JP2019501980A - β−ヒドロキシ−βメチルブチラートを含む製薬又は栄養配合 - Google Patents

Abstract

本発明は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む製薬又は栄養配合物並びに配合物を対象に投与することを含む方法に関する。本発明の方法は、対象における筋肉タンパク質の分解を減弱すること及び／又は除脂肪量を維持することに関する。【選択図】図３

Description

本発明は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む配合物に関する。このような配合物は、筋肉タンパク質の分解を減弱すること、除脂肪量を維持すること、又はそれらの双方において、それらを必要としている対象に特に有用であることが見いだされた。

除脂肪量の減少は、老化、筋肉を使わないこと、手術、並びに癌、やけど、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全及び慢性腎臓病を含むが、これらに限定されない多くの異化状態に伴って生じる。このような除脂肪量の減少は、機能低下、自立性の減少及び疾病負荷の増加をもたらす。除脂肪量の減少は、一般に筋肉タンパク質の合成速度をしのぐ筋肉タンパク質の分解速度による不均衡に起因する。

筋肉タンパク質の分解を減弱すること及び除脂肪量を維持することにおいて有用であることを示してきた一化合物は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）であり、分岐鎖アミノ酸であるロイシンの代謝物である。ＨＭＢは、タンパク質の合成の増加及びタンパク質の分解の減少を示してきた。従来、ＨＭＢは、運動選手が能力を向上させ、除脂肪量を増やすために使用されてきた。最近の研究では、サルコペニア、長期の安静臥床及び手術後による不動を有する個体群の筋量を維持するか又は再び増やすためにＨＭＢの使用について注目してきた。データはまた、高齢者並びにＡＩＤＳ及び癌などの慢性疾患を有する患者の除脂肪量及び筋力を維持するＨＭＢ補助の有益性を示した（例えばＷＯ ２０１２／０９２０３５及びＷＯ ２０１２／０９７０６１を参照のこと）。これらの有益性は、ＨＭＢの一定の最小投与量で生じる（ヒトに対して５０ｍｇ／ｋｇ／日）（Ｄｅｕｔｚ ＮＥ，Ｐｅｒｅｉｒａ ＳＬ，Ｈａｙｓ ＮＰ，Ｏｌｉｖｅｒ ＪＳ，Ｅｄｅｎｓ ＮＫ，Ｅｖａｎｓ ＣＭ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｔａ−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ（ＨＭＢ）ｏｎ ｌｅａｎ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｄｕｒｉｎｇ １０ｄａｙｓ ｏｆ ｂｅｄ ｒｅｓｔ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ａｄｕｌｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．２０１３；３２：７０４−１２）。ＨＭＢの有益な効果は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴセリン／トレオニンプロテインキナーゼ（ＡＫＴ）／哺乳類ラパマイシン標的キナーゼ（ｍＴＯＲ）シグナル経路によって介在されると仮定されてきた。

しかしながら、ＨＭＢは高価であり、ＨＭＢを含む組成物は、調製が困難である。これは、ＨＭＢの取扱いが困難であり、製造効率を減少させる多くの特別な条件を必要とするからである。そのため既存のＨＭＢ組成物に対し、筋肉タンパク質の分解を減弱すること及び除脂肪量を維持することについて、類似の効果を有する組成物を開発する必要性がある。

本発明者らは、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む配合物が、筋肉タンパク質の分解を減弱し、除脂肪量を維持し、又はそれらの双方のためにそれらを必要としている対象に使用できることを見いだした。驚くべきことに、筋肉タンパク質の分解の減弱を達成するために、ＴＨＣをＨＭＢとともに使用する場合、ＴＨＣを含まないＨＭＢ含有配合物と比較したとき、ＨＭＢをより少ない投与量で使用できることが見いだされた。これによって、ＨＭＢを通常、効果的であると期待される量より少ない投与量で投与することが可能になる（例えば、従来の投与量である５０ｍｇ／ｋｇ／日の半分）。

第一の態様では、本発明は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む、製薬又は栄養配合物を提供する。

第二の態様では、本発明は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む配合物の製造方法を提供し、本方法は、ＨＭＢ源をＴＨＣ源と混合することを含む。

