JP2019518045A - チモロール及び抗炎症剤を含む組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、チモロールと、イベルメクチン、メトロニダゾール及びプラジカンテルから選択される酒さの治療に有用な化合物とを含む組み合わせ、並びに酒さの局所治療におけるこれらの組み合わせの使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、チモロールと、イベルメクチン、メトロニダゾール及びプラジカンテルから選択される酒さの治療のために有用な化合物とを含む組み合わせ、及び酒さの局所治療におけるこれらの組み合わせの使用に関する。

発明の背景
酒さは、一般的な慢性的な再発性の、通常は対称的な顔面の皮膚病であり、悪化及び寛解の期間を伴い何年も持続する。これは、２５歳から７０歳の成人の中心顔面に主に影響を及ぼす慢性炎症性皮膚疾患である。酒さは４つのサブタイプに分類することができる：（１）紅潮及び中心顔面紅斑の存在によって定義される紅斑毛細血管拡張型酒さ（ＥＴＲ）、（２）持続性紅斑及び一過性丘疹又は膿疱の存在によって定義される丘疹膿疱型酒さ（ＰＰＲ）、（３）厚い皮膚を提示する瘤腫型酒さ、不規則な表面結節、及び鼻などの顔の皮膚表面の拡大（鼻瘤）、及び（４）乾燥、刺激作用、眼瞼炎、結膜炎又は角膜炎として現れ、視力を損なう可能性がある眼球のサブタイプ。

酒さは男性と女性の両方で発症するが、幾つか性別による違いがある。それは通常、女性の間でより早期に始まるが、一方鼻瘤はほぼ例外なく男性の間で見られる。酒さは、白色の肌を有する患者で最も頻繁に観察され、控えめな推定では、本疾患が、米国だけで５％の罹患率で１４００万人に影響を及ぼすことを示唆している。彼らの身体的外観が彼らの社会的及び感情的健康に悪影響を及ぼすため、患者の生活の質に影響を与える。

酒さのための従来の治療法は、炎症性病変、膿疱及び丘疹に焦点を合わせてきた。典型的には、抗菌性メトロニダゾール、アゼライン酸又はスルファアセトアミドナトリウム−硫黄局所製剤は、サブタイプ２（ＰＰＲ）を治療するために使用される。ドキシサイクリン及びミノサイクリンなどの経口テトラサイクリンもまた、酒さのサブタイプ２及び４における全身治療のために広く使用されている。最近、低用量のドキシサイクリン及びミノサイクリンの調節放出製剤が、胃腸の副作用及び抗生物質耐性に関する懸念を最小限にするために開発されている。また最近、抗蠕虫薬（ａｎｔｉ−ｈｅｌｍｉｎｔｉｃ ｄｒｕｇ）である局所イベルメクチンが、酒さの炎症性病変の治療のために承認されている。

０．５％のゲル製剤中のα２アドレナリン作動性受容体のアゴニストである酒石酸ブリモニジンが、本疾患の皮膚血管成分に作用する非一過性顔面紅斑の治療のために最近承認されている。しかしながら、ブリモニジンは、紅斑及び紅潮の一過性の悪化を一部の患者において誘発すると報告されており、その有用性について幾つかの懸念が生じている。

この様々な範囲の経口及び局所化合物にもかかわらず、疾患、特に最も一般的な臨床サブタイプ１及び２の適切な制御は、未だに達成されていない。

従って、治療の全体的な有効性を高めるために、異なる作用機序を有する化合物を組み合わせる試みがなされてきた。しかしながら、局所的薬物の有効性に対する皮膚の特徴によってもたらされる困難に起因して、市場で利用できる酒さの局所的併用治療は存在しない。

驚くべきことに、酒さの治療のために有用である他の活性化合物とチモロールの局所的な組み合わせが、単独療法として使用した場合の、組み合わせの各成分の効果と比較して、有効性、例えばそれらの抗炎症活性の有意な増加を有することが見出された。従って、本発明の組み合わせは、酒さを特徴付ける顔面紅斑及び炎症性病変と丘疹の両方を治療するために特に有利であろう。チモロールの使用は、ブリモニジンのようなアルファ−１又はアルファ−２アドレナリン受容体アゴニストよりも、リバウンド紅斑効果がないという付加的な利点を有する。加えて、上記で定義した組み合わせの局所投与は、経口投与に起因する副作用を回避する。

