書に組み込まれる。
［発明の技術分野］
本発明は、概して、特定の疾患および病気のための治療薬および治療方法に関する。より具体的には、本発明は、癌を治療するのに有用な新規化合物およびその医薬組成物、ならびにその製造方法および使用方法を提供する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の酸化的脱炭酸を触媒し、アルファ−ケトグルタル酸（α−ケトグルタル酸）およびＣＯ２を生成する酵素である。ＩＤＨは、ヒトにおいて３つのアイソフォームで存在する。ＩＤＨ３は、ミトコンドリア中でＮＡＤ＋をＮＡＤＨに変換するとともに、クエン酸サイクルの３番目のステップを触媒する。アイソフォームのＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、クエン酸サイクル系以外において、同じ反応を触媒し、ＮＡＤ＋の代わりにＮＡＤＰ＋を補因子として使用する。これらＩＤＨは、サイトゾルならびにミトコンドリアおよびペルオキシソームに局在する。
通常の野生型ＩＤＨ酵素は、栄養素を分解し、細胞のためにエネルギーを発生させるのを助ける。ＩＤＨは、変異すると、細胞の遺伝的プログラミングを変化させる分子を作り出し、成熟する代わりに、細胞は原始的なままで急速に増殖する。非変異型ＩＤＨ１／２は、例えば正反応において、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒する。
ＩＤＨ１およびＩＤＨ２は、血液固形悪性腫瘍の広範囲において、変異している。特定の癌細胞に存在するＩＤＨ１／２の突然変異は、野生型ＩＤＨ１／２によっては形成されない、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新たな能力をもたらす。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２アミノ酸のタンパク質をコードする。（ＧｅｎＢａｎｋ エントリー ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２；ＭＧＣプロジェクトチーム２００４、Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１〜２１２７）。ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４アミノ酸のタンパク質をコードする（ＧｅｎＢａｎｋ エントリー ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２；Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏら、１９９８ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４〜１６８４；Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔら、１９９９ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４、３０５２７〜３０５３３；Ｗｉｅｍａｎｎら、２００１ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１１、４２２〜４３５；Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ、２００４ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４、２１２１〜２１２７；Ｓｊｏｅｂｌｏｍら、２００６ Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４、２６８〜２７４）。２ＨＧ産生は、がんの形成と進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇら、２００９、Ｎａｔｕｒｅ ４６２、７３９〜４４）。
例えば、変異体ＩＤＨ１／２およびそれらのαヒドロキシルネオ活性の効果的な阻害を介した、癌の治療薬および処置方法の改善についての緊急かつ増大する要求がある。
本発明は、突然変異したＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質の、新規な経口摂取可能で選択的かつ強力な阻害剤を提供する。本明細書に開示される化合物は、変異体ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質と不可逆的共有結合または可逆的結合性相互作用を形成し、それらそれぞれのαヒドロキシルネオ活性を効果的に阻害する。
一態様においては、本発明は、概して、下記の構造式（Ｉ）で示される化合物に関する。
式中、
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。
他の一態様においては、本発明は、概して、ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の癌またはその関連疾患もしくは障害を治療、予防または軽減するのに有効な、下記の構造式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される形態、および、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、を含む、医薬組成物に関する。
式中、
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に開示された医薬組成物を含む単位剤形に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の癌またはその関連疾患もしくは障害を治療、予防または軽減するのに有効な、下記の構造式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される形態、および、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、を含む、医薬組成物を、治療等を必要とする被験者に投与することを含む、疾患または障害を治療、軽減、または予防する方法に関する。
式中、
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
Ｒ１は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。
ＰＤＢ：５ＤＥ１からのＧＳＫ３２１との、ＩＤＨ１の結晶構造である。図１Ａには、システイン３７９がターゲティング可能な残基として示されている。図１Ｂには、システイン２６９がターゲティング可能な残基として示されている。
ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ変異体生化学アッセイにおける代表的化合物のＩＣ５０のデータ例である。
ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ変異体生化学アッセイにおける代表的化合物のＩＣ５０のデータ例である。
ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃ変異体生化学アッセイにおける代表的化合物のＩＣ５０のデータ例である。
ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃ変異体生化学アッセイにおける代表的化合物のＩＣ５０のデータ例である。
ＩＤＨ１ ＷＴ生化学アッセイにおける代表的化合物のＩＣ５０のデータ例である。
ＩＤＨ１ ＷＴ生化学アッセイにおける代表的化合物のＩＣ５０のデータ例である。
ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃのインタクト質量分析の例である。
ＩＳＯ−２−３０で処理したＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃのインタクト質量分析スペクトルの例である。
ＩＳＯ−２−３８（質量分析での別名：ＩＳＯ−３−３３）で処理したＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃのインタクト質量分析スペクトルの例である。
ＩＳＯ−２−３８（質量分析での別名：ＩＳＯ−３−３３）を用いた標識ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃのタンパク質のトリプシン消化の例である。
［定義］
他に定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００６）に記載されている。
本発明の所定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性的な形態で存在し得る。本発明は、シス−及びトランス−の異性体、Ｒ−及びＳ−のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそれらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、そのような化合物全てを、本発明の範囲内のものとして包含する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基の中に存在してもよい。全てのそのような異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
様々な異性体比のものを含んでいる異性体混合物は、本発明に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみが組み合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含む混合物が、本発明に企図される。当業者は、類似の比率がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するであろう。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを所望する場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導化によって製造することができ、そこでは、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む分子の場合、適切な光学活性な酸または塩基と、ジアステレオマーの塩を形成し、続いて、当分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー法によってジアステレオマーを分離した後、純粋なエナンチオマーを回収してもよい。
本明細書で使用される、開示された化合物の「投与」は、本明細書で記載するような、適切な製剤または投与経路を用いて、本明細書に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくはそれらの他の薬学的に許容される誘導体を、被験者に送達することを包含する。
本明細書中で使用される、「求電子基」または「求電子剤」との用語は、１対の電子に引き寄せられ、それを受容して新しい共有結合を形成することができる基または部分を指す。求電子基の例として、アクリルアミド基が挙げられる。
本明細書で使用される、「有効量」または「治療的有効量」との用語は、限定されるものではないが、以下に示すような疾患治療を含む、意図する用途を達成するのに十分な、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、その量は、癌細胞の増殖または拡大の検出可能な死滅または阻害（腫瘍の大きさや数、またはがんのレベル、ステージ、進行度もしくは重症度といった他の手段）に有効な量である。治療的有効量は、意図する用途、または治療する被験者および疾患状態、例えば、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、治療する疾患、投与様式、ならびに被験者の体重および年齢に応じて変わり得るものであり、これは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、また、標的細胞における特定の反応、例えば細胞移動の減少を引き起こす用量にも適用される。具体的な用量は、例えば、選択する特定の化合物、被験者の種類およびその年齢／現在の健康状態または健康状態に対するリスク、従うべき投与計画、疾患の重症度、他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および運搬される身体送達系、によって変わる。
本明細書で使用される、「治療」、または疾患もしくは障害を「治療する」との用語は、そのような病気を、それが起こる前または後に、軽減、遅延または寛解する方法を指す。治療は、疾患および／または根本的な病状の１つまたは複数の影響または症状に向けられてもよい。治療は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない、有益なまたは望ましい結果を得ることを目的としている。治療的利益とは、治療される根本的な障害の、根絶または寛解を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として根本的な疾患に悩まされている可能性があるとしても、患者において改善が観察されるように、根本的な疾患に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または寛解によって達成される。予防的利益のために、医薬の化合物および／または組成物は、たとえ疾患の診断がなされていなかったとしても、特定の疾患を発症する危険性がある患者、または疾患について１つ以上の生理学的症状を報告する患者に投与することができる。治療は、いずれかの低下であり得、そして限定されるものではないが、疾患または疾患の症状の完全な除去であり得る。同等の未処理の対照と比較して、そのような低下または予防の程度は、標準的技術によって測定され、少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。
本明細書で使用される、「治療効果」との用語は、本明細書に記載されるような治療上の利益および／または予防上の利益を指す。予防効果は、疾患または病気の出現を遅らせるかまたは除去すること、疾患または病気の症状の発症を遅らせるかまたは除去すること、疾患または病気の進行を遅らせ、停止させ、または逆転させること、あるいはそれらの組み合わせを挙げられる。
本明細書中で使用される、「薬学的に許容されるエステル」との用語は、インビボで加水分解するエステルを意味し、人体中で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものが挙げられる。そのようなエステルは、本明細書中で定義されるプロドラッグとして作用し得る。薬学的に許容されるエステルとしては、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、およびボロン酸といった酸性基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルのエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。エステルは、親化合物のヒドロキシまたはカルボン酸基と形成することができる。
本明細書で使用される、「薬学的に許容されるエノールエーテル」との用語は、限定されるものではないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルから選択され得る）の誘導体を挙げられる。薬学的に許容されるエノールエステルは、限定されるものではないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルから選択され得る）の誘導体を挙げられる。
本明細書で使用される、開示の化合物の「薬学的に許容される形態」とは、限定されるものではないが、開示された化合物の薬学的に許容される塩、水和物、エステル、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、および同位体標識誘導体を挙げられる。一実施形態において、「薬学的に許容される形態」は、限定されるものではないが、開示された化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグおよび同位体標識誘導体を挙げられる。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容される形態」は、限定されるものではないが、開示された化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグおよび同位体標識誘導体を挙げられる。
所定の実施形態では、薬学的に許容される形態は、薬学的に許容される塩である。本明細書中で使用される、「薬学的に許容される塩」との用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに被験者の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１〜１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものを挙げられる。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸のような無機酸と、または、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸のような有機酸と形成され、あるいはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を用いることで形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩として、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが、挙げられる。いくつかの実施形態において、塩の由来となり得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが、挙げられる。
塩は、本開示の化合物の単離および精製の間に、インサイチュで、または別途に、親化合物の遊離塩基または遊離酸を適切な塩基または酸とそれぞれ反応させることなどによって、調製することができる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩、が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが、挙げられる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成される、無毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミンなどのような、一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択することができる。
