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JP2019515661A - Ｂｃｍａ結合分子及びその使用方法 - Google Patents

Ｂｃｍａ結合分子及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、抗体、その抗原結合フラグメント、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、及び操作されたＴ細胞受容体、それらをコードするポリヌクレオチド、並びにそれらを含むｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞を提供する。本明細書に記載されるポリヌクレオチド、ポリペプチド、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、癌に罹患した患者の治療に対する操作されたＣＡＲ Ｔ細胞療法において使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、ポリペプチド、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、多発性骨髄腫の治療に使用され得る。
【選択図】図２Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月１日付で出願された米国仮特許出願第６２／３１７，３３４号の利益を主張し、その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。２０１７年３月３０日付けで作製された上記ＡＳＣＩＩコピーの名前はＫ−１０３０＿０２＿ＳＬ．ｔｘｔであり、３８７３５３バイトのサイズである。
本発明は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ：B-cell maturation antigen）に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ：chimeric antigen receptor）及び操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ：T cell receptor）、それらをコードするポリヌクレオチド、並びにそれらを使用して患者において癌又は他の疾患若しくは障害を治療する方法に関する。
ヒト癌は、本質的に正常細胞で構成され、この正常細胞が遺伝的又はエピジェネティックな変換を受けて異常な癌細胞となる。そうすることで、癌細胞は、正常細胞によって発現されるものとは明確に異なるタンパク質及び他の抗原を発現し始める。これらの異常な腫瘍抗原は、身体の自然免疫系によって、癌細胞を特異的に標的とし死滅させるのに使用され得る。しかしながら、癌細胞は、Ｔリンパ球及びＢリンパ球等の免疫細胞が癌細胞を標的とすることに成功しないように様々な機構を利用する。
ヒトＴ細胞療法は、患者において癌細胞を標的とし、死滅させるために富化又は改変されたヒトＴ細胞に頼っている。Ｔ細胞が特定の癌細胞を標的とし死滅させる能力を増加するため、特定の標的癌細胞へとＴ細胞を方向づけるコンストラクトを発現するようＴ細胞を操作する方法が開発された。特定の腫瘍抗原と相互作用することができる結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、Ｔ細胞が特定の腫瘍抗原を発現する癌細胞を標的とし、死滅させることを可能とする。
血液系悪性腫瘍に対する現在の治療法は、望ましくない副作用と共に一様ではないレベルの有効性を示している。したがって、ＢＣＭＡと関連する疾患及び障害を治療する、新規で改善された治療法を特定する必要がある。
本発明は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、ここで、前記結合分子は、
（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）
（式中、
Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、
Ｘ５はＳ又はＴであり、
Ｘ６はＦ又はＳであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域（ＶＨ） 相補性決定領域（ＣＤＲ）１、及び／又は、
（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）
（式中、
Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、
Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、
Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、
Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、
Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、
Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ１２はＡ又はＮであり、
Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、
Ｘ１４はＫ又はＳであり、
Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、
Ｘ１６はＫ又はＱであり、
Ｘ１７はＧ又はＳである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）
（式中、
Ｘ１はＡ又はＶであり、
Ｘ２はＫ又はＲであり、
Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、
Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、
Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、
Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、
Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、
Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、
Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、
Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、
Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、
Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３、及び／又は、
（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）
（式中、
Ｘ１はＫ又はＲであり、
Ｘ２はＡ又はＳであり、
Ｘ５はＧ又はＳであり、
Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、
Ｘ７はＬ又はＳであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、
Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、
Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、
Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、
Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、
Ｘ１７はＡ又はＤである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域（ＶＬ） ＣＤＲ１、
（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）
（式中、
Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、
Ｘ２はＡ又はＧであり、
Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ５はＬ又はＲであり、
Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｆ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）
（式中、
Ｘ１はＭ又はＱであり、
Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、
Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、
Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、
Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ又はＷである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３、
を含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。
別の実施の形態において、本発明は、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、
前記抗体又はその抗原結合分子が、
（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）
（式中、
Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、
Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、
Ｘ５はＳ又はＴであり、
Ｘ６はＦ又はＳであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域（ＶＨ） 相補性決定領域（ＣＤＲ）１、及び／又は、
（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）
（式中、
Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、
Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、
Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、
Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、
Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、
Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、
Ｘ１２はＡ又はＮであり、
Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、
Ｘ１４はＫ又はＳであり、
Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、
Ｘ１６はＫ又はＱであり、
Ｘ１７はＧ又はＳである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）
（式中、
Ｘ１はＡ又はＶであり、
Ｘ２はＫ又はＲであり、
Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、
Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、
Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、
Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、
Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、
Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、
Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、
Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、
Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、
Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ又はＶであり、
Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、
Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３、及び／又は、
（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）
（式中、
Ｘ１はＫ又はＲであり、
Ｘ２はＡ又はＳであり、
Ｘ５はＧ又はＳであり、
Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、
Ｘ７はＬ又はＳであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、
Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、
Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、
Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、
Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、
Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、
Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、
Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、
Ｘ１７はＡ又はＤである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域（ＶＬ） ＣＤＲ１、
（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）
（式中、
Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、
Ｘ２はＡ又はＧであり、
Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
Ｘ５はＬ又はＲであり、
Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、
Ｘ７はＳ又はＴである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は、
（ｆ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）
（式中、
Ｘ１はＭ又はＱであり、
Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、
Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、
Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、
Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、
Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）
を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３、
を含む、単離されたポリヌクレオチドに関する。
幾つかの実施の形態では、前記ＶＨ ＣＤＲ１が、配列番号９〜配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施の形態では、前記ＶＨ ＣＤＲ２が、配列番号２５〜配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施の形態では、前記ＶＬ ＣＤＲ１が、配列番号８１〜配列番号８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施の形態では、前記ＶＬ ＣＤＲ２が、配列番号９７〜配列番号１０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施の形態では、前記ＶＬ ＣＤＲ３が、配列番号１１３〜配列番号１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施の形態では、前記結合分子が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
（ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
（ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
（ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
（ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
（ｇ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；又は、
（ｈ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域、
を含む。
幾つかの実施の形態では、前記結合分子が単鎖である。幾つかの実施の形態では、前記結合分子がｓｃＦｖを含む。
幾つかの実施の形態では、前記ＣＡＲが膜貫通ドメインを含む。幾つかの実施の形態では、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ８（例えば、ＣＤ８アルファ）、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ５、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインである。幾つかの実施の形態では、前記ＣＡＲが膜貫通ドメインと結合分子との間にヒンジ領域を含む。幾つかの実施の形態では、前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＣＤ２８、又はＣＤ８アルファである。幾つかの実施の形態では、前記ＣＡＲ又はＴＣＲが共刺激領域を含む。幾つかの実施の形態では、前記共刺激領域が、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１：programmed death-1）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせのシグナル伝達領域である。幾つかの実施の形態では、前記ＣＡＲ又はＴＣＲが活性化ドメインを含む。幾つかの実施の形態では、前記活性化ドメインがＣＤ３ゼータドメインである。
他の実施の形態では、本発明は、上記ポリヌクレオチドを含むベクター、又は上記ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドに関する。
特定の実施の形態では、本発明は、ポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞に関する。他の実施の形態では、本発明は、細胞、例えば免疫細胞、例えば腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ：tumor-infiltrating lymphocyte）、自己Ｔ細胞、操作された自己Ｔ細胞（ｅＡＣＴ：engineered autologous T cell）、同種異系Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせに関する。
他の実施の形態では、本発明は、ポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、腫瘍に対する免疫を誘導する方法に関する。本発明の他の態様は、ポリヌクレオチド、ベクター、ポリペプチド、細胞、又は組成物を被験体に投与することを含む、癌の治療を、それを必要とする患者において行う方法を含む。上記方法によって治療可能な癌は、血液の癌とすることができる。
本明細書に開示される８つの例の抗ＢＣＭＡ結合分子のＣＬＵＴＳＴＡＬ Ｗ（１．８３）多重配列アラインメントを示す図である。図１Ａは、ＶＨドメインを含む抗ＢＣＭＡ結合分子の例の配列アラインメントを示す。Ｃｈｏｔｈｉａによって特定される相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）を示す。図１Ｂは、図１Ａに図示される各ＶＨ、ＣＤＲ、及びＦＲの配列に配列番号を提供する表である。図１Ｃは、ＶＨドメインを含む抗ＢＣＭＡ結合分子の例の配列アラインメントを示し、代替のＣＤＲ及びＦＲを示す。図１Ｄは、図１Ｃに図示される各ＶＨ、ＣＤＲ、及びＦＲの配列に配列番号を提供する表である。図１Ｅは、ＶＬドメインを含む抗ＢＣＭＡ結合分子の例の配列アラインメントを示す。Ｃｈｏｔｈｉａによって特定されるＣＤＲ及びＦＲを示す。図１Ｆは、図１Ｅに図示される各ＶＨ、ＣＤＲ、及びＦＲの配列に配列番号を提供する表である。 様々な細胞におけるＢＣＭＡ発現を示す図である。図２Ａは、ＢＣＭＡ、ＣＤ１３８、ＣＳ−１、ＣＤ３８及びＣＤ１９の多発性骨髄腫細胞発現を示す。箱ひげ図分析は、試験した様々な多発性骨髄腫細胞株における遺伝子発現レベルの分布を示す（図２Ａ）。図２Ｂ〜図２Ｄは、各細胞株上でのＢＣＭＡ細胞表面発現のフローサイトメトリー分析によって測定されるＥｏＬ１（図２Ｂ）、ＭＭ１Ｓ（図２Ｃ）、及びＮＣＩ−Ｈ９２９（図２Ｄ）の癌細胞株におけるＢＣＭＡ発現を示す。図２Ｅは、選択的活性化マクロファージ；ＣＤ１４陽性、ＣＤ１６陰性細胞；ＣＤ３８陰性ナイーブＢ細胞；ＣＤ４陽性、アルファ−ベータＴ細胞；セントラルメモリーＣＤ４陽性細胞；セントラルメモリーＣＤ８陽細胞；クラススイッチメモリーＢ細胞；細胞傷害性ＣＤ５６−ｄｉｍナチュラルキラー細胞；エフェクターメモリーＣＤ４陽性細胞；エフェクターメモリーＣＤ８陽性細胞；炎症性マクロファージ；マクロファージ；成熟好中球；メモリーＢ細胞；単球；骨髄系細胞；及び調節性Ｔ細胞におけるＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＤＬＬ３、ＣＤ７０、及びＦＬＴ３の発現を示す。図２Ｆは、図２Ｅと同じ細胞型におけるＢＣＭＡ、ＣＤ１３８、ＣＳ−１、ＣＤ３８及びＣＤ１９の発現を示す。遺伝子発現は、１００万のマッピングされたリード当たりのエキソン１キロベース当たりのフラグメント数（ＦＰＫＭ：fragments per kilobase of exon per million reads mapped）として示される（図２Ａ、図２Ｅ、及び図２Ｆ）。 第１の健康なドナー（図３Ａ）及び第２の健康なドナー（図３Ｂ）に由来する、レンチウイルスで形質導入された初代ヒトＴ細胞におけるＣＡＲ発現を示す図である。 ＥｏＬ−１（黒色）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（薄い灰色）、又はＭＭ１Ｓ（灰色）の標的細胞株と１６時間、共培養した後の、２名の健康なドナーに由来する、レンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞によるＩＦＮγ、ＴＮＦα、及びＩＬ−２の産生を示す図である。図４Ａ及び図４Ｂは、第１のドナー（図４Ａ）及び第２のドナー（図４Ｂ）に由来するレンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞におけるＩＦＮγ（ｐｇ／ｍｌ；ｙ軸）産生を示す。図４Ｃ及び図４Ｄは、第１のドナー（図４Ｃ）及び第２のドナー（図４Ｄ）に由来するレンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞における ＴＮＦα（ｐｇ／ｍｌ；ｙ軸）産生を示す。図４Ｅ及び図４Ｆは、第１のドナー（図４Ｅ）及び第２のドナー（図４Ｆ）に由来するレンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞におけるＩＬ−２産生（ｐｇ／ｍｌ；ｙ軸）を示す。 ＥｏＬ１（図５Ａ及び図５Ｂ）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（図５Ｃ及び図５Ｄ）、又はＭＭ１Ｓ（図５Ｅ及び図５Ｆ）の標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された、指定されるＣＡＲを発現する２名の健康なドナーによる経時的な平均細胞溶解活性（残存する生存可能な標的細胞のパーセンテージとして；ｙ軸）を示す図である。図５Ａ及び図５Ｂは、ＥｏＬ１標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された第１のドナー（図５Ａ）及び第２のドナー（図５Ｂ）に由来する形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞の平均細胞溶解活性を示す。図５Ｃ及び図５Ｄは、ＮＣＩ−Ｈ９２９標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された第１のドナー（図５Ｃ）及び第２のドナー（図５Ｄ）に由来する形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞の平均細胞溶解活性を示す。図５Ｅ及び図５Ｆは、ＭＭ１Ｓ標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された第１のドナー（図５Ｅ）及び第２のドナー（図５Ｆ）に由来する形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞の平均細胞溶解活性を示す。 ＣＤ３−ＣＤ２８ビーズ（最上段）、ＥｏＬ−１（２段目）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（３段目）又はＭＭ１Ｓ（最下段）の標的細胞株と５日間、共培養した後の第１の健康なドナー（図６Ａ）及び第２の健康なドナー（図６Ｂ）に由来するＣＦＳＥ標識化レンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ Ｔ細胞の増殖を示す図である。 以下の図面の説明において、下線を引いた配列は、Ｃｈｏｔｈｉａを使用して計算したＣＤＲ領域を意味する。 クローンＦＳ−２６５２８ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号２７１）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号２７２）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８に対するＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号２７６）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号２７７）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８に対するＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号２８１）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号２８２）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号２８３）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＬｘＨ配列（配列番号２８４）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号２８５）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＨＣ配列（配列番号２８６）を示す図である。 クローンＦＳ−２６５２８に対するＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号２９０）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＬＣ配列（配列番号２９１）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４に対するＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号２９５）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号２９６）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号２９７）を示す図である。 クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＬｘＨ配列（配列番号２９８）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号２９９）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５可変ＨＣ配列（配列番号３００）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５に対するＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５可変ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３０４）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５可変ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３０５）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５ ＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号３０９）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３１０）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号３１１）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＬｘＨ配列（配列番号３１２）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３１３）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３１４）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３１８）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３１９）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ鎖配列（配列番号３２３）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＨｘＬ鎖ＡＡ配列（配列番号３２４）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ鎖配列（配列番号３２５）を示す図である。 クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３２６）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３２７）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３２８）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３３２）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３３３）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号３３７）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３３８）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号３３９）を示す図である。 クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３４０）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３４１）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３４２）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３４６）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３４７）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号３５１）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＨｘＬ鎖ＡＡ配列（配列番号３５２）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号３５３）を示す図である。 クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３５４）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３５５）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３５６）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３６０）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３６１）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＬＣ ＣＤＲ ＡＡ配列を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号３６５）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３６６）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号３６７）を示す図である。 クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３６８）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３６９）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３７０）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＨＣ ＣＤＲ ＡＡ配列を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３７４）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３７５）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＬＣ ＣＤＲ ＡＡ配列を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号３７９）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３８０）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号３８１）を示す図である。 クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３８２）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３８３）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３８４）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＨＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号３８８）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３８９）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ配列（配列番号３９３）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＨｘＬ鎖ＡＡ配列（配列番号３９４）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号３９５）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３９６）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３９７）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３９８）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＨＣ ＣＤＲ ＡＡ配列を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＬＣ ＤＮＡ配列（配列番号４０２）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号４０３）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＬＣ ＣＤＲ配列を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ鎖配列（配列番号４０７）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号４０８）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ配列（配列番号４０９）を示す図である。 クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号４１０）を示す図である。 皮下ＲＰＭＩ−８２２６マウスモデルにおけるクローンＲＤ−２１５３０の効能を調査するｉｎ ｖｉｖｏ研究の結果を示す図である。ＣＡＲ Ｔ細胞（点線）及びモック（mock）形質導入Ｔ細胞（太字線）について各々マウス１０匹のコホートを試験した。 それぞれ、ＮＣＩ−Ｈ９２９及びＭＭ．１Ｓ細胞と共培養された、最適化ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ変異体を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイの結果を示す図である。これらの最適化したｓｃＦｖを使用するＣＡＲ Ｔ細胞を、３：１及び１：１の標的細胞に対するエフェクターの比率でルシフェラーゼ標識化標的細胞と共に一晩インキュベートした。
本発明は、ＢＣＭＡに結合する、抗体、その抗原結合分子、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、及び操作されたＴ細胞受容体、それらをコードするポリヌクレオチド、並びにそれらを含むｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に関する。本明細書に記載されるポリヌクレオチド、ポリペプチド、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、癌に罹患した患者の治療に対して、操作されたＣＡＲ Ｔ細胞療法、例えば自己由来細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））に使用され得る。特に、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、ポリペプチド、及びｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞は、多発性骨髄腫の治療に使用され得る。
定義
本開示がより容易に理解され得るように、特定の用語を最初に定義する。本出願で使用されるように、本明細書において別段の明らかな提供がなされる場合以外は、以下の用語は各々、下記に述べられる意味を有する。追加の定義は、本出願全体を通して定められる。
本明細書において使用される場合、「及び／又は」の用語は、２つの指定される特徴又は成分の各々ともう一方とを含む、又はもう一方を含まない具体的な開示として理解される。したがって、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」等の句で使用される「及び／又は」の用語は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ（単独）」、及び「Ｂ（単独）」を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」等の句において使用される「及び／又は」の用語は、Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）の態様の各々を包含することが意図される。
本明細書において「含む、含んでいる」の言葉と共に態様が記載される時はいかなる場合でも、「からなる」及び／又は「から本質的になる」の用語で記載される別の類似する態様も提供されることが理解される。
別段の規定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、この開示が関係する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press、The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press、及びthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、この開示で使用される多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
単位、接頭辞及び記号は、それらの国際単位系（ＳＩ：Systeme International de Unites）で容認される形態で表示される。数値範囲は、その範囲を規定する数値を含む。本明細書で提供される標題は、本開示の様々な態様を限定するものではなく、全体として本明細書を参照することによって理解され得る。したがって、すぐ下に定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより完全に定義される。
「投与すること、投与する（Administering）」は、当業者に知られている様々な方法及び送達システムのいずれかを使用する、被験体に対する薬剤の物理的な導入を指す。本明細書に開示される製剤に対する例示的な投与経路として、例えば注射又は点滴による静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊柱又は他の非経口的な（parenteral：腸管外）投与経路が挙げられる。本明細書で使用される「非経口投与」の句は、経腸及び局所の投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外、及び胸骨内の注射及び点滴、また同様にｉｎ ｖｉｖｏ電気穿孔を含む。幾つかの実施形態では、上記製剤は、非経口的ではない経路、例えば経口で投与される。他の非経口的ではない経路として、局所、表皮、又は粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経膣的、直腸、舌下又は局所的なものが挙げられる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／又は１以上の延長された期間に亘って行われ得る。
「抗体」（Ａｂ）の用語は、限定されず、抗原に特異的に結合する糖タンパク質免疫グロブリンを含む。一般に、抗体は、ジスルフィド結合によって相互に連結された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖及び２本の軽（Ｌ）鎖、又はそれらの抗原結合分子を含み得る。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略記する）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、すなわちＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、すなわちＣＬを含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存される領域が介在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に更に細分され得る。ＶＨ及びＶＬはそれぞれ、アミノ末端からカルボキシ末端にＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で並ぶ、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。Ａｂの定常領域は、免疫系（例えばエフェクター細胞）の様々な細胞及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主の組織又は因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
抗体として、例えば、モノクローナル抗体、組み換えにより生成された抗体、単一特異的抗体、多重特異的抗体（二重特異的抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、免疫グロブリン、合成抗体、２本の重鎖分子及び２本の軽鎖分子を含む四量体抗体、抗体軽鎖単量体、抗体重鎖単量体、抗体軽鎖二量体、抗体重鎖二量体、抗体軽鎖−抗体重鎖対、イントラボディ（intrabodies）、抗体融合体（本明細書では「抗体コンジュゲート」と称されることがある）、ヘテロコンジュゲート抗体、単一ドメイン抗体、一価抗体、単鎖抗体又は単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ラクダ化抗体、アフィボディ（affybodies）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、（例えば抗−抗−Ｉｄ抗体を含む）、ミニボディ（minibodies）、ドメイン抗体、合成抗体（本明細書では「抗体模倣物」と称されることがある）、及び上記のいずれかの抗原結合フラグメントが挙げられ得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体集団を指す。
免疫グロブリンは、限定されないが、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧ及びＩｇＭを含む、一般的に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスもまた、当業者に良く知られており、限定されないが、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされるＡｂクラス又はサブクラス（例えば、ＩｇＭ又はＩｇＧ１）を指す。「抗体」の用語は、例として、天然起源と非天然起源の両方のＡｂ、モノクローナル及びポリクローナルのＡｂ；キメラＡｂ及びヒト化Ａｂ；ヒトＡｂ又は非ヒトＡｂ；全合成Ａｂ；並びに単鎖Ａｂを含む。非ヒトＡｂは、ヒトにおけるその免疫原性を減少させるため、組み換え法によってヒト化され得る。明確に述べられない場合、また別段の指示がない限り、「抗体」の用語は、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合フラグメント又は抗原結合分子も含み、一価及び二価のフラグメント又は部分、並びに単鎖Ａｂを含む。
「抗原結合分子」、「抗原結合部分」又は「抗体フラグメント」は、抗体の抗原結合部（例えばＣＤＲ）を含む任意の分子を指し、この分子は該抗体に由来する。抗原結合分子は、抗原相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み得る。抗体フラグメントの例として、限定されないが、Ｆａｂ、 Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメント、ｄＡｂ、直鎖抗体、ｓｃＦｖ抗体、並びに抗原結合分子から形成される多重特異性抗体が挙げられる。ペプチボディ（Peptibodies）（すなわち、ペプチド結合ドメインを含むＦｃ融合分子）は、好適な抗原結合分子の別の例である。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は腫瘍細胞上の抗原に結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、過剰増殖性疾患（hyperproliferative disease）に関与する細胞上の抗原、又はウイルス若しくは細菌の抗原に結合する。特定の実施形態では、抗原結合分子はＢＣＭＡに結合する。更なる実施形態では、抗原結合分子は、その１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、そのフラグメントの抗体である。更なる実施形態では、抗原結合分子は単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）である。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、アビマー（avimers）を含む、又はそれからなる。
本明細書で使用される「可変領域」又は「可変ドメイン」の用語は、交換可能に使用され、当該技術分野において一般的である。可変領域は、典型的には抗体の一部、一般的には、軽鎖又は重鎖の一部、典型的には成熟重鎖中のアミノ末端の約１１０個〜１２０個のアミノ酸、及び成熟軽鎖中の約９０個〜１１５個のアミノ酸を指し、それらは、抗体間で配列が広範囲に異なり、その特定の抗原に対する特定の抗体の結合及び特異性において使用される。配列における可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される領域に濃縮されるのに対し、可変ドメイン中のより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と称される。いかなる特定の機構又は理論にも縛られることを望むものではないが、軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、抗体の抗原との相互作用及び特異性を主として担うものと考えられる。特定の実施形態では、可変領域はヒト可変領域である。特定の実施形態では、可変領域は、齧歯類又はネズミ科のＣＤＲ、及びヒトのフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。特定の実施形態では、可変領域は霊長類（例えば非ヒト霊長類）の可変領域である。特定の実施形態では、可変領域は、齧歯類又はネズミ科のＣＤＲ、及び霊長類（例えば非ヒト霊長類）のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
「ＶＬ」及び「ＶＬドメイン」の用語は、抗体の軽鎖可変領域又はその抗原結合フラグメントを指すため区別なく使用される。
「ＶＨ」及び「ＶＨドメイン」の用語は、抗体の重鎖可変領域又はその抗原結合フラグメントを指すため区別なく使用される。
ＣＤＲの多くの定義、すなわち、Ｋａｂａｔナンバリング、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリング、ＡｂＭナンバリング、又は接触（contact）ナンバリングが一般に使用されている。ＡｂＭ定義は、Oxford Molecular社のＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される２つの折衷案である。接触定義は、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づく。
Figure 2019515661
「Ｋａｂａｔナンバリング」の用語及び類似の用語は、当該技術分野において認められ、抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域、又はその抗原結合分子中のアミノ酸残基をナンバリングするシステムを指す。特定の態様では、Ｋａｂａｔナンバリングシステムに従って、抗体のＣＤＲを特定することができる（例えば、Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391、及びKabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242を参照されたい）。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すると、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、３５（Ｋａｂａｔナンバリングスキームでは３５Ａ及び３５Ｂと呼ばれる）に続いて任意に１つ又は２つの追加のアミノ酸を含み得るアミノ酸３１位〜３５位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位〜６５位（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸９５位〜１０２位（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔナンバリングシステムを使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸２４位〜３４位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位〜５６位（ＣＤＲ２）、及びアミノ酸８９位〜９７位（ＣＤＲ３）に存在する。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗体のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングスキームに従って決定された。
特定の態様では、抗体のＣＤＲは、免疫グロブリンの構造ループの位置を指す、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキームに従って特定され得る（例えば、Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917、Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948、Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817、Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82、及び米国特許第７，７０９，２２６号を参照されたい）。典型的には、Ｋａｂａｔナンバリング規定を使用する場合、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ１ループは重鎖のアミノ酸２６〜３２、３３又は３４に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ２ループは重鎖のアミノ酸５２〜５６に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｈ３ループは重鎖のアミノ酸９５〜１０２に存在するのに対し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ１ループは軽鎖のアミノ酸２４〜３４に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ２ループは軽鎖のアミノ酸５０〜５６に存在し、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−Ｌ３ループは軽鎖のアミノ酸８９〜９７に存在する。ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ−ＨＩループの末端は、Ｋａｂａｔナンバリング規定を使用して番号を付与した場合には、ループの長さに応じてＨ３２〜Ｈ３４の間で変動する（これは、ＫａｂａｔナンバリングスキームがＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入を置くため、すなわち３５Ａも３５Ｂも存在しない場合には３２でループが終了し、３５Ａのみが存在する場合には３３でループが終了し、３５Ａと３５Ｂの両方が存在する場合には３４でループが終了するからである）。具体的な実施形態では、本明細書に記載される抗体のＣＤＲはＣｈｏｔｈｉａナンバリングスキームに従って特定された。
本明細書で使用される「定常領域」及び「定常ドメイン」の用語は区別なく用いられ、当該技術分野で共通の意味を有する。定常領域は抗体部分、例えば、抗原に対する抗体の結合に直接関係しないが、Ｆｃ受容体との相互作用等の様々なエフェクター機能を呈し得る、軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、一般に、免疫グロブリン可変ドメインと比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する。
本明細書で使用される「重鎖」の用語は、抗体に関して使用される場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の異なる種類、ＩｇＧのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭのクラスの抗体をそれぞれ生じさせる、例えば、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、及びミュー（μ）を指す場合がある。
本明細書で使用される「軽鎖」の用語は、抗体に関して使用される場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の異なる種類、例えばカッパー（κ）又はラムダ（λ）を指す場合がある。軽鎖アミノ酸配列は当該技術分野においてよく知られている。具体的な実施形態では、軽鎖はヒト軽鎖である。
「結合親和性」は、一般的には、分子（例えば抗体）の単一の結合部位と、その結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有結合的な相互作用の合計の強さを指す。別段の指示がない限り、本明細書で使用される「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する、固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般的には、解離定数（ＫＤ）によって表され得る。親和性は、限定されないが、平衡解離定数（ＫＤ）及び平衡会合定数（ＫＡ）を含む、当該技術分野で知られている多くの方法で測定され得る及び／又は表され得る。ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から計算されるが、ＫＡはｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から計算される。ｋｏｎは、例えば抗原に対する抗体の会合速度定数を指し、ｋｏｆｆは、例えば抗原に対する抗体の解離を指す。ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）又はＫｉｎＥｘＡ等の当業者に知られている技術によって決定され得る。
本明細書で使用される「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当該技術分野において定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ分岐側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲ（複数の場合がある）内又はフレームワーク領域（複数の場合がある）内の１以上のアミノ酸残基を、類似する側鎖を有するアミノ酸残基で置換することができる。