従って、本発明は、（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）イベルメクチン、メトロニダゾール、プラジカンテル及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される酒さの治療のために有用な活性化合物を含む局所使用のための組み合わせを提供する。

本発明はまた、酒さを治療することにおける使用のための、上記で定義した組み合わせを提供する。

本発明はさらに、上記で定義した組み合わせを含む局所投与に適した医薬組成物を提供する。好ましい実施態様では、成分（ａ）及び（ｂ）は単一の製剤中に存在する。

本発明はまた、上記で定義した活性化合物との局所共投与により、酒さを治療することにおける使用のためのチモロール又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、チモロール又はその薬学的に許容される塩との局所共投与により、酒さを治療することにおける使用のための、上記で定義した活性化合物を提供する。

本発明はまた、酒さに罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に上記で定義した組み合わせ又は医薬組成物を局所的に投与することを含む方法を提供する。

本発明はさらに、前記患者に（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）上記で定義した活性化合物を局所的に共投与することを含む、酒さに罹患している患者を治療する方法を提供する。

本発明はまた、酒さの局所治療のための医薬の製造のための、上記に定義した組み合わせ又は医薬組成物の使用を提供する。

本発明はさらに、（ｂ）上記に定義した活性化合物との共投与による、酒さの局所治療のための医薬の製造における、（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はさらに、（ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩との共投与による、酒さの局所治療のための医薬の製造における、（ｂ）上記に定義した活性化合物の使用を提供する。

本発明の特に好ましい実施態様では、チモロールはチモロールマレイン酸塩の形態である。

本発明において、共投与及び共投与することとは、組み合わせの成分（ａ）及び（ｂ）が同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、同時（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）、併用（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ）、別々又は逐次的に患者に局所投与されることを意味する。

図１は、ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫モデルにおける単一局所適用後のチモロール、イベルメクチン及びそれらの組み合わせの抗浮腫効果の比較である。 図２は、ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫モデルにおける単一局所適用後のチモロール、プラジカンテル及びそれらの組み合わせの抗浮腫効果の比較である。 図Ａ、Ｂ及びＣは、ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫モデルにおける単一局所適用後の、イベルメクチン、プラジカンテル及びチモロールの抗浮腫用量応答であり、組み合わせ研究のための各化合物の用量選択のための基礎である。 図Ａ、Ｂ及びＣは、ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫モデルにおける単一局所適用後の、イベルメクチン、プラジカンテル及びチモロールの抗浮腫用量応答であり、組み合わせ研究のための各化合物の用量選択のための基礎である。 図Ａ、Ｂ及びＣは、ＴＰＡ誘発性マウス耳浮腫モデルにおける単一局所適用後の、イベルメクチン、プラジカンテル及びチモロールの抗浮腫用量応答であり、組み合わせ研究のための各化合物の用量選択のための基礎である。

発明の詳細な説明
チモロールは、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（４−モルホリン−４−イル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］プロパン−２−オールである。次の構造を有する。

イベルメクチンは、主成分（Ｂ_１ａ）及び副成分（Ｂ_１ｂ）を有する一対の同族体化合物として存在し得る。イベルメクチンＢ_１ａは２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ_１ａであり、イベルメクチンＢ_１ｂは２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ_１ｂである。それらは、イベルメクチンＢ_１ａにおける余分なメチレン基の存在のみが異なり、その構造は以下の通りである：

本明細書で使用される場合、「イベルメクチン」への言及は、化合物Ｂ_１ａ、化合物Ｂ_１ｂ及びそれらの混合物を包含することを意図する。好ましくは、本発明において使用されるイベルメクチンはＢ_１ａとＢ_１ｂの混合物である。より好ましくは、Ｂ_１ａの主成分とＢ_１ｂの副成分とを有する混合物である。

メトロニダゾールは２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノールであり、以下の構造を有する：

プラジカンテルは、（ＲＳ）−２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オンであり、以下の構造を有する：