第三の態様では、本発明は、治療による対象の処置方法を提供し、本方法は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む、製薬又は栄養配合物を対象に投与することを含む。

第四の態様では、本発明は、筋肉タンパク質の分解を減弱する方法及び／又は除脂肪量を維持する方法について、それらを必要としている対象に提供し、本方法は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む製薬又は栄養配合物を対象に投与することを含む。

筋肉の減少を誘発するデキサメタゾンを供されたラットのヒラメ筋量（グラム）について、ＨＭＢ及びＴＨＣを含む組成物の２１日後の効果を示す。ＨＭＢのみ及びＴＨＣのみに対するデータもまた、対照として含まれる。 ラットの大腿直筋量（グラム）について、同一組成物の２１日後の効果を示す。 ラットの除脂肪量（グラム）について、同一組成物の２１日後の効果を示す。 ラットの前肢握力（ｇ力）について、同一組成物の２１日後の効果を示す。 ラットの後肢握力（ｇ力）について、同一組成物の２１日後の効果を示す。

Ａ．定義
特段の記載がない限り、本明細書で使用するすべての専門用語及び科学用語は、本発明に関係する当業者によって一般に理解される場合と同一の意味を有する。いかなる用語も限定することなく、本明細書で使用するいくつかの用語の更なる説明が、以下に提供される。

用語「製薬配合物」は、本明細書で使用する場合、本配合物が投与される対象に対して有意に有毒な追加成分を含有しない製剤を指す。

語句「製薬上許容できるキャリア」は、本明細書で使用する場合、哺乳類の投与に適した製薬上許容できる物質、配合物又は媒体を指す。キャリアとして、ある器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分への対象薬剤の運搬又は輸送に関与する液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は被包材が挙げられる。それぞれのキャリアは、調合物の他の成分と適合し、患者に有害でないか又は安全な影響を与えるという意味で「許容でき」なければならない。

「製薬上許容できる賦形剤」（媒体、添加剤）は、用いられる活性成分の有効量を提供するために、対象哺乳類に合理的に投与できるものである。用語「賦形剤」は、安定性の向上及び／又はオスモル濃度の調整のために、所望の濃度を提供し、例えば、バルク特性を変える、調合物に添加し得る薬剤を指す。一般に使用される賦形剤の例として、糖、ポリオール、アミノ酸、界面活性剤及びポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「栄養調合物」又は「栄養製品」又は「栄養配合物」は、本明細書で使用する場合、互換的に使用され、特に明示されない限り、当技術分野において既知の栄養液体、栄養固体、栄養半液体、栄養半固体、栄養粉末、栄養補助食品及び任意の他の栄養食品を指す。栄養粉末は、栄養液体を形成するために液状に戻してよく、それらのすべてが、１種類以上の脂肪、タンパク質及び炭水化物を含み、ヒトによる経口摂取に適している。

用語「栄養液体」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、すぐに飲める液体形態、濃縮形態及び使用する前に本明細書に記載される栄養粉末を液状に戻すことによって作られる栄養液体における、栄養製品を指す。

用語「栄養粉末」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、摂取前に水又は別の水性液体で液状に戻すことができる、流動可能な形態又はすくうことが可能な形態の栄養製品を指し、噴霧乾燥された粉末及び乾式混合／乾式ブレンドされた粉末の双方が挙げられる。

用語「栄養半固体」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、剛性などの性質が固体と液体の中間である栄養製品を指す。いくつかの半固体の例として、プリン、ゼラチン及び練り粉が挙げられる。

用語「栄養半液体」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、流動性などの性質が液体と固体の中間である栄養製品を指す。いくつかの半液体の例として、濃いシェーク及び液体ゲルが挙げられる。

用語「レトルト」及び「レトルト滅菌」は、本明細書で互換的に使用され、特に明示されない限り、容器、最も典型的には金属缶又は他の類似の包装容器を栄養液体で充填する通常の手法を指し、次に液体充填包装容器は必要な加熱滅菌工程にかけられ、レトルト滅菌された栄養液体製品が形成される。

