JP2019518770A5 - - Google Patents

Claims (19)

1. 式ＩＩの化合物、
   

   

   又はその薬学的に許容される塩
   （式中、ＣｙＮは、窒素原子を介して結合される環式のアミン基であり、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル及びＣ_１−Ｃ_２アルコキシから選択される１つ以上の置換基によって、任意に置換されてもよく、
   Ｘは、Ｃ又はＮであり、
   Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ基、ジ（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）アミノ基であり、
   Ｍ及びｎは、各々独立して、１、２又は３であり、及び
   

   

   は、単結合又は二重結合を表し、
   但し、３−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（２−エチル−５−メトキシフェニル）−６−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンアトロプ異性体のラセミ混合物は除く）。
2. 前記化合物が、式ＩＩ−Ａのアトロプ異性体であり、
   

   

   少なくとも１つのＲ^１基がオルト置換基であり、式ＩＩ−Ａのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. 前記化合物が、式ＩＩ−Ｂのアトロプ異性体であり、
   

   

   少なくとも１つのＲ^１基がオルト置換基であり、式ＩＩ−Ｂのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4. 前記化合物が、式ＩＩ−Ｃのアトロプ異性体であり、
   

   

   少なくとも１つのＲ^１基がオルト置換基であり、式ＩＩ−Ｃのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
5. 前記化合物が、式ＩＩ−Ｄのアトロプ異性体であり、
   

   

   少なくとも１つのＲ^１基がオルト置換基であり、式ＩＩ−Ｄのアトロプ異性体が、その対応するエナンチオマより過剰に存在する、請求項１に記載の化合物又はその塩。
6. 前記アトロプ異性体が、実質的に対応するエナンチオマを含まない、請求項２から５のいずれか一項に記載のアトロプ異性体化合物又は塩。
7. ｍが１であり、Ｒ^２が４−置換基である、または、
   Ｒ ^２ が４−Ｃｌ、４−ＣＦ _３ 、４−ＣＨＦ _２ 、４−ＣＨ _３ Ｏもしくは４−ＣＮである、または、
   ＸがＣであり、Ｒ ^２ が４−Ｃｌ、４−ＣＦ _３ 、４−ＣＨＦ _２ もしくは４−ＮＣである、または、
   ＸがＮであり、Ｒ ^２ が４−ＣＦ _３ 、４−ＣＨＦ _２ もしくは４−ＣＨ _３ Ｏである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
8. ｎが２であり、Ｒ^１が２，２−Ｃ_２Ｈ_５であるか、又は２−Ｃ_２Ｈ_５、５−ＣＨ_３Ｏであるか、又は２−Ｃ_２Ｈ_５、５−Ｃｌであるか、又は２−Ｃｌ、５−（ＣＨ_３）_２Ｎであるか、又は２−Ｃ_２Ｈ_５Ｏ、５−Ｃ_２Ｈ_５Ｏであるか、又は２−Ｃ_２Ｈ_５Ｏ、５−Ｃｌであるか、又は３−Ｃ_２Ｈ_５Ｏ、５−ＮＣであるか、又はジ−２，６−Ｃ_２Ｈ_５である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
9. ＣｙＮ−が以下の通り
   

   

   である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
10. 前記アトロプ異性体化合物が、以下の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    の１つである、請求項２に記載のアトロプ異性体化合物又はその塩。
11. 前記アトロプ異性体化合物が、以下の化合物
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    の１つである、請求項３に記載のアトロプ異性体化合物又はその塩。
12. 前記アトロプ異性体化合物が、以下の化合物
    

    

    

    

    の１つである、請求項４に記載のアトロプ異性体化合物又はその塩。
13. 前記アトロプ異性体化合物が、以下の化合物
    

    

    

    

    の１つである、請求項５に記載のアトロプ異性体化合物又はその塩。
14. 請求項１〜１３のいずれか１つの化合物又は塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
15. ＩＤＨ１変異の存在を特徴とする癌の治療のための医薬組成物であって、該ＩＤＨ１変異が、患者においてＮＡＤＰＨ依存的なα−ケトグルタレートのＲ（−）−２−ヒドロキシグルタレートへの還元を触媒する酵素の新規な能力をもたらし、前記医薬組成物が請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
16. 前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ又はＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｃ変異である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記癌が、膠腫（グリア芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、脊髄形成異常／骨髄増殖性の新生物、肉腫、慢性骨髄単球性白血病、非ホジキンリンパ腫、星細胞腫、黒色腫、非小細胞性肺癌、胆管癌、軟骨肉腫又は大腸癌から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
18. Ｏｌｌｉｅｒ病またはＭａｆｕｃｃｉ症候群の治療のための医薬組成物であって、前記医薬組成物が請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
19. １つ以上の更なる治療剤を更に含む、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。