本発明は、酒さを治療することに使用のための、チモロール又はその薬学的に許容される塩と、イベルメクチン、メトロニダゾール、プラジカンテル及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される酒さの治療に有用な活性化合物とを提供する。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２に記載される。本発明における使用のための化合物の適切な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸との付加塩が挙げられる。他の塩は、薬学的に許容される塩基と形成されてもよい。適切なそのような薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩；アンモニウム塩；及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば、第４級アンモニウム塩、及びメグルミン塩が挙げられる。

本発明の好ましい実施態様では、チモロール化合物はチモロールである。本発明のさらに好ましい実施態様では、チモロール化合物はチモロールマレイン酸塩である。

本発明の好ましい実施態様では、組成物の活性化合物（ｂ）は、イベルメクチン又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様では、組成物の活性化合物（ｂ）は、プラジカンテル又はその薬学的に許容される塩である。

本発明の好ましい実施態様では、組成物の活性化合物（ｂ）は、メトロニダゾール又はその薬学的に許容される塩である。

本発明による医薬組成物は、典型的には、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体をさらに含むであろう。

典型的には、治療される酒さは、紅斑毛細血管拡張型酒さ又は丘疹膿疱型酒さである。別の実施態様では、治療される酒さは丘疹膿疱型酒さ、瘤腫型酒さ又は酒さのサブタイプ４（眼型酒さ）である。本発明の併用療法は、酒さによって引き起こされる紅斑及び浮腫を治療することにおいて特に有用である。本発明の併用療法は、丘疹膿疱型酒さにおいて説明される炎症性病変及び丘疹を治療することにおいても有用である。

典型的には、治療される患者は哺乳動物である。好ましくは、患者はヒトである。より好ましくは、患者は白人のヒトである。

本発明の好ましい実施態様では、活性成分（ａ）及び（ｂ）の両方が同じ局所医薬組成物又は製剤中に存在する。しかしながら、本発明は、上記で議論した活性成分が局所投与に適した別々の医薬組成物中で共投与される状況にも及ぶ。

本発明による活性成分の共投与には、同時、別々及び逐次的投与が含まれる。典型的には、両方の薬物が同時に投与されるか、又は１つの薬物が最初に投与され、第２の薬物が１２時間以内、好ましくは第１の薬物の投与後６時間以内、より好ましくは３時間以内、最も好ましくは１時間以内に投与される。

典型的には、上記で議論した活性成分、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物は、患者の顔面に局所的に適用される。典型的には、それらは目の周囲には適用されない。より典型的には、眼の０．２ｃｍ以内、より典型的には０．５ｃｍ以内、好ましくは１ｃｍ以内には適用されない。

典型的には、上記で議論した活性成分、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物は、レーザー治療、特に強力なパルス光（ＩＰＬ）レーザー治療と組み合わせて用いる以外の用途である。従って、典型的には、本発明に従って治療された患者は、そのようなレーザー治療を受けておらず、好ましくは施されていない。

局所投与のために、本発明の医薬組成物は、局所投与のために通常使用される任意の製剤の形態、具体的には、溶液、ローション、液体粘度（ｌｉｑｕｉｄ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）のエマルション、半液体粘度のエマルション、半固体粘度のエマルション、固体粘度のエマルション、クリーム、ゲル又は軟膏の形態をとり得る。特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、ローション、クリーム又はゲルであり；好ましくはローション又はクリームである。

エマルションは、水中油相（Ｏ／Ｗ）又は油中水相（Ｗ／Ｏ）の分散によって得られる。局所投与のための好ましい医薬組成物は、油相を含有する。好ましくは、前記医薬組成物は、油中水型エマルション（すなわち、水が分散相であり、油が分散媒であるエマルション）又は水中油型エマルション（すなわち、油が分散相であり、水が分散媒であるエマルション）である。

本発明による局所使用のための組成物はまた、１つ以上の皮膚軟化薬、乳化剤、増粘剤及び／又は防腐剤を含み得る。

皮膚軟化薬は、典型的には、セチルアルコール、ステアリルアルコール及びセテアリルアルコールなどの長鎖アルコール；ワセリン及び軽油などの炭化水素；又はアセチル化ラノリンである。製剤中の皮膚軟化薬の総量は、製剤の総重量に基づいて、好ましくは約５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約５重量％〜約１０重量％である。