用語「アセプティック」及び「アセプティック殺菌」は、本明細書で互換的に使用され、特に明示されない限り、上記のレトルト包装工程に頼らない包装製品の製造を指し、栄養液体及び包装容器は、充填前に別々に滅菌され、次に滅菌又は無菌加工条件下で組み合わされ、滅菌され、無菌で包装された、栄養液体製品が形成される。

用語「投与する」、「投与すること」、「投与される」及び「投与」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、栄養配合物を対象に提供すること、栄養配合物を摂取する行為（自己投与）、及びそれらの組合せを含むことを理解すべきである。加えて、本明細書で開示される方法は、医師の監督又は他の医学的指示によってか又はそれなしで実行してよいと理解すべきである。

用語「対象」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物、作業用動物、競技用動物及びヒトを含む哺乳類を指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。

用語「それらを必要としている対象」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、筋肉タンパク質の分解の増加、筋肉タンパク質の合成の減少、除脂肪量の減少、又はそれらの組合せを示す対象を指す。特定の例示的実施形態では、筋肉タンパク質の分解の増加、筋肉タンパク質の合成の減少、又は除脂肪量の減少は、少なくとも部分的に年齢、身体不活動、けが、手術、慢性疾患又はそれらの組合せによるものであってよい。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、高齢者、所望により身体不活動の高齢者、所望により病気の高齢者、及び所望により身体不活動及び病気の双方の高齢者である。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、身体障害、一時的なけが又は手術からの治癒によって、一時的又は永続的期間の身体不活動であるヒトである。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、股関節手術を受けた。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、やけど、例えば、ＩＩＩ度のやけどを受けた。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、病気、けが、手術、入院及びそれらの組合せによってリハビリテーション（すなわち、身体的リハビリテーション）を受けているヒトである。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、例えば、癌、悪液質、ＣＯＰＤ又は末期腎疾患などの慢性疾患の病状を有するヒトである。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、長期間、糖質コルチコイドで治療されているヒトである。特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、例えば、筋ジストロフィーなどの筋疾患を患うヒトである。

用語「高齢者」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、少なくとも５０歳の年齢、少なくとも５５歳の年齢、少なくとも６０歳の年齢、少なくとも６５歳の年齢、少なくとも７０歳の年齢、少なくとも７５歳の年齢を含み、及び少なくとも８０歳の年齢以上を含む、少なくとも４５歳の年齢のヒトを指す。用語「高齢者」はまた、４５歳の年齢〜１００歳の年齢のヒト及び５５歳の年齢〜８０歳の年齢のヒトを含む。

用語「除脂肪量」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、筋肉重量、質量、面積又は体積によって表される、筋肉又は筋群の量又はサイズを指す。筋量はまた、総筋量、下肢などの身体区分の除脂肪量、又は下肢若しくは上肢区分の断面積として表してもよい。筋肉の体積又は質量は、ＤＥＸＡなどの筋肉の面積、体積若しくは質量を提供する任意の既知の技術ないしは別の効果的な技術を使用するか又はＭＲＩ又はＣＴスキャンなどの視覚的若しくは画像形成法を使用して決定できる。

用語「筋肉」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、骨格筋並びに非骨格筋、例えば、横隔膜及び外眼筋などの横紋筋を指す。

用語「有効量」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、治療効果（例えば、筋肉タンパク質の分解の減弱、除脂肪量の維持）を示す配合物の十分な量を指す。所望の効果を達成するために、必要で正確な量は、対象から対象、特定の対象の種、年齢、体重、生活様式及び全身状態に応じて変化する。

用語「１回分」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、１度に又は１時間以内に個人によって、摂取されることが意図される配合物の量を指す。特定の例示的実施形態では、配合物は、１回分として包装される。特定の例示的実施形態では、配合物は、複数回分を含有する容器に包装され、容器は、バルク配合物から１回分の配合物を分離する方法に関する使用説明書を有する。液体配合物を指すとき、特に明示されない限り、用語の１回分は２３０ｍＬ部を指す。固体配合物を指すとき、特に明示されない限り、用語の１回分は５４ｇの１回分を指す。