本明細書で使用される「エピトープ」は、当該技術分野における用語であり、抗体が特異的に結合することができる抗原の局在化領域を指す。エピトープは、例えばポリペプチドの隣接するアミノ酸（直鎖の又は隣接するエピトープ）であってもよく、又はエピトープは、例えば、ポリペプチド（複数の場合がある）の２以上の隣接しない領域に共に由来するもの（配座、非直鎖、不連続、又は隣接しないエピトープ）であってもよい。特定の実施形態では、抗体が結合するエピトープは、例えば、ＮＭＲ分光法、Ｘ線回折結晶学研究、ＥＬＩＳＡアッセイ、質量分析と結合された水素／重水素交換（例えば液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析）、アレイに基づくオリゴペプチド走査アッセイ、及び／又は突然変異誘発マッピング（例えば部位特異的変異誘発マッピング）によって特定され得る。Ｘ線結晶学研究のため、結晶化は、当該技術分野の既知の方法（例えば、Giege R et al., (1994) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 50(Pt 4): 339-350、McPherson A (1990) Eur J Biochem 189: 1-23、Chayen NE (1997) Structure 5: 1269-1274、McPherson A (1976) J Biol Chem 251: 6300-6303）のいずれかを使用して遂行され得る。抗体：抗原の結晶は、良く知られているＸ線回折技術を使用して研究され得て、Ｘ−ＰＬＯＲ（Yale University, 1992、Molecular Simulations, Inc.によって配布；例えば、Meth Enzymol (1985) volumes 114 & 115, eds Wyckoff HW et al.,を参照されたい；米国特許出願公開第２００４／００１４１９４号）、及びＢＵＳＴＥＲ（Bricogne G (1993) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 49(Pt 1): 37-60、Bricogne G (1997) Meth Enzymol 276A: 361-423, ed Carter CW、Roversi P et al., (2000) Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 56(Pt 10): 1316-1323）等のコンピューターソフトウェアを使用してリファインされ得る。突然変異誘発マッピング研究は、当業者に知られている任意の方法を使用して遂行され得る。例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発技術を含む、突然変異誘発技術の説明について、Champe M et al., (1995) J Biol Chem 270: 1388-1394、及びCunningham BC & Wells JA (1989) Science 244: 1081-1085を参照されたい。
本明細書で使用されるように、抗原と、第１の結合分子、抗体又はその抗原結合分子との相互作用が、参照結合分子、参照抗体又はその抗原結合分子の抗原と相互作用する能力を遮断する、制限する、阻害する、或いは減少させる場合、抗原結合分子、抗体又はその抗原結合分子は、参照抗体又はその抗原結合分子と「交差競合する」。交差競合は、完全なものであってもよく、例えば、抗原に対する結合分子の結合が、参照結合分子の抗原に結合する能力を完全に遮断するか、又は交差競合は、部分的であってもよく、例えば、抗原に対する結合分子の結合が、参照結合分子の抗原に結合する能力を減少させる。特定の実施形態では、参照抗原結合分子と交差競合する抗原結合分子は、参照抗原結合分子と同じ、又はそれと重複するエピトープを結合する。他の実施形態では、参照抗原結合分子と交差競合する抗原結合分子は、参照抗原結合分子とは異なるエピトープを結合する。多くの種類の競合結合アッセイ、例えば、固相直接又は間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）；固相直接又は間接酵素免疫定量法（ＥＩＡ）；サンドイッチ競合アッセイ（Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619）；固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press）；１−１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552）；及び直接標識ＲＩＡ（Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82）を使用して、或る一つの抗原結合分子が他方と競合するかどうかを判断することができる。
本明細書で使用される「免疫特異的に結合する」、「免疫特異的に認識する」、「特異的に結合する」、及び「特異的に認識する」の用語は、抗体に関して類似の用語であって、抗原（例えばエピトープ又は免疫複合体）に結合する分子を指し、かかる結合は当業者によって理解される通りである。例えば、抗原に特異的に結合する分子は、一般的には、例えばイムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、ＫｉｎＥｘＡ ３０００測定器（アイダホ州ボイシのSapidyne Instruments）又は当該技術分野で知られている他のアッセイによって特定されるように、より低い親和性で他のペプチド又はポリペプチドに結合し得る。具体的な実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、分子が別の抗原に結合する場合のＫＡと比べて少なくとも２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、４ｌｏｇ以上のＫＡで抗原に結合する。
別の実施形態、具体的な実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、約１×１０−７Ｍの解離定数（Ｋｄ）で結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、Ｋｄが約１×１０−９Ｍ〜約５×１０−９Ｍである場合、「高い親和性」で抗原を特異的に結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、Ｋｄが約１×１０−１０Ｍ〜約５×１０−１０Ｍである場合、「非常に高い親和性」で抗原を特異的に結合する。一実施形態では、抗原結合分子は１０−９ＭのＫｄを有する。一実施形態では、解離速度（off-rate）は約１×１０−５未満である。他の実施形態では、抗原結合分子は、約１×１０−７Ｍ〜約１×１０−１３ＭのＫｄでヒトＢＣＭＡを結合する。更に別の実施形態では、抗原結合分子は、約１×１０−１０Ｍ〜約５×１０−１０ＭのＫｄでヒトＢＣＭＡを結合する。
別の具体的な実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、同様の結合条件下で他のタンパク質と交差反応しない。別の具体的な実施形態では、抗原に特異的に結合する分子は、他の非ＢＣＭＡタンパク質と交差反応しない。具体的な実施形態では、別の無関係な抗原に対するよりも高い親和性でＢＣＭＡに結合する抗体又はそのフラグメントが本明細書において提供される。特定の実施形態では、例えばラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴又は動力学的排除アッセイ（kinetic exclusion assay）によって測定されるように、別の無関係な抗原に対するよりも、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％以上の親和性でＢＣＭＡ（例えばヒトＢＣＭＡ）に結合する抗体又はそのフラグメントが本明細書において提供される。具体的な実施形態では、無関係の非ＢＣＭＡタンパク質に対する、本明細書に記載される抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合フラグメントの結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイによって測定されるように、ＢＣＭＡタンパク質に対する抗体の結合の１０％、１５％、又は２０％未満である。
具体的な実施形態では、別の種のＢＣＭＡよりも高い親和性でヒトＢＣＭＡに結合する抗体又はそのフラグメントが本明細書において提供される。特定の実施形態では、例えばラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴又は動力学的排除アッセイによって測定されるように、別の種のＢＣＭＡに対するよりも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％以上の親和性でヒトＢＣＭＡに結合する抗体、又はそのフラグメントが本明細書において提供される。具体的な実施形態では、ヒトＢＣＭＡに結合する本明細書に記載される抗体又はそのフラグメントは、例えばラジオイムノアッセイ、表面プラズモン共鳴又は動力学的排除アッセイによって測定されるように、ヒトＢＣＭＡタンパク質に対する抗体又はそのフラグメントの結合の１０％、１５％、又は２０％未満で別の種のＢＣＭＡタンパク質に結合する。
「抗原」は、免疫応答を誘発する、又は抗体若しくは抗原結合分子によって結合されることが可能な任意の分子を指す。免疫応答は、抗体産生若しくは特定の免疫適格細胞（immunologically-competent cells）の活性化のいずれか、又はそれらの両方を含み得る。当業者は、実質的に全てのタンパク質又はペプチドを含む任意の高分子が抗原としての役割を果たし得ることを容易に理解する。抗原は内因性に発現され得て、すなわちゲノムＤＮＡによって発現され得るか、又は組み換えによって発現され得る。抗原は、癌細胞等の特定の組織に特異的となり得るか、又は広く発現され得る。さらに、より大きな分子のフラグメントが抗原として作用し得る。一実施形態では、抗原は腫瘍抗原である。特定の一実施形態では、抗原はＢＣＭＡである。
「中和する、中和すること」の用語は、リガンドに結合し、そのリガンドの生物学的効果を妨げる又は減少させる抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントを指す。幾つかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、リガンド上の結合部位を直接遮断する、或いは間接的な手段（リガンドの構造の又はエネルギーの変更等）によってリガンドの結合能を変更する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子、ｓｃＦｖ、抗体、又はそのフラグメントは、結合されるタンパク質が生体機能を実施するのを妨げる。
本明細書で使用される「ＢＣＭＡ」の用語は、限定されないが、ナイーブＢＣＭＡ、ＢＣＭＡのアイソフォーム、又はＢＣＭＡの種間ＢＣＭＡホモログを含み得る、Ｂ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡ（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＣＤ２６９及びＴＮＦＲＳＦ１３Ａとしても知られる）は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡは多発性骨髄腫細胞の表面に発現されるが、健康な組織では、形質細胞及び成熟Ｂ細胞のサブセットに高度に限定される（図２Ａ及び図２Ｃ）。ヒトＢＣＭＡ（ｈＢＣＭＡ）のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩアクセッションＱ０２２２３．２（ＧＩ：３１３１０４０２９）（配列番号１６３）に提供される。本明細書で使用されるＢＣＭＡは、ヒトＢＣＭＡ及び非ヒトＢＣＭＡホモログと並んで、変異体、フラグメント、又は限定されないが、ＢＣＭＡのＮ結合型及びＯ結合型のグリコシル化形態を含む、それらの翻訳後（post-transnationally）修飾形態を含む。ＢＣＭＡタンパク質は、ＢＣＭＡの細胞外ドメインの全部又は一部（例えば、ｈＢＣＭＡのアミノ酸１〜５４の全部又は一部）を含むフラグメントを更に含み得る。
「自己」の用語は、後に再導入されることになっているのと同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、本明細書に記載される操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））は、患者からのリンパ球の収集を含み、該リンパ球は、その後、例えばＣＡＲコンストラクトを発現するように操作した後、同じ患者に戻される（administered back）。
「同種異系」の用語は、一個体に由来する任意の材料を指し、該材料はその後、同種の別の個体に導入される（例えば同種異系Ｔ細胞移植）。
「形質導入」及び「形質導入された」の用語は、外来ＤＮＡがウイルスベクターによって細胞へと導入されるプロセスを指す（Jones et al., "Genetics: principles and analysis," Boston: Jones & Bartlett Publ. (1998)を参照されたい）。幾つかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン−バールウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである。
「癌」は、身体における異常な細胞の制御されていない成長を特徴とする、幅広い各種疾患のグループを指す。制御されていない細胞の分裂及び成長は、隣接する組織に侵入して、またリンパ系又は血流によって身体の離れた部分へと転移し得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」又は「癌組織」は、腫瘍を含む場合がある。本発明の方法によって治療され得る癌の例として、限定されないが、リンパ腫、白血病、骨髄腫、及び他の白血球の悪性腫瘍（leukocyte malignancy）を含む免疫系の癌が挙げられる。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、例えば、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ：primary mediastinal large B cell lymphoma）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ：diffuse large B cell lymphoma）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫（transformed follicular lymphoma）、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ：splenic marginal zone lymphoma）、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病（chronic myeloid leukemia）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、幼少期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍（spinal axis tumor）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、石綿によって誘導されるものを含む、環境によって誘導される癌、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び上記癌の組み合わせに由来する腫瘍のサイズを減少するため使用され得る。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。特定の癌は、化学療法又は放射線療法に反応性となり得るが、そうでなければその癌は難治性となり得る。難治性癌は、外科的処置に適用できない癌を指し、その癌は最初に化学療法若しくは放射線療法に無反応であるか、又はその癌は経時的に無反応となるいずれかである。
本明細書に使用される「抗腫瘍効果」は、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全体生存期間又は無増悪生存期間の増加、平均余命の増加、又は腫瘍と関係する様々な生理学的症状の改善として提示され得る、生物学的効果を指す。また、抗腫瘍効果は、腫瘍の発生の予防、例えばワクチンを指す場合がある。
本明細書で使用される「サイトカイン」は、特異的抗原との接触に反応して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質を指し、ここで、サイトカインは第２の細胞と相互作用して、第２の細胞における反応を媒介する。サイトカインは、細胞によって内因性に発現され得るか、又は被験体に投与され得る。サイトカインは、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び肥満細胞を含む免疫細胞によって放出されて、免疫応答を伝播し得る。サイトカインは、レシピエント細胞において様々な反応を誘導し得る。サイトカインは、ホメオスタシスサイトカイン（homeostatic cytokines）、ケモカイン、炎症性サイトカイン、エフェクター及び急性期タンパク質を含み得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ−１５を含むホメオスタシスサイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進し得る。ホメオスタシスサイトカインの例として、限定されないが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１５及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例として、限定されないが、ＩＬ−１ａ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＩＬ−１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−アルファ、ＴＮＦ−ベータ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子−１（ｓＩＣＡＭ−１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ−１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ及び胎盤増殖因子（ＰＬＧＦ）が挙げられる。エフェクターの例として、限定されないが、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例として、限定されないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が挙げられる。
「ケモカイン」は細胞走化性又は指向性運動を媒介するサイトカインの一種である。ケモカインの例として、限定されないが、ＩＬ−８、ＩＬ−１６、エオタキシン、エオタキシン−３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ又はＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１又はＣＣＬ２）、ＭＣＰ−４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１ａ）、ＭＩＰ−１β（ＭＩＰ−１ｂ）、ガンマ誘導性タンパク質１０（ＩＰ−１０）、並びに胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ又はＣＣＬ１７）が挙げられる。
「治療的有効量」、「有効用量」、「有効量」又は「治療的に有効な投薬量」の治療剤、例えば操作されたＣＡＲ Ｔ細胞は、単独で又は別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発症から被験体を保護する、又は疾患症状の重症度の減少、疾患症状のない期間の頻度及び持続期間の増加、若しくは疾患の罹患に起因する機能障害若しくは身体障害の予防によって明示される疾患の退縮を促進する、任意の量である。治療剤の疾患の退縮を促進する能力は、熟練した医師に知られている様々な方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト被験体において、ヒトにおける効能を予測する動物モデル系において、又はｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて薬剤の活性をアッセイすることによって評価され得る。
本明細書で使用される「リンパ球」の用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ：natural killer）細胞、Ｔ細胞、又はＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、生得免疫系の主な成分を占める細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種である。ＮＫ細胞は腫瘍及びウイルスによって感染された細胞を拒絶する。ＮＫ細胞は、アポトーシス又はプログラム細胞死のプロセスによって作用する。ＮＫ細胞は、細胞を死滅させるために活性化を必要としないことから、「ナチュラルキラー」と名付けられた。Ｔ細胞は、細胞媒介免疫（抗体が関与しない）において主な役割を果たす。そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）は、他の種類のリンパ球からそれら自体を分化させる。免疫系の特殊化された器官である胸腺は、主としてＴ細胞の成熟を担う。６種類のＴ細胞、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えばＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔ−キラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はキラーＴ細胞としても知られる）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のようなステムメモリーＴＳＣＭ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ−、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ−セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ−７Ｒα＋であるが、それらは、大量のＣＤ９５、ＩＬ−２Ｒβ、ＣＸＣＲ３及びＬＦＡ−１を発現し、メモリー細胞に特有の多数の機能的な属性を示す）；（ｉｉ）セントラルメモリーＴＣＭ細胞は、Ｌ−セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、ＩＦＮγ又はＩＬ−４ではなくＩＬ−２を分泌する；並びに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴＥＭ細胞はＬセレクチンもＣＣＲ７も発現しないものの、ＩＦＮγ及びＩＬ−４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞又はＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）及びガンマデルタＴ細胞が存在する。一方、Ｂ細胞は、液性免疫（抗体が関与する）で最も重要な役割を果たす。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作製し、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を行い、抗原の相互作用による活性化の後、メモリーＢ細胞となる。哺乳動物では、未成熟Ｂ細胞は、その名前が由来する骨髄で形成される。
「遺伝子操作された」又は「操作された」の用語は、限定されないが、コーディング領域若しくは非コーディング領域、又はそれらの一部分の欠失、又はコーディング領域若しくはその一部分の挿入を含む、細胞のゲノムを修飾する方法を指す。幾つかの実施形態では、修飾される細胞はリンパ球、例えば、患者又はドナーのいずれかから得ることができるＴ細胞である。Ｔ細胞は、例えば、細胞のゲノムに組み込まれる、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）等の外来コンストラクトを発現するように修飾され得る。
「免疫応答」は、侵入病原体、病原体に感染した細胞若しくは組織、癌性若しくは他の異常な細胞、又は自己免疫若しくは病理学的炎症の場合、正常なヒトの細胞若しくは組織の選択的な標的化、それらへの結合、それらに対する損傷、それらの破壊、及び／又は脊椎動物の身体からのそれらの排除をもたらす、免疫系の細胞（例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、及び好中球）及びこれらの細胞のいずれか又は肝臓によって産生される可溶性高分子（Ａｂ、サイトカイン、及び補体を含む）の作用を指す。
「免疫療法」の用語は、免疫応答を誘導する、増強する、抑制する、或いは修飾することを含む方法による、疾患に冒された、又は疾患にかかる若しくは疾患の再発を患うリスクがある被験体の治療を指す。免疫療法の例として、限定されないが、Ｔ細胞療法が挙げられる。Ｔ細胞療法は、養子Ｔ細胞療法（adoptive T cell therapy）、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自己細胞治療、操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ）、及び同種異系Ｔ細胞移植を含み得る。しかしながら、当業者は、本明細書に開示されるコンディショニング法（conditioning methods）が任意の移植Ｔ細胞療法の有効性を増強し得ることを認識するであろう。Ｔ細胞療法の例は、米国特許出願公開第２０１４／０１５４２２８号及び同第２００２／０００６４０９号、米国特許第５，７２８，３８８号及び国際公開第２００８／０８１０３５号に記載される。
免疫療法のＴ細胞は、当該技術分野において知られている任意の供給源に由来し得る。例えば、Ｔ細胞は、造血幹細胞集団からｉｎ ｖｉｔｒｏで分化されてもよく、又はＴ細胞は被験体から得られてもよい。Ｔ細胞を、例えば末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織及び腫瘍から得ることができる。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１以上のＴ細胞株に由来してもよい。また、Ｔ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス（apheresis）等の当業者に知られている任意の多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得ることもできる。Ｔ細胞療法用のＴ細胞を単離する更なる方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
「ｅＡＣＴ（商標）」と略記することができ、養子細胞移植としても知られる「操作された自己細胞療法」の用語は、患者自身のＴ細胞を収集し、その後、１以上の特定の腫瘍細胞又は悪性腫瘍の細胞表面上に発現される１以上の抗原を認識し、標的とするように遺伝的に変更するプロセスである。Ｔ細胞は、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するように操作され得る。ＣＡＲ陽性（＋）Ｔ細胞は、少なくとも１つの共刺激ドメイン及び少なくとも１つの活性化ドメインを含む細胞内シグナル伝達部に連結された特定の腫瘍抗原に対する特異性を有する細胞外単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を発現するように操作される。共刺激ドメインは、例えばＣＤ２８に由来し得て、活性化ドメインは、例えばＣＤ３−ゼータに由来し得る。特定の実施形態では、ＣＡＲは２個、３個、４個又はそれ以上の共刺激ドメインを有するように設計される。ＣＡＲ ｓｃＦｖは、例えば、全ての正常なＢ細胞、並びに限定されないがＮＨＬ、ＣＬＬ、及び非Ｔ細胞ＡＬＬを含むＢ細胞悪性腫瘍を含む、Ｂ細胞系統の細胞によって発現される膜貫通タンパク質であるＣＤ１９を標的とするように設計され得る。幾つかの実施形態では、ＣＡＲは、共刺激ドメインが別々のポリペプチド鎖として発現されるように操作される。ＣＡＲ Ｔ細胞療法及びコンストラクトの例は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号、同第２０１４／０２２７２３７号、同第２０１４／００９９３０９号、及び同第２０１４／００５０７０８号に記載され、これらの引用文献はそれらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本明細書で使用される「患者」は、癌（例えばリンパ腫又は白血病）に冒された任意のヒトを含む。「被験体」及び「患者」の用語は、本明細書では区別なく使用される。
本明細書で使用される「ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞」の用語は、ｅｘ ｖｉｖｏで培養される任意の細胞を指す。特に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞はＴ細胞を含み得る。
「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」の用語は区別なく使用され、ペプチド結合によって共有結合的に連結されたアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２個のアミノ酸を含まなければならず、タンパク質又はペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いにつながれた２個以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用されるように、上記用語はまた、当該技術分野において、例えばペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーと一般的に称される短い鎖と、当該技術分野において一般的にはタンパク質と称され、多くの種類が存在する、より長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」として、例えば、特に、生物学的に活性なフラグメント、実質的に相同性のポリペプチド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、改変ポリペプチド、誘導体、類縁体、融合タンパク質が挙げられる。ポリペプチドは、天然ペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチド、又はそれらの組み合わせを含む。
幾つかの態様では、ポリペプチド及び／又はタンパク質は、抗原結合タンパク質の１個以上のアミノ酸の欠失、付加、及び／又は置換を有し、また幾つかの実施形態では、抗原結合タンパク質中に８個以下のアミノ酸の置換があることが好ましい。有用なポリペプチドフラグメントは、限定されないが、１個以上のＣＤＲ領域、重鎖及び／又は軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の他の部分の一部等の抗原結合分子の免疫学的に機能性のフラグメントを含み得る。さらに、活性化分子及び／は共刺激分子のポリペプチドフラグメント等は、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用される「活性化」又は「刺激」は、その同族のリガンドと活性化分子を結合することによって誘導される一次応答を指し、ここで、その結合はシグナル伝達事象を媒介する。「活性化分子」又は「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、抗原提示細胞上に存在する同族の刺激リガンドと特異的に結合するＴＣＲ／ＣＤ３複合体を指す。好適な活性化分子が本明細書に記載される。
「刺激リガンド」は、抗原提示細胞（例えば、ＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞等）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激分子と特異的に結合することができ、それによって、限定されないがＴ細胞の活性化、免疫応答の開始、増殖等を含むＴ細胞による一次応答を媒介するリガンドである。刺激リガンドとして、限定されないが、ペプチドで充填されたＭＨＣクラスＩ分子、抗ＣＤ３抗体、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体が挙げられる。
本明細書で使用される「共刺激シグナル」は、ＴＣＲ／ＣＤ３ライゲーション等の一次シグナルと組み合わせて、限定されないがＴ細胞の増殖及び／又は主要な分子の上方制御若しくは下方制御等のＴ細胞の応答をもたらすシグナルを指す。
本明細書で使用される「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族の共同刺激分子を特異的に結合する抗原提示細胞上の分子を含む。共刺激リガンドの結合は、限定されないが、Ｔ細胞の増殖、活性化、分化等を含むＴ細胞応答を媒介するシグナルを提供する。共刺激リガンドは、一次シグナルに加えて、刺激分子によって、例えば、ペプチドがロードされた主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子とのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体の結合によって提供されるシグナルを誘導する。共刺激リガンドとして、限定されないが、ＣＤ７、Ｂ７−１（ＣＤ８０）、Ｂ７−２（ＣＤ８６）、プログラム細胞死（ＰＤ）Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０リガンド、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ−Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０リガンド、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩ鎖関連タンパク質Ｂ（ＭＩＣＢ）、ヘルペスウィルスエントリーメディエーター（ＨＶＥＭ：herpes virus entry mediator）、リンフォトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、免疫グロブリン様転写体（ＩＬＴ：immunoglobulin-like transcript）３、ＩＬＴ４、Ｔｏｌｌリガンド受容体を結合するアゴニスト又は抗体、及びＢ７−Ｈ３と特異的に結合するリガンドが挙げられる。共刺激リガンドとして、限定されないが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４又はＬＩＧＨＴ）、ナチュラルキラー細胞受容体Ｃ（ＮＫＧ２Ｃ）、Ｂ７−Ｈ３、及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンド等のＴ細胞上に存在する共刺激分子と特異的に結合する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合して、限定されないが、Ｔ細胞の増殖等のＴ細胞による共刺激応答を媒介する、Ｔ細胞上の同族の結合パートナーである。共刺激分子として、限定されないが、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ゼータ）、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ、ＴＮＦｒ、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３リガンド、又はそれらのフラグメント若しくは組み合わせが挙げられる。
「減少する、減少させる（reducing）」及び「減じる（decreasing）」の用語は、本明細書において区別なく使用され、本来よりも少ない、あらゆる変化を示す。「減少する、減少させる」及び「減じる」は測定前と測定後の比較を必要とする、相対的な用語である。「減少する、減少させる」及び「減じる」は完全な欠乏を含む。
被験体の「治療（Treatment）」又は被験体を「治療する、治療すること（treating）」は、症状、合併症若しくは病状の発症、進行、発現、重症度若しくは再発、又は疾患と関連する生化学的指標の転換、緩和、改善、阻害、遅延又は予防の目的で、被験体に対して行われる任意の種類の処置若しくはプロセス、又は被験体に対する有効成分の投与を指す。一実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は部分寛解を含む。別の実施形態では、「治療」又は「治療する、治療すること」は完全寛解を含む。
パーセント同一性を計算するため、典型的には、配列間の最も大きな一致を与える方法で比較される配列を整列させる。パーセント同一性を特定するために使用され得るコンピュータープログラムの一例は、ＧＡＰ（Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387、ウィスコンシン州マディソンのウィスコンシン大学、Genetics Computer Group）を含むＧＣＧプログラムパッケージである。コンピューターアルゴリズムであるＧＡＰを使用して、パーセント配列同一性が特定される２つのポリペプチド又はポリヌクレオチドを整列させる。配列を、それらの各アミノ酸又はヌクレオチドの最適なマッチング（アルゴリズムによって特定される、「一致スパン（matched span）」）について整列させる。また特定の実施形態では、上記アルゴリズムによって、標準的な比較マトリクス（Dayhoff et al., 1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352 for the PAM 250 comparison matrix、Henikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919 for the BLOSUM 62 comparison matrixを参照されたい）が使用される。
選択肢（例えば「又は」）の使用は、選択肢の１つ、それらの両方、又はそれらの組み合わせのいずれかを意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される数量を特定していないもの（the indefinite articles "a" or "an"）は、任意の列挙された又は並べ挙げられた成分が「１以上」であることを指すと理解されるべきである。
「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる（comprising essentially of）」の用語は、当業者によって特定される特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲内にある値若しくは組成を指し、その値又は組成がどのように測定され又は特定されるのか、すなわち測定システムの制限に一部依存する。例えば、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、当該技術分野における１回の実施当たりの１以内又は１より大きい標準偏差を意味し得る。代替的には、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」は、最大１０％（すなわち±１０％）の範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、（１０％の場合）２．７ｍｇ〜３．３ｍｇの間の任意の数値を含み得る。さらに、特に生物学的なシステム又はプロセスに関して、上記用語は、或る値の最大１０倍又は最大５倍を意味する場合がある。特定の値又は組成が本出願及び特許請求の範囲に提供される場合、別段の指示がない限り、「約」又は「を本質的に含む、を本質的に含んでいる」の意味は、その特定の値又は組成に対する許容可能な誤差範囲に含まれるとされるべきである。
本明細書に記載されるように、いかなる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲又は整数範囲も、列挙される範囲内の任意の整数の値を含み、適切であれば、別段の指示がない限り、その分数（或る整数の１０分の１及び１００分の１等）を含むと理解される。
本発明の様々な態様は、以下のサブセクションに更に詳細に記載される。
ＩＩ．結合分子及びそれをコードするポリヌクレオチド
本発明は、本明細書に記載される１以上（すなわち、図１に記載される１以上）の抗体、又は上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗体若しくはその抗原結合分子と交差競合する抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドに関する。一実施形態では、本発明は、図１に記載される１以上の抗体、又は上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗体若しくはその抗原結合分子と同じエピトープに結合する抗ＢＣＭＡ抗体若しくはその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドに関する。幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）（式中、Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ５はＳ又はＴであり、Ｘ６はＦ又はＳであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３を含む、重鎖ＶＨを含む。
特定の一実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１（配列番号２６３）（式中、Ｘ１は存在しないか、又はＧであり、Ｘ２は存在しないか、又はＳであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ４はＳ又はＴであり、Ｘ５はＦ又はＳであり、Ｘ６はＳ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｇ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１０はＩ、Ｍ又はＷであり、Ｘ１１はＧ、Ｈ、Ｎ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＮ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９ＤＸ２１（配列番号２６４）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＰであり、Ｘ５は存在しないか、又はＦ、Ｌ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＰ、Ｑ、Ｒ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＥ、Ｇ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｐ、Ｓ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＥ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ若しくはＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｌ若しくはＹであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｖ若しくはＷであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１５は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１７は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、Ｘ１８は存在しないか、又はＰ若しくはＧであり、Ｘ１９はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ２１はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３を含む、ＶＨを含む。
別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ２はＡ又はＳであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、Ｘ７はＬ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）（式中、Ｘ１はＭ又はＱであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＬを含む。
特定の一実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）（式中、Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ５はＳ又はＴであり、Ｘ６はＦ又はＳであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３、及び／又は（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ２はＡ又はＳであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、Ｘ７はＬ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１、及び／又は（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は（ｆ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）（式中、Ｘ１はＭ又はＱであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＨを含む。
特定の一実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１（配列番号２６３）（式中、Ｘ１は存在しないか、又はＧであり、Ｘ２は存在しないか、又はＳであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ４はＳ又はＴであり、Ｘ５はＦ又はＳであり、Ｘ６はＳ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｇ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１０はＩ、Ｍ又はＷであり、Ｘ１１はＧ、Ｈ、Ｎ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＮ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９ＤＸ２１（配列番号２６４）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＰであり、Ｘ５は存在しないか、又はＦ、Ｌ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＰ、Ｑ、Ｒ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＥ、Ｇ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｐ、Ｓ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＥ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ若しくはＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｌ若しくはＹであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｖ若しくはＷであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１５は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１７は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、Ｘ１８は存在しないか、又はＰ若しくはＧであり、Ｘ１９はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ２１はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３、及び／又は（ｄ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ２はＡ又はＳであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、Ｘ７はＬ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１、及び／又は（ｅ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は（ｆ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）（式中、Ｘ１はＭ又はＱであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む、ＶＨを含む。
別の実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、（ｉ）ＶＨは、（ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）（式中、Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ５はＳ又はＴであり、Ｘ６はＦ又はＳであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３を含み、（ｉｉ）ＶＬは、（ａ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ２はＡ又はＳであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、Ｘ７はＬ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）（式中、Ｘ１はＭ又はＱであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
別の実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、（ｉ）ＶＨは、（ａ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１（配列番号２６３）（式中、Ｘ１は存在しないか、又はＧであり、Ｘ２は存在しないか、又はＳであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ４はＳ又はＴであり、Ｘ５はＦ又はＳであり、Ｘ６はＳ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｇ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１０はＩ、Ｍ又はＷであり、Ｘ１１はＧ、Ｈ、Ｎ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＮ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９ＤＸ２１（配列番号２６４）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＰであり、Ｘ５は存在しないか、又はＦ、Ｌ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＰ、Ｑ、Ｒ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＥ、Ｇ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｐ、Ｓ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＥ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ若しくはＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｌ若しくはＹであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｖ若しくはＷであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１５は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１７は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、Ｘ１８は存在しないか、又はＰ若しくはＧであり、Ｘ１９はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ２１はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３を含み、（ｉｉ）ＶＬは、（ａ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ２はＡ又はＳであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、Ｘ７はＬ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１、及び／又は（ｂ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は（ｃ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）（式中、Ｘ１はＭ又はＱであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）（式中、Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ５はＳ又はＴであり、Ｘ６はＦ又はＳであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＧＸ２ＴＦＳＳＹ（配列番号１５１）（式中、Ｘ２はＦ又はＧである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＳＹ（配列番号１５２）（式中、Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、Ｘ４はＦ、Ｇ又はＩであり、Ｘ５はＳ又はＴであり、Ｘ６はＦ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＳＹＸ９Ｘ１０Ｘ１１（配列番号２６３）（式中、Ｘ１は存在しないか、又はＧであり、Ｘ２は存在しないか、又はＳであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、Ｘ４はＳ又はＴであり、Ｘ５はＦ又はＳであり、Ｘ６はＳ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｇ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１０はＩ、Ｍ又はＷであり、Ｘ１１はＧ、Ｈ、Ｎ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＴＦＸ４ＳＹＸ７Ｘ８Ｘ９（配列番号２６５）（式中、Ｘ１はＦ、Ｇ又はＹであり、Ｘ４はＳ又はＴであり、Ｘ７はＡ、Ｇ、Ｓ又はＹであり、Ｘ８はＩ又はＭであり、Ｘ９はＨ、Ｎ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＦＴＦＳＳＹＸ７ＭＸ９（配列番号２６６）（式中、Ｘ７はＡ、Ｇ又はＳであり、Ｘ９はＨ、Ｎ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＮ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１２はＡ又はＮであり、Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱであり、Ｘ１７はＧ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＡＸ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｇ（配列番号１５３）（式中、Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｔ又はＶであり、Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＳであり、Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、Ｘ１３はＤ又はＱであり、Ｘ１４はＫ又はＳであり、Ｘ１５はＦ又はＶであり、Ｘ１６はＫ又はＱである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＩＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９ＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１５４）（式中、Ｘ１はＡ、Ｔ又はＶであり、Ｘ４はＧ、Ｓ又はＹであり、Ｘ５はＤ又はＳであり、Ｘ６はＧ又はＳであり、Ｘ７はＧ又はＳであり、Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ９はＩ、Ｋ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３ＰＸ５Ｘ６ＧＸ８Ｘ９Ｘ１０ＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号１５５）（式中、Ｘ１はＧ又はＩであり、Ｘ３はＩ又はＮであり、Ｘ５はＧ又はＩであり、Ｘ６はＦ又はＧであり、Ｘ８はＳ又はＴであり、Ｘ９はＡ又はＴであり、Ｘ１０はＮ又はＳである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、３つのＶＨ ＣＤＲ及び３つのＶＬ ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ３は、アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になる。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、３つのＶＨ ＣＤＲ及び３つのＶＬ ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＡＲＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１５６）（式中、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｑ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｓ若しくはＴであり、Ｘ９は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ若しくはＰであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＧ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になる。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、３つのＶＨ ＣＤＲ及び３つのＶＬ ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ３は、アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９ＤＸ２１（配列番号２６４）（式中、Ｘ１はＡ又はＶであり、Ｘ２はＫ又はＲであり、Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＰであり、Ｘ５は存在しないか、又はＦ、Ｌ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＰ、Ｑ、Ｒ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＥ、Ｇ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｐ、Ｓ若しくはＹであり、Ｘ９はＡ、Ｅ、Ｇ、Ｐ、Ｑ又はＳであり、Ｘ１０はＥ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ、Ｔ又はＹであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ若しくはＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｌ若しくはＹであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｖ若しくはＷであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１５は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１７は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、Ｘ１８は存在しないか、又はＰ若しくはＧであり、Ｘ１９はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ２１はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になる。