乳化剤は、典型的には、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート６０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ソルビタンモノステアレート、オレイン酸ポリグリセリル−４、及びポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル又は三価カチオンである。一般的に、乳化剤の総量は、好ましくは、製剤の総重量に基づいて約２重量％〜約１４重量％、より好ましくは約２重量％〜約６重量％である。

Ｖｅｅｇｕｍ．ＴＭ．Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から入手可能）及び長鎖アルコール（すなわち、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はセテアリルアルコール）などの薬学的に許容される増粘剤を使用することができる。存在する増粘剤の総量は、好ましくは、製剤の総重量に基づいて約３重量％〜約１２重量％である。

防腐剤、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが製剤中に存在し得る。

任意選択的に、ベンジルアルコールなどの付加的可溶化剤、乳酸、酢酸、ステアリン酸又は塩酸を製剤に含めることができる。

任意選択的に、製剤は、グリセリンなどの湿潤剤及びステアリン酸ブチルなどの皮膚透過増強剤を含むことができる。

単一の成分が組成物中で２つ以上の機能を果たすことができること、すなわち、セチルアルコールが皮膚軟化薬及び増粘剤の両方として働くことができることが当業者に知られている。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、油相を含む。

典型的には、組成物中の油の量は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも２５重量％である。本明細書で使用される場合、油相は、典型的には、水と実質的に混ざらない液体又は固相である。より典型的には、本明細書で使用される油相は、２５℃で１ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは０．１ｍｇ／Ｌ以下の水への溶解度を有する。

エマルション中の油相は、局所投与のためのエマルションにおいて通常使用される任意の油相であり得る。このような油相としては、例えば、硬質パラフィン、軟パラフィン、セレシン及びマイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素基剤、ラノリン及び蜜蝋などの吸水性基剤、乳化蝋及びセトリミドなどの乳化基剤、並びにオリーブ油、ヤシ油、ゴマ油、アーモンド油及びピーナッツ油などの植物油が挙げられる。本発明に従って有用な他の油相は、鉱油、液体石油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール及び２−オクチルドデカノールである。

当業者であれば、エマルション中の水対油の比を変化させることによって、その結果は油の割合が増加する順に、ローション、クリーム、又は軟膏とみなすことができることを理解するであろう。同様の割合の油相と水相を含むエマルションは、通常、クリームとみなされるが、一方、軟膏は一般に、水相と比較して実質的により高い割合の油相を含有し、油相と水相の総重量に基づいて、例えば６０重量％を超える油相、好ましくは７０重量％を超える油相、より好ましくは８０重量％を超える油相を含有する。ローションは、一般に、クリームよりも低い割合の油相を含有し、油相と水相の総重量に基づいて、例えば２５重量％未満の油相、２０重量％未満の油相、１５重量％未満の油相％、１０重量％未満の油相、又は５重量％未満の油相を含有するであろう。

一般に、本発明による使用のためのクリームは、エマルションを形成するために一緒に混合された油相及び水相を含む。好ましくは、本発明のクリーム中に存在する水の量は、クリームの総重量に基づいて約１５重量％〜約７０重量％、より好ましくは約２０重量％〜約６０重量％、さらにより好ましくは約３０重量％〜約５５重量％である。

組成物が軟膏である場合、薬学的に許容される軟膏基剤が使用されるであろう。軟膏基剤の例には、硬質パラフィン、軟パラフィン、セレシン及びマイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素基剤、ラノリン及び蜜蝋などの吸収性基剤、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００、３３５０、４０００又は６０００）などの水溶性基剤、プロピレングリコール及びポリプロピレングリコール、乳化蝋及びセトリミドなどの乳化基剤、並びにオリーブ油、ヤシ油、ゴマ油、アーモンド油及びピーナッツ油などの植物油が挙げられる。もちろん、軟膏基剤の混合物を使用することもできる。本発明の軟膏中に存在する軟膏基剤の量は、軟膏の総重量に基づいて、好ましくは約６０重量％〜約９５重量％、より好ましくは約７０重量％〜約９０重量％、さらにより好ましくは約７５重量％〜約８５重量％である。

本発明に従った使用のための医薬組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁又は溶解された活性成分を含有するローションであってもよい。特定の担体としては、例えば、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール及び水が挙げられる。