用語「ＴＨＣ」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、テトラヒドロクルクミン及び遊離酸、塩（有機及び無機の双方）、無水塩、エステル（メチルエステル、エチルエステル、ホスホエステルなどを含む）、ラクトンなどの他の適したＴＨＣ源、及び経口投与に適した、生物が利用可能なＨＭＢの他の形態を指す。ＴＨＣはまた、白色クルクミン及び１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ヘプタン−３，５−ジオンとしても既知である。

用語「ＨＭＢ」は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、β−ヒドロキシ−β−メチルブチラート（又はベータ−ヒドロキシ−ベータ−メチルブチラート）、及び遊離酸、塩（有機及び無機の双方）、無水塩、エステル（メチルエステル、エチルエステル、ホスホエステルなどを含む）、ラクトンなどの他の適したＨＭＢ源及び経口投与に適した、生物が利用可能なＨＭＢの他の形態を指す。

すべての百分率、部及び比率は、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、総配合物の乾燥重量による。一覧表に列挙されている成分に関係するこのような重量のすべては、活性レベルに基づくため、特に明示されない限り、市販の物質に含まれ得る溶媒又は副生成物を含まない。例えば、配合物が、固体である場合、百分率は、液状に戻す前の配合物の総重量に基づく。配合物が液体である場合、配合物の総重量から溶媒を引いた百分率に基づき、換言すれば、配合物の乾燥重量である。

数の範囲は、本明細書で使用する場合、具体的に開示しているか又は開示していなくとも、その範囲内のすべての数及び数の部分集合を含むことが意図される。更に、これらの数の範囲は、その範囲内における任意の数又は数の部分集合に関する主張を支持することを提供すると解釈するべきである。例えば、１〜１０の開示は、２〜８、３〜７、５〜６、１〜９、３．６〜４．６、３．５〜９．９などの範囲を支持すると解釈するべきである。

本開示の単数の特性又は限定に対するすべての言及は、相当する複数の特性又は限定を含めるものとし、特に明示されない限り、又は言及される文脈によって明らかに異なることが示唆されない限り、その逆もまた同様である。特に明示されない限り、「ａ」、「ａｎ」「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」は、互換的に使用される。更に、明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で特に明示されない限り、それらの複数形を含む。

方法又は加工工程のすべての組合せは、本明細書で使用する場合、特に明示されない限り、又は言及された組合せがなされる文脈によって明らかに異なることが示唆されない限り、任意の順序で実施できる。

以下の節では、本発明の異なる態様がより詳細に定義される。定義されるそれぞれの態様は、明らかに異なることが示されない限り、任意の他の１つ又は複数の態様と組み合わせてよい。

Ｂ．本発明の配合物及び製造方法
第一の態様では、本発明は、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる製薬又は栄養配合物に関する。ある種の好ましい実施形態では、配合物は、栄養配合物である。

ＨＭＢは、一定の最小投与量（典型的にはヒトに体して５０ｍｇ／ｋｇ／日）で、例えば、サルコペニアを有する個体群、高齢者及びＡＩＤＳ及び癌のような慢性疾患を有する患者の筋量及び／又は筋力を維持するか又は再び増やすことに有用であると既知である。驚くべきことに、本発明者らは、ＴＨＣを含むことによってＨＭＢの最小有効量を減少させることが可能になることを見いだした。これは、ＨＭＢが、ある程度成分コストによって栄養配合物に組み込むためには高価であり、かつ取扱いが困難であり製造効率を減少させる多くの特別な条件を必要とするため、有利である。したがって、本発明によって、筋量及び／又は筋力を維持するか又は再び増やすことに関してその効果を妥協することなく少ないＨＭＢ濃度を有する配合物を調製することが可能になる。