所定の実施形態において、薬学的に許容される形態は、「溶媒和物」（例えば、水和物）である。本明細書で使用される、「溶媒和物」との用語は、化学量論的または非化学量論的な量の、非共有分子間力によって結合した溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和物は、開示された化合物またはその薬学的に許容される塩のものであり得る。溶媒が水の場合、溶媒和物は「水和物」である。薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、例えば、１から約１００、または１から約１０、または１から約２、約３もしくは約４の溶媒または水の分子を含み得る複合体である。本明細書で使用される「化合物」との用語は、化合物および化合物の溶媒和物、ならびにそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。
所定の実施形態では、薬学的に許容される形態はプロドラッグである。本明細書で使用される、「プロドラッグ」（または「プロ−ドラッグ」）との用語は、インビボで変換されて、開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態を生じる化合物を指す。プロドラッグは、被験者に投与されたときに不活性であり得るが、インビボで、例えば、加水分解（例えば、血中での加水分解）によって活性な化合物に変換される。所定の場合において、プロドラッグは、親化合物よりも改善された物理的および／または送達的な特性を有する。プロドラッグは、被験者に投与したとき（例えば経口投与後に血液への吸収を向上することによって）、または目的の生物学的部位（例えば脳またはリンパ系）への送達を向上することで、親化合物と比較して化合物のバイオアベイラビリティーを高めることができる。プロドラッグの例として、親化合物と比較して、水溶性が向上した、または腸膜透過性が活性な、開示の化合物の誘導体が挙げられる。
プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物器官系において、溶解性、組織適合性または遅延放出の利益を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）、ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．らの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、に提供されており、その両方は全て本明細書に組み込まれる。プロドラッグの利点としては、限定されるものではないが、例えば、親化合物と比較して、生理的なｐＨで非経口投与するための水溶性の向上といった物理的特性が挙げられ、または消化管からの吸収を向上させ得て、あるいは長期保存のための薬物安定性を向上させ得る。
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される」賦形剤、担体、または希釈剤は、本主題の薬剤を１つの器官または体の一部から別の器官または体の一部に輸送または移送する際に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料としては、例えば、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチ、ポテトスターチなどのスターチ；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター、座薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；および、医薬製剤に用いられる他の毒性のない適合性物質が、挙げられる。湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、ならびに、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も、組成物中に、存在することができる。
本明細書中で使用される、「被験者」との用語は、限定されるものではないが、ヒト、ヒト以外の霊長類、げっ歯類などを含めた、特定の治療の受容者となるべき、動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、用語「被験者」および「患者」は、本明細書において、ヒト被験者に関して互換的に使用される。
本発明の化合物は、製造後、好ましくは単離および精製されて、９５重量％以上の量を含む（「実質的に純粋な」）組成物を得てその後、本明細書で開示のように、使用または製剤化される。所定の実施形態においては、本発明の化合物は、純度９９％以上である。
本発明の化合物の溶媒和物および多形も、本明細書中に企図される。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を挙げられる。
特定の官能基および化学用語の定義は、以下にさらに詳細に記載される。数値の範囲が挙げられている場合、それは各数値およびその範囲内の部分的範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキル、を包含することを意図している。
本明細書で使用される、「アルキル」との用語は、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分岐の炭化水素鎖基（例えば、Ｃ１−１０アルキル）を意味する。本明細書の表現ではいつも、「１〜１０」のような数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指しており、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子から構成され得ることを意味し、といっても、本定義では、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含する。いくつかの実施形態では、「アルキル」はＣ１−６アルキル基であり得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個、１〜８個、１〜６個、または１〜３個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、限定されるものではないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、および−ｎ−ヘキシルが挙げられる。一方、飽和分岐アルキルとしては、限定されるものではないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが、挙げられる。アルキルは、単結合で親分子に結合している。本明細書において特に断りがない限り、アルキル基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらの部分のそれぞれは、本明細書に定義されているように任意に置換され得る）、を独立して含む１つ以上の置換基によって、任意に置換される。非限定的な実施形態において、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル、およびフェネチルから選択され得る。
本明細書で使用される、「アルコキシ」との用語は、−Ｏ−アルキル基を意味しており、酸素を通して親分子構造に結合した、直鎖、分岐鎖、飽和環式構造およびそれらの組み合わせの１〜１０個の炭素原子（Ｃ１−１０）を挙げられる。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１−３アルコキシは、１〜３個の炭素原子の直鎖および分岐鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書において特に断りがない限り、アルコキシ基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（この式でｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらの部分のそれぞれは、本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい）、を独立して含む１つ以上の置換基によって、任意に置換され得る。
本明細書で使用される、「芳香族」または「アリール」との用語は、炭素環式である共役π電子系を有する環（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）を少なくとも１つ有する、６〜１４個の環原子（例えば、Ｃ６−１４芳香族またはＣ６−１４アリール）の基を指す。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−１０のアリール基である。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と呼ばれる。他の実施形態では、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価の基の名称に「−イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。本明細書の表現ではいつも、「６〜１４のアリール」のような数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指しており、例えば、「６〜１４個の環原子」は、アリール基が６個の環原子、７個の環原子など、最大１４個の環原子を含むことができることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の環原子を共有する環）の基を含む。多環式アリール基は、二環式、三環式、四環式などを含む。多環式基では、芳香族になるために１つの環のみが必要とされるので、インダニルのような基はアリールの定義に包含される。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。本明細書において特に断りがない限り、アリール部分は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（この式でｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらの部分のそれぞれは、本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい）、を独立して含む１つ以上の置換基によって、任意に置換され得る。
本明細書で使用される、「シクロアルキル」および「カルボシクリル」との用語は、それぞれ、炭素および水素のみを含み、飽和または部分的に不飽和であり得る単環式または多環式の基を指す。部分不飽和シクロアルキル基は、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」と、また、炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基は、３〜１３個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ３−１３のシクロアルキル）を含む。本明細書の表現ではいつも、「３〜１０」のような数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指しており、例えば、「３〜１３個の炭素原子」とは、シクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子などから、最大１３個の炭素原子を含むことができることを意味する。「シクロアルキル」との用語は、ヘテロ原子を含まない架橋およびスピロ縮合環状構造も含む。この用語は、単環式または縮合多環式（すなわち、隣接する対の環原子を共有する環）の基を含む。多環式アリール基は、二環式、三環式、四環式などを含む。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３−８のシクロアルキル基であり得る。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３−５のシクロアルキル基であり得る。シクロアルキル基の例示的な例としては、限定されるものではないが、以下の部分が挙げられる。Ｃ３−６のカルボシクリル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。Ｃ３−７のカルボシクリル基の例としては、ノルボルニル（Ｃ７）が挙げられる。Ｃ３−８のカルボシクリル基の例としては、上記のＣ３−７のカルボシクリル基、および、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３−１３のカルボシクリル基の例としては、上記のＣ３−８のカルボシクリル基、および、オクタヒドロ−１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。本明細書において特に断りがない限り、シクロアルキル基は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらの部分のそれぞれは、本明細書に定義されている通り任意に置換されていてもよい）、を独立して含む１つ以上の置換基によって、任意に置換され得る。「シクロアルケニル」および「シクロアルキニル」との用語は、接頭語「ａｌｋ（アルカ）」がそれぞれ「ａｌｋｅｎ（アルケン）」または「ａｌｋｙｎ（アルキン）」で置き換えられている「シクロアルキル」における上記の記載を反映し、親となる「アルケニル」または「アルキニル」との用語は、本明細書に記載の通りである。例えば、シクロアルケニル基は、５〜８個の環原子など、３〜１３個の環原子を有することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキニル基は、５〜１３個の環原子を有することができる。
本明細書中で使用される、「ハライド」、「ハロ」、または、代替的に、「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、１つ以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシの構造を含む。例えば、「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」との用語は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基、例えば、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなど、を含む。アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ基のそれぞれは、本明細書に定義の通りであり、本明細書に定義されているように、さらに任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用される、「ヘテロアルキル」との用語は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖の原子を有するアルキル基をいう。数値範囲は、例えば、総鎖長を指すＣ１−４のヘテロアルキル、を指すこともあり得て、この例では、４原子の長さである。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基は、「Ｃ４」のヘテロアルキルを意味し、これは原子鎖長の記述においてヘテロ原子中心を含んでいる。親分子構造への結合は、ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれを介してもよい。例えば、Ｎ含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキル基中の１つ以上のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。１つ以上の窒素原子は、それが存在する場合、任意に四級化されていてもよい。例えば、ヘテロアルキルは、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された骨格鎖も含む。ヘテロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メトキシエタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、などのエーテル類や、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）などのアミン類、などが挙げられる。
本明細書で使用される、「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」との用語は、芳香環系に供給される環炭素原子と１〜６個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される）を有する、５〜１８員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式、四環式など）の芳香環系（例えば、６、１０または１４π電子を環状配列で共有する）の基を指す（「５〜１８員ヘテロアリール」）。ヘテロアリール多環式環系は、一つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含むことができる。本明細書の表現ではいつも、「５〜１８」のような数値範囲は、与えられた範囲内の各整数を指しており、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子など、最大１８個の環原子から構成され得ることを意味する。いくつかの例においては、ヘテロアリールは５から１４個の環原子を有することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基から誘導され、対応する一価の基の名称に「−エン」を加えることによって命名される（例えば、２つの結合点を有するピリジル基は、ピリジレンである）、二価の基を有する。