典型的には、本発明の医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、７０重量％未満の水、好ましくは６０重量％未満の水を含有する。

本発明による使用のための医薬組成物は、実質的に非水性であってもよい。典型的には、実質的に非水性の医薬組成物は、組成物の総重量に対して２５重量％未満の水、好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満、さらにより好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらにより好ましくは２％未満、及び最も好ましくは１％未満の水を含有する。

本発明による組成物において、チモロール又はその薬学的に許容される塩、並びにイベルメクチン、メトロニダゾール及びプラジカンテルから選択される抗炎症剤及びその薬学的塩は、組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％の濃度で存在してもよく、具体的には０．１％、０．２５％、０．３％、０．３５、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、１％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４％、４．２５％、４．５％、４．７５％又は５％である。

特定の実施態様では、チモロールは１重量％で存在し、イベルメクチンは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは２重量％で存在し、イベルメクチンは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは３重量％で存在し、イベルメクチンは１重量％で存在する。特定の実施態様では、チモロールは０．１重量％で存在し、イベルメクチンは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは０．５重量％で存在し、イベルメクチンは１重量％で存在する。

特定の実施態様では、チモロールは１重量％で存在し、プラジカンテルは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは２重量％で存在し、プラジカンテルは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは３重量％で存在し、プラジカンテルは１重量％で存在する。

特定の実施態様では、チモロールは１重量％で存在し、プラジカンテルは２重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは２重量％で存在し、プラジカンテルは２重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは３重量％で存在し、プラジカンテルは２重量％で存在する。

特定の実施態様では、チモロールは１重量％で存在し、プラジカンテルは３重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは２重量％で存在し、プラジカンテルは３重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは３重量％で存在し、プラジカンテルは３重量％で存在する。

特定の実施態様では、チモロールは１重量％で存在し、メトロニダゾールは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは２重量％で存在し、メトロニダゾールは１重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは３重量％で存在し、メトロニダゾールは１重量％で存在する。

別の特定の実施態様では、チモロールは１重量％で存在し、メトロニダゾールは０．７５重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは２重量％で存在し、メトロニダゾールは０．７５重量％で存在する。別の特定の実施態様では、チモロールは３重量％で存在し、メトロニダゾールは０．７５重量％で存在する。

上記の全ての特定の実施態様では、チモロールの百分率は、チモロール遊離塩基として表される。

本発明は、以下の実施例を参照して以下に詳細に説明されるが、これは限定的であると解釈されるべきではない。

Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＴＰＡ誘発性耳浮腫モデルにおける単一局所適用後のイベルメクチン、プラジカンテル及びチモロールの抗浮腫効果の評価並びにチモロールとイベルメクチン又はプラジカンテルとの組み合わせの抗浮腫効果の評価。
Ｄ．Ｐｉｗｎｉｃａらは、．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｃｉ．，７５（１）４９−５４，２０１４において、局所ブリモニジン０．２％が、マウスにおいてＴＰＡ誘発性耳浮腫を５０％抑制したと記載した。これらの著者によれば、このことは、「酒さにおける浮腫の減少は、任意の新しい治療のための重要な要件である」ことを裏付ける。

これらの知見に鑑みて、本出願の発明者らは同じモデルを用いて、本発明のチモロールの組み合わせが単剤療法として投与される化合物よりも酒さの治療においてより有益であるかどうかを確認した。

実験計画
浮腫は、０．０１％のアセトン中の０．０１％のＴＰＡ（ホルボール１２−ミリスチン酸 １３−アセテート）溶液１０μｌをマウスの右耳へ単一適用することによって誘発される。試験化合物をアセトンで希釈し、ＴＰＡと適用する。マウスの耳の重量をＴ＋６時間で測定し、左耳の重量を右耳の重量から差し引く。

処置：
Ａ．イベルメクチンが０．１％、０．３％、１％の濃度で適用される、
Ｂ．プラジカンテルが０．３％、１％、３％の濃度で適用される、
Ｃ．チモロールが０．２％、０．５％、１％の濃度で適用される。

組み合わせ研究のために、イベルメクチン単独が０．３％の濃度で適用され、プラジカンテル単独が１％で適用され、チモロール単独が０．５％で適用される。これらの同一の濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が組み合わせで使用される。