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、３つのＶＨ ＣＤＲ及び３つのＶＬ ＣＤＲを含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ３は、アミノ酸配列ＡＲＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８Ｘ１９ＤＸ２１（配列番号２６７）（式中、Ｘ３は存在しないか、又はＤ若しくはＴであり、Ｘ４は存在しないか、又はＤ若しくはＧであり、Ｘ５は存在しないか、又はＦ若しくはＴであり、Ｘ６は存在しないか、又はＰ、Ｒ、Ｗ若しくはＹであり、Ｘ７は存在しないか、又はＥ、Ｇ、Ｌ若しくはＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｓ若しくはＹであり、Ｘ９はＡ、Ｅ、Ｇ、Ｑ又はＳであり、Ｘ１０はＥ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、Ｓ又はＴであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ、Ｈ、Ｐ、Ｓ若しくはＷであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｌ若しくはＹであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＡ、Ｉ、Ｖ若しくはＷであり、Ｘ１４は存在しないか、又はＨであり、Ｘ１５は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１６は存在しないか、又はＹであり、Ｘ１７は存在しないか、又はＷ若しくはＹであり、Ｘ１８は存在しないか、又はＰ若しくはＧであり、Ｘ１９はＦ、Ｌ又はＭであり、Ｘ２１はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になる。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、上に列挙されるか、又は図１Ａ若しくは図１Ｂに記載されるＶＨ ＣＤＲのいずれかの１個、２個、又は３個全てを含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、本明細書に記載されるＶＨフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。具体的な実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、図１Ａ又は図１Ｂに示される抗体のＶＨ ＦＲを含む（例えば、図１Ａの１つの配列中の１個、２個、３個、又は４個のＦＲ）。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ２はＡ又はＳであり、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、Ｘ７はＬ又はＳであり、Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＸ５Ｘ６ＳＸ８Ｘ９ＬＡ（配列番号１５７）（式中、Ｘ５はＧ又はＳであり、Ｘ６はＩ又はＶであり、Ｘ８はＲ又はＳであり、Ｘ９はＮ、Ｗ又はＹである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＳＳＱＳＸ６ＬＸ８ＳＸ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３ＮＹＬＸ１７（配列番号１５８）（式中、Ｘ１はＫ又はＲであり、Ｘ６はＬ又はＶであり、Ｘ８はＨ又はＹであり、Ｘ１０はＮ又はＳであり、Ｘ１１はＧ又はＮであり、Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、Ｘ１３はＫ又はＹであり、Ｘ１７はＡ又はＤである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ１を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＸ４ＲＡＴ（配列番号１５９）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ又はＳであり、Ｘ４はＮ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＡＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１６０）（式中、Ｘ１はＤ、Ｇ又はＳであり、Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、Ｘ５はＬ又はＲであり、Ｘ６はＡ又はＱであり、Ｘ７はＳ又はＴである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４ＲＸ６Ｓ（配列番号１６１）（式中、Ｘ１はＬ又はＷであり、Ｘ２はＡ又はＧであり、Ｘ４はＮ又はＴであり、Ｘ６はＡ又はＥである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）（式中、Ｘ１はＭ又はＱであり、Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態では、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗体又は抗原結合分子は、アミノ酸配列ＱＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１６２）（式中、Ｘ３はＨ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ又はＹであり、Ｘ５はＡ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、Ｘ６はＦ、Ｗ又はＹであり、Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３を含む。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、上に列挙されるか、又は図２に記載されるＶＬ ＣＤＲのいずれかの１個、２個、又は３個全てを含む。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、本明細書に記載されるＶＬフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。具体的な実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、図４に示される抗体のＶＬ ＦＲを含む（例えば、図４の一列中、１個、２個、３個、又は４個のＦＲ）。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ１を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号９〜配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ１を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ１は、配列番号２１５〜配列番号２２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ２を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２５〜配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ２を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ２は、配列番号２３１〜配列番号２３８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号４１〜配列番号４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ３は、配列番号２４７〜配列番号２５４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含み、ここで、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３は、図１Ａ又は図１Ｂ中の抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＬ ＣＤＲ１を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ１は、配列番号８１〜配列番号８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子はＶＬ ＣＤＲ２を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ２は、配列番号９７〜配列番号１０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子はＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ３は、配列番号１１３〜配列番号１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含み、ここで、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３は、図１Ｃ中の抗体のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子はＶＨフレームワーク領域１（ＦＲ１）を含み、ここで、ＶＨ ＦＲ１は、配列番号１〜配列番号８、及び配列番号２０７〜配列番号２１４から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＦＲ２を含み、ここで、ＶＨ ＦＲ２は、配列番号１７〜配列番号２４、及び配列番号２２３〜配列番号２３から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＦＲ３を含み、ここで、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号３３〜配列番号４０、及び配列番号２３９〜配列番号２４６から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子はＶＨ ＦＲ４を含み、ここで、ＶＨ ＦＲ４は、配列番号４９〜配列番号５６、及び配列番号２５５〜配列番号２６２から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、抗体若しくは抗原結合分子、又はそれらのフラグメントはＶＬ ＦＲ１を含み、ここで、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号７３〜配列番号８０から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体若しくは抗原結合分子、又はそれらのフラグメントはＶＬ ＦＲ２を含み、ここで、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号８９〜配列番号９６から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体若しくは抗原結合分子、又はそれらのフラグメントはＶＬ ＦＲ３を含み、ここで、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号１０５〜配列番号１１２から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体若しくは抗原結合分子、又はそれらのフラグメントはＶＬ ＦＲ４を含み、ここで、ＶＬ ＦＲ４は、配列番号１２１〜配列番号１２８から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、本明細書に開示されるいずれか１つ、２つ、及び／又は３つのＶＨ ＣＤＲ配列を含む。特定の実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、本明細書に開示されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ有する、ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、本明細書に開示されるいずれか１つ、２つ、及び／又は３つのＶＬ ＣＤＲ配列を含む。特定の実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、本明細書に開示されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ有する、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；（ｂ）配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；（ｃ）配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；（ｄ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；（ｅ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び（ｆ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域を含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、図１Ａ又は図１Ｂのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、配列番号６５〜配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、図１Ｃから選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域配列を含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号６７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号６８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号７１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、（ａ）配列番号７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、（ｂ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
特定の一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号５７〜配列番号６４からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１２９〜配列番号１３６からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む。
本発明のポリペプチドによってコードされる抗体又は抗原結合分子は、一本鎖であってもよく、又は二本鎖であってもよい。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、一本鎖である。特定の実施形態では、上記抗原結合分子は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、ｄＡｂ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。特定の一実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子はｓｃＦｖを含む。
特定の実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は一本鎖を含み、ここで、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、リンカーによって接続される。幾つかの実施形態では、ＶＨはリンカーのＮ末端に位置し、ＶＬはリンカーのＣ末端に位置する。他の実施形態では、ＶＬはリンカーのＮ末端に位置し、ＶＨはリンカーのＣ末端に位置する。幾つかの実施形態では、上記リンカーは、少なくとも約５個、少なくとも約８個、少なくとも約１０個、少なくとも約１３個、少なくとも約１５個、少なくとも約１８個、少なくとも約２０個、少なくとも約２５個、少なくとも約３０個、少なくとも約３５個、少なくとも約４０個、少なくとも約４５個、少なくとも約５０個、少なくとも約６０個、少なくとも約７０個、少なくとも約８０個、少なくとも約９０個、又は少なくとも約１００個のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態では、上記リンカーは少なくとも約１８個のアミノ酸を含む。特定の実施形態では、上記リンカーは、アミノ酸配列ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号１７４）に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列、又はアミノ酸配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２６８）若しくはＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号４１１）等のポリＧｌｙリンカーを含む。一実施形態では、上記リンカーはＷｈｉｔｌｏｗリンカーである。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は一本鎖を含み、ここで、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域はリンカーによって接続され、ここで、リンカーは配列番号１７４のアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、本発明の抗体又は抗原結合分子は、ＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）を特異的に結合する。特定の実施形態では、本発明の抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、１×１０−６Ｍ未満、１×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満、又は１×１０−９Ｍ未満のＫＤでヒトＢＣＭＡを結合する。特定の一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、１×１０−７Ｍ未満のＫＤでヒトＢＣＭＡを結合する。別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、１×１０−８Ｍ未満のＫＤでヒトＢＣＭＡを結合する。幾つかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、約１×１０−７Ｍ、約２×１０−７Ｍ、約３×１０−７Ｍ、約４×１０−７Ｍ、約５×１０−７Ｍ、約６×１０−７Ｍ、約７×１０−７Ｍ、約８×１０−７Ｍ、約９×１０−７Ｍ、約１×１０−８Ｍ、約２×１０−８Ｍ、約３×１０−８Ｍ、約４×１０−８Ｍ、約５×１０−８Ｍ、約６×１０−８Ｍ、約７×１０−８Ｍ、約８×１０−８Ｍ、約９×１０−８Ｍ、約１×１０−９Ｍ、約２×１０−９Ｍ、約３×１０−９Ｍ、約４×１０−９Ｍ、約５×１０−９Ｍ、約６×１０−９Ｍ、約７×１０−９Ｍ、約８×１０−９Ｍ、約９×１０−９Ｍ、約１×１０−１０Ｍ、又は約５×１０−１０ＭのＫＤでヒトＢＣＭＡを結合する。特定の実施形態では、ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商として計算され、ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の一価抗体を使用して特定される。他の実施形態では、ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商として計算され、ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の二価抗体を使用して特定される。
他の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、１×１０−９Ｍ未満、３×１０−９Ｍ未満、５×１０−９Ｍ未満、１×１０−１０Ｍ未満、３×１０−１０Ｍ未満、又は５×１０−１０Ｍ未満のＫＤでヒトＢＣＭＡ−Ｆｃを結合する。他の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結分子は、１×１０−５Ｍ未満、１×１０−６Ｍ未満、１×１０−７Ｍ未満、１×１０−８Ｍ未満、１×１０−９Ｍ未満、又は１×１０−１０Ｍ未満のＫＤでｃｙｎｏＢＣＭＡ−Ｆｃを結合する。
幾つかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、１×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、２×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、３×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、４×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、６×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、７×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、８×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、９×１０−４Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、２×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、３×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、４×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、６×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、７×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、８×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、９×１０−５Ｍ−１ｓ−１未満、１×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、２×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、３×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、４×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、５×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、６×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、７×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、８×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、９×１０−６Ｍ−１ｓ−１未満、又は１×１０−７Ｍ−１ｓ−１未満の会合速度（ｋｏｎ）でヒトＢＣＭＡを結合する。特定の実施形態では、ｋｏｎは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の一価抗体を使用して特定される。他の実施形態では、ｋｏｎは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、二価抗体を使用して特定される。
幾つかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体又は抗原結合分子は、１×１０−２ｓ−１未満、２×１０−２ｓ−１未満、３×１０−２ｓ−１未満、４×１０−２ｓ−１未満、５×１０−２ｓ−１未満、６×１０−２ｓ−１未満、７×１０−２ｓ−１未満、８×１０−２ｓ−１未満、９×１０−２ｓ−１未満、１×１０−３ｓ−１未満、２×１０−３ｓ−１未満、３×１０−３ｓ−１未満、４×１０−３ｓ−１未満、５×１０−３ｓ−１未満、６×１０−３ｓ−１未満、７×１０−３ｓ−１未満、８×１０−３ｓ−１未満、９×１０−３ｓ−１未満、１×１０−４ｓ−１未満、２×１０−４ｓ−１未満、３×１０−４ｓ−１未満、４×１０−４ｓ−１未満、５×１０−４ｓ−１未満、６×１０−４ｓ−１未満、７×１０−４ｓ−１未満、８×１０−４ｓ−１未満、９×１０−４ｓ−１未満、１×１０−４ｓ−１未満、又は５×１０−４ｓ−１未満の解離速度（ｋｏｆｆ）でヒトＢＣＭＡを結合する。特定の実施形態では、ｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、Ｆａｂフラグメント等の一価抗体を使用して特定される。他の実施形態では、ｋｏｆｆは、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）表面プラズモン共鳴技術によって測定される、二価抗体を使用して特定される。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、本明細書に開示される参照抗体と交差競合する。特定の実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、配列番号１〜配列番号５６、配列番号６５〜配列番号１２８、及び配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む参照抗体と交差競合する。幾つかの実施形態では、上記抗体又は抗原結合分子は、配列番号６５〜配列番号７２、及び配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む参照抗体と交差競合する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号９〜配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１を含む。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号２５〜配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２を含む。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号４１〜配列番号４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号８９〜配列番号９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１を含む。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号１０５〜配列番号１１２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２を含む。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号１２１〜配列番号１２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号６５〜配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は参照抗体と交差競合し、ここで、参照抗体は、配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又は抗原結合分子をコードし、ここで、抗体又は抗原結合分子は、本明細書（例えば図１）に開示される参照抗体と同じ又は重複するエピトープを結合する。特定の実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、配列番号１〜配列番号５６、配列番号６５〜配列番号１２８、及び配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む参照抗体と同じ又は重複するエピトープを結合する。幾つかの実施形態では、抗体又は抗原結合分子は、配列番号６５〜配列番号７２及び配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む参照抗体と同じ又は重複するエピトープを結合する。
ＩＩＩ．キメラ抗原受容体及びＴ細胞受容体をコードするポリヌクレオチド
また、本発明は、ＩＩ節に記載されるＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、及びＩＩ節に記載されるＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む操作されたＴ細胞をコードするポリヌクレオチドに関する。幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドによってコードされる抗ＢＣＭＡのＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗ＢＣＭＡのＣＡＲ又はＴＣＲは、共刺激ドメインを更に含む。幾つかの実施形態では、上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗ＢＣＭＡのＣＡＲ又はＴＣＲ中の共刺激ドメインは、細胞外ドメイン（すなわちヒンジ領域）、膜貫通ドメイン、及び／又は細胞内（シグナル伝達）ドメインを含む。幾つかの実施形態では、ポリヌクレオチドによってコードされる抗ＢＣＭＡのＣＡＲ又はＴＣＲは、ＣＤ３ゼータ活性化ドメインを更に含む。特定の一実施形態では、上記ポリヌクレオチドによってコードされる抗ＢＣＭＡのＣＡＲ又はＴＣＲは、特異的にＢＣＭＡ（例えばｈＢＣＭＡ）を結合する抗原結合分子と、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む共刺激ドメインと、ＣＤ３ゼータ活性化ドメインとを含む。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＴＣＲをコードし、ここで、ＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含み、ＴＣＲは第４の相補性決定領域（ＣＤＲ４）を更に含む。特定の実施形態では、上記ポリヌクレオチドはＴＣＲをコードし、ここで、ＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子と、定常領域とを含む。幾つかの実施形態では、定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ及びＩｇＭの定常領域から選択される。
ＩＩＩ．Ａ．共刺激ドメイン
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＣＡＲをコードし、ここで、ＣＡＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子（ＩＩ節の１以上の抗原結合分子）を含み、ＣＡＲは共刺激ドメインを更に含む。幾つかの実施形態では、共刺激ドメインは、抗原結合分子と活性化ドメインとの間に位置する。特定の実施形態では、共刺激ドメインは、細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメインとを含み得る。
細胞外ドメイン：一実施形態では、細胞外ドメインはヒンジ領域（例えばスペーサー領域）を含む。別の実施形態では、細胞外ドメインは、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ガンマ、ゼータ）、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、ＩＣＯＳ、Ａｐｒｉｌ、ＢＡＦＦ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦｒ、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３リガンド、又はそれらのフラグメント若しくは組み合わせによる、又はそれらに由来する（例えば、それらを含む）。細胞外ドメインは、天然起源又は合成起源のいずれに由来してもよい。
幾つかの実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、抗原結合分子と膜貫通ドメインとの間に位置する。特定の実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、免疫グロブリンによる、又はそれに由来する。幾つかの実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、及びＩｇＭのヒンジ領域から選択されるか、又はそれらフラグメントである。他の実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、ＣＤ８アルファのヒンジ領域による、又はそれに由来する。特定の一実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、ＣＤ２８のヒンジ領域による、又はそれに由来する。特定の実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、ＣＤ８アルファのヒンジ領域のフラグメント、又はＣＤ２８のヒンジ領域のフラグメントを含み、ここで、該フラグメントはヒンジ領域全体よりも短いもののいずれかである。幾つかの実施形態では、ＣＤ８アルファヒンジ領域のフラグメント又はＣＤ２８ヒンジ領域のフラグメントは、ＣＤ８アルファヒンジ領域又はＣＤ２８ヒンジ領域のＮ末端若しくはＣ末端、又はそれらの両方において、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、又は少なくとも２０個のアミノ酸を除外するアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、アミノ酸配列ＬＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳＫＰ（配列番号１６７）又はそのフラグメントに対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、配列番号１６７のアミノ酸配列又はそのフラグメントを含む。
特定の実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、ヌクレオチド配列ＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡ（配列番号１６６）又はそのフラグメントに対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる。幾つかの実施形態では、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインは、配列番号１６６のヌクレオチド配列又はそのフラグメントを含むヌクレオチド配列によってコードされる。
幾つかの実施形態では、ＣＤ２８ＴドメインはヒトＣＤ２８ヒンジ領域に由来する。他の実施形態では、ＣＤ２８Ｔドメインは、齧歯類、ネズミ科、又は霊長類（例えば非ヒト霊長類）のＣＤ２８ヒンジ領域に由来する。幾つかの実施形態では、ＣＤ２８Ｔドメインは、キメラＣＤ２８ヒンジ領域に由来する。
幾つかの実施形態では、細胞外ドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ等の免疫グロブリンファミリーの幾つかの若しくは全てのメンバー、又はそれらのフラグメントを含む。
膜貫通ドメイン：本発明のＣＡＲ又はＴＣＲに対する共刺激ドメインは、膜貫通ドメインを更に含み得る。膜貫通ドメインは、共刺激ドメイン中の細胞外ドメインに融合されるように設計され得る。同様に、膜貫通ドメインは、共刺激ドメイン中の細胞内ドメインに融合されてもよい。一実施形態では、ＣＡＲ中の１つのドメインと自然に会合される、膜貫通ドメインを使用する。幾つかの例では、膜貫通ドメインは、同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインにかかるドメインが結合するのを回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するように、選択され又はアミノ酸置換によって修飾され得る。膜貫通ドメインは、天然起源又は合成起源のいずれに由来してもよい。供給源が天然である場合、上記ドメインは、任意の膜結合型又は膜貫通型のタンパク質に由来し得る。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ３（アルファ、ベータ、デルタ、イプシロン、ゼータ）、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦｒ、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３リガンド、又はそれらのフラグメントに由来する。
任意に、短い、好ましくは２個〜１０個のアミノ酸長のオリゴペプチド又はポリペプチドのリンカーは、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間の結合を形成し得る。グリシン−セリンダブレットは、特に好適なリンカーを提供する。
一実施形態では、本発明のＣＡＲ中の膜貫通ドメインはＣＤ８膜貫通ドメインを含む。一実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、ＧＣＴＧＣＡＧＣＡＴＴＧＡＧＣＡＡＣＴＣＡＡＴＡＡＴＧＴＡＴＴＴＴＡＧＴＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＴＧＴＴＣＴＴＧＣＣＧＧＣＴＡＡＧＣＣＴＡＣＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＣＴＣＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＴＣＣＴＡＣＣＡＴＣＧＣＴＴＣＡＣＡＧＣＣＴＣＴＧＴＣＣＣＴＧＣＧＣＣＣＡＧＡＧＧＣＴＴＧＣＣＧＡＣＣＧＧＣＣＧＣＡＧＧＧＧＧＣＧＣＴＧＴＴＣＡＴＡＣＣＡＧＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＴＴＣＧＣＣＴＧＣＧＡＴＡＴＣＴＡＴＡＴＣＴＧＧＧＣＡＣＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＡＡＣＣＴＧＣＧＧＣＧＴＡＣＴＣＣＴＧＣＴＧＴＣＣＣＴＧＧＴＣＡＴＣＡＣＧＣＴＣＴＡＴＴＧＴＡＡＴＣＡＣＡＧＧＡＡＣ（配列番号２６９）の核酸配列の膜貫通部分を含む。一実施形態では、ＣＤ８膜貫通ドメインは、ＡＡＡＬＳＮＳＩＭＹＦＳＨＦＶＰＶＦＬＰＡＫＰＴＴＴＰＡＰＲＰＰＴＰＡＰＴＩＡＳＱＰＬＳＬＲＰＥＡＣＲＰＡＡＧＧＡＶＨＴＲＧＬＤＦＡＣＤＩＹＩＷＡＰＬＡＧＴＣＧＶＬＬＬＳＬＶＩＴＬＹＣＮＨＲＮ（配列番号２７０）内に含まれる膜貫通アミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。
別の実施形態では、共刺激ドメインの膜貫通ドメインは、ＣＤ２８膜貫通ドメインである。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、アミノ酸配列ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号１６９）に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号１６９のアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、ヌクレオチド配列ＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴ（配列番号１６８）に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる。幾つかの実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号１６８のヌクレオチド配列を含むヌクレオチド配列によってコードされる。
細胞内（シグナル伝達）ドメイン：本発明の操作されたＴ細胞の細胞内（シグナル伝達）ドメインは、活性化ドメインにシグナル伝達を提供することができ、そのシグナル伝達は、その後、免疫細胞の少なくとも１つの正常なエフェクター機能を活性化する。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカインの分泌を含む細胞溶解活性又はヘルパー活性であってもよい。
特定の実施形態では、好適な細胞内シグナル伝達ドメインとして、限定されないが、ＣＤ２８、ＣＤ２８Ｔ、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラス１分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリンタンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ−２Ｒベータ、ＩＬ−２Ｒガンマ、ＩＬ−７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせが挙げられる（すなわち、含む）。
細胞内シグナル伝達ドメインをコードするヌクレオチド配列の例は、配列番号１７０に示される：
ＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣ
一実施形態では、共刺激ドメイン内の細胞内シグナル伝達ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７０のヌクレオチド配列に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む。
細胞内シグナル伝達ドメインの一例は、配列番号１７１に示される：
ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ。
特定の一実施形態では、共刺激ドメイン内の細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号１７１のアミノ酸配列に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む。
本発明のＣＡＲ内の細胞内シグナル伝達配列は、無作為の又は特定の順序で互いに又は活性化ドメインに連結され得る。任意に、短い、好ましくは２個〜１０個のアミノ酸長のオリゴペプチド又はポリペプチドのリンカーが結合を形成し得る。グリシン−セリンダブレットは特に好適なリンカーを提供する。
望ましい場合、本明細書に記載される共刺激領域は、抗原結合分子（例えばｓｃＦｖ）及び活性化ドメインとは別の鎖で、いわゆる「トランス」配置で発現され得ることが更に理解される。
ＩＩＩ．Ｂ．活性化ドメイン
幾つかの実施形態では、本発明の操作されたＴ細胞における使用に対する細胞内ドメインは、これらの配列の任意の誘導体又は変異体、及び同じ機能的能力を有する任意の合成配列と並んで、抗原／受容体結合に続くシグナル伝達を開始するよう協働して作用する、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及び共受容体（co-receptors）の細胞質配列を含む。ＣＤ３はナイーブＴ細胞上のＴ細胞受容体の要素であり、ＣＡＲ中の重要な細胞内活性化要素であることが示されている。一実施形態では、活性化ドメインはＣＤ３、例えばＣＤ３ゼータであり、そのヌクレオチド配列は配列番号１７２に示される：
ＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ。
幾つかの実施形態では、活性化ドメインをコードするポリヌクレオチドは、配列番号１７２のヌクレオチド配列に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む。
細胞内ＣＤ３ゼータの対応するアミノ酸は、配列番号１７３に示される：
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫ ＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ。
幾つかの実施形態では、活性化ドメインは、配列番号１７３のアミノ酸配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む。
さらに、特定の実施形態では、活性化ドメインは、配列番号４１２に示されるＣＤ３ゼータ変異体のアミノ酸配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む：
ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＫＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
ＩＩＩ．Ｃ．リーダーペプチド
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＣＡＲ又はＴＣＲをコードし、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含み、ＣＡＲ又はＴＣＲはリーダーペプチド（本明細書では「シグナルペプチド」とも称される）を更に含む。特定の実施形態では、リーダーペプチドは、アミノ酸配列ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲＰ（配列番号１６５）に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一であるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号１６５のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態では、リーダーペプチドは、配列番号１６４に対して、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＣＡＲをコードし、ここで、ＣＡＲは、リーダーペプチド（Ｐ）と、抗原結合分子（Ｂ）と、ヒンジドメイン（Ｈ）と、膜貫通ドメイン（Ｔ）と、共刺激領域（Ｃ）と、活性化ドメイン（Ａ）とを含み、ここで、ＣＡＲはＰ−Ｂ−Ｈ−Ｔ−Ｃ−Ａにより構成される。幾つかの実施形態では、抗原結合分子はＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＣＡＲはＰ−ＶＨ−ＶＬ−Ｈ−Ｔ−Ｃ−Ａ又はＰ−ＶＬ−ＶＨ−Ｈ−Ｔ−Ｃ−Ａにより構成される。幾つかの実施形態では、ＶＨ及びＶＬはリンカー（Ｌ）によって接続され、ここで、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲはＮ末端からＣ末端へ、Ｐ−ＶＨ−Ｌ−ＶＬ−Ｈ−Ｔ−Ｃ−Ａ又はＰ−ＶＨ−Ｌ−ＶＬ−Ｈ−Ｔ−Ｃ−Ａにより構成される。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＣＡＲをコードし、ここで、ＣＡＲは、表２から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＣＡＲをコードし、ここで、ＣＡＲは、表２から選択されるアミノ酸配列を含む。
Figure 2019515661
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表２．ＣＡＲ配列の例
抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ
ヌクレオチド配列
配列番号
アミノ酸配列
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはＣＡＲをコードし、ここで、ＣＡＲは、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、及び配列番号２０６からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、配列番号１９２、配列番号１９４、配列番号１９６、配列番号１９８、配列番号２００、配列番号２０２、配列番号２０４、及び配列番号２０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７６のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１７８のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８０のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８２のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８４のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８６のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１８８のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９０のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９２のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９４のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９６のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号１９８のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２００のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０２のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０４のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号２０６のアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３及び配列番号２０５からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は１００％同一のヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、配列番号１９１、配列番号１９３、配列番号１９５、配列番号１９７、配列番号１９９、配列番号２０１、配列番号２０３及び配列番号２０５からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。一実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７５のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７７のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１７９のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８１のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８３のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８５のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８７のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１８９のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１９１のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１９３のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１９５のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１９７のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号１９９のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号２０１のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号２０３のヌクレオチド配列を含む。別の実施形態では、ポリヌクレオチドは、配列番号２０５のヌクレオチド配列を含む。
更なる実施形態では、本発明は、下記のクローンＦＳ−２６５２８ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号２７１）に関する：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＡＣＧＡＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＣＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＡＴＴＡＧＴＧＡＴＧＣＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＡＡＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＧＧＧＡＧＣＣＧＴＡＴＴＣＧＡＣＡＴＡＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＨＣ アミノ酸配列（配列番号２７２）に関する：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤ ＤＹＡＭＡＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡ ＩＳＤＡＧＤＲＴＹＹ ＡＤＳＶＲＧＲＦＴＩ ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＡＥ ＭＧＡＶＦＤＩＷＧＱ ＧＴＭＶＴＶＳＳ
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１：ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡＭＡ（配列番号２７３）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２：ＡＩＳＤＡＧＤＲＴＹＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号２７４）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＡＥＭＧＡＶＦＤＩ（配列番号２７５）［ＨＣ ＣＤＲ３］に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号２７６）に関する：
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＡＴＣＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号２７７）に関する。