例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基中の１つ以上のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。１つ以上の窒素原子は、それが存在する場合、任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリールは、ピリジニルＮ−オキシドなどの、１つ以上の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系も含む。ヘテロアリールは、環のいずれかの原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」は、また、親分子構造への結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある、上記で定義したようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合している環系、または、親分子構造への結合点がヘテロアリール環上にある、上記で定義したようなヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系、も含む。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）については、親分子構造への結合点は、いずれかの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）、またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれか上にあり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に供給される環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される）とを有する、５〜１０員の芳香環系である（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に供給される環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される）とを有する、５〜８員の芳香環系である（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に供給される環炭素原子と、１〜４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選択される）とを有する、５〜６員の芳香環系である（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、特に限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ、７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、および、チオフェニル（すなわち、チエニル）が、挙げられる。本明細書において特に断りがない限り、ヘテロアリール部位は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、ウレア、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここで、ｔは１または２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）、または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２、（ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらの部分のそれぞれは、本明細書に定義されているように任意に置換されていてもよい）、を独立して含む１つ以上の置換基によって、任意に置換され得る。
［本発明の詳細な説明］
本発明は、突然変異したＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質の、新規な経口摂取可能で選択的かつ強力な阻害剤の予想外の発見に基づいている。本明細書に開示される化合物は、変異体ＩＤＨ１および／またはＩＤＨ２タンパク質と不可逆的共有結合または可逆的結合性相互作用を形成し、それらそれぞれのαヒドロキシルネオ活性を効果的に阻害する。
ＧＳＫ３２１およびＡＧ−２２１を含むいくつかのＩＤＨ阻害剤が、現在研究されている。これらの化合物は、報告によると、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、または、ＩＤＨ１およびＩＤＨ２の両方に、可逆的に結合する。
報告された可逆的阻害剤は、最適より劣る効能、選択性および暴露時間を示している。
対照的に、所定の態様において、本発明は、おそらく共有結合および長期化された薬理作用によって、著しく改善された効能、選択性および暴露時間が可能となる、特有の不可逆的な阻害戦略を提供する。
さらに、所定の態様において、本発明は、著しく改善された効能、選択性および暴露時間が可能となる、最適化された可逆的阻害性化合物を提供する。
以下に開示するように、ＩＤＨ１のシステイン３７９（ｃｙｓ３７９：ｆｍｔｋｄｌａａｃｉｋｇｌｐｎｖｑｒｓｄ）は、不可逆的共有結合形成の標的として選択される。ＧＳＫ３２１上のヒドロキシル基に対して３．８Åで近接するシステイン（図１）は、不可逆的共有結合形成のための適切な標的となることが発見された。
以下に開示するように、ＩＤＨ１のシステイン２６９（ｃｙｓ２６９：ｓｅｇｇｆｉｗａｃｋｎｙｄｇｄｖｑｓｄｓ）もまた、不可逆的共有結合形成のための標的として選択される。ＧＳＫ３２１上のフェニル環に対して８Åで近接するシステイン（図１）は、不可逆的共有結合形成のための適切な標的となることが発見された。
本明細書に開示される新規の戦略により、共有結合（例えば、Ｓ−Ｃ結合）、または標的可能なアミノ酸（例えば、システイン）との結合性相互作用、を形成する求電子基（例えば、アクリルアミド）などの適切な官能基の組み込みにより、可逆的ＩＤＨ１／２阻害剤を不可逆的または可逆的阻害剤に転換することが可能になる。
一連の新規化合物を具体的に設計し、合成し、そして試験する。これらの化合物は、それぞれ、標的システインと反応して不可逆的共有結合または可逆的結合性相互作用を形成するのに適した求電子基を有する。
本明細書中に開示される手法の利点は、標的の阻害剤への一時的な暴露のみで達成され得る持続的な標的阻害を含む。この手法により、インビボで持続的な薬物レベルを可能にするであろう薬理学的特性を達成する要求が減少する。
一態様においては、本発明は、概して、下記の構造式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される形態、に関する。
式中、
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハライド、アルキルアミン、メトキシ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、そして、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。
所定の実施形態では、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５，６−二環式のアリールもしくはヘテロアリール、または、６，６−二環式のアリールもしくはヘテロアリールである。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（ＩＩ）を有する。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（Ｉ−Ａ）を有する。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（ＩＩ−Ａ）を有する。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（Ｉ−Ｂ）を有する。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（ＩＩ−Ｂ）を有する。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（Ｉ−Ｃ）を有する。
所定の実施形態では、本化合物は下記構造式（ＩＩ−Ｃ）を有する。
所定の実施形態では、環Ａおよび環Ｂは、それぞれ６員のアリール基であり、環Ｃは、５員のアリール基である。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
所定の実施形態では、本化合物は次の構造式を有する。
ＲＥは、適切な求電子基であり得る。ＲＥ基の例としては、本明細書に開示されているように、本発明の化合物の例に見られるＲＥ基が挙げられる。
所定の実施形態では、ＲＥはアクリルアミド基を含む。所定の実施形態では、ＲＥはアクリルアミド基である。
所定の実施形態では、ＲＥは下記構造を含む。
所定の実施形態では、ＲＥは下記構造である。
所定の実施形態では、ＲＥは下記構造を含む。
所定の実施形態では、ＲＥは下記構造を含む。
所定の実施形態では、ＲＥは下記構造を含む。
本発明の化合物の例として、下記が挙げられる。
本発明の化合物の例として、下記も挙げられる。
本発明の化合物の例として、さらに下記が挙げられる。
本発明の特異な態様は、本明細書に開示のＩＤＨ阻害剤が標的ＩＤＨと１つ以上の共有結合を形成することである。阻害剤とＩＤＨとの間で形成される実際の共有結合の種類は、阻害剤の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）基（例えば、−ＲＥ）、および対応するＩＤＨ上の反応基に依存する。下記は、システインの−ＳＨ部分を介して２つの求電子基と反応するシステインを含む説明例である。
他の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の癌またはその関連疾患もしくは障害を治療、予防または軽減するのに有効な、下記の構造式（Ｉ）：
式中、
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
ＲＷは、それぞれ独立して、−ＲＥ、または水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシであり（ここでＲＥは求電子基である）、
Ｒ１は、Ｈ、ハライド、アルキルアミン、メトキシ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、そして、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである、
で示される化合物またはその薬学的に許容される形態、および薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤、を含む、医薬組成物、に関する。
所定の実施形態では、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５，６−二環式のアリールもしくはヘテロアリール、または、６，６−二環式のアリールもしくはヘテロアリールである。
所定の実施形態では、当該化合物は下記構造式（ＩＩ）を有する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、本明細書に開示された医薬組成物を含む単位剤形に関する。
さらに別の態様では、本発明は、概して、ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の癌またはその関連疾患もしくは障害を治療、予防または軽減するのに有効な、下記の構造式（Ｉ）：
式中、
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
ＲＷは、それぞれ独立して、−ＲＥ、または水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシであり（ここでＲＥは求電子基である）、
Ｒ１は、Ｈ、ハライド、アルキルアミン、メトキシ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、そして、
Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである、
で示される化合物またはその薬学的に許容される形態、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む医薬組成物を、処置を必要とする被験者に投与することを含む、疾患または障害を治療、軽減、または予防する方法、に関する。
所定の実施形態では、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５，６−二環式のアリールもしくはヘテロアリール、または、６，６−二環式のアリールもしくはヘテロアリールである。
所定の実施形態では、当該化合物は下記構造式を有する。
所定の実施形態において、当該１つ以上の癌は、血液癌または血液系悪性腫瘍が挙げられる。所定の実施形態において、当該１つ以上の癌は、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および骨髄増殖性腫瘍から選択される。
適切な投与経路、例えば、非経口投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、脳室内投与、体内投与、腹腔内投与、直腸投与、または経口投与を用いることができる。特定の患者に対する最も適切な投与手段は、治療されている疾患もしくは病気の性質および重症度、あるいは使用されている治療の性質、ならびに活性化合物の性質に依存するであろう。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な通常の賦形剤（または担体）、または（ｉ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、（ｉｉｉ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｉｖ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｖ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えば、カオリン、およびベントナイト、ならびに（ｉｘ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質のゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティング剤および当該分野で公知の他のものなどのコーティング剤およびシェル剤を用いて製造することができる。
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などといった、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤のような当分野で通常用いられる不活性な希釈剤を含むことができる。そのような不活性な希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤または香料などの追加の物質を含むこともできる。
本明細書に開示されている材料、組成物、および成分は、本開示の方法および組成物のために使用することができ、それと一緒に使用することができ、その製造に使用することができ、またはその生成物である。これらの材料の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示されている場合、これらの化合物の様々な個々および集合の組み合わせならびに配列のそれぞれの具体的な言及は明確に開示されていないことがあるが、それぞれは、本明細書において具体的に企図され記載されていることが理解される。例えば、方法が開示されおよび論じられ、そしてその方法中に含まれる複数の分子に対してなされ得る複数の修正が論じられる場合、その方法のあらゆる組み合わせおよび配列、ならびに可能な修正が、特に断りのない限り、具体的に企図される。同様に、これらの部分集合または組み合わせも、具体的に、企図および開示される。この概念は、限定されるものではないが、本開示の組成物を使用する方法におけるステップを含む、本開示の全ての態様に適用される。したがって、実行することができる様々な追加のステップがある場合、これらの追加のステップは、それぞれ、本開示の方法の特定の方法ステップまたは方法ステップの組み合わせによって、実行することができ、そして、そのような組み合わせまたは組み合わせの一部は、それぞれ、具体的に企図されており、開示されているとみなされるべきであることが、理解される。
本発明の所定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性的な形態で存在し得る。本発明は、シス−及びトランス−の異性体、Ｒ−及びＳ−のエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、およびそれらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、そのような化合物全てを、本発明の範囲内のものとして包含する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基の中に存在してもよい。全てのそのような異性体、およびそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図されている。
様々な異性体比のものを含んでいる異性体混合物は、本発明に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみが組み合わされる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含む混合物が、本発明に企図される。当業者は、類似の比率がより複雑な異性体混合物について企図されることを容易に理解するであろう。
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーを所望する場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助剤を用いた誘導化によって製造することができ、そこでは、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基を用いて、ジアステレオマーの塩を形成し、続いて、当分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー法によってジアステレオマーを分離した後、純粋なエナンチオマーを回収してもよい。
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１）の合成

ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート （２）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１）（１００ｇ、０．５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＬＤＡ（３００ｍＬ）を滴下して加えた。１時間後、ＭｅＩ（７０．９ｇ、０．５ｍｏｌ）を同じ温度になるようにして加え、次いで、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルと水に分液した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、淡黄色油状物として、化合物を得た（３０．４ｇ、２８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２１４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート （３）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２）（３０．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、８４ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応溶液にシュウ酸ジエチル（２０．４６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、黄色油状物として、化合物を得た（２０ｇ、４５．６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３１４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （４）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−５−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３）（２０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（８０ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（９．６ｇ）を加えた。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮、および乾燥することにより、淡黄色の固体として、化合物（４）を得た（１６ｇ、８１％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ）。
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に、窒素下で、撹拌しながら、ＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．２３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、４−（ブロモメチル）−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．１３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、明黄色の固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（０．９１ｇ、４０．６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩 （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（０．９１ｇ、２ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、黄色の固体として、エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩を得た（０．７８ｇ、１００％）。
１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド （８Ａ）
１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（８）（０．３ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化オキサリル（０．２８ｍＬ）および１滴のＤＭＦを加えた。得られた透明な溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物から溶媒を減圧留去し、残渣をトルエンで共沸した。１Ｈ−２−ピロールカルボニルクロリドの粗生成物（０．３５ｇ）が褐色の結晶生成物として得られ、これを次の工程に直接使用した。
エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（７）（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０．８ｇ、７３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生じた沈殿物をろ過により集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．７ｇ、９２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−7−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｍ−トルイジン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過で集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．３６ｇ、９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．３ｇ、８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１）
１−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＴＥＡ（０．１９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．１７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（８６ｍｇ、２６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（３−（アクリルアミドメチル）−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２）の合成