ＨＭＢは、必須アミノ酸のロイシンの代謝物であり、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸のＩＵＰＡＣ名を有する。例示的栄養配合物及び本明細書に記載される方法において使用してよいＨＭＢの適した形態の１つは、ＨＭＢのカルシウム塩であり、Ｃａ−ＨＭＢとしても示され、最も典型的には一水和物カルシウム塩である。例示的実施形態の配合物に使用されるＨＭＢは、任意の適した供給源から得てよい。カルシウムＨＭＢ一水和物（Ｃａ−ＨＭＢ）は、ユタ州、ソルトレークシティーのＴｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｏｕｒｃｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＴＳＩ）から市販されている。本明細書に記載される配合物に組み込まれるＨＭＢ量は、ＨＭＢのカルシウム塩の形態に基づく。所望の量の遊離酸を提供するために使用される供給源に応じて量を調整することは、当業者によって行うことができるであろう。

栄養配合物の特定の例示的実施形態及び本明細書で開示される方法において、カルシウム塩の一水和物を使用してよいものの、他の適した供給源又は形態として、遊離酸、塩、無水塩、エステル、ラクトン又は投与に適した、生物が利用可能なＨＭＢの形態をもたらす、他の生成形態としてのＨＭＢが挙げられる。適したＨＭＢ塩の非限定例として、ＨＭＢ塩、水和物若しくは無水物、ナトリウム塩、カリウム塩、クロム塩、カルシウム塩又は他の非有毒性である塩の形態が挙げられる。

特定の例示的実施形態では、配合物は、ＨＭＢを配合物の乾燥重量で、０．５〜２重量％、好ましくは１〜２重量％、更により好ましくは１．３〜１．７重量％及び最も好ましくは約１．５重量％含む。したがって、例示的配合物は、除脂肪量を維持するか又は筋肉タンパク質の分解を減弱するために使用される、従来のＨＭＢ含有栄養配合物より有意に少ないＨＭＢを含み、典型的には、ＨＭＢを配合物の乾燥重量で、約３重量％含む。

特定の例示的実施形態では、配合物は、ＨＭＢを１回当たり０．６〜１．２グラム、好ましくは１回当たり０．７〜０．９グラム、及び最も好ましくは１回当たり約０．７５グラム含む。１回の量は上記に定義される通りである。したがって、例示的配合物は、従来のＨＭＢ含有栄養配合物より有意に少ないＨＭＢを含み、１回が上記に基づいて定義される場合、典型的には１回当たり約１．５グラムのＨＭＢを含む。

ＴＨＣは、抗酸化、ラジカル消去、転移抑制及び抗癌作用などの、クルクミン（ショウガにおいて見いだされ、黄色クルクミンとしても既知）と類似の保護的な生理学的及び薬理学的特性を表すことを示した。しかし、ＨＭＢは、筋肉の減少を防止することが、広く報告されてきたものの、筋肉の減少に対するＴＨＣの有効性に関する報告はない。驚くべきことに本発明者らは、実施例で示すように、ＨＭＢ及びＴＨＣの配合物が、成分を個別に合計したものより優れた効果を有することを見いだした。したがって、２種類の成分の間に相乗効果があり、調合物に含まれるＨＭＢ量を減少させることが可能になる。

本明細書に記載される、配合物に組み込まれるＴＨＣ量は、遊離酸に基づく。塩の形態が、所望の量の遊離酸を提供するために使用される場合に応じて、その量を調整することは、当業者によって行うことができるであろう。

特定の例示的実施形態では、配合物は、ＴＨＣを組成物の乾燥重量で、０．５〜１．５重量％、より好ましくは０．６〜１．２重量％及び最も好ましくは０．８〜１重量％、含む。

特定の例示的実施形態では、配合物は、ＴＨＣを１回当たり０．０５〜３グラム、好ましくは１回当たり０．２〜１グラム、より好ましくは１回当たり０．２〜０．８グラム及び最も好ましくは１回当たり０．４〜０．６グラムを含む。１回の量は上記に定義される通りである。

特定の例示的実施形態では、配合物は、ＨＭＢとＴＨＣの重量比を１：１〜５：１、好ましくは１：１〜３：１及び最も好ましくは１：１〜２：１有する。

特定の例示的実施形態では、配合物は、栄養配合物であり、配合物の乾燥重量で、１〜２重量％のＨＭＢ及び０．５〜１．５重量％のＴＨＣを含む。

特定の例示的実施形態では、配合物は栄養配合物であり、１回当たり０．６〜１．２グラムのＨＭＢ及び１回当たり０．２〜０．８グラムのＴＨＣを含み、１回分は上記に定義される通りである。