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＲＹＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＲＩＳＷＰＦＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＲＹＬＡ（配列番号２７８）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号２７９）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３：ＱＱＲＩＳＷＰＦＴ（配列番号２８０）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号２８１）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＡＣＧＡＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＣＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＡＴＴＡＧＴＧＡＴＧＣＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＡＡＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＧＧＧＡＧＣＣＧＴＡＴＴＣＧＡＣＡＴＡＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＡＴＣＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号２８２）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＶＱＬＬＥＳＧＧ ＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲ ＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦ ＤＤＹＡＭＡＷＶＲＱ ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ ＡＩＳＤＡＧＤＲＴＹ ＹＡＤＳＶＲＧＲＦＴ ＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＡ ＥＭＧＡＶＦＤＩＷＧ ＱＧＴＭＶＴＶＳＳＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＥＩＶ ＬＴＱＳＰＡＴＬＳＬ ＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣ ＲＡＳＱＳＶＳＲＹＬ ＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡ ＰＲＬＬＩＹＤＡＳＮ ＲＡＴＧＩＰＡＲＦＳ ＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬ ＴＩＳＳＬＥＰＥＤＦ ＡＶＹＹＣＱＱＲＩＳ ＷＰＦＴＦＧＧＧＴＫ ＶＥＩＫＲＡＡＡＬＤ ＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨ ＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰ ＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷ ＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡ ＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦ ＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳ ＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭ ＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫ ＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤ ＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦ ＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱ ＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬ ＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶ ＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥ ＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰ ＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫ ＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩ ＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫ ＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳ ＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬ ＨＭＱＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号２８３）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＡＴＣＴＣＣＴＧＧＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＴＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＡＣＧＡＣＴＡＴＧＣＣＡＴＧＧＣＡＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＣＴＣＡＧＣＴＡＴＴＡＧＴＧＡＴＧＣＡＧＧＴＧＡＣＡＧＡＡＣＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＧＧＧＧＣＣＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＡＡＧＡＧＣＣＧＡＧＡＴＧＧＧＡＧＣＣＧＴＡＴＴＣＧＡＣＡＴＡＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＦＳ−２６５２８ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号２８４）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＬＴＱＳＰＡ ＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＲＹＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＲＩＳＷＰＦＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＥＶＱ ＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱ ＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡ ＡＳＧＦＴＦＤＤＹＡ ＭＡＷＶＲＱＡＰＧＫ ＧＬＥＷＶＳＡＩＳＤ ＡＧＤＲＴＹＹＡＤＳ ＶＲＧＲＦＴＩＳＲＤ ＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭ ＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶ ＹＹＣＡＲＡＥＭＧＡ ＶＦＤＩＷＧＱＧＴＭ ＶＴＶＳＳＡＡＡＬＤ ＮＥＫＳＮＧＴＩＩＨ ＶＫＧＫＨＬＣＰＳＰ ＬＦＰＧＰＳＫＰＦＷ ＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡ ＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦ ＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳ ＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭ ＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫ ＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤ ＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦ ＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱ ＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬ ＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶ ＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥ ＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰ ＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫ ＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩ ＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫ ＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳ ＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬ ＨＭＱＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、下記のクローンＰＣ−２６５３４ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号２８５）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＣＴＡＴＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＧＡＡＴＡＡＡＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＣＧＧＴＡＣＴＴＡＴＣＴＡＧＧＴＧＧＴＣＴＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＡＴＧＧＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＣ−２６５３４ ＨＣ（配列番号２８６）に関する：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＥＨＧＭＨＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＡ ＩＳＹＤＧＲＮＫＨＹ ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＤＧ ＴＹＬＧＧＬＷＹＦＤ ＬＷＧＲＧＴＬＶＴＶ ＳＳ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１：ＦＴＦＳＥＨＧＭＨ（配列番号２８７）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２：ＡＩＳＹＤＧＲＮＫＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２８８）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＤＧＴＹＬＧＧＬＷＹＦＤＬ（配列番号２８９）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、下記のクローンＰＣ−２６５３４ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号２９０）に関する：
ＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＣＴＡＴＴＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＴＧＧＧＴＴＣＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＴＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＴＧＣＡＧＧＧＡＣＴＣＧＧＣＣＴＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＣ−２６５３４ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号２９１）に関する：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳ ＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳ ＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬ ＨＳＮＧＹＮＹＬＤＷ ＹＬＱＫＰＧＱＳＰＱ ＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡ ＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳ ＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩ ＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶ ＹＹＣＭＱＧＬＧＬＰ ＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥ ＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２９２）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２：ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９３）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３：ＭＱＧＬＧＬＰＬＴ（配列番号２９４）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、下記のクローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号２９５）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＣＴＡＴＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＧＡＡＴＡＡＡＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＣＧＧＴＡＣＴＴＡＴＣＴＡＧＧＴＧＧＴＣＴＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＡＴＧＧＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＣＴＡＴＴＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＴＧＧＧＴＴＣＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＴＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＴＧＣＡＧＧＧＡＣＴＣＧＧＣＣＴＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号２９６）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＶＥＳＧＧ ＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲ ＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦ ＳＥＨＧＭＨＷＶＲＱ ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ ＡＩＳＹＤＧＲＮＫＨ ＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴ ＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤ ＧＴＹＬＧＧＬＷＹＦ ＤＬＷＧＲＧＴＬＶＴ ＶＳＳＧＳＴＳＧＳＧ ＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫ ＧＤＩＶＭＴＱＳＰＬ ＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡ ＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬ ＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰ ＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲ ＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧ ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫ ＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧ ＶＹＹＣＭＱＧＬＧＬ ＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶ ＥＩＫＲＡＡＡＬＤＮ ＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶ ＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬ ＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶ ＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣ ＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩ ＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲ ＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴ ＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨ ＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦ ＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳ ＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱ ＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮ ＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬ ＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭ ＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱ ＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤ ＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧ ＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧ ＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴ ＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨ ＭＱＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号２９７）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＴＡＴＴＧＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＴＣＴＣＣＣＴＧＣＣＣＧＴＣＡＣＣＣＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＡＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＴＣＴＡＧＴＣＡＧＡＧＣＣＴＣＣＴＧＣＡＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＴＡＣＡＡＣＴＡＴＴＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＡＧＧＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＴＧＧＧＴＴＣＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＧＡＴＴＴＴＡＣＡＣＴＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＧＡＧＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＴＴＧＧＧＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＡＴＧＣＡＧＧＧＡＣＴＣＧＧＣＣＴＣＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＣＴＡＴＡＴＣＴＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＧＡＡＴＡＡＡＣＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＣＧＧＴＡＣＴＴＡＴＣＴＡＧＧＴＧＧＴＣＴＣＴＧＧＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＡＴＧＧＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＣ−２６５３４ ＣＡＲ ＬｘＨ鎖配列（配列番号２９８）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＤＩＶＭＴＱＳＰＬ ＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡ ＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬ ＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ ＷＹＬＱＫＰＧＱＳＰ ＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲ ＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧ ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫ ＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧ ＶＹＹＣＭＱＧＬＧＬ ＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶ ＥＩＫＲＧＳＴＳＧＳ ＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴ ＫＧＱＶＱＬＶＥＳＧ ＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬ ＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴ ＦＳＥＨＧＭＨＷＶＲ ＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶ ＡＡＩＳＹＤＧＲＮＫ ＨＹＡＤＳＶＫＧＲＦ ＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴ ＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡ ＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ ＤＧＴＹＬＧＧＬＷＹ ＦＤＬＷＧＲＧＴＬＶ ＴＶＳＳＡＡＡＬＤＮ ＥＫＳＮＧＴＩＩＨＶ ＫＧＫＨＬＣＰＳＰＬ ＦＰＧＰＳＫＰＦＷＶ ＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣ ＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩ ＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲ ＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴ ＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨ ＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦ ＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳ ＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱ ＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮ ＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬ ＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭ ＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱ ＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤ ＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧ ＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧ ＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴ ＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨ ＭＱＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号２９９）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＧＡＧＣＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＴＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３００）に関する：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ ＳＣＲＡＳＧＹＴＦＭ ＥＨＹＭＨＷＶＲＱＡ ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＶ ＩＧＰＳＧＧＫＴＳＹ ＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭ ＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＥＳ ＷＰＭＤＶＷＧＱＧＴ ＴＶＴＶＳＳ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１：ＹＴＦＭＥＨＹＭＨ（配列番号３０１）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２：ＶＩＧＰＳＧＧＫＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３０２）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＥＳＷＰＭＤＶ（配列番号３０３）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３０４）に関する：
ＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３０５）に関する：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴ ＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧ ＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＹＡＡＹＰＴＦＧＧＧ ＴＫＶＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号３０６）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２：ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３０７）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３：ＱＱＹＡＡＹＰＴ（配列番号３０８）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３０９）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＧＡＧＣＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＴＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３１０）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＶＱＳＧＡ ＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫ ＶＳＣＲＡＳＧＹＴＦ ＭＥＨＹＭＨＷＶＲＱ ＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ ＶＩＧＰＳＧＧＫＴＳ ＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴ ＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶ ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥ ＳＷＰＭＤＶＷＧＱＧ ＴＴＶＴＶＳＳＧＳＴ ＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥ ＧＳＴＫＧＥＩＶＭＴ ＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰ ＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡ ＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷ ＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲ ＬＬＩＹＧＡＳＴＲＡ ＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳ ＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩ ＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶ ＹＹＣＱＱＹＡＡＹＰ ＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩ ＫＲＡＡＡＬＤＮＥＫ ＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧ ＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰ ＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶ ＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳ ＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦ ＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬ ＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲ ＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱ ＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡ ＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳ ＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱ ＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧ ＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫ ＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧ ＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧ ＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭ ＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫ ＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤ ＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴ ＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱ ＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３１１）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＧＡＧＣＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＡＴＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５４５ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３１２）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＭＴＱＳＰＡ ＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＧＡＳＴＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＹＡＡＹＰＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲＧＳ ＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧ ＥＧＳＴＫＧＱＶＱＬ ＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰ ＧＡＳＶＫＶＳＣＲＡ ＳＧＹＴＦＭＥＨＹＭ ＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧ ＬＥＷＭＧＶＩＧＰＳ ＧＧＫＴＳＹＡＱＫＦ ＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴ ＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳ ＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹ ＹＣＡＲＥＳＷＰＭＤ ＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶ ＳＳＡＡＡＬＤＮＥＫ ＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧ ＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰ ＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶ ＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳ ＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦ ＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬ ＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲ ＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱ ＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡ ＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳ ＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱ ＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧ ＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫ ＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧ ＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧ ＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭ ＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫ ＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤ ＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴ ＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱ ＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号３１３）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＧＧＡＧＣＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＡＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＨＣ（配列番号３１４）に関する：ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶ ＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴ ＥＨＹＭＨＷＶＲＱＡ ＰＧＱＲＬＥＷＭＧＶ ＩＧＰＳＧＧＫＴＳＹ ＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭ ＴＲＤＴＳＴＳＴＶＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＥＳ ＷＰＭＤＶＷＧＱＧＴ ＴＶＴＶＳＳ
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１：ＹＴＦＴＥＨＹＭＨ（配列番号３１５）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２：ＶＩＧＰＳＧＧＫＴＳＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３１６）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＥＳＷＰＭＤＶ（配列番号３１７）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３１８）に関する：
ＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３１９）に関する：ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴ ＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧ ＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＹＡＡＹＰＴＦＧＧＧ ＴＫＶＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号３２０）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２：ＧＡＳＴＲＡＴ（配列番号３２１）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３：ＱＱＹＡＡＹＰＴ（配列番号３２２）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３２３）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＧＧＡＧＣＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＡＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３２４）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＶＱＳＧＡ ＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫ ＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦ ＴＥＨＹＭＨＷＶＲＱ ＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧ ＶＩＧＰＳＧＧＫＴＳ ＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴ ＭＴＲＤＴＳＴＳＴＶ ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥ ＳＷＰＭＤＶＷＧＱＧ ＴＴＶＴＶＳＳＧＳＴ ＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥ ＧＳＴＫＧＥＩＶＭＴ ＱＳＰＡＴＬＳＶＳＰ ＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡ ＳＱＳＶＳＳＮＬＡＷ ＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲ ＬＬＩＹＧＡＳＴＲＡ ＴＧＩＰＡＲＦＳＧＳ ＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩ ＳＳＬＱＳＥＤＦＡＶ ＹＹＣＱＱＹＡＡＹＰ ＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩ ＫＲＡＡＡＬＤＮＥＫ ＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧ ＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰ ＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶ ＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳ ＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦ ＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬ ＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲ ＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱ ＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡ ＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳ ＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱ ＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧ ＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫ ＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧ ＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧ ＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭ ＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫ ＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤ ＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴ ＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱ ＡＬＰＰＲ。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３２５）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＡＣＧＣＣＧＣＣＴＡＣＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＴＣＡＧＴＧＡＡＧＧＴＴＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＧＧＡＧＣＡＣＴＡＴＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＡＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＴＡＡＴＣＧＧＧＣＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＡＧＡＣＡＡＧＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＧＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＴＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＴＧＧＣＣＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＡＪ−２６５５４ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３２６）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＭＴＱＳＰＡ ＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＧＡＳＴＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＹＡＡＹＰＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲＧＳ ＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧ ＥＧＳＴＫＧＱＶＱＬ ＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰ ＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡ ＳＧＹＴＦＴＥＨＹＭ ＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲ ＬＥＷＭＧＶＩＧＰＳ ＧＧＫＴＳＹＡＱＫＦ ＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴ ＳＴＳＴＶＹＭＥＬＳ ＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹ ＹＣＡＲＥＳＷＰＭＤ ＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶ ＳＳＡＡＡＬＤＮＥＫ ＳＮＧＴＩＩＨＶＫＧ ＫＨＬＣＰＳＰＬＦＰ ＧＰＳＫＰＦＷＶＬＶ ＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳ ＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦ ＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬ ＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲ ＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱ ＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡ ＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳ ＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱ ＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧ ＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫ ＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧ ＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧ ＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭ ＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫ ＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤ ＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴ ＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱ ＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号３２７）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＴＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＧＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＴＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＣＧＡＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＣＧＴＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＧＧＡＴＡＴＧＡＧＡＣＴＴＣＴＴＴＡＧＣＣＴＴＣＧＡＴＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３２８）に関する：ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧ ＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬ ＴＣＴＶＳＧＧＳＩＧ ＳＧＧＳＹＷＳＷＩＲ ＱＨＰＧＫＧＬＥＷＩ ＧＬＩＹＹＤＧＳＴＹ ＹＮＰＳＬＫＳＲＶＴ ＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦ ＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧ ＲＧＹＥＴＳＬＡＦＤ ＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶ ＳＳ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１：ＧＳＩＧＳＧＧＳＹＷＳ（配列番号３２９）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２：ＬＩＹＹＤＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３３０）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＧＲＧＹＥＴＳＬＡＦＤＩ（配列番号３３１）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３３２）に関する：
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３３３）に関する：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＲＨＶＷＰＰＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲ
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＲＡＳＱＳＶＳＳＹＬＡ（配列番号３３４）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３３５）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＱＱＲＨＶＷＰＰＴ（配列番号３３６）（ＬＣ ＣＤＲ３）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３３７）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＴＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＧＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＴＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＣＧＡＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＣＧＴＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＧＧＡＴＡＴＧＡＧＡＣＴＴＣＴＴＴＡＧＣＣＴＴＣＧＡＴＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＨｘＬ（配列番号３３８）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＱＥＳＧＰ ＧＬＶＫＰＳＱＴＬＳ ＬＴＣＴＶＳＧＧＳＩ ＧＳＧＧＳＹＷＳＷＩ ＲＱＨＰＧＫＧＬＥＷ ＩＧＬＩＹＹＤＧＳＴ ＹＹＮＰＳＬＫＳＲＶ ＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱ ＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡ ＡＤＴＡＶＹＹＣＡＲ ＧＲＧＹＥＴＳＬＡＦ ＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴ ＶＳＳＧＳＴＳＧＳＧ ＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫ ＧＥＩＶＬＴＱＳＰＡ ＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＲＨＶＷＰＰＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＡ ＡＡＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡ ＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬ ＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥ ＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧ ＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮ ＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡ ＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲ ＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹ ＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴ ＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰ ＰＲ。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３３９）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＴＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＧＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＴＡＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＴＧＧＣＴＣＣＡＴＣＧＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＧＡＴＣＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＧＴＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＣＧＡＴＧＧＧＡＧＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＡＡＣＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＡＧＡＧＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣＡＴＡＴＣＡＧＴＡＧＡＣＡＣＧＴＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＧＴＴＣＴＣＣＣＴＧＡＡＧＣＴＧＡＧＴＴＣＴＧＴＧＡＣＣＧＣＣＧＣＡＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＣＡＧＧＧＧＡＴＡＴＧＡＧＡＣＴＴＣＴＴＴＡＧＣＣＴＴＣＧＡＴＡＴＣＴＧＧＧＧＴＣＡＧＧＧＴＡＣＡＡＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＮＭ−２６５６２ ＣＡＲ ＬｘＨ（配列番号３４０）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＬＴＱＳＰＡ ＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＲＨＶＷＰＰＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＱＶＱ ＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫ ＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴ ＶＳＧＧＳＩＧＳＧＧ ＳＹＷＳＷＩＲＱＨＰ ＧＫＧＬＥＷＩＧＬＩ ＹＹＤＧＳＴＹＹＮＰ ＳＬＫＳＲＶＴＩＳＶ ＤＴＳＫＮＱＦＳＬＫ ＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡ ＶＹＹＣＡＲＧＲＧＹ ＥＴＳＬＡＦＤＩＷＧ ＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡ ＡＡＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡ ＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬ ＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥ ＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧ ＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮ ＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡ ＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲ ＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹ ＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴ ＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰ ＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＨＣ ＤＮＡ配列（配列番号３４１）に関する：
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＡＣＣＡＴＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＴＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＧＡＴＴＴＴＣＧＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＴＡＣＡＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３４２）に関する：ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＳＴ ＩＳＳＳＳＳＩＩＹＹ ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ ＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳ ＱＥＨＬＩＦＤＹＷＧ ＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＦＴＦＳＳＹＳＭＮ（配列番号３４３）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＴＩＳＳＳＳＳＩＩＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４４）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＡＲＧＳＱＥＨＬＩＦＤＹ（配列番号３４５）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３４６）に関する：
ＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＴＴＣＴＡＣＴＡＣＣＣＴＴＧＧＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３４７）に関する：