５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で、撹拌しながら、ＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、明黄色の固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（１．４ｇ、９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ｐＨをＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物を食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、黄色の固体として、エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（０．８ｇ、６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（７）（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で１０分かけて、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０．８ｇ、７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル １−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生じた沈殿物をろ過により集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．７ｇ、８９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．７２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｍ−トルイジン（０．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．８５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
１−（３−シアノ−4−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、塩酸（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下、室温で一晩撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．３ｇ、８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−（アクリルアミドメチル）−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２）
１−（３−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）に、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（１１２ｍｇ、４３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１３（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３）の合成

５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）エタン−１−オール（１１）（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．３８ｇ、９３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＥＡ／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物（１３）を得た（０．３２５ｇ、９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４、５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３）
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＥＡ（６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４２．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３５ｍｇ、２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−アクリルアミドフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−４）の合成

５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、窒素下で撹拌しながらＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．３１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物を、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、明黄色の固体としての５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（１．０５ｇ、３４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩 （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（２．５２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させることにより、黄色の固体として、エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩を得た（２．１３ｇ、１００％）。
エチル １−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（７）（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（９）を得た（０．２９ｇ、７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル １−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生じた沈殿物をろ過により集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．１ｇ、５３．５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド （１３）
ベンゼン−１，３−ジアミン（１１）（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、褐色の固体として、化合物を得た（２．４ｇ、３０％）。ＭＳ ｍ／ｚ １６３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。

Ｎ−（３−アクリルアミドフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−４）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−（３−アミノフェニル）アクリルアミド（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３２ｍｇ、６０．１％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−５）の合成

Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ベンゼン−１，３−ジアミン（３０．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（８８ｍｇ、７２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−（２−クロロアセトアミド）フェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−５）
Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド（２４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（２０ｍｇ、３５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４９．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−６）の合成

ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート （１２）
１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．１ｇ、６８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩 （１３）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２）（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で恒量になるまで乾燥することにより、黄色の固体として、１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩を得た（９０ｍｇ、１００％）。
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−６）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１３）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３３．６ｍｇ、３６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ）），３．３０−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（２−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−７）の合成

５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、窒素下で撹拌しながらＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．９４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物を、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、明黄色の固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（１ｇ、５４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩 （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（１ｇ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（ＥＡ中４Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥することにより、黄色の固体として、エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩を得た（０．８５ｇ、１００％）。
エチル １−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル １−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（７）（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．６７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（８Ａ）（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分かけて、加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０．７６ｇ、８０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル １−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。透明な溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生じた沈殿物を、ろ過により集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、１−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（７０ｍｇ、７４．５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４２８．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）エタン−１−オール（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（７４ｍｇ、８５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４７．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−２−ニトロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを〜８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．３６ｇ、９５．５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−７）
１−（２−アミノ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３）−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で１０分かけて、ＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（６０ｍｇ、１５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ）），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（２−（アクリルアミドメチル）−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−８）の合成

２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（５）
５−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（５ａ）（５ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４溶液（５０ｍＬ）に、ＮＢＳ（７．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（２．８ｇ、３５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２１４．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、窒素下で撹拌しながら、ＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。混合物を、食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、明黄色の固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（１．４ｇ、９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）の入った丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ｐＨをＮａＨＣＯ３で７に調整した。混合物を、食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させることにより、黄色の固体として、エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．８ｇ、６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（７）（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で１０分かけて、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０．８ｇ、７０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル １−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．８ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。透明な溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生じた沈殿物をろ過により集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、１−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．７ｇ、８９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．７２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、（Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）エタン−１−オール（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．８５ｇ、９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）
１−（２−シアノ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、塩酸（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下、室温で一晩撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．０６ｇ、２３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−（アクリルアミドメチル）−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−８）
１−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で１０分かけて、ＴＥＡ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３１ｍｇ、４６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−９）の合成

ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２）（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、黄色の固体として、生成物１３を得た（１３０ｍｇ、１００％）。
Ｎ−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−９）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（５０ｍｇ、３６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１０）の合成

３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（９５ｍｇ、７２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−）カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２）（０．９５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させることにより、黄色の固体として、生成物１３を得た（９０ｍｇ、１００％）。
Ｎ−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１０）
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（９０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（２２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド（３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（４２ｍｇ、４６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３Ｈ）。
Ｎ−（５−アクリルアミドチオフェン−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１９）の合成