特定の例示的実施形態では、ＨＭＢ及びＴＨＣは、別々の組成物内で提供される。

ある種の好ましい実施形態では、ＨＭＢ及びＴＨＣは、単一の組成物中で提供される。好ましくは、配合物は、ＨＭＢ及びＴＨＣを含む単一の組成物からなる。換言すれば、配合物は、好ましくはＨＭＢ及びＴＨＣを含む組成物である。

追加成分
特定の例示的実施形態では、配合物は、製薬配合物である。換言すれば、配合物は、配合物が投与される対象に有意に有毒な追加成分を含有しない。配合物が製薬配合物である場合、好ましくは、配合物は、１種類以上の製薬上許容できる賦形剤を含む。上記のように、一般に使用される賦形剤の例として糖、ポリオール、アミノ酸、界面活性剤及びポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

ある種の好ましい実施形態では、配合物は、栄養配合物である。換言すれば、配合物は、少なくとも１種類のタンパク質、炭水化物又は脂肪を含む。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、タンパク質源を含む。一例示的実施形態では、タンパク質源は、１回当たり約３〜約３０グラム、約５〜約１５グラム又は約７〜約１０グラムのタンパク質を提供するために十分な量で存在する。あるいは、配合物中に存在するタンパク質の量は、配合物の乾燥重量で、タンパク質の百分率（重量％）によって表してよい。このような場合、配合物は、タンパク質を配合物の乾燥重量で、５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％及び最も好ましくは１２〜１８重量％、提供するために十分な量のタンパク質源を含んでよい。

例示的実施形態にしたがって栄養配合物中でタンパク質源を提供するために、１種類のタンパク質又は２種類以上のタンパク質を含むさまざまなタンパク質を使用してよい。本明細書で開示される実施形態にしたがう栄養配合物中の使用に適したタンパク質として、加水分解した、部分的に加水分解した又は非加水分解タンパク質又はタンパク質源が挙げられるが、これらに限定されず、またミルク（例えば、カゼイン、ホエー）、動物（例えば、肉、魚）、穀物（例えば、米、トウモロコシ）、野菜（例えば、大豆、エンドウ豆、ジャガイモ）又はそれらの組合せなどの任意の既知の供給源ないしは別の適した供給源から誘導することができる。

タンパク質源の非限定例として、ホエータンパク質濃縮物、ホエータンパク質分離物、ホエータンパク質加水分解物、酸カゼイン、カゼインナトリウム、カゼインカルシウム、カゼインカリウム、カゼイン加水分解物、ミルクタンパク質濃縮物、ミルクタンパク質分離物、ミルクタンパク質加水分解物、スキムミルク、低脂肪ミルク、非脂肪乾燥ミルク、スキムミルク粉末、濃縮スキムミルク、大豆タンパク質濃縮物、大豆タンパク質分離物、大豆タンパク質加水分解物、エンドウ豆タンパク質濃縮物、エンドウ豆タンパク質分離物、エンドウ豆タンパク質加水分解物、コラーゲンタンパク質、コラーゲンタンパク質分離物、昆虫のタンパク質、ミミズのタンパク質、ジャガイモのタンパク質、米のタンパク質、トウモロコシのタンパク質、コムギのタンパク質、ヒマワリのタンパク質、ヒヨコマメのタンパク質、キノアのタンパク質及びそれらの組合せが挙げられる。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、炭水化物源を含む。特定の例示的実施形態では、炭水化物源は、１回当たり約１０〜約１００グラムの炭水化物を提供するために十分な量で存在する。炭水化物源は、１種類の炭水化物又は２種類以上の炭水化物からであってよい。特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、１回当たり約１０〜約４０グラム、約１５〜約３５グラム、約２５〜約３５グラム又は約２８〜約３２グラムの炭水化物を提供するために十分な量の炭水化物源を含む。あるいは、配合物中に存在する炭水化物の量は、配合物の乾燥重量で、炭水化物の百分率（重量％）によって表してよい。このような場合、配合物は、炭水化物を配合物の乾燥重量で、２０〜７０重量％、好ましくは３０〜６０重量％、より好ましくは４０〜６０重量％及び最も好ましくは５０〜６０重量％、提供するために十分な量の炭水化物源を含んでよい。