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＴ ＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＲＹＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤ ＡＳＮＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＥＰ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＲＦＹＹＰＷＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＲＡＳＱＳＶＳＲＹＬＡ（配列番号３４８）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＤＡＳＮＲＡＴ（配列番号３４９）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＱＱＲＦＹＹＰＷＴ（配列番号３５０）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３５１）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＡＣＣＡＴＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＴＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＧＡＴＴＴＴＣＧＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＴＡＣＡＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＴＴＣＴＡＣＴＡＣＣＣＴＴＧＧＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３５２）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＶＱＬＶＥＳＧＧ ＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲ ＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦ ＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱ ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ ＴＩＳＳＳＳＳＩＩＹ ＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴ ＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬ ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧ ＳＱＥＨＬＩＦＤＹＷ ＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧ ＳＧＥＧＳＴＫＧＥＩ ＶＬＴＱＳＰＡＴＬＳ ＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳ ＣＲＡＳＱＳＶＳＲＹ ＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱ ＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳ ＮＲＡＴＧＩＰＡＲＦ ＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴ ＬＴＩＳＳＬＥＰＥＤ ＦＡＶＹＹＣＱＱＲＦ ＹＹＰＷＴＦＧＧＧＴ ＫＶＥＩＫＲＡＡＡＬ ＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩ ＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳ ＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦ ＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬ ＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡ ＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲ ＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮ ＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲ ＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲ ＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫ ＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹ ＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥ ＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤ ＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰ ＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮ ＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱ ＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥ ＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧ ＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬ ＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡ ＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３５３）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＴＧＴＧＴＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＴＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＧＴＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＣＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＡＧＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＧＡＴＴＣＴＡＣＴＡＣＣＣＴＴＧＧＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＡＣＣＡＴＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＧＴＡＴＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＣＴＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＧＡＴＴＴＴＣＧＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＴＡＣＡＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＴＳ−２６５６４ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３５４）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＬＴＱＳＰＡ ＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＲＹＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＤＡＳＮＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＥ ＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＲＦＹＹＰＷＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＥＶＱ ＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱ ＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡ ＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳ ＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫ ＧＬＥＷＶＳＴＩＳＳ ＳＳＳＩＩＹＹＡＤＳ ＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤ ＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭ ＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶ ＹＹＣＡＲＧＳＱＥＨ ＬＩＦＤＹＷＧＱＧＴ ＬＶＴＶＳＳＡＡＡＬ ＤＮＥＫＳＮＧＴＩＩ ＨＶＫＧＫＨＬＣＰＳ ＰＬＦＰＧＰＳＫＰＦ ＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬ ＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡ ＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲ ＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮ ＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲ ＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲ ＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫ ＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹ ＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥ ＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤ ＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰ ＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮ ＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱ ＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥ ＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧ ＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬ ＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡ ＬＨＭＱＡＬＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号３５５）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＧＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＣＡＴＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＧＴＴＧＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＣＴＧＡＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＧＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＴＡＣＡＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３５６）に関する：ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＧ ＳＹＧＭＨＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶ ＩＨＹＤＧＳＶＥＹＹ ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ ＳＲＤＮＳＫＤＴＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＴＤ ＦＷＳＧＳＰＰＳＬＤ ＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶ ＳＳ
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１：ＦＴＦＧＳＹＧＭＨ（配列番号３５７）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２：ＶＩＨＹＤＧＳＶＥＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３５８）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＴＤＦＷＳＧＳＰＰＳＬＤＹ（配列番号３５９）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３６０）に関する：
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＧＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＴＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３６１）に関する：
ＤＩＱＬＴＱＳＰＳＳ ＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＲＡＳＲＧＩＳ ＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧ ＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱ ＩＹＴＦＰＦＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＲＡＳＲＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号３６２）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＧＡＳＳＬＱＳ（配列番号３６３）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＱＱＩＹＴＦＰＦＴ（配列番号３６４）（ＬＣ ＣＤＲ３）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３６５）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＧＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＣＡＴＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＧＴＴＧＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＣＴＧＡＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＧＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＴＡＣＡＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＧＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＴＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３６６）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＶＥＳＧＧ ＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲ ＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦ ＧＳＹＧＭＨＷＶＲＱ ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ ＶＩＨＹＤＧＳＶＥＹ ＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴ ＩＳＲＤＮＳＫＤＴＬ ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴ ＤＦＷＳＧＳＰＰＳＬ ＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴ ＶＳＳＧＳＴＳＧＳＧ ＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫ ＧＤＩＱＬＴＱＳＰＳ ＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶ ＴＩＴＣＲＡＳＲＧＩ ＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＧＡＳＳＬＱＳＧＶＰ ＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱ ＱＩＹＴＦＰＦＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＡ ＡＡＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡ ＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬ ＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥ ＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧ ＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮ ＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡ ＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲ ＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹ ＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴ ＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰ ＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３６７）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＣＡＴＣＣＡＧＴＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＡＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＧＧＧＧＴＡＴＴＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＡＴＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＧＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＣＡＴＴＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＧＴＴＧＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＣＴＧＡＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＧＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＡＡＧＣＴＴＡＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＴＡＣＡＴＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＹ−２６５６８ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３６８）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＤＩＱＬＴＱＳＰＳ ＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶ ＴＩＴＣＲＡＳＲＧＩ ＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹ ＧＡＳＳＬＱＳＧＶＰ ＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱ ＱＩＹＴＦＰＦＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＱＶＱ ＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱ ＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡ ＡＳＧＦＴＦＧＳＹＧ ＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫ ＧＬＥＷＶＡＶＩＨＹ ＤＧＳＶＥＹＹＡＤＳ ＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤ ＮＳＫＤＴＬＹＬＱＭ ＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶ ＹＹＣＡＲＴＤＦＷＳ ＧＳＰＰＳＬＤＹＷＧ ＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡ ＡＡＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡ ＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬ ＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥ ＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧ ＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮ ＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡ ＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲ ＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹ ＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴ ＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰ ＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号３６９）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＧＧＧＴＣＡＴＣＣＣＴＡＴＣＴＴＧＧＧＴＣＧＧＧＣＡＡＡＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＧＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＣＴＣＣＴＧＡＡＴＡＣＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＴＡＴＧＧＣＡＣＴＡＴＴＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３７０）に関する：
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶ ＳＣＫＡＳＧＧＴＬＳ ＳＬＡＩＳＷＶＲＱＡ ＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧ ＶＩＰＩＬＧＲＡＮＹ ＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩ ＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＹＣＡＲＴＰ ＥＹＳＳＳＩＷＨＹＹ ＹＧＭＤＶＷＧＱＧＴ ＴＶＴＶＳＳ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＧＴＬＳＳＬＡＩＳ（配列番号３７１）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＧＶＩＰＩＬＧＲＡＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３７２）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＡＲＴＰＥＹＳＳＳＩＷＨＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３７３）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３７４）に関する：
ＧＡＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＴＡＴＡＣＡＧＣＴＣＣＡＡＣＡＡＴＡＡＧＡＡＣＴＡＣＴＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＴＴＡＣＴＧＧＧＣＡＴＣＴＡＣＣＣＧＧＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＴＣＧＣＣＣＡＣＡＣＴＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３７５）に関する：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳ ＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴ ＩＮＣＫＳＳＱＳＶＬ ＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ ＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰ ＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲ ＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧ ＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴ ＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡ ＶＹＹＣＱＱＦＡＨＴ ＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶ ＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ １ ＡＡ配列：ＫＳＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬＡ（配列番号３７６）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号３７７）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＱＱＦＡＨＴＰＦＴ（配列番号３７８）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３７９）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＧＧＧＴＣＡＴＣＣＣＴＡＴＣＴＴＧＧＧＴＣＧＧＧＣＡＡＡＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＧＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＣＴＣＣＴＧＡＡＴＡＣＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＴＡＴＧＧＣＡＣＴＡＴＴＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＴＡＴＡＣＡＧＣＴＣＣＡＡＣＡＡＴＡＡＧＡＡＣＴＡＣＴＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＴＴＡＣＴＧＧＧＣＡＴＣＴＡＣＣＣＧＧＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＴＣＧＣＣＣＡＣＡＣＴＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３８０）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＶＱＳＧＡ ＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫ ＶＳＣＫＡＳＧＧＴＬ ＳＳＬＡＩＳＷＶＲＱ ＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ ＧＶＩＰＩＬＧＲＡＮ ＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴ ＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡ ＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥ ＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴ ＰＥＹＳＳＳＩＷＨＹ ＹＹＧＭＤＶＷＧＱＧ ＴＴＶＴＶＳＳＧＳＴ ＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥ ＧＳＴＫＧＤＩＶＭＴ ＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬ ＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳ ＳＱＳＶＬＹＳＳＮＮ ＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹ ＷＡＳＴＲＥＳＧＶＰ ＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱ ＱＦＡＨＴＰＦＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＡ ＡＡＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡ ＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬ ＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥ ＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧ ＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮ ＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡ ＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲ ＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹ ＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴ ＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰ ＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３８１）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＣＡＴＣＧＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＡＣＴＣＣＣＴＧＧＣＴＧＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＣＧＡＧＡＧＧＧＣＣＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＧＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＴＴＴＡＴＡＣＡＧＣＴＣＣＡＡＣＡＡＴＡＡＧＡＡＣＴＡＣＴＴＡＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＴＴＡＣＴＧＧＧＣＡＴＣＴＡＣＣＣＧＧＧＡＡＴＣＣＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＣＣＧＡＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＣＴＧＡＡＧＡＴＧＴＧＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＴＣＧＣＣＣＡＣＡＣＴＣＣＴＴＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＴＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＴＣＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＴＣＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＡＧＧＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＣＴＡＴＣＡＧＣＴＧＧＧＴＧＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＴＴＧＡＧＴＧＧＡＴＧＧＧＡＧＧＧＧＴＣＡＴＣＣＣＴＡＴＣＴＴＧＧＧＴＣＧＧＧＣＡＡＡＣＴＡＣＧＣＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＧＣＡＧＡＧＴＣＡＣＧＡＴＴＡＣＣＧＣＧＧＡＣＧＡＧＴＣＣＡＣＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＴＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＡＡＣＴＣＣＴＧＡＡＴＡＣＴＣＣＴＣＣＡＧＣＡＴＡＴＧＧＣＡＣＴＡＴＴＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＰＰ−２６５７５ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３８２）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＤＩＶＭＴＱＳＰＤ ＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡ ＴＩＮＣＫＳＳＱＳＶ ＬＹＳＳＮＮＫＮＹＬ ＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰ ＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴ ＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳ ＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬ ＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶ ＡＶＹＹＣＱＱＦＡＨ ＴＰＦＴＦＧＧＧＴＫ ＶＥＩＫＲＧＳＴＳＧ ＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳ ＴＫＧＱＶＱＬＶＱＳ ＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳ ＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧ ＴＬＳＳＬＡＩＳＷＶ ＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷ ＭＧＧＶＩＰＩＬＧＲ ＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲ ＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳ ＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲ ＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡ ＲＴＰＥＹＳＳＳＩＷ ＨＹＹＹＧＭＤＶＷＧ ＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡ ＡＡＬＤＮＥＫＳＮＧ ＴＩＩＨＶＫＧＫＨＬ ＣＰＳＰＬＦＰＧＰＳ ＫＰＦＷＶＬＶＶＶＧ ＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶ ＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲ ＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧ ＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ ＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡ ＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬ ＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥ ＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧ ＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲ ＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮ ＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡ ＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲ ＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹ ＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴ ＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰ ＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号３８３）に関する：
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更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３８４）に関する：
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更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＦＴＦＳＳＹＧＩＨ（配列番号３８５）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＶＩＧＹＤＧＱＥＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３８６）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＶＫＧＰＬＱＥＰＰＹＡＦＧＭＤＶ（配列番号３８７）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号３８８）に関する：
ＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号３８９）に関する：
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更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号３９０）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＳＡＳＴＲＡＴ（配列番号３９１）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＱＱＨＨＶＷＰＬＴ（配列番号３９２）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号３９３）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＧＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＴＡＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＴＡＴＧＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＧＡＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＴＣＡＡＧＧＧＧＣＣＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＣＣＧＣＣＡＴＡＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号３９４）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＲＬＶＥＳＧＧ ＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲ ＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦ ＳＳＹＧＩＨＷＶＲＱ ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ ＶＩＧＹＤＧＱＥＫＹ ＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴ ＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥ ＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧ ＰＬＱＥＰＰＹＡＦＧ ＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶ ＴＶＳＳＧＳＴＳＧＳ ＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴ ＫＧＥＩＶＭＴＱＳＰ ＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲ ＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳ ＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱ ＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩ ＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩ ＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧ ＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬ ＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣ ＱＱＨＨＶＷＰＬＴＦ ＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ ＡＡＡＬＤＮＥＫＳＮ ＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨ ＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰ ＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶ ＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬ ＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳ ＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰ ＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹ ＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲ ＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤ ＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱ ＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲ ＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲ ＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰ ＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹ ＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥ ＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥ ＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬ ＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤ ＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬ ＰＰＲ。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号３９５）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＧＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＧＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＴＡＴＧＧＣＡＴＡＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＴＡＴＧＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＧＡＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＴＣＡＡＧＧＧＧＣＣＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＣＣＧＣＣＡＴＡＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７６ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号３９６）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＭＴＱＳＰＡ ＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＨＨＶＷＰＬＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＱＶＲ ＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱ ＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡ ＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧ ＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫ ＧＬＥＷＶＡＶＩＧＹ ＤＧＱＥＫＹＹＡＤＳ ＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤ ＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭ ＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶ ＹＹＣＶＫＧＰＬＱＥ ＰＰＹＡＦＧＭＤＶＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ ＡＡＡＬＤＮＥＫＳＮ ＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨ ＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰ ＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶ ＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬ ＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳ ＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰ ＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹ ＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲ ＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤ ＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱ ＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲ ＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲ ＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰ ＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹ ＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥ ＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥ ＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬ ＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤ ＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬ ＰＰＲ。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＨＣ ＤＮＡ（配列番号３９７）に関する：
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＣＧＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＴＡＴＧＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＧＡＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＴＣＡＡＧＧＧＧＣＣＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＣＣＧＣＣＡＴＡＣＧＡＴＴＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＨＣ ＡＡ配列（配列番号３９８）に関する：
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧ ＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬ ＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳ ＳＲＧＭＨＷＶＲＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶ ＩＧＹＤＧＱＥＫＹＹ ＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩ ＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹ ＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤ ＴＡＶＹＹＣＶＫＧＰ ＬＱＥＰＰＹＤＹＧＭ ＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴ ＶＳＳ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＦＴＦＳＳＲＧＭＨ（配列番号３９９）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＶＩＧＹＤＧＱＥＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号４００）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＨＣ ＣＤＲ３：ＶＫＧＰＬＱＥＰＰＹＤＹＧＭＤＶ（配列番号４０１）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＬＣ ＤＮＡ（配列番号４０２）に関する：
ＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＬＣ ＡＡ配列（配列番号４０３）に関する：
ＥＩＶＭＴＱＳＰＡＴ ＬＳＶＳＰＧＥＲＡＴ ＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳ ＳＮＬＡＷＹＱＱＫＰ ＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳ ＡＳＴＲＡＴＧＩＰＡ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＳ ＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱ ＨＨＶＷＰＬＴＦＧＧ ＧＴＫＶＥＩＫＲ。
更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ１ ＡＡ配列：ＲＡＳＱＳＶＳＳＮＬＡ（配列番号４０４）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ２ ＡＡ配列：ＳＡＳＴＲＡＴ（配列番号４０５）に関する。更なる実施形態では、本発明は、そのＬＣ ＣＤＲ３ ＡＡ配列：ＱＱＨＨＶＷＰＬＴ（配列番号４０６）に関する。
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＨｘＬ（配列番号４０７）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＣＧＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＴＡＴＧＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＧＡＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＴＣＡＡＧＧＧＧＣＣＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＣＣＧＣＣＡＴＡＣＧＡＴＴＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＨｘＬ ＡＡ配列（配列番号４０８）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＱＶＱＬＶＥＳＧＧ ＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲ ＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦ ＳＳＲＧＭＨＷＶＲＱ ＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡ ＶＩＧＹＤＧＱＥＫＹ ＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴ ＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬ ＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥ ＤＴＡＶＹＹＣＶＫＧ ＰＬＱＥＰＰＹＤＹＧ ＭＤＶＷＧＱＧＴＴＶ ＴＶＳＳＧＳＴＳＧＳ ＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴ ＫＧＥＩＶＭＴＱＳＰ ＡＴＬＳＶＳＰＧＥＲ ＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳ ＶＳＳＮＬＡＷＹＱＱ ＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩ ＹＳＡＳＴＲＡＴＧＩ ＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧ ＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬ ＱＳＥＤＦＡＶＹＹＣ ＱＱＨＨＶＷＰＬＴＦ ＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ ＡＡＡＬＤＮＥＫＳＮ ＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨ ＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰ ＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶ ＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬ ＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳ ＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰ ＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹ ＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲ ＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤ ＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱ ＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲ ＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲ ＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰ ＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹ ＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥ ＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥ ＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬ ＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤ ＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬ ＰＰＲ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＤＮＡ ＬｘＨ（配列番号４０９）に関する：