結果：
実験の結果を図Ａ、Ｂ及びＣ、図１及び２に示す。各グラフは、処置動物の４つの異なる群の耳浮腫の平均重量を表す。各群には６匹の動物が含まれる。棒の上の数字は、対照群に対する処置動物の対応する群の抑制率を示す。

図Ａの結果は、０．１％、０．３％、１％のイベルメクチンが耳浮腫をそれぞれ２０、４３及び８２％抑制することができたことを示している

図Ｂの結果は、プラジカンテル０．３％、１％、３％が耳浮腫をそれぞれ１５、４８、９１％抑制することができたことを示している。

図Ｃの結果は、０．２％、０．５％、１％のチモロールが耳浮腫をそれぞれ６％、２３％及び１４％わずかに抑制したことを示している。

これらの用量応答研究は、組み合わせ研究についての最大下の用量を定義するための基礎として役立った；０．３％のイベルメクチン、及び１％のプラジカンテルが、０．５％のチモロールと組み合わせるために選択された用量であった。

図１において、０．３％のイベルメクチンは、耳浮腫を３７％抑制し、０．５％のチモロールは３０％抑制し、両方の薬物の組み合わせは、耳浮腫形成を６４％抑制した。図２において、１％のプラジカンテルは耳浮腫を４２％抑制し、０．５％のチモロールは１６％抑制し、両方の薬物の組み合わせはＴＰＡ誘発性浮腫を６１％抑制した。

これらの結果は、チモロールとイベルメクチン又はプラジカンテルとの組み合わせ投与が有意な抗浮腫効果をもたらし、これは単独で投与された各化合物の効果よりも大きいことを示している。従って、本発明のチモロールの組み合わせは、酒さの治療において特に有益であろう。

Claims (18)

1. （ａ）チモロール又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｂ）イベルメクチン、メトロニダゾール、プラジカンテル及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される酒さの治療のために有用な活性化合物を含む、局所使用のための組み合わせ。
2. 組み合わせの成分（ａ）が、チモロール又はチモロールマレイン酸塩である、請求項１に記載の組み合わせ。
3. 組成物の成分（ｂ）が、イベルメクチン又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
4. 組成物の成分（ｂ）が、プラジカンテル又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
5. 組成物の成分（ｂ）が、メトロニダゾール又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の組み合わせ。
6. 酒さの治療における局所使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ。
7. 成分（ａ）及び（ｂ）が、同じ製剤中に存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせを含む、局所投与に適した医薬組成物。
8. 組成物が油相を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 組成物がローション、クリーム又はゲルである、請求項７又は８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
10. 組成物の総重量に基づいて、６０重量％未満の水を含有する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 酒さの治療における使用のための、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. 請求項１、３、４又は５のいずれか１項に記載の活性化合物（ｂ）との局所共投与によって、酒さを治療することにおける使用のための、請求項１又は２のいずれか１項に記載のチモロール又はその薬学的に許容される塩。
13. 請求項１又は２のいずれか１項に記載のチモロール又はその薬学的に許容される塩との共投与によって、酒さを治療することにおける使用のための、請求項１、３、４又は５のいずれか１項に記載の活性化合物（ｂ）。
14. 酒さに罹患している患者を治療する方法であって、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ又は請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記患者に局所的に投与することを含む、方法。
15. 酒さに罹患している患者を治療する方法であって、（ａ）請求項１又は２のいずれか１項に記載のチモロール又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）請求項１、３、４又は５のいずれか１項に記載の抗炎症剤とを前記患者に共投与することを含む、方法。
16. 酒さの局所治療のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ又は請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
17. （ｂ）請求項１、３、４又は５のいずれか１項に記載の抗炎症剤と局所共投与することによる酒さの治療のための医薬の製造における、（ａ）請求項１又は２のいずれか１項に記載のチモロール又はその薬学的に許容される塩の使用。
18. （ａ）請求項１又は２のいずれか１項に記載のチモロール又はその薬学的に許容される塩との局所共投与による酒さの治療のための医薬の製造における、（ｂ）請求項１、３、４又は５のいずれか１項に記載の抗炎症剤の使用。