１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、５−ニトロチオフェン−２−アミン（４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥することにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１２０ｍｇ、８２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（５−アミノチオフェン−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、塩酸（２ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下、室温で撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０.１１g、８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（５−アクリルアミドチオフェン−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１９）
Ｎ−（５−アミノチオフェン−２−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（１１０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（５０ｍｇ、４５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，１Ｈ），３.１８（ｍ，１Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
Ｎ−（３−アクリルアミドシクロブチル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２０）の合成

（３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−（カルボキサミド）シクロブチル）カルバメート （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノシクロブチル）カルバメート（０．１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１５０ｍｇ、７２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アミノシクロブチル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）シクロブチル）カルバメート（１２）（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で恒量になるまで乾燥させることにより、黄色の固体として、生成物を得た（１３０ｍｇ、１００％）。
Ｎ−（３−アクリルアミドシクロブチル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２０）
Ｎ−（３−アミノシクロブチル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（５０ｍｇ、３６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（４−アクリルアミドフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２５）の合成

Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ベンゼン−１，４−ジアミン（２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１０５ｍｇ、７８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−アクリルアミドフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２５）
Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３６ｍｇ、２５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＩＳＯ−２−２５−ＲおよびＩＳＯ−２−２５−Ｓを、キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分離により得た。
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２６）の合成

ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３２．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１０７ｍｇ、８２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２）（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、黄色の固体として、生成物を得た（９０ｍｇ、１００％）。
Ｎ−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２６）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）中に、０℃で、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３５ｍｇ、３７％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（３−アクリルアミドベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２７）の合成、

５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−エチル−７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下で撹拌しながら、ＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．０に調整した。混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させることにより、生成物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥することにより、黄色の固体として、生成物を得た（０．８５ｇ、１００％）。
エチル−７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル ７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（７）（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．６７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（８Ａ）（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０．７６ｇ、８０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル ７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６.０に調整した。生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、生成物を得た（７０ｍｇ、７４．５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ｍ−トルイジン（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（７４ｍｇ、８５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アミノベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
７−メチル−１−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０.３６g、９５.５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アクリルアミドベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２７）
１−（３−アミノベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（９５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（６０ｍｇ、１５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（４−アクリルアミド−３−メチルベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２８）の合成

５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−エチル−７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （６）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、窒素下で撹拌しながら、ＮａＨ（６０重量％鉱油分散液、０．２３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、４−（ブロモメチル）−２−メチル−１−ニトロベンゼン（１．２６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．０に調整した。混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、明黄色の固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを得た（０．９１ｇ、４０．６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６）（０．９１ｇ、２ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、５ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥させることにより、黄色の固体として、エチル ７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た（０．７８ｇ、１００％）。
エチル−７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （９）
エチル ７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（７）（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で１０分かけて、ＤＩＥＡ（０．６５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（０．３１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０.８g、７３％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （１０）
エチル ７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（９）（０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨを６.０に調整した。生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．７ｇ、９２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｍ−トルイジン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．３６ｇ、９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
７−メチル−１−（３−メチル−４−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化スズ（ＩＩ）（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８.０に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０.３g、８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−アクリルアミド−３−メチルベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２８）
１−（４−アミノ−３−メチルベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（０．１９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．１７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（８６ｍｇ、２６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−アクリルアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２９）の合成

Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−ニトロアニリン（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１１５ｍｇ、８２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、ジクロロメタンを加え、ｐＨを８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．３１ｇ、８２％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アクリルアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２９）
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ジクロロメタンを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（２８ｍｇ、２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１.５４（ｓ，１Ｈ），１０.２４（ｓ，１Ｈ），９.７９（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３０）の合成

１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、４−メトキシ−３−ニトロアニリン（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（１０５ｍｇ、７８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−ニトロフェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱した。ＤＣＭを加え、ｐＨを８に調整した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．２３ｇ、７５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アクリルアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３０）
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ジクロロメタンを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（４２ｍｇ、３６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＩＳＯ−２−３０−ＲおよびＩＳＯ−２−３０−Ｓを、キラルカラムでのＨＰＬＣ精製によって得た。
Ｎ−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３１）の合成

ｔｅｒｔ−ブチル ６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート （ｂ）
６−ニトロインドリン（ａ）（３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５時間撹拌し、次いで、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート（ｂ）を得た（２．４ｇ、５０％）。
ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノインドリン−１−カルボキシレート （１１）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れた、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート（ｂ）（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）の混合物を、１気圧の水素下で２時間撹拌する。混合物をろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、固体として、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノインドリン−１−カルボキシレート（１１）を得た（２ｇ、９４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）インドリン−１−カルボキシレート （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノインドリン−１−カルボキシレート（１１）（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル ６−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）インドリン−１−カルボキシレート（１２）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（インドリン−６−イル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド）インドリン−１−カルボキシレート（１２）（０．３３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で恒量になるまで乾燥させることにより、固体として、１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（インドリン−６−イル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール）−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）を得た（０．２７ｇ、１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３１）
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（インドリン−６−イル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．２７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、−２０℃で５分かけて、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（９８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで、２回、抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｎ−（３−アクリルアミドベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３２）の合成

１−（アジドメチル）−３−ニトロベンゼン （ｂ）
０．５ＭのＮａＮ３のＤＭＳＯ溶液の保存を、室温で２４時間撹拌して、準備した。マグネチックスターラーバーを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、０．５ＭのＮａＮ３（２．２６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（７０ｍＬ）を入れ、続いて、１−（ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで処理し、室温に冷えるまで撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチルの抽出物を合わせ、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。
（３−ニトロフェニル）メタンアミン （１１）
１−（アジドメチル）−３−ニトロベンゼン（４．１５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ３（８．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（３１．４ｇ、２０９．７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２３０ｍＬ）中で撹拌混合し、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を高真空下で乾燥させることにより、（３−ニトロフェニル）メタンアミン（１１）を得た。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、（３−ニトロフェニル）メタンアミン（１１）（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥することにより、白色の固体として、１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アミノベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、ＳｎＣｌ２（０．８８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを〜８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（３−アクリルアミドベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３２）
Ｎ−（３−アミノベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、−２０℃で５分かけて、ＤＩＥＡ（９６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（６７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、Ｎ−（３−アクリルアミドベンジル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｅ）−１−（３−（４−クロロブト−２−エナミド）−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３６）の合成

５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１２）
１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１０）（０．３２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ｍ−トルイジン（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、凍結乾燥機で一晩乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（１２）を得た（０．３６ｇ、９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１３）
５−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（０．３６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／メタノール（４／１）溶液（１０ｍＬ）に、塩化第一スズ（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物にＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（０．３ｇ、８８％）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３６）
１−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（０．１２ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、−２０℃で５分かけて、ＤＩＥＡ（６４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−クロロブト−２−エノイルクロリド（４１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（（６−アクリルアミドナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３８）の合成