ＡＴＧＧＣＡＣＴＣＣＣＣＧＴＡＡＣＴＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＧＧＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＧＣＣＧＣＡＣＧＣＣＣＧＧＡＡＡＴＡＧＴＧＡＴＧＡＣＧＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＴＧＴＣＴＣＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＴＣＣＴＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧＣＡＧＣＡＡＣＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＴＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＣＧＣＡＴＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＡＧＣＣＡＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＧＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＡＣＧＴＣＴＧＧＣＣＴＣＴＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＴＧＡＧＡＴＣＡＡＡＣＧＧＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＡＧＴＧＧＣＧＡＡＧＧＴＡＧＴＡＣＡＡＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＧＣＣＧＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＴＡＴＧＡＴＧＧＡＣＡＧＧＡＧＡＡＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＡＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＧＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＴＣＡＡＧＧＧＧＣＣＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＣＣＧＣＣＡＴＡＣＧＡＴＴＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＣＧＴＡＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＡＡＣＴＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＧＣＴＧＣＣＣＴＴＧＡＴＡＡＴＧＡＡＡＡＧＴＣＡＡＡＣＧＧＡＡＣＡＡＴＣＡＴＴＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＴＣＣＧＴＣＡＣＣＣＴＴＧＴＴＣＣＣＴＧＧＴＣＣＡＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＴＧＧＴＣＧＴＡＧＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＣＧＣＴＴＧＴＴＡＣＴＣＴＣＴＧＣＴＣＧＴＣＡＣＣＧＴＧＧＣＴＴＴＴＡＴＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＧＴＴＡＧＡＴＣＣＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＧＣＣＴＧＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＡＴＴＡＣＡＴＧＡＡＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＡＣＡＡＧＧＡＡＡＣＡＣＴＡＣＣＡＧＣＣＴＴＡＣＧＣＡＣＣＡＣＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＣＧＧＡＧＣＡＧＧＧＴＧＡＡＧＴＴＴＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＣＡＧＡＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＡＣＴＧＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＣＣＴＧＧＧＡＣＧＣＡＧＧＧＡＡＧＡＧＴＡＴＧＡＣＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＧＣＧＣＡＧＡＧＧＡＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＧＣＡＡＡＣＣＡＡＧＡＣＧＡＡＡＡＡＡＣＣＣＣＣＡＧＧＡＧＧＧＴＣＴＣＴＡＴＡＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＡＴＴＣＴＧＡＡＡＴＡＧＧＣＡＴＧＡＡＡＧＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＡＧＧＧＧＡＡＡＡＧＧＧＣＡＣＧＡＣＧＧＴＴＴＧＴＡＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＡＧＣＡＣＴＧＣＴＡＣＧＡＡＧＧＡＴＡＣＴＴＡＴＧＡＣＧＣＴＣＴＣＣＡＣＡＴＧＣＡＡＧＣＣＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＧＧ
更なる実施形態では、本発明は、クローンＲＤ−２６５７８ ＣＡＲ ＬｘＨ ＡＡ配列（配列番号４１０）に関する：
ＭＡＬＰＶＴＡＬＬＬ ＰＬＡＬＬＬＨＡＡＲ ＰＥＩＶＭＴＱＳＰＡ ＴＬＳＶＳＰＧＥＲＡ ＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶ ＳＳＮＬＡＷＹＱＱＫ ＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹ ＳＡＳＴＲＡＴＧＩＰ ＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴ ＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱ ＳＥＤＦＡＶＹＹＣＱ ＱＨＨＶＷＰＬＴＦＧ ＧＧＴＫＶＥＩＫＲＧ ＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳ ＧＥＧＳＴＫＧＱＶＱ ＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱ ＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡ ＡＳＧＦＴＦＳＳＲＧ ＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫ ＧＬＥＷＶＡＶＩＧＹ ＤＧＱＥＫＹＹＡＤＳ ＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤ ＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭ ＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶ ＹＹＣＶＫＧＰＬＱＥ ＰＰＹＤＹＧＭＤＶＷ ＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ ＡＡＡＬＤＮＥＫＳＮ ＧＴＩＩＨＶＫＧＫＨ ＬＣＰＳＰＬＦＰＧＰ ＳＫＰＦＷＶＬＶＶＶ ＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬ ＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳ ＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰ ＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹ ＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲ ＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤ ＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱ ＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲ ＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲ ＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰ ＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹ ＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥ ＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥ ＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬ ＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤ ＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬ ＰＰＲ。
本明細書に列挙される配列が、免疫療法又は他の治療法における使用に対して、本明細書に列挙される１以上の配列と組み合わせて、及び／又は細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲに基づくＴ細胞等）に組み込まれて、それら自体で有用となり得ることが十分に理解される。これらの配列が、細胞への形質導入、形質移入等に対するベクターに組み込まれ、本発明に従って使用され得ることが、更に容易に理解される。
有害事象は、自殺遺伝子で免疫細胞（１以上のＣＡＲ又はＴＣＲを含む）を形質導入することにより、最小化され得ることが十分に理解される。また、免疫細胞への誘導性の「オン」又は「アクセラレーター（accelerator）」スイッチを組み込むことが望ましい場合がある。好適な技術として、細胞が本発明のＣＡＲコンストラクトで形質導入される前、その後、又はそれと同時の、誘導性カスパーゼ−９（米国特許出願公開第２０１１／０２８６９８０号）又はチミジンキナーゼの使用が挙げられる。自殺遺伝子及び／又は「オン」スイッチを導入する追加の方法として、ＴＡＬＥＮＳ、ジンクフィンガー、ＲＮＡｉ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンス技術、及び当該技術分野で知られている他の技術が挙げられる。
本発明によれば、追加のオン−オフ又は他のタイプの制御スイッチ技術が本発明に組み込まれ得る。これらの技術は、二量体化ドメインの使用、及びかかるドメイン二量体化の任意の活性化因子の使用を利用し得る。これらの技術として、例えば、特定の細胞においてＦＫＢＰ／Ｒａｐａｌｏｇ二量体化システムを使用するWu et al., Science 2014 350 (6258)によって記載されるものが挙げられ、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。追加の二量体化技術は、例えばFegan et al. Chem. Rev. 2010, 110, 3315-3336と並んで、米国特許第５，８３０，４６２号、同第５，８３４，２６６号、同第５，８６９，３３７号、及び同第６，１６５，７８７号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。追加の二量体化対は、シクロスポリン−Ａ／シクロフィリン受容体、エストロゲン／エストロゲン受容体（任意にタモキシフェンを使用する）、グルココルチコイド／グルココルチコイド受容体、テトラサイクリン／テトラサイクリン受容体、ビタミンＤ／ビタミンＤ受容体を含み得る。二量体化技術の更なる例は、例えば国際公開第２０１４／１２７２６１号、国際公開第２０１５／０９０２２９号、米国特許出願公開第２０１４／０２８６９８７号、米国特許出願公開第２０１５／０２６６９７３号、米国特許出願公開第２０１６／００４６７００号、米国特許第８，４８６，６９３号、米国特許出願公開第２０１４／０１７１６４９号、及び米国特許出願公開第２０１２／０１３００７６号に見ることができ、それらの内容は、それらの全体が引用することにより更に本明細書の一部をなす。
ＩＶ．ベクター、細胞及び医薬組成物
特定の態様では、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターが本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクター又はベクターのセットに関する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるように、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むベクター又はベクターのセットに関する。
当該技術分野において知られている任意のベクターが本発明に対して好適となり得る。幾つかの実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。幾つかの実施形態では、ベクターは、レトロウイルスベクター（ｐＭＳＶＧ１等）、ＤＮＡベクター、マウス白血病ウイルスベクター、ＳＦＧベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、エプスタイン−バーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター（ＡＡＶ）、レンチウイルスベクター（ｐＧＡＲ等）、又はそれらの任意の組み合わせである。
ｐＧＡＲ配列は以下の通りである：
ＣＴＧＡＣＧＣＧＣＣＣＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＣＡＴＴＡＡＧＣＧＣＧＧＣＧＧＧＴＧＴＧＧＴＧＧＴＴＡＣＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＣＧＣＴＡＣＡＣＴＴＧＣＣＡＧＣＧＣＣＣＴＡＧＣＧＣＣＣＧＣＴＣＣＴＴＴＣＧＣＴＴＴＣＴＴＣＣＣＴＴＣＣＴＴＴＣＴＣＧＣＣＡＣＧＴＴＣＧＣＣＧＧＣＴＴＴＣＣＣＣＧＴＣＡＡＧＣＴＣＴＡＡＡＴＣＧＧＧＧＧＣＴＣＣＣＴＴＴＡＧＧＧＴＴＣＣＧＡＴＴＴＡＧＴＧＣＴＴＴＡＣＧＧＣＡＣＣＴＣＧＡＣＣＣＣＡＡＡＡＡＡＣＴＴＧＡＴＴＡＧＧＧＴＧＡＴＧＧＴＴＣＡＣＧＴＡＧＴＧＧＧＣＣＡＴＣＧＣＣＣＴＧＡＴＡＧＡＣＧＧＴＴＴＴＴＣＧＣＣＣＴＴＴＧＡＣＧＴＴＧＧＡＧＴＣＣＡＣＧＴＴＣＴＴＴＡＡＴＡＧＴＧＧＡＣＴＣＴＴＧＴＴＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＴＣＡＡＣＣＣＴＡＴＣＴＣＧＧＴＣＴＡＴＴＣＴＴＴＴＧＡＴＴＴＡＴＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＧＧＣＣＴＡＴＴＧＧＴＴＡＡＡＡＡＡＴＧＡＧＣＴＧＡＴＴＴＡＡＣＡＡＡＡＡＴＴＴＡＡＣＧＣＧＡＡＴＴＴＴＡＡＣＡＡＡＡＴＡＴＴＡＡＣＧＣＴＴＡＣＡＡＴＴＴＧＣＣＡＴＴＣＧＣＣＡＴＴＣＡＧＧＣＴＧＣＧＣＡＡＣＴＧＴＴＧＧＧＡＡＧＧＧＣＧＡＴＣＧＧＴＧＣＧＧＧＣＣＴＣＴＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＧＣＣＡＧＣＴＧＧＣＧＡＡＡＧＧＧＧＧＡＴＧＴＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＧＡＴＴＡＡＧＴＴＧＧＧＴＡＡＣＧＣＣＡＧＧＧＴＴＴＴＣＣＣＡＧＴＣＡＣＧＡＣＧＴＴＧＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣＡＧＴＧＡＡＴＴＧＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧＣＧＡＣＣＣＧＧＧＧＡＴＧＧＣＧＣＧＣＣＡＧＴＡＡＴＣＡＡＴＴＡＣＧＧＧＧＴＣＡＴＴＡＧＴＴＣＡＴＡＧＣＣＣＡＴＡＴＡＴＧＧＡＧＴＴＣＣＧＣＧＴＴＡＣＡＴＡＡＣＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＴＧＡＣＣＧＣＣＣＡＡＣＧＡＣＣＣＣＣＧＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＡＡＴＧＡＣＧＴＡＴＧＴＴＣＣＣＡＴＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＡＴＡＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＴＧＧＡＧＴＡＴＴＴＡＣＧＧＴＡＡＡＣＴＧＣＣＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＧＴＧＴＡＴＣＡＴＡＴＧＣＣＡＡＧＴＡＣＧＣＣＣＣＣＴＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＧＴＡＡＡＴＧＧＣＣＣＧＣＣＴＧＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＣＡＧＴＡＣＡＴＧＡＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＴＡＣＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＴＡＣＧＴＡＴＴＡＧＴＣＡＴＣＧＣＴＡＴＴＡＣＣＡＴＧＣＴＧＡＴＧＣＧＧＴＴＴＴＧＧＣＡＧＴＡＣＡＴＣＡＡＴＧＧＧＣＧＴＧＧＡＴＡＧＣＧＧＴＴＴＧＡＣＴＣＡＣＧＧＧＧＡＴＴＴＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＡＣＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＴＣＡＡＴＧＧＧＡＧＴＴＴＧＴＴＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＡＡＴＣＡＡＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＡＡＡＡＴＧＴＣＧＴＡＡＣＡＡＣＴＣＣＧＣＣＣＣＡＴＴＧＡＣＧＣＡＡＡＴＧＧＧＣＧＧＴＡＧＧＣＧＴＧＴＡＣＧＧＴＧＧＧＡＧＧＴＣＴＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＡＧＣＴＧＧＴＴＴＡＧＴＧＡＡＣＣＧＧＧＧＴＣＴＣＴＣＴＧＧＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＴＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＣＴＡＡＣＴＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＣＴＧＣＴＴＡＡＧＣＣＴＣＡＡＴＡＡＡＧＣＴＴＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＣＴＴＣＡＡＧＴＡＧＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＧＴＡＡＣＴＡＧＡＧＡＴＣＣＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＧＣＣＣＧＡＡＣＡＧＧＧＡＣＴＴＧＡＡＡＧＣＧＡＡＡＧＧＧＡＡＡＣＣＡＧＡＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＣＧＡＣＧＣＡＧＧＡＣＴＣＧＧＣＴＴＧＣＴＧＡＡＧＣＧＣＧＣＡＣＧＧＣＡＡＧＡＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＴＧＡＧＴＡＣＧＣＣＡＡＡＡＡＴＴＴＴＧＡＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＣＴＡＧＡＡＧＧＡＧＡＧＡＧＡＴＧＧＧＴＧＣＧＡＧＡＧＣＧＴＣＡＧＴＡＴＴＡＡＧＣＧＧＧＧＧＡＧＡＡＴＴＡＧＡＴＣＧＣＧＡＴＧＧＧＡＡＡＡＡＡＴＴＣＧＧＴＴＡＡＧＧＣＣＡＧＧＧＧＧＡＡＡＧＡＡＡＡＡＡＴＡＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＣＡＴＡＴＡＧＴＡＴＧＧＧＣＡＡＧＣＡＧＧＧＡＧＣＴＡＧＡＡＣＧＡＴＴＣＧＣＡＧＴＴＡＡＴＣＣＴＧＧＣＣＴＧＴＴＡＧＡＡＡＣＡＴＣＡＧＡＡＧＧＣＴＧＴＡＧＡＣＡＡＡＴＡＣＴＧＧＧＡＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＣＡＴＣＣＣＴＴＣＡＧＡＣＡＧＧＡＴＣＡＧＡＡＧＡＡＣＴＴＡＧＡＴＣＡＴＴＡＴＡＴＡＡＴＡＣＡＧＴＡＧＣＡＡＣＣＣＴＣＴＡＴＴＧＴＧＴＧＣＡＴＣＡＡＡＧＧＡＴＡＧＡＧＡＴＡＡＡＡＧＡＣＡＣＣＡＡＧＧＡＡＧＣＴＴＴＡＧＡＣＡＡＧＡＴＡＧＡＧＧＡＡＧＡＧＣＡＡＡＡＣＡＡＡＡＧＴＡＡＧＡＣＣＡＣＣＧＣＡＣＡＧＣＡＡＧＣＣＧＣＣＧＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＧＡＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＡＴＧＡＧＧＧＡＣＡＡＴＴＧＧＡＧＡＡＧＴＧＡＡＴＴＡＴＡＴＡＡＡＴＡＴＡＡＡＧＴＡＧＴＡＡＡＡＡＴＴＧＡＡＣＣＡＴＴＡＧＧＡＧＴＡＧＣＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＧＣＡＡＡＧＡＧＡＡＧＡＧＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＡＧＡＡＡＡＡＡＧＡＧＣＡＧＴＧＧＧＡＡＴＡＧＧＡＧＣＴＴＴＧＴＴＣＣＴＴＧＧＧＴＴＣＴＴＧＧＧＡＧＣＡＧＣＡＧＧＡＡＧＣＡＣＴＡＴＧＧＧＣＧＣＡＧＣＧＴＣＡＡＴＧＡＣＧＣＴＧＡＣＧＧＴＡＣＡＧＧＣＣＡＧＡＣＡＡＴＴＡＴＴＧＴＣＴＧＧＴＡＴＡＧＴＧＣＡＧＣＡＧＣＡＧＡＡＣＡＡＴＴＴＧＣＴＧＡＧＧＧＣＴＡＴＴＧＡＧＧＣＧＣＡＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＴＴＧＣＡＡＣＴＣＡＣＡＧＴＣＴＧＧＧＧＣＡＴＣＡＡＧＣＡＧＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＡＡＴＣＣＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＡＡＧＡＴＡＣＣＴＡＡＡＧＧＡＴＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＴＧＧＧＧＡＴＴＴＧＧＧＧＴＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＡＡＣＴＣＡＴＴＴＧＣＡＣＣＡＣＴＧＣＴＧＴＧＣＣＴＴＧＧＡＡＴＧＣＴＡＧＴＴＧＧＡＧＴＡＡＴＡＡＡＴＣＴＣＴＧＧＡＡＣＡＧＡＴＴＴＧＧＡＡＴＣＡＣＡＣＧＡＣＣＴＧＧＡＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＣＡＧＡＧＡＡＡＴＴＡＡＣＡＡＴＴＡＣＡＣＡＡＧＣＴＴＡＡＴＡＣＡＣＴＣＣＴＴＡＡＴＴＧＡＡＧＡＡＴＣＧＣＡＡＡＡＣＣＡＧＣＡＡＧＡＡＡＡＧＡＡＴＧＡＡＣＡＡＧＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＡＴＴＡＧＡＴＡＡＡＴＧＧＧＣＡＡＧＴＴＴＧＴＧＧＡＡＴＴＧＧＴＴＴＡＡＣＡＴＡＡＣＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＴＧＧＴＡＴＡＴＡＡＡＡＴＴＡＴＴＣＡＴＡＡＴＧＡＴＡＧＴＡＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＧＧＴＴＴＡＡＧＡＡＴＡＧＴＴＴＴＴＧＣＴＧＴＡＣＴＴＴＣＴＡＴＡＧＴＧＡＡＴＡＧＡＧＴＴＡＧＧＣＡＧＧＧＡＴＡＴＴＣＡＣＣＡＴＴＡＴＣＧＴＴＴＣＡＧＡＣＣＣＡＣＣＴＣＣＣＡＡＣＣＣＣＧＡＧＧＧＧＡＣＣＣＧＡＣＡＧＧＣＣＣＧＡＡＧＧＡＡＴＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＴＧＧＡＧＡＧＡＧＡＧＡＣＡＧＡＧＡＣＡＧＡＴＣＣＡＴＴＣＧＡＴＴＡＧＴＧＡＡＣＧＧＡＴＣＴＣＧＡＣＧＧＴＡＴＣＧＧＴＴＡＡＣＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＧＧＡＴＴＧＧＧＧＧＧＴＡＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＧＡＡＡＧＡＡＴＡＧＴＡＧＡＣＡＴＡＡＴＡＧＣＡＡＣＡＧＡＣＡＴＡＣＡＡＡＣＴＡＡＡＧＡＡＴＴＡＣＡＡＡＡＡＣＡＡＡＴＴＡＣＡＡＡＡＴＴＣＡＡＡＡＴＴＴＴＡＴＣＧＣＧＡＴＣＧＣＧＧＡＡＴＧＡＡＡＧＡＣＣＣＣＡＣＣＴＧＴＡＧＧＴＴＴＧＧＣＡＡＧＣＴＡＧＣＴＴＡＡＧＴＡＡＣＧＣＣＡＴＴＴＴＧＣＡＡＧＧＣＡＴＧＧＡＡＡＡＴＡＣＡＴＡＡＣＴＧＡＧＡＡＴＡＧＡＧＡＡＧＴＴＣＡＧＡＴＣＡＡＧＧＴＴＡＧＧＡＡＣＡＧＡＧＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＡＴＡＴＧＧＧＣＣＡＡＡＣＡＧＧＡＴＡＴＣＴＧＴＧＧＴＡＡＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＣＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＡＴＧＧＴＣＣＣＣＡＧＡＴＧＣＧＧＴＣＣＣＧＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＴＴＴＣＴＡＧＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＧＡＴＧＴＴＴＣＣＡＧＧＧＴＧＣＣＣＣＡＡＧＧＡＣＣＴＧＡＡＡＡＴＧＡＣＣＣＴＧＴＧＣＣＴＴＡＴＴＴＧＡＡＣＴＡＡＣＣＡＡＴＣＡＧＴＴＣＧＣＴＴＣＴＣＧＣＴＴＣＴＧＴＴＣＧＣＧＣＧＣＴＴＣＴＧＣＴＣＣＣＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＡＡＡＡＧＡＧＣＣＣＡＣＡＡＣＣＣＣＴＣＡＣＴＣＧＧＣＧＣＧＣＣＡＧＴＣＣＴＴＣＧＡＡＧＴＡＧＡＴＣＴＴＴＧＴＣＧＡＴＣＣＴＡＣＣＡＴＣＣＡＣＴＣＧＡＣＡＣＡＣＣＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＧＣＣＡＡＧＣＴＴＣＣＧＡＧＣＴＣＴＣＧＡＡＴＴＡＡＴＴＣＡＣＧＧＴＡＣＣＣＡＣＣＡＴＧＧＣＣＴＡＧＧＧＡＧＡＣＴＡＧＴＣＧＡＡＴＣＧＡＴＡＴＣＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＡＣＡＡＡＡＴＴＴＧＴＧＡＡＡＧＡＴＴＧＡＣＴＧＧＴＡＴＴＣＴＴＡＡＣＴＡＴＧＴＴＧＣＴＣＣＴＴＴＴＡＣＧＣＴＡＴＧＴＧＧＡＴＡＣＧＣＴＧＣＴＴＴＡＡＴＧＣＣＴＴＴＧＴＡＴＣＡＴＧＣＴＡＴＴＧＣＴＴＣＣＣＧＴＡＴＧＧＣＴＴＴＣＡＴＴＴＴＣＴＣＣＴＣＣＴＴＧＴＡＴＡＡＡＴＣＣＴＧＧＴＴＧＣＴＧＴＣＴＣＴＴＴＡＴＧＡＧＧＡＧＴＴＧＴＧＧＣＣＣＧＴＴＧＴＣＡＧＧＣＡＡＣＧＴＧＧＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＣＴＧＴＧＴＴＴＧＣＴＧＡＣＧＣＡＡＣＣＣＣＣＡＣＴＧＧＴＴＧＧＧＧＣＡＴＴＧＣＣＡＣＣＡＣＣＴＧＴＣＡＧＣＴＣＣＴＴＴＣＣＧＧＧＡＣＴＴＴＣＧＣＴＴＴＣＣＣＣＣＴＣＣＣＴＡＴＴＧＣＣＡＣＧＧＣＧＧＡＡＣＴＣＡＴＣＧＣＣＧＣＣＴＧＣＣＴＴＧＣＣＣＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＧＧＧＣＴＣＧＧＣＴＧＴＴＧＧＧＣＡＣＴＧＡＣＡＡＴＴＣＣＧＴＧＧＴＧＴＴＧＴＣＧＧＧＧＡＡＧＣＴＧＡＣＧＴＣＣＴＴＴＴＣＡＴＧＧＣＴＧＣＴＣＧＣＣＴＧＴＧＴＴＧＣＣＡＣＣＴＧＧＡＴＴＣＴＧＣＧＣＧＧＧＡＣＧＴＣＣＴＴＣＴＧＣＴＡＣＧＴＣＣＣＴＴＣＧＧＣＣＣＴＣＡＡＴＣＣＡＧＣＧＧＡＣＣＴＴＣＣＴＴＣＣＣＧＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＣＧＧＣＴＣＴＧＣＧＧＣＣＴＣＴＴＣＣＧＣＧＴＣＴＴＣＧＣＣＴＴＣＧＣＣＣＴＣＡＧＡＣＧＡＧＴＣＧＧＡＴＣＴＣＣＣＴＴＴＧＧＧＣＣＧＣＣＴＣＣＣＣＧＣＣＴＧＧＴＴＡＡＴＴＡＡＡＧＴＡＣＣＴＴＴＡＡＧＡＣＣＡＡＴＧＡＣＴＴＡＣＡＡＧＧＣＡＧＣＴＧＴＡＧＡＴＣＴＴＡＧＣＣＡＣＴＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＧＧＧＡＣＴＧＧＡＡＧＧＧＣＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＣＣＡＡＣＧＡＡＧＡＣＡＡＧＡＴＣＴＧＣＴＴＴＴＴＧＣＴＴＧＴＡＣＴＧＧＧＴＣＴＣＴＣＴＧＧＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＴＣＴＧＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＣＴＡＡＣＴＡＧＧＧＡＡＣＣＣＡＣＴＧＣＴＴＡＡＧＣＣＴＣＡＡＴＡＡＡＧＣＴＴＧＣＣＴＴＧＡＧＴＧＣＴＴＣＡＡＧＴＡＧＴＧＴＧＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＡＣＴＣＴＧＧＴＡＡＣＴＡＧＡＧＡＴＣＣＣＴＣＡＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＣＡＧＡＣＡＴＧＡＴＡＡＧＡＴＡＣＡＴＴＧＡＴＧＡＧＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＣＣＡＣＡＡＣＴＡＧＡＡＴＧＣＡＧＴＧＡＡＡＡＡＡＡＴＧＣＴＴＴＡＴＴＴＧＴＧＡＡＡＴＴＴＧＴＧＡＴＧＣＴＡＴＴＧＣＴＴＴＡＴＴＴＧＴＡＡＣＣＡＴＴＡＴＡＡＧＣＴＧＣＡＡＴＡＡＡＣＡＡＧＴＴＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＡＴＴＧＣＡＴＴＣＡＴＴＴＴＡＴＧＴＴＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＧＧＧＧＡＧＧＴＧＴＧＧＧＡＧＧＴＴＴＴＴＴＧＧＣＧＣＧＣＣＡＴＣＧＴＣＧＡＧＧＴＴＣＣＣＴＴＴＡＧＴＧＡＧＧＧＴＴＡＡＴＴＧＣＧＡＧＣＴＴＧＧＣＧＴＡＡＴＣＡＴＧＧＴＣＡＴＡＧＣＴＧＴＴＴＣＣＴＧＴＧＴＧＡＡＡＴＴＧＴＴＡＴＣＣＧＣＴＣＡＣＡＡＴＴＣＣＡＣＡＣＡＡＣＡＴＡＣＧＡＧＣＣＧＧＡＡＧＣＡＴＡＡＡＧＴＧＴＡＡＡＧＣＣＴＧＧＧＧＴＧＣＣＴＡＡＴＧＡＧＴＧＡＧＣＴＡＡＣＴＣＡＣＡＴＴＡＡＴＴＧＣＧＴＴＧＣＧＣＴＣＡＣＴＧＣＣＣＧＣＴＴＴＣＣＡＧＴＣＧＧＧＡＡＡＣＣＴＧＴＣＧＴＧＣＣＡＧＣＴＧＣＡＴＴＡＡＴＧＡＡＴＣＧＧＣＣＡＡＣＧＣＧＣＧＧＧＧＡＧＡＧＧＣＧＧＴＴＴＧＣＧＴＡＴＴＧＧＧＣＧＣＴＣＴＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＣＧＣＴＣＡＣＴＧＡＣＴＣＧＣＴＧＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＴＣＧＧＣＴＧＣＧＧＣＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＡＧＣＴＣＡＣＴＣＡＡＡＧＧＣＧＧＴＡＡＴＡＣＧＧＴＴＡＴＣＣＡＣＡＧＡＡＴＣＡＧＧＧＧＡＴＡＡＣＧＣＡＧＧＡＡＡＧＡＡＣＡＴＧＴＧＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＣＡＡＡＡＧＧＣＣＡＧＧＡＡＣＣＧＴＡＡＡＡＡＧＧＣＣ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ＧＣＴＣＣＣＴＣＧＴＧＣＧＣＴＣＴＣＣＴＧＴＴＣＣＧＡＣＣＣＴＧＣＣＧＣＴＴＡＣＣＧＧＡＴＡＣＣＴＧＴＣＣＧＣＣＴＴＴＣＴＣＣＣＴＴＣＧＧＧＡＡＧＣＧＴＧＧＣＧＣＴＴＴＣＴＣＡＴＡＧＣＴＣＡＣＧＣＴＧＴＡＧＧＴＡＴＣＴＣＡＧＴＴＣＧＧＴＧＴＡＧＧＴＣＧＴＴＣＧＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＧＧＣＴＧＴＧＴＧＣＡＣＧＡＡＣＣＣＣＣＣＧＴＴＣＡＧＣＣＣＧＡＣＣＧＣＴＧＣＧＣＣＴＴＡＴＣＣＧＧＴＡＡＣＴＡＴＣＧＴＣＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＣＣＣＧＧＴＡＡＧＡＣＡＣＧＡＣＴＴＡＴＣＧＣＣＡＣＴＧＧＣＡＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＧＴＡＡＣＡＧＧＡＴＴＡＧＣＡＧＡＧＣＧＡＧＧＴＡＴＧＴＡＧＧＣＧＧＴＧＣＴＡＣＡＧＡＧＴＴＣＴＴＧＡＡＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＡＡＣＴＡＣＧＧＣＴＡＣＡＣＴＡＧＡＡＧＡＡＣＡＧＴＡＴＴＴＧＧＴＡＴＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＡＡＧＣＣＡＧＴＴＡＣＣＴＴＣＧＧＡＡＡＡＡＧＡＧＴＴＧＧＴＡＧＣＴＣＴＴＧＡＴＣＣＧＧＣＡＡＡＣＡＡＡＣＣＡＣＣＧＣＴＧＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＴＴＴＴＴＴＧＴＴＴＧＣＡＡＧＣＡＧＣＡＧＡＴＴＡＣＧＣＧＣＡＧＡＡＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＣＣＴＴＴＧＡＴＣＴＴＴＴＣＴＡＣＧＧＧＧＴＣＴＧＡＣＧＣＴＣＡＧＴＧＧＡＡＣＧＡＡＡＡＣＴＣＡＣＧＴＴＡＡＧＧＧＡＴＴＴＴＧＧＴＣＡＴＧＡＧＡＴＴＡＴＣＡＡＡＡＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡＣＣＴＡＧＡＴＣＣＴＴＴＴＡＡＡＴＴＡＡＡＡＡＴＧＡＡＧＴＴＴＴＡＡＡＴＣＡＡＴＣＴＡＡＡＧＴＡＴＡＴＡＴＧＡＧＴＡＡＡＣＴＴＧＧＴＣＴＧＡＣＡＧＴＴＡＣＣＡＡＴＧＣＴＴＡＡＴＣＡＧＴＧＡＧＧＣＡＣＣＴＡＴＣＴＣＡＧＣＧＡＴＣＴＧＴＣＴＡＴＴＴＣＧＴＴＣＡＴＣＣＡＴＡＧＴＴＧＣＣＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＴＣＧＴＧＴＡＧＡＴＡＡＣＴＡＣＧＡＴＡＣＧＧＧＡＧＧＧＣＴＴＡＣＣＡＴＣＴＧＧＣＣＣＣＡＧＴＧＣＴＧＣＡＡＴＧＡＴＡＣＣＧＣＧＡＧＡＣＣＣＡＣＧＣＴＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＡＴＴＴＡＴＣＡＧＣＡＡＴＡＡＡＣＣＡＧＣＣＡＧＣＣＧＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＧＣＧＣＡＧＡＡＧＴＧＧＴＣＣＴＧＣＡＡＣＴＴＴＡＴＣＣＧＣＣＴＣＣＡＴＣＣＡＧＴＣＴＡＴＴＡＡＴＴＧＴＴＧＣＣＧＧＧＡＡＧＣＴＡＧＡＧＴＡＡＧＴＡＧＴＴＣＧＣＣＡＧＴＴＡＡＴＡＧＴＴＴＧＣＧＣＡＡＣＧＴＴＧＴＴＧＣＣＡＴＴＧＣＴＡＣＡＧＧＣＡＴＣＧＴＧＧＴＧＴＣＡＣＧＣＴＣＧＴＣＧＴＴＴＧＧＴＡＴＧＧＣＴＴＣＡＴＴＣＡＧＣＴＣＣＧＧＴＴＣＣＣＡＡＣＧＡＴＣＡＡＧＧＣＧＡＧＴＴＡＣＡＴＧＡＴＣＣＣＣＣＡＴＧＴＴＧＴＧＣＡＡＡＡＡＡＧＣＧＧＴＴＡＧＣＴＣＣＴＴＣＧＧＴＣＣＴＣＣＧＡＴＣＧＴＴＧＴＣＡＧＡＡＧＴＡＡＧＴＴＧＧＣＣＧＣＡＧＴＧＴＴＡＴＣＡＣＴＣＡＴＧＧＴＴＡＴＧＧＣＡＧＣＡＣＴＧＣＡＴＡＡＴＴＣＴＣＴＴＡＣＴＧＴＣＡＴＧＣＣＡＴＣＣＧＴＡＡＧＡＴＧＣＴＴＴＴＣＴＧＴＧＡＣＴＧＧＴＧＡＧＴＡＣＴＣＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＴＴＣＴＧＡＧＡＡＴＡＧＴＧＴＡＴＧＣＧＧＣＧＡＣＣＧＡＧＴＴＧＣＴＣＴＴＧＣＣＣＧＧＣＧＴＣＡＡＴＡＣＧＧＧＡＴＡＡＴＡＣＣＧＣＧＣＣＡＣＡＴＡＧＣＡＧＡＡＣＴＴＴＡＡＡＡＧＴＧＣＴＣＡＴＣＡＴＴＧＧＡＡＡＡＣＧＴＴＣＴＴＣＧＧＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＣＴＣＡＡＧＧＡＴＣＴＴＡＣＣＧＣＴＧＴＴＧＡＧＡＴＣＣＡＧＴＴＣＧＡＴＧＴＡＡＣＣＣＡＣＴＣＧＴＧＣＡＣＣＣＡＡＣＴＧＡＴＣＴＴＣＡＧＣＡＴＣＴＴＴＴＡＣＴＴＴＣＡＣＣＡＧＣＧＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＣＡＡＡＡＡＣＡＧＧＡＡＧＧＣＡＡＡＡＴＧＣＣＧＣＡＡＡＡＡＡＧＧＧＡＡＴＡＡＧＧＧＣＧＡＣＡＣＧＧＡＡＡＴＧＴＴＧＡＡＴＡＣＴＣＡＴＡＣＴＣＴＴＣＣＴＴＴＴＴＣＡＡＴＡＴＴＡＴＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＴＣＡＧＧＧＴＴＡＴＴＧＴＣＴＣＡＴＧＡＧＣＧＧＡＴＡＣＡＴＡＴＴＴＧＡＡＴＧＴＡＴＴＴＡＧＡＡＡＡＡＴＡＡＡＣＡＡＡＴＡＧＧＧＧＴＴＣＣＧＣＧＣＡＣＡＴＴＴＣＣＣＣＧＡＡＡＡＧＴＧＣＣＡＣ
ｐＧＡＲベクターマップを以下に示す。
Figure 2019515661
好適な追加の例示的なベクターとして、例えばｐＢＡＢＥ−ｐｕｒｏ、ｐＢＡＢＥ−ｎｅｏ ｌａｒｇｅＴｃＤＮＡ、ｐＢＡＢＥ−ｈｙｇｒｏ−ｈＴＥＲＴ、ｐＭＫＯ．１ ＧＦＰ、ＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ、ｐＭＳＣＶ ＰＩＧ（Ｐｕｒｏ ＩＲＥＳ ＧＦＰ空プラスミド）、ｐＭＳＣＶ−ｌｏｘｐ−ｄｓＲｅｄ−ｌｏｘｐ−ｅＧＦＰ−Ｐｕｒｏ−ＷＰＲＥ、ＭＳＣＶ ＩＲＥＳ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ、ｐＭＩＧ、ＭＤＨ１−ＰＧＫ−ＧＦＰ＿２．０、ＴｔＲＭＰＶＩＲ、ｐＭＳＣＶ−ＩＲＥＳ−ｍＣｈｅｒｒｙ ＦＰ、ｐＲｅｔｒｏＸ ＧＦＰ Ｔ２Ａ Ｃｒｅ、ｐＲＸＴＮ、ｐＬｎｃＥＸＰ、及びｐＬＸＩＮ−Ｌｕｃが挙げられる。
他の態様では、本発明のポリヌクレオチド又はベクターを含む細胞が本明細書において提供される。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含む細胞、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に関する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含むｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に関する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に関する。
いずれの細胞も本発明のポリヌクレオチド、ベクター又はポリペプチドに対する宿主細胞として使用され得る。幾つかの実施形態では、細胞は、原核細胞、真菌細胞、酵母細胞、又は哺乳動物細胞等のより高等な真核細胞であってもよい。好適な原核細胞として、限定されずに、グラム陰性又はグラム陽性の生物等の真正細菌、例えばエシェリヒア（Escherichia）、例えばＥ．コリ等のエンテロバクテハシエ（Enterobactehaceae）；エンテロバクター（Enterobacter）；エルウィニア（Erwinia）；クレブシエラ（Klebsiella）；プロテウス（Proteus）；サルモネラ（Salmonella）、例えばサルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）；セラチア（Serratia）、例えばセラチア・マルセッセンス（Serratia marcescans）及びシゲラ（Shigella）；Ｂ．サチリス（subtilis）及びＢ．リケニフォルミス（licheniformis）等の桿菌；Ｐ．アエルギノーザ（aeruginosa）等のシュードモナス；及びストレプトマイセス（Streptomyces）等が挙げられる。幾つかの実施形態では、細胞はヒト細胞である。幾つかの実施形態では、細胞は免疫細胞である。幾つかの実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、ＴＣＲ発現細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、顆粒球、生得のリンパ系細胞、巨核球、単球、マクロファージ、血小板、胸腺細胞、及び骨髄性細胞からなる群から選択される。一実施形態では、免疫細胞はＴ細胞である。別の実施形態では、免疫細胞はＮＫ細胞である。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己Ｔ細胞、操作された自己Ｔ細胞（ｅＡＣＴ（商標））、同種異系Ｔ細胞、異種性Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである。
本発明の細胞を、当該技術分野で知られている任意の供給源によって得ることができる。例えば、Ｔ細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで造血幹細胞集団から分化されてもよく、又はＴ細胞は被験体から得られてもよい。Ｔ細胞は、例えば末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得られてもよい。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野において利用可能な１以上のＴ細胞株に由来し得る。また、Ｔ細胞は、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／又はアフェレーシス等の当業者に知られている数多くの技術を使用して被験体から収集された血液単位から得られてもよい。特定の実施形態では、アフェレーシスによって収集された細胞を洗浄して血漿画分を除去し、後の処理に適切なバッファー又は培地に入れる。幾つかの実施形態では、細胞をＰＢＳで洗浄する。理解されるように、洗浄工程は、例えばＣＯＢＥ（商標）２９９１細胞処理装置、Ｂａｘｔｅｒ ＣＹＴＯＭＡＴＥ（商標）等の半自動フロースルー遠心分離機等を使用することによって使用され得る。幾つかの実施形態では、洗浄された細胞を１以上の生体適合性のバッファー、又はバッファーを含む若しくは含まない他の生理食塩水溶液に再懸濁する。特定の実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分が除去される。Ｔ細胞療法用にＴ細胞を単離する追加の方法は、米国特許出願公開第２０１３／０２８７７４８号に開示され、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
特定の実施形態では、Ｔ細胞は、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配による遠心分離を使用することによる赤血球の溶解及び単球の枯渇によってＰＢＭＳから単離される。幾つかの実施形態では、ＣＤ２８＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋及びＣＤ４５ＲＯ＋のＴ細胞等のＴ細胞の特定の亜集団は、当該技術分野において知られている正又は負の選択技術によって更に単離される。例えば、負の選択によるＴ細胞集団の富化は、負に選択される細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせによって遂行され得る。幾つかの実施形態では、負に選択される細胞に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用する負の磁気免疫付着（negative magnetic immunoadherence）又はフローサイトメトリーによる細胞の選別及び／又は選択を使用することができる。例えば、負の選択によってＣＤ４＋細胞を富化するため、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ及びＣＤ８に対する抗体を含む。特定の実施形態では、フローサイトメトリー及び細胞選別は、本発明における使用に対する目的の細胞集団を単離するために使用される。
幾つかの実施形態では、ＰＢＭＣは、本明細書に記載される方法を使用して、免疫細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲ等）により遺伝子修飾に直接使用される。特定の実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球を更に単離し、遺伝子修飾及び／又は拡大の前又は後のいずれかに、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の両方を、ナイーブ、メモリー、及びエフェクターのＴ細胞亜集団へと選別する。
幾つかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞は、これら各種のＣＤ８＋細胞と関連する細胞表面抗原を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、及びエフェクター細胞へと更に選別される。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、及びＣＤ１２７を含み、グランザイムＢに対して陰性である。幾つかの実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋のＴ細胞である。幾つかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８及びＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに対して陽性である。特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞は亜集団へと更に選別される。例えば、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、細胞表面抗原を有する細胞集団を同定することによって、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞及びエフェクター細胞へと選別され得る。
幾つかの実施形態では、免疫細胞、例えばＴ細胞は、単離に続いて、既知の方法を使用して遺伝子修飾されるか、又は遺伝子修飾に先だってｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫細胞が活性化され、拡大される（すなわち、前駆細胞の場合、分化される）。別の実施形態では、免疫細胞、例えばＴ細胞は、本明細書に記載されるキメラ抗原受容体によって遺伝子修飾され（例えば、ＣＡＲをコードする１以上のヌクレオチド配列を含むウイルスベクターによって形質導入される）、次いでｉｎ ｖｉｔｒｏで活性化及び／又は拡大される。Ｔ細胞を活性化及び拡大する方法は当該技術分野において知られており、米国特許第６，９０５，８７４号、同第６，８６７，０４１号、及び同第６，７９７，５１４号、並びにＰＣＴ公報国際公開第２０１２／０７９０００号に記載され、それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。一般的には、かかる方法は、ＰＢＭＣ又は単離されたＴ細胞と、一般的にはビーズ又は他の表面に付着された抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体等の刺激物質及び共刺激物質とを、ＩＬ−２等の適切なサイトカインを含む培養培地中で接触させることを含む。同じビーズに付着された抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）としての役割を果たす。一例は、ヒトＴ細胞の生理学的な活性化に対するＣＤ３／ＣＤ２８活性化因子／刺激因子システムである、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標）システムである。他の実施形態では、米国特許第６，０４０，１７７号及び同第５，８２７，６４２号、並びにＰＣＴ公報国際公開第２０１２／１２９５１４号（それらの内容は、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されるような方法を使用して、フィーダー細胞、並びに適切な抗体及びサイトカインによって、Ｔ細胞は活性化され、刺激されて増殖する。
特定の実施形態では、Ｔ細胞はドナー被験体から得られる。幾つかの実施形態では、ドナー被験体は、癌又は腫瘍に冒されたヒト患者である。他の実施形態では、ドナー被験体は癌又は腫瘍に冒されていないヒト患者である。
本発明の他の態様は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含む組成物、本明細書に記載されるベクター、本明細書に記載されるポリペプチド、又は本明細書に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞に関する。幾つかの実施形態では、上記組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び／又はアジュバントを含む。幾つかの実施形態では、上記組成物は賦形剤を含む。一実施形態では、上記組成物は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記組成物は、本発明のポリヌクレオチドによってコードされるＣＡＲ又はＴＣＲを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記組成物は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むＴ細胞を含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記組成物は、本発明のポリヌクレオチドによってコードされる抗体又はその抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記組成物は、本発明のポリヌクレオチドによってコードされる抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞を含む。
幾つかの実施形態では、上記組成物は、ＢＭＣＡに対する２以上の異なる抗原結合分子を含む。幾つかの実施形態では、上記組成物は、ＢＣＭＡに対する２以上の抗原結合分子を含み、ここで、ＢＣＭＡに対する抗原結合分子は、２以上のエピトープを結合する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、ＢＣＭＡへの結合に対して互いに競合しない。幾つかの実施形態では、本明細書に提供される抗原結合分子のいずれかは、医薬組成物において互いに組み合わせられる。
他の実施形態では、上記組成物は、非経口的な送達に対し、吸入に対し、又は経口等の消化管による送達に対して選択される。かかる薬学的に許容可能な組成物の作製は、当業者の能力の範囲に含まれる。特定の実施形態では、バッファーを使用して上記組成物を生理学的ｐＨ又はわずかに低いｐＨ、典型的には約５〜約８の範囲のｐＨに維持する。特定の実施形態では、非経口投与が検討される場合、上記組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル中、追加の治療剤と共に又はそれを伴わずに、ＢＣＭＡに対する所望の抗原結合分子を含む、パイロジェンフリー（pyrogen-free）の非経口的に許容可能な水溶液の形態である。特定の実施形態では、非経口注射用のビヒクルは滅菌蒸留水であり、該蒸留水中において、少なくとも１つの追加の治療剤と共に又はそれを伴わずに、ＢＣＭＡに対する抗原結合分子が適切に保存される無菌の等張液として製剤化される。特定の実施形態では、上記作製は、所望の分子と、製品の制御放出又は持続放出を提供する、高分子化合物（ポリ乳酸又はポリグリコール酸等）、ビーズ、又はリポソームとの製剤化を含み、その後、デポー注射によって送達される。特定の実施形態では、所望の分子を導入するために、埋め込み可能な薬物送達デバイスが使用される。
Ｖ．本発明の方法
本発明の別の態様は、好適な条件下で、本明細書に開示されるポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む、ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する細胞を作製する方法に関する。幾つかの実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターで細胞を形質導入することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。他の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、本明細書に記載される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むベクターで細胞を形質導入することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、細胞を単離することを更に含む。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されるポリヌクレオチド、本明細書に記載されるベクター、又は本明細書に記載されるＣＡＲ若しくはＴＣＲを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、腫瘍に対する免疫を誘導する方法に関する。一実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされるＣＡＲ又はＴＣＲを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲはＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。他の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされる抗体又はその抗原結合分子を含む細胞を有効量、被験体に投与することを含み、ここで、抗体又はその抗原結合分子は、ＢＣＭＡに特異的に結合する。
本発明の別の態様は、有効量の本出願の操作された免疫細胞を投与することを含む、被験体において免疫応答を誘導する方法に関する。幾つかの実施形態では、免疫応答はＴ細胞媒介免疫応答である。幾つかの実施形態では、Ｔ細胞媒介免疫応答は、１以上の標的細胞に対するものである。幾つかの実施形態では、操作された免疫細胞はＣＡＲ又はＴＣＲを含む。幾つかの実施形態では、標的細胞は腫瘍細胞である。
本発明の別の態様は、悪性腫瘍を治療又は予防する方法に関し、該方法は、少なくとも１つの本明細書に記載される単離された抗原結合分子又は少なくとも１つの免疫細胞を有効量、それを必要とする被験体に投与することを含み、ここで、免疫細胞は、本明細書に記載される少なくとも１つのＣＡＲ、ＴＣＲ、及び／又は単離された抗原結合分子を含む。
本発明の別の態様は、過剰増殖障害又は炎症性疾患の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示されるＣＡＲ若しくはＴＣＲ、本明細書に開示される細胞、又は本明細書に開示される組成物を被験体に投与することを含む、方法に関する。幾つかの実施形態では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、アレルギー、喘息、自己免疫性疾患（クローン病、ＩＢＤ、線維筋痛症、肥満細胞症、セリアック病等）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。さらに、本発明は、糖尿病、特にＩ型糖尿病を治療するのに有用な可能性がある。
本発明の別の態様は、癌の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、本明細書に開示されるポリヌクレオチド、本明細書に開示されるベクター、本明細書に開示されるＣＡＲ若しくはＴＣＲ、本明細書に開示される細胞、又は本明細書に開示される組成物を被験体に投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、本明細書に記載される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされるＣＡＲ又はＴＣＲを投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。別の実施形態では、上記方法は、ＣＡＲ又はＴＣＲをコードするポリヌクレオチドを含む細胞又は該ポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含み、ここで、ＣＡＲ又はＴＣＲは、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗原結合分子を含む。他の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する、抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含む。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドによってコードされる抗体又はその抗原結合分子を投与することを含み、ここで、抗体又はその抗原結合分子は、ＢＣＭＡに特異的に結合する。別の実施形態では、上記方法は、本明細書に開示される、ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードするポリヌクレオチドを含む細胞又は該ポリヌクレオチドを含むベクターを投与することを含む。
幾つかの実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合分子は単独で投与される。特定の実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合分子は、ＣＡＲ、ＴＣＲ又は他の免疫細胞の一部として投与される。かかる免疫細胞では、ＢＣＭＡに対する抗原結合分子は、同じプロモーター領域又は別々のプロモーターの制御下にある場合がある。特定の実施形態では、タンパク質剤（protein agents）及び／又はＢＣＭＡに対する抗原結合分子をコードする遺伝子は、別々のベクターにあってもよい。
幾つかの実施形態では、癌の治療を、それを必要とする被験体において行う方法は、Ｔ細胞療法を含む。一実施形態では、本発明のＴ細胞療法は操作された自己細胞療法（ｅＡＣＴ（商標））である。この実施形態によれば、上記方法は、患者から血液細胞を収集することを含み得る。単離された血液細胞（例えばＴ細胞）は、その後、本発明の抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように操作され得る（「抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞」）。特定の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は患者に投与される。幾つかの実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、患者において腫瘍又は癌を治療する。一実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、腫瘍又は癌のサイズを減少する。
幾つかの実施形態では、Ｔ細胞療法における使用に対するドナーＴ細胞は、（例えば自己Ｔ細胞療法に対しては）患者から得られる。他の実施形態では、Ｔ細胞療法における使用に対するドナーＴ細胞は、患者でない被験体から得られる。
Ｔ細胞は治療的有効量で投与され得る。例えば、Ｔ細胞の治療的有効量は、少なくとも約１０４個の細胞、少なくとも約１０５個の細胞、少なくとも約１０６個の細胞、少なくとも約１０７個の細胞、少なくとも約１０８個の細胞、少なくとも約１０９個の細胞、少なくとも約１０１０個の細胞、又は少なくとも約１０１１個の細胞となり得る。別の実施形態では、Ｔ細胞の治療的有効量は、約１０４個の細胞、約１０５個の細胞、約１０６個の細胞、約１０７個の細胞、又は約１０８個の細胞である。特定の一実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の治療的有効量は、約２×１０６細胞／ｋｇ、約３×１０６細胞／ｋｇ、約４×１０６細胞／ｋｇ、約５×１０６細胞／ｋｇ、約６×１０６細胞／ｋｇ、約７×１０６細胞／ｋｇ、約８×１０６細胞／ｋｇ、約９×１０６細胞／ｋｇ、約１×１０７細胞／ｋｇ、約２×１０７細胞／ｋｇ、約３×１０７細胞／ｋｇ、約４×１０７細胞／ｋｇ、約５×１０７細胞／ｋｇ、約６×１０７細胞／ｋｇ、約７×１０７細胞／ｋｇ、約８×１０７細胞／ｋｇ、又は約９×１０７細胞／ｋｇである。
本発明の別の態様は、診断、検出又は検証の方法に関する。幾つかの実施形態では、抗原結合分子は、診断又は検証のツールとして使用される。特定の実施形態では、本明細書に開示される抗原結合分子は、試料中及び／又は被験体に存在するＢＣＭＡの量をアッセイするために使用される。幾つかの実施形態では、診断用の抗原結合分子は中和されていない。幾つかの実施形態では、本明細書に開示される抗原結合分子は、ＢＣＭＡのレベルの変化と関連する疾患又は障害についてスクリーニング／診断をするため、哺乳動物の組織又は細胞におけるＢＣＭＡの検出に対するアッセイキット及び／又はそれに対する方法において使用されるか、又は提供される。幾つかの実施形態では、上記キットは、ＢＣＭＡが存在する場合は抗原結合分子とＢＣＭＡとの結合、任意にＢＣＭＡタンパク質レベルを示すための手段と共に、ＢＣＭＡに結合する抗原結合分子を備える。抗原結合分子の存在を示すための様々な手段が使用され得る。例えば、フルオロフォア、他の分子プローブ、又は酵素を抗原結合分子に連結することができ、抗原結合分子の存在を様々な方法で観察することができる。当業者に容易に理解されるように、抗原結合分子の結合の程度を使用して、試料中にどれくらいのＢＣＭＡが存在するかを特定することができる。
Ｖ．Ａ．癌治療
本発明の方法は、被験体において癌を治療するため、腫瘍のサイズを減少させるため、腫瘍細胞を死滅させるため、腫瘍細胞増殖を予防するため、腫瘍の成長を予防するため、患者から腫瘍を排除するため、腫瘍の再燃を予防するため、腫瘍転移を予防するため、患者において寛解を誘導するため、又はそれらの任意の組み合わせに使用され得る。特定の実施形態では、上記方法は完全奏功を誘導する。他の実施形態では、上記方法は部分奏功を誘導する。