５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 （５）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル ７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４）（５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）に、５ＮのＬｉＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。透明な溶液を室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、６ＮのＨＣｌでｐＨを６に調整した。生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（４．５ｇ、９９％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ７−メチル−３−（ｍ−トリルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート （７）
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（５）（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に、ｍ−トルイジン（１．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．８ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物をろ過して集め、乾燥させることにより、白色の固体として、化合物（７）を得た（２．３ｇ、７４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−エチル １−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボキシレート （９）
ｔｅｒｔ−ブチル ７−メチル−３−（ｍ−トリルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（７）（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）に、、Ｋ２ＣＯ３（０．６ｇ、４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（５−（クロロメチル）ナフタレン−２−イル）カルバメート（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせて減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させることにより、明黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル １−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−３−（ｍ−トリルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレートを得た。（１．０５ｇ、６０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ６２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（（６−アミノナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （１０）
ｔｅｒｔ−ブチル １−（（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−３−（ｍ−トリルカルバモイル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（９）（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を乾燥させることにより、黄色の固体として、１−（（６−アミノナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た（０．７５ｇ、１００％）。
エチル １−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート （１２）
１−（（６−アミノナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１０）（０．７５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、−２０℃で５０分かけて、ＴＥＡ（０．２７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（０．２２７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（０．４ｇ、４４％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（（６−アクリルアミドナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３８）
１−（（６−アミノナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ジクロロメタンを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（２５ｍｇ、２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５６（ｍ，３Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（Ｒ）−１−（（６−アクリルアミドナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３８−Ｒ）
１２Ｒをキラルカラムで精製し、その後、最終の化合物ＩＳＯ−２−３８−ＲをＩＳＯ−２−３８と同じ方法で製造した。
（Ｓ）−１−（（６−アクリルアミドナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３８−Ｓ）

１２Ｓをキラルカラムで精製し、その後、最終の化合物ＩＳＯ−２−３８−ＳをＩＳＯ−２−３８と同じ方法で製造した。
（Ｅ）−１−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）ナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３９）の合成

（Ｅ）−１−（（６−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）ナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３９）
１−（（６−アミノナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エノイルクロリド（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタンを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（２５ｍｇ、１０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（４−フルオロ−３−プロピオンアミドベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１Ｒｅｖ）の合成

１−（４−フルオロ−３−プロピオンアミドベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−１Ｒｅｖ）
１−（３−アクリルアミド−４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（０．１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（０．１３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（６６ｍｇ、２６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．４８−５．２３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（３−プロピオンアミドフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−４Ｒｅｖ）の合成

１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（３−プロピオンアミドフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−４Ｒｅｖ）
Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（４２ｍｇ、３５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，６Ｈ）。
１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（４−プロピオンアミドフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２５Ｒｅｖ）の合成

１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−Ｎ−（４−プロピオンアミドフェニル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−２５Ｒｅｖ）
Ｎ−（３−アミノフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（３６ｍｇ、２５％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，６Ｈ）。
１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−プロピオンアミドフェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３０Ｒｅｖ）の合成

１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メトキシ−３−プロピオンアミドフェニル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３０Ｒｅｖ）
Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロベンジル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ジクロロメタンを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、白色の固体として、化合物を得た（４２ｍｇ、３６％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１.５３（ｓ，１Ｈ），９.８２（ｓ，１Ｈ），９.０１（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），７.４７（ｍ，１Ｈ），７.３３−７.２３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，２Ｈ），５.２９（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｓ，１Ｈ），４.３４（ｍ，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），３.３７（ｍ，１Ｈ），３.１６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，６Ｈ）。
７−メチル−１−（（６−プロピオンアミドナフタレン−１−イル）メチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３８Ｒｅｖ）の合成