治療され得る癌は、血管新生化されていない、まだ実質的に血管新生化されていない、又は血管新生化された腫瘍を含む。また、癌は固形腫瘍又は非固形腫瘍を含み得る。幾つかの実施形態では、癌は血液の癌である。幾つかの実施形態では、癌は白血球の癌である。他の実施形態では、癌は形質細胞の癌である。幾つかの実施形態では、癌は白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。特定の実施形態では、癌は、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性若しくは急性の白血病、骨髄性疾患（限定されないが、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）を含む）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、１以上のＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、血球貪食症候群（マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）及び血球貪食リンパ組織球増多症（ＨＬＨ））、慢性若しくは急性肉芽腫性疾患、大細胞肉芽腫、白血球接着不全症、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖障害（例えば無症候性多発性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫））、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、ＰＥＰ症候群）、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、癌は骨髄腫である。特定の一実施形態では、癌は多発性骨髄腫である。
幾つかの実施形態では、上記方法は化学療法剤を投与することを更に含む。特定の実施形態では、選択される化学療法剤は、リンパ枯渇（lymphodepleting）（プレコンディショニング）化学療法剤である。有益なプレコンディショニング治療のレジメンは、相関的な有益なバイオマーカーと共に、米国仮特許出願第６２／２６２，１４３号及び同第６２／１６７，７５０号に記載され、それらの全体が引用することにより本明細書の一部をなす。これらは、例えば、指定される有益な用量のシクロホスファミド（２００ｍｇ／ｍ２／日〜２０００ｍｇ／ｍ２／日）及び指定される用量のフルダラビン（２０ｍｇ／ｍ２／日〜９００ｍｇ／ｍ２／日）を患者に投与することを含むＴ細胞療法を必要とする患者をコンディショニングする方法を記載する。好ましい投薬レジメンは、治療的有効量の操作されたＴ細胞の患者への投与の３日前に、約５００ｍｇ／ｍ２／日のシクロホスファミド及び約６０ｍｇ／ｍ２／日のフルダラビンを毎日患者に投与することを含む、患者を治療することを含む。
他の実施形態では、抗原結合分子、形質導入された（或いは操作された）細胞（ＣＡＲ又はＴＣＲ等）、及び化学療法剤は、各々、被験体における疾患又は状態を治療するのに有効な量で投与される。
特定の実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、任意の数の化学療法剤と併せて投与され得る。化学療法剤の例として、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（trietylenephosphoramide）、トリエチレンチオホスホラミド（triethylenethiophosphaoramide）、及びトリメチロロメラミン（trimethylolomelamine）のレジメ（resume）を含む、エチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamine）；クロラムブチル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド（trofosfamide）、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン（ranimustine）等のニトロソウレア；アクラシノマイシン（aclacinomysins）、アクチノマイシン、アントラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジオリピン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（detorubicin）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン（esorubicin）、イダルビシン、マルセロマイシン（marcellomycin）、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン（zorubicin）等の抗生物質；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類縁体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン等のプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ等のピリミジン類縁体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、マイトテイン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（bestrabucil）；ビスアントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デフォファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジコン；エルフォルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキウレア；レンティナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン（nitracrine）；ペントスタチン；フェナメット（phenamet）；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２、２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシッド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ）；クロラムブチル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ＤＭＦＯ）；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）等のレチノイン酸誘導体；ＯＮＴＡＫ（商標）（デニロイキンジフチトクス）；エスペラミシン；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書に開示されるＣＡＲ又はＴＣＲを発現する免疫エフェクター細胞を含む組成物は、腫瘍に対するホルモンの作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（keoxifene）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン薬；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン薬；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体と併せて投与され得る。また適切な場合には、限定されないが、ＣＨＯＰ、すなわち、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、ドキソルビシン（ヒドロキシドキソルビシン）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））及びプレドニゾンを含む化学療法剤の組み合わせが投与される。
幾つかの実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与と同時に又は投与の１週以内に投与される。他の実施形態では、化学療法剤は、操作された細胞又は核酸の投与の後、１週間〜４週間、又は１週間〜１ヶ月、１週間〜２ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜６ヶ月、１週間〜９ヶ月、又は１週間〜１２ヶ月投与される。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、細胞又は核酸を投与する少なくとも１か月前に投与される。幾つかの実施形態では、上記方法は、２以上の化学療法剤を投与することを更に含む。
様々な追加の治療剤が、本明細書に記載される組成物と併せて使用され得る。例えば、有用な可能性がある追加の治療剤として、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ（CureTech）、及びアテゾリズマブ（Roche）等のＰＤ−１阻害剤が挙げられる。
本発明との併用に適している追加の治療剤として、限定されないが、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブエムタンシン（ＫＡＤＣＹＬＡ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、カツマキソマブ、イブリツモマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、ブレンツキシマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アキシチニブ、マシチニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、トセラニブ、レスタウルチニブ、アキシチニブ、セジラニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、トセラニブ、バンデタニブ、エントレクチニブ、カボザンチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、ラドチニブ（radotinib）、ボスチニブ、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、パクリチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、アフリベルセプト、アジポチド、デニロイキンジフチトクス、エベロリムス及びテムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害剤、ソニデギブ及びビスモデギブ等のヘッジホッグ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤（パルボシクリブ）等のＣＤＫ阻害剤が挙げられる。
追加の実施形態では、ＣＡＲ及び／又はＴＣＲを含む免疫を備える組成物は、抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤又は抗炎症薬として、限定されないが、ステロイド及びグルココルチコイド（ベータメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド、及びミコフェノール酸（mycophenolate）を含む非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が挙げられる。例示的なＮＳＡＩＤとして、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、Ｃｏｘ−２阻害剤、及びシアリレート（sialylate）が挙げられる。例示的な鎮痛剤として、アセトアミノフェン、オキシコドン、塩酸プロポキシフェンのトラマドールが挙げられる。例示的なグルココルチコイドとして、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニゾロン、又はプレドニゾンが挙げられる。例示的な生物学的応答修飾物質として、細胞表面マーカー（例えばＣＤ４、ＣＤ５等）に対する分子、サイトカイン阻害剤（例えば、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））及びインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）））、ケモカイン阻害剤、及び接着分子阻害剤が挙げられる。生物学的応答修飾物質は、分子の組み換え形態と並んで、モノクローナル抗体も含む。例示的なＤＭＡＲＤとして、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキセート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金（経口（オウラノフィン）及び筋肉内）、及びミノサイクリンが挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、サイトカインと併せて投与される。本明細書で使用される「サイトカイン」は、細胞間メディエーターとして別の細胞に対して作用する、１つの細胞集団によって放出されるタンパク質を指すことを意味する。サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン及び従来のポリペプチドホルモンである。サイトカインの中でも、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン等の成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）等の糖タンパク質ホルモン；肝臓増殖因子（ＨＧＦ）；線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）；プロラクチン；胎盤性ラクトゲン；ミューラー阻害物質；マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮細胞増殖因子；インテグリン；トロンボポイエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦベータ等の神経成長因子（ＮＧＦ）；血小板増殖因子；ＴＧＦアルファ及びＴＧＦベータ等のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子Ｉ及びＩＩ；エリトロポイエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン−アルファ、ベータ及びガンマ等のインターフェロン；マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）；及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）等のコロニー刺激因子（ＣＳＦ）；ＩＬ−１、ＩＬ−１アルファ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２；ＩＬ−１５等のインターロイキン（ＩＬ）、ＴＮＦアルファ又はＴＮＦベータ等の腫瘍壊死因子；並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子が挙げられる。本明細書で使用されるサイトカインの用語は、天然起源の又は組み換え細胞培養物由来のタンパク質、及び本来の配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。
本明細書で言及される全ての出版物、特許、及び特許出願は、個々の出版物、特許又は特許出願が各々、具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが指示されるのと同じ程度に、引用することにより本明細書の一部をなす。しかしながら、本明細書における参照文献の引用は、かかる参照文献が本発明に対する先行技術の認識として解釈されるべきではない。引用することにより本明細書の一部をなす参照文献に提供される定義又は用語のいずれかが本明細書に提供される用語及び考察とは異なる場合は、本発明の用語及び定義を優先する。
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、更なる限定として解釈されるべきではない。本出願全体を通して引用される全ての参照文献の内容は、引用することにより明らかに本明細書の一部をなす。
実施例１
様々な細胞株においてＢＣＭＡ発現を測定した。試験した多発性骨髄腫腫瘍細胞株の９９％において、３５超のフラグメント／エクソンキロベース／１００万のマッピングされたリード（ＦＰＫＭ）でＢＣＭＡが発現されることがわかった（図２Ａ）。ＢＣＭＡ発現は、ＣＤ７０、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＤＬＬ−１及びＦＬＴ３より大きかった（図２Ａ）。ＢＣＭＡの発現を更に特性評価するため、染色バッファー（カリフォルニア州サンホセのBD Pharmingen）中、４℃にて３０分間、ＥｏＬ−１（Sigma）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（Molecular Imaging）及びＭＭ１Ｓ（Molecular Imaging）の細胞を、ＰＥに複合化させた抗ＢＣＭＡ抗体（カリフォルニア州サンディエゴのBiolegend）で染色した。その後、細胞を洗浄し、データ取得に先立ってヨウ化プロピジウム（BD Pharmingen）と共に染色バッファー中に再懸濁した。その後、試料をフローサイトメトリーによって取得し、データを分析した（図２Ｂ及び図２Ｃ）。ＢＣＭＡ発現は、骨髄腫細胞株ＭＭ１Ｓ（図２Ｃ）及びＮＣＩ−Ｈ９２９（図２Ｄ）で観察されたが、ヒト好酸性細胞株ＥｏＬ−１では観察されなかった（図２Ｂ）。さらに、正常な免疫細胞ではＢＣＭＡ発現はほとんど観察されないか、全く観察されなかった（図２Ｅ）。
実施例２
ＶｉｒａＰｏｗｅｒ（商標）レンチウイルスパッケージングミックス（Life Technologies、ＦＩＸ（商標））と共にＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを含む第３世代のレンチウイルストランスファーベクターを使用して、レンチウイルスの上清を生成した。簡潔には、ＯｐｔｉＭＥＭ培地６００μｌ中でＤＮＡ １５μｇ及びポリエチレンイミン（Polysciences、１ｍｇ／ｍｌ）２２．５μｌを混合することによりトランスフェクションミックスを生成した。トランスフェクションミックスを室温で５分間インキュベートした。同時に、２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）をトリプシン処理して数えた。その後、トランスフェクションミックスが入ったＴ７５フラスコに合計１０×１０６個の２９３Ｔ細胞を蒔いた。３日間の培養の後、上清を収集し、０．４５μｍのフィルタを通過させて濾過し、−８０℃で保管した。
製造業者の使用説明書に従って、ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ密度遠心分離を使用して、２名の異なる健康なドナーのロイコパック（leukopaks）（Hemacare）から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離した。ＩＬ−２（３００ＩＵ／ｍｌ、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）、Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓ（商標）Therapeutics and Diagnostics）で補足したＲ１０培地において、ＯＫＴ３（Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３、５０ｎｇ／ｍｌ、Miltenyi Biotec）を使用してＰＢＭＣを刺激した。刺激から４８時間後、種々のＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトを含むレンチウイルスを使用して、感染多重度（ＭＯＩ）１０で細胞を形質導入した。活性アッセイでの使用に先立って、細胞を０．５×１０６細胞／ｍｌ〜２．０×１０６細胞／ｍｌで維持した。
刺激から１２日後、染色バッファー（BD Pharmingen）中４℃にて３０分間、形質導入したＴ細胞を組み換えＢＣＭＡ−Ｆｃ（R&D Systems）で染色した。その後、細胞を洗浄し、染色バッファー中にて４℃で３０分間、ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ ＰＥ（ペンシルベニア州ウエストグローブのJackson ImmunoResearch）で染色した。その後、細胞を洗浄し、データ取得に先立って、ヨウ化プロピジウム（BD Pharmingen）と共に染色バッファー中に再懸濁した。全ての実験を２名の異なるドナーにおいて行った。ドナー１（図３Ａ）とドナー２（図３Ｂ）の形質導入細胞の両方において、各々のコンストラクトについてＢＣＭＡ ＣＡＲの発現を観察した。
エフェクター細胞、例えば抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を、Ｔ細胞刺激の１２日後、Ｒ１０培地中で標的細胞に対するエフェクター細胞（Ｅ：Ｔ）の比１：１で標的細胞と共に培養した。試験した細胞株は、ＥｏＬ−１、ＮＣＩ−Ｈ９２９、及びＭＭ１Ｓを含んだ。共培養の１６時間後、サイトカインＩＦＮγ（図４Ａ及び図４Ｂ）、ＴＮＦα（図４Ｃ及び図４Ｄ）及びＩＬ−２（図４Ｅ及び図４Ｆ）の産生について、製造業者の使用説明書に従い、Ｌｕｍｉｎｅｘ（ＥＭＤ Millipore）によって上清を分析した。両方のドナー（図４Ａ及び図４Ｂ）において試験した各抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞に対するＮＣＩ−Ｈ９２９及びＭＭ１Ｓの標的細胞共培養物の上清中、ＩＦＮγ（図４Ａ及び図４Ｂ）、ＴＮＦα（図４Ｃ及び図４Ｄ）及びＩＬ−２（図４Ｅ及び図４Ｆ）が観察されたが、ＩＲ陰性対照Ｔ細胞に対するバックグラウンド上でのＥｏＬ−１標的細胞共培養物の上清中においてのみ（図４Ａ）、ＩＦＮγ（図４Ａ及び図４Ｂ）、ＴＮＦα（図４Ｃ及び図４Ｄ）及びＩＬ−２（図４Ｅ及び図４Ｆ）が観察された。
標的細胞の生存率を、ＣＤ３陰性細胞のヨウ化プロピジウム（ＰＩ）取り込みのフローサイトメトリー分析によって評価した。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を、１６時間、４０時間、６４時間、８８時間又は１１２時間に亘って、ＥｏＬ１（図５Ａ及び図５Ｂ）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（図５Ｃ及び図５Ｄ）又はＭＭ１Ｓ（図５Ｅ及び図５Ｆ）の標的細胞と共培養した。抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞については、細胞溶解活性は、いかなる期間でもＥｏＬ−１共培養物においてほとんど観察されなかった（図５Ａ及び図５Ｂ）。しかしながら、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞、及びＮＣＩ−Ｈ９２９又はＭＭ１Ｓの標的細胞の共培養は、各々の抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞について測定された各時間点において生存可能な標的細胞のパーセンテージの減少をもたらした。
増殖を調査するため、Ｒ１０培地中１：１のＥ：Ｔ比のＥｏＬ−１、ＮＣＩ−Ｈ９２９、又はＭＭ１Ｓの標的細胞との共培養に先立って、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞をカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識化した。５日後、Ｔ細胞増殖を、ＣＦＳＥ希釈物のフローサイトメトリー分析によって評価した。データを分析し、ＦｌｏｗＪｏ（商標）を使用してヒストグラムとしてプロットした（図６Ａ及び図６Ｂ）。全ての実験を２名の異なるドナーにおいて行った。
実施例３
Pierce/ThermoFisher（マサチューセッツ州ウォルサム）製のＥＺ−Ｌｉｎｋ Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ビオチン化キットを使用して抗原をビオチン化した。ヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２カッパ−ＦＩＴＣ（ＬＣ−ＦＩＴＣ）、Ｅｘｔｒａｖｉｄｉｎ−ＰＥ（ＥＡ−ＰＥ）、及びストレプトアビジン−６３３（ＳＡ−６３３）をそれぞれSouthern Biotech（アラバマ州バーミングハム）、Sigma（ミズーリ州セントルイス）、及びMolecular Probes/Invitrogen（マサチューセッツ州ウォルサム）から得た。ストレプトアビジンマイクロビーズ及びＭＡＣＳ ＬＣ分離カラムをMiltenyi Biotec（ドイツ国グラッドバッハ）から購入した。
ナイーブディスカバリー（Naive Discovery）
約１０９の多様性をそれぞれ有する８つのナイーブヒト合成酵母ライブラリを本明細書に記載されるように増殖させた（Xu et al.に対する国際公開第２００９０３６３７９号、国際公開第２０１０１０５２５６号、及び国際公開第２０１２００９５６８号を参照されたい）。選択の最初の２ラウンドには、MiltenyiのＭＡＣシステムを利用する磁気ビーズソーティング技術を記載の通りに（Siegel et al., 2004）実施した。簡潔には、酵母細胞（約１０１０細胞／ライブラリ）を、３ｍｌの１００ｎＭビオチン化単量体抗原又は１０ｎＭビオチン化Ｆｃ融合抗原と共に、ＦＡＣＳ洗浄バッファー（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）／０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））中、室温で１５分間、インキュベートした。氷冷洗浄バッファー５０ｍｌで１回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄バッファー４０ｍＬ中に再懸濁し、この酵母にストレプトアビジンマイクロビーズ（５００μｌ）を添加し、４℃で１５分間インキュベートした。次に、酵母をペレット化し、洗浄バッファー５ｍＬ中に再懸濁し、MiltenyiのＬＳカラムに充填した。５ｍＬを充填後、ＦＡＣＳ洗浄バッファー３ｍｌでカラムを３回洗浄した。その後、カラムを磁界から取り外し、５ｍＬの成長培地で酵母を溶出した後、一晩成長させた。その後のソーティングのラウンドを、フローサイトメトリーを使用して実施した。およそ１×１０８個の酵母をペレット化し、洗浄バッファーで３回洗浄し、徐々に濃度が減少するビオチン化単量体抗原又はビオチン化Ｆｃ融合抗原（１００ｎＭから１ｎＭ）と共に室温の平衡条件下でインキュベートした。その後、酵母を２回洗浄し、ＬＣ−ＦＩＴＣ（１：１００に希釈）及びＳＡ−６３３（１：５００に希釈）又はＥＡ−ＰＥ（１：５０に希釈）のいずれかの二次試薬を用いて、４℃で１５分間、染色した。氷冷洗浄バッファーで２回洗浄した後、細胞ペレットを洗浄バッファー０．４ｍＬ中に再懸濁し、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。ＦＡＣＳ ＡＲＩＡソーター（カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciences）を使用してソーティングを行い、バックグラウンド対照と比較して特異的バインダーについて選択するためソートゲートを割り当てた。その後の選択のラウンドを、ＢＣＭＡに対する親和性に対して圧力をかけることと並んで、非特異的試薬バインダーの減少に焦点をあてた（ＣＨＯ細胞に由来する可溶性膜タンパク質を利用する）。ソーティングの最終ラウンド後、酵母を播種し、個々のコロニーを特性評価のため採取した。
親和性成熟
３つの成熟戦略、すなわち軽鎖多様化、ＶＨ ＣＤＲＨ１／ＣＤＲＨ２の多様化及びＶＨｍｕｔ／ＶＫｍｕｔ選択の実施を使用してナイーブクローンの結合最適化を行った。
軽鎖の多様化：重鎖プラスミドを抽出し、１×１０６の多様性を有する軽鎖ライブラリに形質転換した。各ラウンドに対して１０ｎＭ又は１ｎＭのビオチン化抗原を使用して、１ラウンドのＭＡＣＳソーティング及び２ラウンドのＦＡＣＳソーティングにより、上に記載される通りに選択を行った。
ＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２の選択：１×１０８の多様性のＣＤＲＨ１及びＣＤＲＨ２の変異体を含む予め作製されたライブラリに選択されたドナーＣＤＲＨ３を再結合し、上に記載される通りに選択を行った。ビオチン化抗原−抗体酵母複合体を非ビオチン化抗原と共に変動する時間、インキュベートすることにより親和性圧力を加え、最も高い親和性の抗体を選択した。
ＶＨｍｕｔ／ＶＫｍｕｔの選択：この親和性成熟のラウンドは、重鎖及び／又は軽鎖のエラープローンＰＣＲに基づく突然変異誘発を含んだ。先のサイクルに類似するが、全ての選択ラウンドに対してＦＡＣＳソーティングを利用して選択を行った。抗原濃度を減少させ、最適な親和性に対して更に圧力をかけるため冷式抗原競合時間（cold antigen competition time）を増加させた。
抗体の産生及び精製
酵母クローンを飽和するまで成長させた後、振蕩しながら３０℃で４８時間誘導した。誘導の後、酵母細胞をペレット化し、精製のため上清を回収した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａカラムを使用してＩｇＧを精製し、酢酸、ｐＨ２．０で溶出させた。パパイン消化よってＦａｂフラグメントを生成し、ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（商標）（ペンシルベニア州ピッツバーグのGE Healthcare LifeSciences）上で精製した。
ＦｏｒｔｅＢｉｏ ＫＤの測定
ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、概ね、先に以前に記載の通りに（Estep et al., 2013）行った。簡潔には、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を、ＩｇＧをＡＨＱセンサー上にオンラインで充填することによって実施した。センサーをアッセイバッファー中、３０分間オフラインで平衡化した後、ベースライン確立のために、オンラインで６０秒間モニタリングした。ＩｇＧを充填したセンサーを１００ｎＭ抗原に５分間曝露し、その後、解離速度測定のためアッセイバッファーに５分間移した。１：１結合モデルを使用して、カイネティクスを分析した。
ＭＳＤ−ＳＥＴ ＫＤの測定
平衡親和性測定を、概ね、以前に記載される通りに（Estep et al., 2013）行った。簡潔には、溶液平衡滴定（ＳＥＴ）を、抗原（ＢＣＭＡ単量体）を１０ｐＭ〜１００ｐＭで一定に保持したＰＢＳ＋０．１％ＩｇＧ不含ＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中で行い、１０ｐＭ〜１０ｎＭから開始するＦａｂ又はｍＡｂの３倍〜５倍の連続希釈物と共にインキュベートした（実験条件は試料に依存的である）。標準的な結合ＭＳＤ−ＥＣＬプレートに、４℃で一晩又は室温で３０分間、抗体（ＰＢＳ中２０ｎＭ）を被覆させた。その後、７００ｒｐｍで振盪しながらプレートをＢＳＡによって３０分間ブロッキングし、続いて、洗浄バッファー（ＰＢＳＦ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）で３回洗浄した。ＳＥＴ試料をプレートに加え、７００ｒｐｍで振盪しながらプレート上で１５０秒間インキュベートした後、１回洗浄した。プレート上に捕捉された抗原を、ＰＢＳＦ中２５０ｎｇ／ｍＬのｓｕｌｆｏｔａｇ（商標）標識化ストレプトアビジンを用いて、プレート上で３分間インキュベーションすることにより検出した。プレートを洗浄バッファーで３回洗浄した後、界面活性剤を含む１×リードバッファーＴを使用してＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００（商標）測定器で読み取った。遊離抗原のパーセントを、滴定した抗体の関数としてＰｒｉｓｍ（商標）にプロットし、二次方程式に当てはめ、ＫＤを求めた。スループットを向上させるために、ＳＥＴ試料調製を含む、ＭＳＤ−ＳＥＴ実験を通して、液体処理ロボットを使用した。
Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ３８４エピトープビニング／リガンドブロッキング
エピトープビニング／リガンドブロッキングを、標準的なサンドイッチ形式のクロスブロッキングアッセイを使用して行った。対照の抗標的ＩｇＧをＡＨＱセンサー上に充填し、センサー上の非占有Ｆｃ結合部位を非関連ヒトＩｇＧ１抗体でブロッキングした。その後、センサーを１００ｎＭ標的抗原に曝露し、続いて、抗標的二次抗体又はリガンドに曝露した。ForteBioのデータ解析ソフトウェア７．０を使用してデータを処理した。抗原会合（antigen association）後の二次抗体又はリガンドによる更なる結合は、非占有エピトープ（非競合物）を示すのに対し、結合なしはエピトープブロッキング（競合物又はリガンドブロッキング）を示す。
サイズ排除クロマトグラフィー
１回の実行当たり６分間のサイクル時間で０．４ｍＬ／分の酵母によって生成されたｍＡｂの迅速ＳＥＣ分析に対し、ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰカラム（２２８５５）を使用した。リン酸ナトリウム２００ｍＭ及び塩化ナトリウム２５０ｍＭを移動相として使用した。
動的スキャン蛍光分析
２０×Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（商標）１０μＬを０．２ｍｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ ｍＡｂ又はＦａｂの溶液２０μｌに添加した。ＲＴ−ＰＣＲ測定器（BioRad ＣＦＸ９６ ＲＴ ＰＣＲ）を使用して、各温度で２分間平衡に保持して、０．５℃の増加で４０℃から９５℃までサンプルプレート温度を徐々に上げる。生データに対する負の一次導関数を使用してＴｍを求める。
クローンFS-26528 HC DNA (配列番号271)
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
クローンFS-26528 HC (配列番号272)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSS
SCAASGFTFDDYAMA (配列番号 273) [HC CDR1]
AISDAGDRTYYADSVRG (配列番号 274) [HC CDR2]
ARAEMGAVFDI (配列番号 275) [HC CDR3]
クローンFS-26528 LC DNA (配列番号276)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンFS-26528 LC (配列番号277)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA (配列番号 278) [LC CDR1]
DASNRAT (配列番号 279) [LC CDR2]
QQRISWPFT (配列番号 280) [LC CDR3]
クローンFS-26528 CAR DNA HxL (配列番号281)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンFS-26528 CAR HxL (配列番号282)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
クローンFS-26528 CAR DNA LxH (配列番号283)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGAATCTCCTGGCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTGACGACTATGCCATGGCATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGATGCAGGTGACAGAACATACTACGCAGACTCCGTGAGGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCAAGAGCCGAGATGGGAGCCGTATTCGACATATGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンFS-26528 CAR LxH (配列番号284)
MALPVTALLLPLALLLHAARPEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRISWPFTFGGGTKVEIKRGSTSGSGKPGSGEGSTKGEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMAWVRQAPGKGLEWVSAISDAGDRTYYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARAEMGAVFDIWGQGTMVTVSSAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
クローンPC-26534 HC DNA (配列番号285)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCA
クローンPC-26534 HC (配列番号286)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSS
FTFSEHGMH (配列番号 287) [HC CDR1]
AISYDGRNKHYADSVKG (配列番号 288) [HC CDR2]
ARDGTYLGGLWYFDL (配列番号 289) [HC CDR3]
クローンPC-26534 LC DNA (配列番号290)
GATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンPC-26534 LC (配列番号291)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKR
RSSQSLLHSNGYNYLD (配列番号 292) [LC CDR1]
LGSNRAS (配列番号 293) [LC CDR2]
MQGLGLPLT (配列番号 294) [LC CDR3]
クローンPC-26534 CAR DNA HxL (配列番号295)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンPC-26534 CAR HxL (配列番号296)
MALPVTALLLPLALLLHAARPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSEHGMHWVRQAPGKGLEWVAAISYDGRNKHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTYLGGLWYFDLWGRGTLVTVSSGSTSGSGKPGSGEGSTKGDIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLGLPLTFGGGTKVEIKRAAALDNEKSNGTIIHVKGKHLCPSPLFPGPSKPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
クローンPC-26534 CAR DNA LxH (配列番号297)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGATATTGTGATGACTCAGTCTCCACTCTCCCTGCCCGTCACCCCTGGAGAGCCGGCCTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTCAGAGCCTCCTGCATAGTAATGGATACAACTATTTGGATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTTGGGTTCTAATCGGGCCTCCGGGGTCCCTGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATGTTGGGGTTTATTACTGCATGCAGGGACTCGGCCTCCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGAGCATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATCTTATGATGGAAGGAATAAACACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGACGGTACTTATCTAGGTGGTCTCTGGTACTTCGACTTATGGGGGAGAGGTACCTTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンPC-26534 CAR LxH (配列番号298)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPL SLPVTPGEPA SISCRSSQSL LHSNGYNYLD WYLQKPGQSP QLLIYLGSNR ASGVPDRFSG SGSGTDFTLK ISRVEAEDVG VYYCMQGLGL PLTFGGGTKV EIKRGSTSGS GKPGSGEGST KGQVQLVESG GGVVQPGRSL RLSCAASGFT FSEHGMHWVR QAPGKGLEWV AAISYDGRNK HYADSVKGRF TISRDNSKNT LYLQMNSLRA EDTAVYYCAR DGTYLGGLWY FDLWGRGTLV TVSSAAALDN EKSNGTIIHV KGKHLCPSPL FPGPSKPFWV LVVVGGVLAC YSLLVTVAFI IFWVRSKRSR LLHSDYMNMT PRRPGPTRKH YQPYAPPRDF AAYRSRVKFS RSADAPAYQQ GQNQLYNELN LGRREEYDVL DKRRGRDPEM GGKPRRKNPQ EGLYNELQKD KMAEAYSEIG MKGERRRGKG HDGLYQGLST ATKDTYDALH MQALPPR
クローンAJ-26545 HC DNA (配列番号299)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
クローンAJ-26545 HC (配列番号300)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCRASGYTFMEHYMHWVRQAPGQGLEWMGVIGPSGGKTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARESWPMDVWGQGTTVTVSS
YTFMEHYMH (配列番号 301) (HC CDR1)
VIGPSGGKTSYAQKFQG (配列番号 302) (HC CDR2)
ARESWPMDV (配列番号 303) (HC CDR3)
クローンAJ-26545 LC DNA (配列番号304)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンAJ-26545 LC (配列番号305)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 306) (LC CDR1)
GASTRAT (配列番号 307) (LC CDR2)
QQYAAYPT (配列番号 308) (LC CDR3)
クローンAJ-26545 CAR DNA HxL (配列番号309)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンAJ-26545 CAR HxL (配列番号310)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCRASGYTF MEHYMHWVRQ APGQGLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
クローンAJ-26545 CAR DNA LxH (配列番号311)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAGGGCATCTGGATACACCTTCATGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAATTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンAJ-26545 CAR LxH (配列番号312)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCRA SGYTFMEHYM HWVRQAPGQG LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
クローンAJ-26554 HC DNA (配列番号313)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
クローンAJ-26554 HC (配列番号314)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFTEHYMHWVRQA PGQRLEWMGV IGPSGGKTSY AQKFQGRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARES WPMDVWGQGT TVTVSS
YTFTEHYMH (配列番号 315) (HC CDR1)
VIGPSGGKTSYAQKFQG (配列番号 316) (HC CDR2)
ARESWPMDV (配列番号 317) (HC CDR3)
クローンAJ-26554 LC DNA (配列番号318)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンAJ-26554 LC (配列番号319)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYAAYPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 320) (LC CDR1)
GASTRAT (配列番号 321) (LC CDR2)
QQYAAYPT (配列番号 322) (LC CDR3)
クローンAJ-26554 CAR DNA HxL (配列番号323)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンAJ-26554 CAR HxL (配列番号324)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGASVK VSCKASGYTF TEHYMHWVRQ APGQRLEWMG VIGPSGGKTS YAQKFQGRVT MTRDTSTSTV YMELSSLRSE DTAVYYCARE SWPMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGEIVMT QSPATLSVSP GERATLSCRA SQSVSSNLAW YQQKPGQAPR LLIYGASTRA TGIPARFSGS GSGTEFTLTI SSLQSEDFAV YYCQQYAAYP TFGGGTKVEI KRAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
クローンAJ-26554 CAR DNA LxH (配列番号325)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTACGCCGCCTACCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCATCTGGATACACCTTCACGGAGCACTATATGCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGAGTAATCGGGCCTAGTGGTGGTAAGACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGAGAGTTGGCCAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンAJ-26554 CAR LxH (配列番号326)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY GASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QYAAYPTFGG GTKVEIKRGS TSGSGKPGSG EGSTKGQVQL VQSGAEVKKP GASVKVSCKA SGYTFTEHYM HWVRQAPGQR LEWMGVIGPS GGKTSYAQKF QGRVTMTRDT STSTVYMELS SLRSEDTAVY YCARESWPMD VWGQGTTVTV SSAAALDNEK SNGTIIHVKG KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRSRVKFSRS ADAPAYQQGQ NQLYNELNLG RREEYDVLDK RRGRDPEMGG KPRRKNPQEG LYNELQKDKM AEAYSEIGMK GERRRGKGHD GLYQGLSTAT KDTYDALHMQ ALPPR
クローンNM-26562 HC DNA (配列番号327)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCA
クローンNM-26562 HC (配列番号328)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIGSGGSYWSWIRQHPGKGLEWIGLIYYDGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARGRGYETSLAFDIWGQGTMVTVSS
GSIGSGGSYWS (配列番号 329) (HC CDR1)
LIYYDGSTYYNPSLKS (配列番号 330) (HC CDR2)
ARGRGYETSLAFDI (配列番号 331) (HC CDR3)
クローンNM-26562 LC DNA (配列番号332)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンNM-26562 LC (配列番号333)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRHVWPPTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSYLA (配列番号 334) (LC CDR1)
DASNRAT (配列番号 335) (LC CDR2)
QQRHVWPPT (配列番号 336) (LC CDR3)
クローンNM-26562 CAR DNA HxL (配列番号337)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンNM-26562 CAR HxL (配列番号338)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLQESGP GLVKPSQTLS LTCTVSGGSI GSGGSYWSWI RQHPGKGLEW IGLIYYDGST YYNPSLKSRV TISVDTSKNQ FSLKLSSVTA ADTAVYYCAR GRGYETSLAF DIWGQGTMVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
クローンNM-26562 CAR DNA LxH (配列番号339)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGACACGTCTGGCCTCCTACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGTACTGTCTCTGGTGGCTCCATCGGGAGTGGTGGTAGTTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTTGATCTATTACGATGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGCAGGGGATATGAGACTTCTTTAGCCTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACAATGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンNM-26562 CAR LxH (配列番号340)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SSYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRHVWPPTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LQESGPGLVK PSQTLSLTCT VSGGSIGSGG SYWSWIRQHP GKGLEWIGLI YYDGSTYYNP SLKSRVTISV DTSKNQFSLK LSSVTAADTA VYYCARGRGY ETSLAFDIWG QGTMVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
クローンTS-26564 HC DNA (配列番号341)
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
クローンTS-26564 HC (配列番号342)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSTISSSSSIIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSQEHLIFDYWGQGTLVTVSS
FTFSSYSMN (配列番号 343) (HC CDR1)
TISSSSSIIYYADSVKG (配列番号 344) (HC CDR2)
ARGSQEHLIFDY (配列番号 345) (HC CDR3)
クローンTS-26564 LC DNA (配列番号346)
GAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンTS-26564 LC (配列番号347)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSRYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRFYYPWTFGGGTKVEIKR
RASQSVSRYLA (配列番号 348) (LC CDR1)
DASNRAT (配列番号 349) (LC CDR2)
QQRFYYPWT (配列番号 350) (LC CDR3)
クローンTS-26564 CAR DNA HxL (配列番号351)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンTS-26564 CAR HxL (配列番号352)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEVQLVESGG GLVQPGGSLR LSCAASGFTF SSYSMNWVRQ APGKGLEWVS TISSSSSIIY YADSVKGRFT ISRDNAKNSL YLQMNSLRAE DTAVYYCARG SQEHLIFDYW GQGTLVTVSS GSTSGSGKPG SGEGSTKGEI VLTQSPATLS LSPGERATLS CRASQSVSRY LAWYQQKPGQ APRLLIYDAS NRATGIPARF SGSGSGTDFT LTISSLEPED FAVYYCQQRF YYPWTFGGGT KVEIKRAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF WVLVVVGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
クローンTS-26564 CAR DNA LxH (配列番号353)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGGTACTTAGCCTGGTACCAACAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGATGCATCCAACAGGGCCACTGGCATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTAGAGCCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGAGATTCTACTACCCTTGGACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATAGCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTTTCAACCATTAGTAGTAGTAGTAGTATCATATACTACGCAGACTCTGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACTCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAGGTTCTCAGGAGCACCTGATTTTCGATTATTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンTS-26564 CAR LxH (配列番号354)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVLTQSPA TLSLSPGERA TLSCRASQSV SRYLAWYQQK PGQAPRLLIY DASNRATGIP ARFSGSGSGT DFTLTISSLE PEDFAVYYCQ QRFYYPWTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGEVQ LVESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFTFSSYS MNWVRQAPGK GLEWVSTISS SSSIIYYADS VKGRFTISRD NAKNSLYLQM NSLRAEDTAV YYCARGSQEH LIFDYWGQGT LVTVSSAAAL DNEKSNGTII HVKGKHLCPS PLFPGPSKPF WVLVVVGGVL ACYSLLVTVA FIIFWVRSKR SRLLHSDYMN MTPRRPGPTR KHYQPYAPPR DFAAYRSRVK FSRSADAPAY QQGQNQLYNE LNLGRREEYD VLDKRRGRDP EMGGKPRRKN PQEGLYNELQ KDKMAEAYSE IGMKGERRRG KGHDGLYQGL STATKDTYDA LHMQALPPR
クローンRY-26568 HC DNA (配列番号355)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCA
クローンRY-26568 HC (配列番号356)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFTFGSYGMHWVRQA PGKGLEWVAV IHYDGSVEYY ADSVKGRFTI SRDNSKDTLY LQMNSLRAED TAVYYCARTD FWSGSPPSLD YWGQGTLVTV SS
FTFGSYGMH (配列番号 357) (HC CDR1)
VIHYDGSVEYYADSVKG (配列番号 358) (HC CDR2)
ARTDFWSGSPPSLDY (配列番号 359) (HC CDR3)
クローンRY-26568 LC DNA (配列番号360)
GACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンRY-26568 LC (配列番号361)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
DIQLTQSPSSVSASVGDRVTITCRASRGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQIYTFPFTFGGGTKVEIKR
RASRGISSWLA (配列番号 362) (LC CDR1)
GASSLQS (配列番号 363) (LC CDR2)
QQIYTFPFT (配列番号 364) (LC CDR3)
クローンRY-26568 CAR DNA HxL (配列番号365)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンRY-26568 CAR HxL (配列番号366)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF GSYGMHWVRQ APGKGLEWVA VIHYDGSVEY YADSVKGRFT ISRDNSKDTL YLQMNSLRAE DTAVYYCART DFWSGSPPSL DYWGQGTLVT VSSGSTSGSG KPGSGEGSTK GDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
クローンRY-26568 CAR DNA LxH (配列番号367)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCGGGGTATTAGCAGCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAGCAGATATACACCTTCCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCGGGAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATACATTATGATGGAAGTGTTGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGGACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTGACTTCTGGAGCGGATCCCCTCCAAGCTTAGATTACTGGGGACAGGGTACATTGGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンRY-26568 CAR LxH (配列番号368)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIQLTQSPS SVSASVGDRV TITCRASRGI SSWLAWYQQK PGKAPKLLIY GASSLQSGVP SRFSGSGSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QIYTFPFTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFGSYG MHWVRQAPGK GLEWVAVIHY DGSVEYYADS VKGRFTISRD NSKDTLYLQM NSLRAEDTAV YYCARTDFWS GSPPSLDYWG QGTLVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
クローンPP-26575 HC DNA (配列番号369)
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
クローンPP-26575 HC (配列番号370)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTLSSLAISWVRQAPGQGLEWMGGVIPILGRANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARTPEYSSSIWHYYYGMDVWGQGTTVTVSS
GTLSSLAIS (配列番号 371) (HC CDR1)
GVIPILGRANYAQKFQG (配列番号 372) (HC CDR2)
ARTPEYSSSIWHYYYGMDV (配列番号 373) (HC CDR3)
クローンPP-26575 LC DNA (配列番号374)
GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンPP-26575 LC (配列番号375)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQFAHTPFTFGGGTKVEIKR
KSSQSVLYSSNNKNYLA (配列番号 376) (LC CDR1)
WASTRES (配列番号 377) (LC CDR2)
QQFAHTPFT (配列番号 378) (LC CDR3)
クローンPP-26575 CAR DNA HxL (配列番号379)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンPP-26575 CAR HxL (配列番号380)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVQSGA EVKKPGSSVK VSCKASGGTL SSLAISWVRQ APGQGLEWMG GVIPILGRAN YAQKFQGRVT ITADESTSTA YMELSSLRSE DTAVYYCART PEYSSSIWHY YYGMDVWGQG TTVTVSSGST SGSGKPGSGE GSTKGDIVMT QSPDSLAVSL GERATINCKS SQSVLYSSNN KNYLAWYQQK PGQPPKLLIY WASTRESGVP DRFSGSGSGT DFTLTISSLQ AEDVAVYYCQ QFAHTPFTFG GGTKVEIKRA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
クローンPP-26575 CAR DNA LxH (配列番号381)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATACAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTTCGCCCACACTCCTTTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGAGGCACCCTCAGCAGCCTGGCTATCAGCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGAGGGGTCATCCCTATCTTGGGTCGGGCAAACTACGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACGATTACCGCGGACGAGTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGCCAGAACTCCTGAATACTCCTCCAGCATATGGCACTATTACTACGGCATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンPP-26575 CAR LxH (配列番号382)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PDIVMTQSPD SLAVSLGERA TINCKSSQSV LYSSNNKNYL AWYQQKPGQP PKLLIYWAST RESGVPDRFS GSGSGTDFTL TISSLQAEDV AVYYCQQFAH TPFTFGGGTK VEIKRGSTSG SGKPGSGEGS TKGQVQLVQS GAEVKKPGSS VKVSCKASGG TLSSLAISWV RQAPGQGLEW MGGVIPILGR ANYAQKFQGR VTITADESTS TAYMELSSLR SEDTAVYYCA RTPEYSSSIW HYYYGMDVWG QGTTVTVSSA AALDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS RVKFSRSADA PAYQQGQNQL YNELNLGRRE EYDVLDKRRG RDPEMGGKPR RKNPQEGLYN ELQKDKMAEA YSEIGMKGER RRGKGHDGLY QGLSTATKDT YDALHMQALP PR
クローンRD-26576 HC DNA (配列番号383)
CAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
クローンRD-26576 HC (配列番号384)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVRLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYAFGMDVWGQGTTVTVSS
FTFSSYGIH (配列番号 385) (HC CDR1)
VIGYDGQEKYYADSVKG (配列番号 386) (HC CDR2)
VKGPLQEPPYAFGMDV (配列番号 387) (HC CDR3)
クローンRD-26576 LC DNA (配列番号388)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンRD-26576 LC (配列番号389)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPA RFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 390) (LC CDR1)
SASTRAT (配列番号 391) (LC CDR2)
QQHHVWPLT (配列番号 392) (LC CDR3)
クローンRD-26576 CAR DNA HxL (配列番号393)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンRD-26576 CAR HxL (配列番号394)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVRLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF SSYGIHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYAFG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
クローンRD-26576 CAR DNA LxH (配列番号395)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCGGCTGGTGGAGTCTGGGGGGGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGCTTTTGGGATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンRD-26576 CAR LxH (配列番号396)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVR LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSYG IHWVRQAPGK GLEWVAVIGY DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE PPYAFGMDVW GQGTTVTVSS AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
クローンRD-26578 HC DNA (配列番号397)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCA
クローンRD-26578 HC (配列番号398)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSRGMHWVRQAPGKGLEWVAVIGYDGQEKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVKGPLQEPPYDYGMDVWGQGTTVTVSS
FTFSSRGMH (配列番号 399) (HC CDR1)
VIGYDGQEKYYADSVKG (配列番号 400) (HC CDR2)
VKGPLQEPPYDYGMDV (配列番号 401) (HC CDR3)
クローンRD-26578 LC DNA (配列番号402)
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGG
クローンRD-26578 LC (配列番号403)。ＣＤＲ１、２、及び３を下線で示す。
EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYSASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQHHVWPLTFGGGTKVEIKR
RASQSVSSNLA (配列番号 404) (LC CDR1)
SASTRAT (配列番号 405) (LC CDR2)
QQHHVWPLT (配列番号 406) (LC CDR3)
クローンRD-26578 CAR DNA HxL (配列番号407)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンRD-26578 CAR HxL (配列番号408)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PQVQLVESGG GVVQPGRSLR LSCAASGFTF SSRGMHWVRQ APGKGLEWVA VIGYDGQEKY YADSVKGRFT ISRDNSKNTL YLQMNSLRAE DTAVYYCVKG PLQEPPYDYG MDVWGQGTTV TVSSGSTSGS GKPGSGEGST KGEIVMTQSP ATLSVSPGER ATLSCRASQS VSSNLAWYQQ KPGQAPRLLI YSASTRATGI PARFSGSGSG TEFTLTISSL QSEDFAVYYC QQHHVWPLTF GGGTKVEIKR AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR
クローンRD-26578 CAR DNA LxH (配列番号409)
ATGGCACTCCCCGTAACTGCTCTGCTGCTGCCGTTGGCATTGCTCCTGCACGCCGCACGCCCGGAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATAGCGCATCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGCACCACGTCTGGCCTCTCACTTTTGGCGGAGGGACCAAGGTTGAGATCAAACGGGGGTCTACATCCGGCTCCGGGAAGCCCGGAAGTGGCGAAGGTAGTACAAAGGGGCAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCCGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATAGGGTATGATGGACAGGAGAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCGGTGTACTACTGCGTCAAGGGGCCGTTGCAGGAGCCGCCATACGATTATGGAATGGACGTATGGGGCCAGGGAACAACTGTCACCGTCTCCTCAGCCGCTGCCCTTGATAATGAAAAGTCAAACGGAACAATCATTCACGTGAAGGGCAAGCACCTCTGTCCGTCACCCTTGTTCCCTGGTCCATCCAAGCCATTCTGGGTGTTGGTCGTAGTGGGTGGAGTCCTCGCTTGTTACTCTCTGCTCGTCACCGTGGCTTTTATAATCTTCTGGGTTAGATCCAAAAGAAGCCGCCTGCTCCATAGCGATTACATGAATATGACTCCACGCCGCCCTGGCCCCACAAGGAAACACTACCAGCCTTACGCACCACCTAGAGATTTCGCTGCCTATCGGAGCAGGGTGAAGTTTTCCAGATCTGCAGATGCACCAGCGTATCAGCAGGGCCAGAACCAACTGTATAACGAGCTCAACCTGGGACGCAGGGAAGAGTATGACGTTTTGGACAAGCGCAGAGGACGGGACCCTGAGATGGGTGGCAAACCAAGACGAAAAAACCCCCAGGAGGGTCTCTATAATGAGCTGCAGAAGGATAAGATGGCTGAAGCCTATTCTGAAATAGGCATGAAAGGAGAGCGGAGAAGGGGAAAAGGGCACGACGGTTTGTACCAGGGACTCAGCACTGCTACGAAGGATACTTATGACGCTCTCCACATGCAAGCCCTGCCACCTAGG
クローンRD-26578 CAR LxH (配列番号410)
MALPVTALLL PLALLLHAAR PEIVMTQSPA TLSVSPGERA TLSCRASQSV SSNLAWYQQK PGQAPRLLIY SASTRATGIP ARFSGSGSGT EFTLTISSLQ SEDFAVYYCQ QHHVWPLTFG GGTKVEIKRG STSGSGKPGS GEGSTKGQVQ LVESGGGVVQ PGRSLRLSCA ASGFTFSSRG MHWVRQAPGK GLEWVAVIGY DGQEKYYADS VKGRFTISRD NSKNTLYLQM NSLRAEDTAV YYCVKGPLQE PPYDYGMDVW GQGTTVTVSS AAALDNEKSN GTIIHVKGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR SRVKFSRSAD APAYQQGQNQ LYNELNLGRR EEYDVLDKRR GRDPEMGGKP RRKNPQEGLY NELQKDKMAE AYSEIGMKGE RRRGKGHDGL YQGLSTATKD TYDALHMQAL PPR

Claims (123)

  1. Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、ここで、前記抗原結合分子は、
    （ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）
    （式中、
    Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、
    Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、
    Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、
    Ｘ５はＳ又はＴであり、
    Ｘ６はＦ又はＳであり、
    Ｘ７はＳ又はＴである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域（ＶＨ） 相補性決定領域（ＣＤＲ）１、及び／又は、
    （ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）
    （式中、
    Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、
    Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、
    Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、
    Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、
    Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、
    Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、
    Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、
    Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、
    Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、
    Ｘ１２はＡ又はＮであり、
    Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、
    Ｘ１４はＫ又はＳであり、
    Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、
    Ｘ１６はＫ又はＱであり、
    Ｘ１７はＧ又はＳである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、及び／又は、
    （ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）
    （式中、
    Ｘ１はＡ又はＶであり、
    Ｘ２はＫ又はＲであり、
    Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、
    Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、
    Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、
    Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、
    Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、
    Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、
    Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、
    Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、
    Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、
    Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、
    Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、
    Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、
    Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、
    Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ若しくはＶであり、
    Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、
    Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３、及び／又は、
    （ｄ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）
    （式中、
    Ｘ１はＫ又はＲであり、
    Ｘ２はＡ又はＳであり、
    Ｘ５はＧ又はＳであり、
    Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、
    Ｘ７はＬ又はＳであり、
    Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、
    Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、
    Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、
    Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、
    Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、
    Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、
    Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、
    Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、
    Ｘ１７はＡ又はＤである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域（ＶＬ） ＣＤＲ１、
    （ｅ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）
    （式中、
    Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、
    Ｘ２はＡ又はＧであり、
    Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
    Ｘ５はＬ又はＲであり、
    Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、
    Ｘ７はＳ又はＴである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は、
    （ｆ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）
    （式中、
    Ｘ１はＭ又はＱであり、
    Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、
    Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、
    Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、
    Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、
    Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ又はＷである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３、
    を含む、単離されたポリヌクレオチド。
  2. 前記ＶＨ ＣＤＲ３が、配列番号４１〜配列番号４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
  3. Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記抗原結合分子が配列番号４１〜配列番号４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、単離されたポリヌクレオチド。
  4. 前記ＶＨ ＣＤＲ１が、配列番号９〜配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  5. 前記ＶＨ ＣＤＲ２が、配列番号２５〜配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  6. 前記ＶＬ ＣＤＲ１が、配列番号８１〜配列番号８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  7. 前記ＶＬ ＣＤＲ２が、配列番号９７〜配列番号１０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  8. 前記ＶＬ ＣＤＲ３が、配列番号１１３〜配列番号１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  9. 前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３が、各々、図１Ａ中又は図１Ｂ中の抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項１、２、及び４〜８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  10. 前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３が、各々、図１Ｃ中の抗体のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項１、２及び４〜９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  11. 前記抗原結合分子が、配列番号６５〜配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  12. 前記抗原結合分子が、配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  13. 前記抗原結合分子が、
    （ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｇ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；又は、
    （ｈ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域、
    を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  14. 前記抗原結合分子が、
    （ａ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｂ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｃ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｄ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｅ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｆ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｇ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は、
    （ｈ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
    を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  15. 配列番号５７〜配列番号６４からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項１４に記載のポリヌクレオチド。
  16. 配列番号１２９〜配列番号１３６からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項１４又は１５に記載のポリヌクレオチド。
  17. 前記抗原結合分子が単鎖である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  18. 前記抗原結合分子が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、ｄＡｂ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  19. 前記抗原結合分子がｓｃＦｖを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  20. 前記ＶＨ及びＶＬがリンカーによって接続される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  21. 前記ＶＨが前記リンカーのＮ末端に位置し、前記ＶＬが前記リンカーのＣ末端に位置する、請求項２０に記載のポリヌクレオチド。
  22. 前記ＶＬが前記リンカーのＮ末端に位置し、前記ＶＨが前記リンカーのＮ末端に位置する、請求項２０に記載のポリヌクレオチド。
  23. 前記リンカーが、少なくとも約５個、少なくとも約８個、少なくとも約１０個、少なくとも約１３個、少なくとも約１５個、少なくとも約１８個、少なくとも約２０個、少なくとも約２５個、少なくとも約３０個、少なくとも約３５個、少なくとも約４０個、少なくとも約４５個、少なくとも約５０個、少なくとも約６０個、少なくとも約７０個、少なくとも約８０個、少なくとも約９０個、又は少なくとも約１００個のアミノ酸を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  24. 前記リンカーが配列番号１７４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  25. 前記抗原結合分子が、約１×１０−６Ｍ未満、約１×１０−７Ｍ未満、約１×１０−８Ｍ未満、又は約１×１０−９Ｍ未満のＫＤでＢＣＭＡに結合する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  26. 前記ＴＣＲがＣＤＲ４を更に含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  27. 前記ＴＣＲが定常領域を更に含む、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  28. 前記ＣＡＲが膜貫通ドメインを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  29. 前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ５、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインである、請求項２８に記載のポリヌクレオチド。
  30. 前記膜貫通ドメインがＣＤ２８膜貫通ドメインである、請求項２８又は２９に記載のポリヌクレオチド。
  31. 前記ＣＤ２８膜貫通ドメインが、配列番号１６９に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載のポリヌクレオチド。
  32. 前記ＣＤ２８膜貫通ドメインが、配列番号１６８に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項３１に記載のポリヌクレオチド。
  33. 前記ＣＡＲが前記膜貫通ドメインと前記抗原結合分子との間にヒンジ領域を含む、請求項２８〜３２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  34. 前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＣＤ２８、又はＣＤ８アルファである、請求項３３に記載のポリヌクレオチド。
  35. 前記ヒンジ領域がＣＤ２８のヒンジ領域である、請求項３３又は３４に記載のポリヌクレオチド。
  36. 前記ヒンジ領域が、配列番号１６７に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項３５に記載のポリヌクレオチド。
  37. 前記ヒンジ領域が、配列番号１６６に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項３５又は３６に記載のポリヌクレオチド。
  38. 前記ＣＡＲ又はＴＣＲが共刺激領域を含む、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  39. 前記共刺激領域が、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせのシグナル伝達領域である、請求項３８に記載のポリヌクレオチド。
  40. 前記共刺激領域がＣＤ２８共刺激領域である、請求項３８又は３９に記載のポリヌクレオチド。
  41. 前記共刺激領域が４−１ＢＢ／ＣＤ１３７共刺激領域である、請求項３８又は３９に記載のポリヌクレオチド。
  42. 前記共刺激領域が、配列番号１７１に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  43. 前記共刺激領域が、配列番号１７０に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項４２に記載のポリヌクレオチド。
  44. 前記ＣＡＲ又はＴＣＲが活性化ドメインを含む、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  45. 前記活性化ドメインがＣＤ３ゼータドメインである、請求項４４に記載のポリヌクレオチド。
  46. 前記活性化ドメインが、配列番号１７３に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項４４又は４５に記載のポリヌクレオチド。
  47. 前記活性化ドメインが、配列番号１７２に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項４５又は４６に記載のポリヌクレオチド。
  48. 前記ＣＡＲ又はＴＣＲが、リーダーペプチドを更に含む、請求項１〜４７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  49. 前記リーダーペプチドが、配列番号１６５に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載のポリヌクレオチド。
  50. 前記リーダーペプチドが、配列番号１６４に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項４８又は４９に記載のポリヌクレオチド。
  51. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  52. レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項５１に記載のベクター。
  53. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、又は請求項５１若しくは５２に記載のベクターによってコードされるＣＡＲ又はＴＣＲ。
  54. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項５１若しくは５２に記載のベクター、請求項５３に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲ、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞。
  55. 免疫細胞を含む、請求項５４に記載の細胞。
  56. Ｔ細胞である、請求項５５に記載の細胞。
  57. 前記Ｔ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己Ｔ細胞、操作された自己Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、同種異系Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項５６に記載の細胞。
  58. ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞である、請求項５４〜５７のいずれか一項に記載の細胞。
  59. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項５１若しくは５２に記載のベクター、請求項５３に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲ、又は請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
  60. 被験体に送達されるように製剤化される、請求項５９に記載の組成物。
  61. 好適な条件下で、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む、ＣＡＲ又はＴＣＲを発現する細胞を作製する方法。
  62. 前記細胞を単離することを更に含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 腫瘍に対する免疫を誘導する方法であって、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項５１若しくは５２に記載のベクター、又は請求項５３に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲを含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、方法。
  64. 癌の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、請求項１〜５０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項５１若しくは５２に記載のベクター、請求項５３に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲ、請求項５４〜５８のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項５９若しくは６０に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  65. 前記癌が、血液の癌である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記癌が白血球の癌である、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記癌が形質細胞の癌である、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記癌が、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、１以上のＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性障害（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫））、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、及びＰＥＰ症候群としても知られる）、又はそれらの組み合わせである、請求項６４〜６７のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記癌が多発性骨髄腫である、請求項６４〜６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、
    前記抗体又はその抗原結合分子が、
    （ａ）アミノ酸配列ＧＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７ＳＹ（配列番号１４５）
    （式中、
    Ｘ２は存在しないか、又はＧであり、
    Ｘ３は存在しないか、又はＳであり、
    Ｘ４はＦ、Ｇ、Ｉ又はＹであり、
    Ｘ５はＳ又はＴであり、
    Ｘ６はＦ又はＳであり、
    Ｘ７はＳ又はＴである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になる重鎖可変領域（ＶＨ） 相補性決定領域（ＣＤＲ）１、
    （ｂ）アミノ酸配列Ｘ１ＩＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０ＹＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７（配列番号１４６）
    （式中、
    Ｘ１はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｓ、Ｔ又はＶであり、
    Ｘ３はＩ、Ｎ又はＳであり、
    Ｘ４はＧ、Ｐ、Ｓ又はＹであり、
    Ｘ５はＤ、Ｇ、Ｉ又はＳであり、
    Ｘ６はＦ、Ｇ又はＳであり、
    Ｘ７は存在しないか、又はＧ若しくはＳであり、
    Ｘ８はＮ、Ｓ又はＴであり、
    Ｘ９はＡ、Ｉ、Ｋ又はＴであり、
    Ｘ１０はＮ、Ｓ又はＹであり、
    Ｘ１２はＡ又はＮであり、
    Ｘ１３はＤ、Ｐ又はＱであり、
    Ｘ１４はＫ又はＳであり、
    Ｘ１５はＦ、Ｌ又はＶであり、
    Ｘ１６はＫ又はＱであり、
    Ｘ１７はＧ又はＳである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ２、
    （ｃ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＤＸ１９（配列番号１４７）
    （式中、
    Ｘ１はＡ又はＶであり、
    Ｘ２はＫ又はＲであり、
    Ｘ３は存在しないか、又はＤ、Ｇ若しくはＴであり、
    Ｘ４は存在しないか、又はＡ、Ｄ、Ｇ、Ｐ、Ｒ若しくはＳであり、
    Ｘ５は存在しないか、又はＥ、Ｆ、Ｇ、Ｌ、Ｑ若しくはＴであり、
    Ｘ６は存在しないか、又はＥ、Ｍ、Ｑ、Ｗ若しくはＹであり、
    Ｘ７は存在しないか、又はＡ、Ｅ、Ｌ若しくはＳであり、
    Ｘ８は存在しないか、又はＧ、Ｐ、Ｓ若しくはＴであり、
    Ｘ９は存在しないか、又はＧ、Ｐ若しくはＳであり、
    Ｘ１０は存在しないか、又はＩ、Ｌ、Ｐ若しくはＹであり、
    Ｘ１１は存在しないか、又はＷであり、
    Ｘ１２は存在しないか、又はＨであり、
    Ｘ１３は存在しないか、又はＥ若しくはＹであり、
    Ｘ１４は存在しないか、又はＤ、Ｇ、Ｈ、Ｐ、Ｓ、Ｗ若しくはＹであり、
    Ｘ１５はＡ、Ｇ、Ｌ、Ｗ又はＹであり、
    Ｘ１６は存在しないか、又はＡ、Ｇ、Ｉ、Ｐ又はＶであり、
    Ｘ１７はＦ、Ｌ又はＭであり、
    Ｘ１９はＩ、Ｌ、Ｖ又はＹである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＨ ＣＤＲ３、
    （ｄ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＱＸ５Ｘ６Ｘ７Ｘ８Ｘ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５ＬＸ１７（配列番号１４８）
    （式中、
    Ｘ１はＫ又はＲであり、
    Ｘ２はＡ又はＳであり、
    Ｘ５はＧ又はＳであり、
    Ｘ６はＩ、Ｌ又はＶであり、
    Ｘ７はＬ又はＳであり、
    Ｘ８は存在しないか、又はＨ若しくはＹであり、
    Ｘ９は存在しないか、又はＳであり、
    Ｘ１０は存在しないか、又はＮ若しくはＳであり、
    Ｘ１１は存在しないか、又はＧ若しくはＮであり、
    Ｘ１２は存在しないか、又はＮであり、
    Ｘ１３は存在しないか、又はＫ若しくはＹであり、
    Ｘ１４はＮ、Ｒ又はＳであり、
    Ｘ１５はＮ、Ｗ又はＹであり、
    Ｘ１７はＡ又はＤである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になる軽鎖可変領域（ＶＬ） ＣＤＲ１、
    （ｅ）アミノ酸配列Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７（配列番号１４９）
    （式中、
    Ｘ１はＤ、Ｇ、Ｌ、Ｓ又はＷであり、
    Ｘ２はＡ又はＧであり、
    Ｘ４はＮ、Ｓ又はＴであり、
    Ｘ５はＬ又はＲであり、
    Ｘ６はＡ、Ｅ又はＱであり、
    Ｘ７はＳ又はＴである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ２、及び／又は、
    （ｆ）アミノ酸配列Ｘ１ＱＸ３Ｘ４Ｘ５Ｘ６ＰＸ８Ｔ（配列番号１５０）
    （式中、
    Ｘ１はＭ又はＱであり、
    Ｘ３はＦ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｒ又はＹであり、
    Ｘ４はＡ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｌ又はＹであり、
    Ｘ５はＡ、Ｇ、Ｈ、Ｓ、Ｔ、Ｖ又はＹであり、
    Ｘ６はＦ、Ｌ、Ｔ、Ｗ又はＹであり、
    Ｘ８は存在しないか、又はＦ、Ｌ、Ｐ若しくはＷである）
    を含む、それからなる、又はそれから本質的になるＶＬ ＣＤＲ３、
    を含む、単離されたポリヌクレオチド。
  72. 前記ＶＨ ＣＤＲ３が配列番号４１〜配列番号４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７１に記載のポリヌクレオチド。
  73. ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体又はその抗原結合分子をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記抗体又はその抗原結合分子が、配列番号４１〜配列番号４８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、単離されたポリヌクレオチド。
  74. 前記ＶＨ ＣＤＲ１が配列番号９〜配列番号１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  75. 前記ＶＨ ＣＤＲ２が配列番号２５〜配列番号３２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  76. 前記ＶＬ ＣＤＲ１が配列番号８１〜配列番号８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  77. 前記ＶＬ ＣＤＲ２が配列番号９７〜配列番号１０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  78. 前記ＶＬ ＣＤＲ３が配列番号１１３〜配列番号１２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項７１〜７７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  79. 前記ＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３が、各々、図１Ｂ中の抗体のＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２及びＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項７１、７２、及び７４〜７８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  80. 前記ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３が、各々、図１Ｃ中の抗体のＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２及びＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を含む、請求項７１、７２、及び７４〜７９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  81. 前記抗体又はその抗原結合分子が、配列番号６５〜配列番号７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域配列を含む、請求項７１〜８０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  82. 前記抗体又はその抗原結合分子が、配列番号１３７〜配列番号１４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域配列を含む、請求項７１〜８１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  83. 前記抗体又はその抗原結合分子が、
    （ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；
    配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｄ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｅ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号２９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｆ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；
    （ｇ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域；又は、
    （ｈ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３領域；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２領域；及び配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３領域、
    を含む、請求項７１〜８２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  84. 前記抗体又はその抗原結合分子が、
    （ａ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｂ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｃ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｄ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｅ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｆ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＬ；
    （ｇ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は、
    （ｈ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
    を含む、請求項７１〜８３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  85. 配列番号５７〜配列番号６４からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項８４に記載のポリヌクレオチド。
  86. 配列番号１２９〜配列番号１３６からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項８４又は８５に記載のポリヌクレオチド。
  87. 前記抗体又はその抗原結合分子が単鎖である、請求項７１〜８６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  88. 前記抗体又はその抗原結合分子がｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、ｄＡｂ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７１〜８７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  89. 前記抗体又はその抗原結合分子がｓｃＦｖを含む、請求項７１〜８８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  90. 前記ＶＨ及びＶＬがリンカーによって接続される、請求項７１〜８９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  91. 前記ＶＨが前記リンカーのＮ末端に位置し、前記ＶＬが前記リンカーのＣ末端に位置する、請求項９０に記載のポリヌクレオチド。
  92. 前記ＶＬが前記リンカーのＮ末端に位置し、前記ＶＨが前記リンカーのＮ末端に位置する、請求項９０に記載のポリヌクレオチド。
  93. 前記リンカーが、少なくとも約５個、少なくとも約８個、少なくとも約１０個、少なくとも約１３個、少なくとも約１５個、少なくとも約１８個、少なくとも約２０個、少なくとも約２５個、少なくとも約３０個、少なくとも約３５個、少なくとも約４０個、少なくとも約４５個、少なくとも約５０個、少なくとも約６０個、少なくとも約７０個、少なくとも約８０個、少なくとも約９０個、又は少なくとも約１００個のアミノ酸を含む、請求項９０〜９２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  94. 前記リンカーが、配列番号１７４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項９０〜９３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  95. 前記抗体又はその抗原結合分子が、約１×１０−６Ｍ未満、約１×１０−７Ｍ未満、約１×１０−８Ｍ未満、又は約１×１０−９Ｍ未満のＫＤでＢＣＭＡに結合する、請求項７１〜９４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
  96. 請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  97. レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項９６に記載のベクター。
  98. 請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、又は請求項９６若しくは９７に記載のベクターによってコードされる、抗体又はその抗原結合分子。
  99. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードするポリペプチドであって、前記ＣＡＲ又は前記ＴＣＲが請求項９８に記載の抗体又はその抗原結合分子を含む、ポリペプチド。
  100. 請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項９６若しくは９７に記載のベクター、請求項９８に記載の抗体若しくはその抗原結合分子、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞。
  101. 免疫細胞を含む、請求項１００に記載の細胞。
  102. Ｔ細胞である、請求項１００に記載の細胞。
  103. 前記Ｔ細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己Ｔ細胞、操作された自己Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、同種異系Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１０２に記載の細胞。
  104. ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞である、請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の細胞。
  105. 請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項９６若しくは９７に記載のベクター、請求項９８に記載の抗体若しくはその抗原結合分子、又は請求項１００〜１０４のいずれか一項に記載の細胞を含む組成物。
  106. 被験体に送達されるように製剤化される、請求項１０５に記載の組成物。
  107. 好適な条件下で請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドで細胞を形質導入することを含む、抗体又はその抗原結合分子を作製する方法。
  108. 前記細胞を単離することを更に含む、請求項１０７に記載の方法。
  109. 腫瘍に対して免疫を誘導する方法であって、請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項９６若しくは９７に記載のベクター、又は請求項９８に記載の抗体若しくはその抗原結合分子を含む細胞を有効量、被験体に投与することを含む、方法。
  110. 癌の治療を、それを必要とする被験体において行う方法であって、請求項７１〜９５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項９６若しくは９７に記載のベクター、請求項９８に記載の抗体若しくはその抗原結合分子、請求項１００〜１０４のいずれか一項に記載の細胞、又は請求項１０５若しくは１０６に記載の組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  111. 前記癌が血液の癌である、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記癌が白血球の癌である、請求項１１０に記載の方法。
  113. 前記癌が形質細胞の癌である、請求項１１０に記載の方法。
  114. 前記癌が、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である請求項１１０〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、１以上のＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性障害（例えば、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫））、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫（例えば、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、及びＰＥＰ症候群としても知られる）、又はそれらの組み合わせである、請求項１１０〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記癌が多発性骨髄腫である、請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 配列番号２７１〜配列番号４１０のいずれかを含む配列。
  118. 配列番号２７１〜配列番号４１０に記載の少なくとも１つの配列を含むベクター。
  119. 配列番号２７１〜配列番号４１０のいずれかに記載の配列を含む免疫細胞。
  120. 有効量の請求項１１９に記載の免疫細胞を投与すること含む、それを必要とする患者を治療する方法。
  121. 前記患者をプレコンディショニングすることを更に含む、請求項１２０に記載の方法。
  122. 前記患者をシクロホスファミド及びフルダラビンでプレコンディショニングすることを更に含む、請求項１２１に記載の方法。
  123. ｐＧＡＲ又はその誘導体を含む、請求項５２に記載のレンチウイルスベクター。
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