７−メチル−１−（（６−プロピオンアミドナフタレン−１−イル）メチル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド （ＩＳＯ−２−３８Ｒｅｖ）
１−（（６−アミノナフタレン−１−イル）メチル）−７−メチル−５−（１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ｍ−トリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、０℃で、ＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ジクロロメタンを加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した。次いで、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、黄色の固体として、化合物を得た（２５ｍｇ、２０％）。ＭＳ ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ｍ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
エナンチオマーの分離
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カラム ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（ＩＥ００ＣＤ−ＴＢ００５）
カラムサイズ：０．４６ｃｍ（Ｉ．Ｄ．）×１５ｃｍ（Ｌ）
注入量 ：１０．０μＬ、または、２０μＬ
移動相 ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５（Ｖ／Ｖ）
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
波長 ：ＵＶ２５４ｎｍ
温度 ：３５℃
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤ ＣＰ−ＨＰＬＣ−０７
ＨＰＬＣ装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤ ＣＰ−ＨＰＬＣ−０６
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ＩｓｏＣｕｒｅ インタクトＭｗ分析のためのＭＡＬＤＩ ＴＯＦ法
実験：Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ａｘｉｍａ ＴＯＦ２（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）質量分析計により、分析を行った。タンパク質は、陽イオン線形モードで分析した。タンパク質のインタクト質量測定のために、機器は、４７０００のパルス抽出設定で、機器を校正する標準品としてアポミオグロビンを使用し、最大７５０００ｍ／ｚまでの質量範囲に設定した。各試料の３μｌのアリコートは、７μＬの０．１％ＴＦＡで希釈した後、脱離マトリックスとしてシナピン酸を用いて、マイクロＣ４Ｚｉｐ Ｔｉｐで脱塩し、ＭＡＬＤＩターゲットに、直接、供給した（１０ｍｇ／ｍＬの０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル ５０：５０）。
溶液消化
各試料の５μＬのアリコートに、２０μＬの０．１％ＰｒｏｔｅａｓｅＭＡＸ界面活性剤（Ｐｒｏｍｅｇａ）を含む５０ｍＭ重炭酸アンモニウムを加えて、タンパク質をまず溶解し、変性させた。次いで、追加で、２０μＬの５０ｍＭ重炭酸アンモニウムのアリコートを加えた。還元のために、２μＬの４５ｍＭ ＤＴＴのアリコートを加え、サンプルを５０℃で３０分間インキュベートした。システインのアルキル化のために、２μＬの１００ｍＭのヨードアセトアミドのアリコートを加え、サンプルを室温で３０分間インキュベートした。トリプシン消化は、トリプシン（０．２μｇ／μＬ Ｓｉｇｍａ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ｇｒａｄｅ）の１μＬのアリコートによって開始した。試料を３７℃で１８時間インキュベートした。トリプシン消化物を４μＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で酸性にした。
Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅによる、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ
カスタム充填した２ｃｍ×１００μｍのＣ１８Ｍａｇｉｃ５μ粒子トラップカラムに、２．５μＬのアリコートを直接注入した。次いで、ペプチドを溶出し、Ｗａｔｅｒｓ Ｎａｎｏ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムにおいて、毎分３００ナノリットルの流速により、３５分、９５％溶媒Ａ（０．１％ギ酸水溶液）から３５％溶媒Ｂ（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）までの直線グラジエントによって、カスタム充填したエミッタ（７５μｍ×２５ｃｍ Ｃ１８Ｍａｇｉｃ３μｍ粒子）から噴霧した。データ依存型取得（Ｄａｔａ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ）は、Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で行い、実験では、７０，０００の分解能で３００−１７５０ｍ／ｚのフルＭＳスキャンを取得し、続いて、ＨＣＤフラグメンテーション下、１．６Ｄａの分離幅において、１７，５００の分解能で、１０ＭＳ／ＭＳスキャンを取得した。生データのファイルは、Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ（バージョン２．１）で処理し、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｈｕｍａｎデータベースに対して、Ｍａｓｃｏｔ Ｓｅｒｖｅｒ（バージョン２．５）で検索した。利用された検索パラメータは、２つの失った開裂、１０ｐｐｍの親質量との許容誤差、および０．０５Ｄａのフラグメント質量の許容誤差を有する、トリプシンであった。カルバミドメチルシステインの固定修飾、およびアセチル（タンパク質Ｎ末端）の可変修飾、Ｎ末端グルタミンに対するピログルタミン化、メチオニンの酸化、ならびに、３種類のＩｓｏｃｕｒｅ化合物が、考えられた。検索結果は、タンパク質同定推定および非標識定量の評価のために、Ｓｃａｆｆｏｌｄ Ｖｉｅｗｅｒ（Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）に提供した。
生物活性テスト
下記に提供されるように、３つの酵素に対して化合物を試験した。
化合物は、１０μＭの開始濃度で、３倍の段階的希釈を用いて、１０用量のＩＣ５０モードで試験した。
対照化合物は、１ｍＭまたは１０ｍＭで開始し、３倍の段階的希釈を用いて、１０用量のＩＣ５０モードで試験した。
アッセイ方式：ＩＤＨ酵素によるＮＡＤＰＨの産生または減少は、ジアホラーゼ／レサズリン結合検出法によって測定した。
蛍光測定：Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ （ＥｎＶｉｓｉｏｎ）
化合物は、酵素とともに、室温で１時間、プレインキュベートした。
標準基質：ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）について、１５００μＭのα−ケトグルタル酸＋１５μＭのＮＡＤＰＨ。ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ）について、５００μＭのα−ケトグルタル酸＋１５μＭのＮＡＤＰＨ。ＩＤＨ１について、６５μＭのイソクエン酸＋５０μＭのＮＡＤＰ。
表１および図２〜７に、実施例の結果を示す。
出願人の開示は、本明細書において、図面の参照により、好ましい実施形態において、記載されており、図面において、同様の番号は、同一または類似の要素を表している。本明細書にわたる「一実施形態」、「実施形態」、または同様の文言への言及は、その実施形態に関連して説明した特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書にわたって、「一実施形態では」、「実施形態では」、および類似の文言による表現は、必ずしもそうであるとは限らないが、すべて同じ実施形態を指すことがある。
出願人の開示により記載された特徴、構造、または特性は、適切な方法で、１つ以上のの実施形態において組み合わせることができる。本明細書の説明では、本発明の実施形態の完全な理解を促すために、多数の特定の詳細が列挙されている。しかしながら、当業者は、出願人の組成物および／または方法が、１つ以上の特定の詳細なしに、または他の方法、構成要素、材料などを用いて、実施され得ることを理解するであろう。他の例では、本開示の態様を曖昧にすることを避けるために、周知の構造、材料、または操作は、詳細には、示されたり説明されたりしていない。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、複数についての言及を含む。
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的な用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料は、本開示の実施または試験に使用することもできるが、好ましい方法および材料は、ここに記載されたとおりである。本明細書で列挙された方法は、開示された特定の順序に加えて、論理的に可能な順序で実施することができる。
参照による組み込み
特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書への参照および引用が、本開示においてなされている。そのような文書は、すべて、あらゆる目的のために、その全体が参照によって、本明細書に組み込まれる。参照により本明細書に組み込まれたものとされる材料、またはその一部は、既存の定義、言及、または本明細書で明確に示された他の開示材料と矛盾するものについては、組み込まれた材料と本開示の材料との間で矛盾が生じない範囲においてのみ、組み込まれる。矛盾が生じた場合、その矛盾は、好ましい開示として、本開示を支持することで解決されるべきである。
均等物
代表的な実施例は、本発明を説明するのを助けることを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、またそれらを限定すると解釈されるべきではない。実際、本明細書中に示され記載されたものに加えて、本発明の種々の改変、および多くのさらなる実施態様は、実施例、ならびに科学的、および本明細書に含まれる特許の文献を含む本明細書の全内容から、当業者にとって明らかであろう。実施例は、様々な実施形態および均等物において、本発明の実施に適用させ得る重要な追加情報、例示および指針を含む。

Claims (51)

  1. 構造式（Ｉ）：
    式中、
    環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
    ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハライド、アルキルアミン、メトキシ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、そして、
    Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである、
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される形態。
  2. 下記の構造で示される、請求項１に記載の化合物。
  3. ＲＷがＲＥである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 下記の構造式（Ｉ−Ａ）で示される、請求項１に記載の化合物。
  5. 下記の構造式（ＩＩ−Ａ）で示される、請求項２に記載の化合物。
  6. 下記の構造式（Ｉ−Ｂ）で示される、請求項１に記載の化合物。
  7. 下記の構造式（Ｉ−Ｂ）で示される、請求項２に記載の化合物。
  8. 下記の構造式（Ｉ−Ｃ）で示される、請求項１に記載の化合物。
  9. 下記の構造式（Ｉ−Ｃ）で示される、請求項２に記載の化合物。
  10. 環Ａおよび環Ｂが６員のアリール基であり、環Ｃが５員のアリール基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  12. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  13. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  14. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  15. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  16. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  17. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  18. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  19. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  20. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  21. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  22. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  23. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  24. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  25. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  26. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  27. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  28. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  29. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  30. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  31. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  32. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  33. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  34. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  35. 下記の構造式で示される、請求項１に記載の化合物。
  36. 下記の構造式で示される、請求項２に記載の化合物。
  37. ＲＥがアクリルアミド基を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. ＲＥが下記構造を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ＲＥが下記構造を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  40. ＲＥが下記構造を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ＲＥが下記構造を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 下記式から選択される、請求項１に記載の化合物。
  43. 下記式から選択される、請求項１に記載の化合物。
  44. 下記式から選択される、請求項１に記載の化合物。
  45. ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の癌またはその関連疾患もしくは障害を治療、予防または軽減するのに有効な、構造式（Ｉ）：
    式中、
    環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
    ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハライド、アルキルアミン、メトキシ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、そして
    Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである、
    で示される化合物またはその薬学的に許容される形態、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。
  46. 前記化合物が下記の構造で示される、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  48. 請求項４５または４７に記載の医薬組成物を含む、単位剤形。
  49. ヒトを含む哺乳動物における１つ以上の癌またはその関連疾患もしくは障害を治療、予防または軽減するのに有効な、構造式（Ｉ）：
    式中、
    環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、それぞれ独立して、５または６員の環式または二環式のアルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環であり、
    ＲＷは、それぞれ独立して、水素、ハライド、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルコキシ、または求電子基ＲＥであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハライド、アルキルアミン、メトキシ、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
    Ｘは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、または単結合であり、
    Ｙは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、そして、
    Ｚは、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、またはＳである、
    で示される化合物またはその薬学的に許容される形態、および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤、を含む医薬組成物を、処置を必要とする被験者に投与することを含む、疾患または障害を治療、軽減または予防する方法。
  50. 前記化合物が下記の構造で示される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記１つ以上の癌が、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍、および骨髄増殖性腫瘍から選択される、請求項５０に記載の方法。
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