本明細書で開示される実施形態で使用される炭水化物は、単一、複合体若しくは変形形態又はそれらの組合せであってよい。経口栄養配合物中の使用に適しており、他の点では、栄養配合物に存在する任意の他の選択された成分又は特性と適合する限り、一般に、任意の炭水化物源を使用してよい。本明細書に記載される例示的栄養配合物の使用に適し得る炭水化物源の非限定例としては、マルトデキストリン、加水分解若しくは化工デンプン又はトウモロコシデンプン、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップの固体、米由来炭水化物、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、高級フルクトースコーンシロップ、蜂蜜、糖アルコール（例えば、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、イソマルツロース、スクロマルト（ｓｕｃｒｏｍａｌｔ）、プルラン、ジャガイモデンプン及び他のゆっくりと消化される炭水化物、並びにオートムギ繊維、大豆繊維、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、グアーガム、ジェランガム、ローカストビーンガム、コンニャク粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカントゴム、カラヤゴム、アラビアゴム、キトサン、アラビノガラクタン、グルコマンナン、キサンタンガム、アルギン酸塩、ペクチン、低及び高メトキシペクチン、穀物β−グルカン（例えば、オートムギβ−グルカン、オオムギβ−グルカン）、カラギーナン及びオオバコ、Ｆｉｂｅｒｓｏｌ（商標）、他のレジスタントスターチ及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない食物繊維が挙げられる。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）源を含む。特定の例示的実施形態では、ＦＯＳは、天然又は合成、短鎖又は長鎖及びそれらの組合せであってよい。ＦＯＳの天然供給源としてキクイモ、チコリの根、ヤーコン、バナナ、タマネギ、ニンニク、アスパラガス、オオムギ、コムギ、クズイモ及びニラネギが挙げられるが、これらに限定されない。ＦＯＳの適した合成供給源として、Ａｃｔｉｌｉｇｈｔ（登録商標）（フランス、マルコルスハイム（Ｍａｒｃｋｏｌｓｈｅｉｍ）、Ｂｅｇｈｉｎ−Ｍｅｉｊｉ）及びｓｃＦＯＳ（登録商標）（イリノイ州、ウェストチェスター（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ）、Ｉｎｇｒｅｄｉｏｎ，Ｉｎｃ．）が挙げられる。特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、１回当たり約５０ｍｇ〜約１．５グラム、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ又は約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇのＦＯＳを提供するために十分な量のＦＯＳ源を含む。あるいは、配合物中に存在するＦＯＳの量は、配合物の乾燥重量で、ＦＯＳの百分率（重量％）によって表してよい。このような場合、配合物は、ＦＯＳを組成物の乾燥重量で、０．１〜２重量％、好ましくは０．２〜１重量％及び最も好ましくは０．３〜０．６重量％、提供するために十分な量のＦＯＳを含んでよい。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、脂肪源を含む。特定の例示的実施形態では、脂肪源は、１回当たり約５〜約２０グラム又は約５〜約１５グラムの脂肪を提供するために十分な量で存在する。あるいは、配合物中に存在する脂肪の量は、配合物の乾燥重量で、脂肪の百分率（重量％）によって表してよい。このような場合、配合物は、脂肪を配合物の乾燥重量で、５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％及び最も好ましくは１２〜１８重量％、提供するために十分な量の脂肪を含んでよい。

例示的栄養配合物の使用に適した脂肪の非限定例として、キャノーラ油、コーン油、やし油、分別やし油、大豆油、オリーブ油、ベニバナ油、高ＧＬＡベニバナ油、高オレイン酸ベニバナ油、ＭＣＴ油（中鎖トリグリセリド）、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、パーム及びパーム核油、パームオレイン、海産油、綿実油、藻類及び菌類由来油、並びにそれらの組合せが挙げられる。

ある種の好ましい実施形態では、配合物は、
すべての組成物の乾燥重量で、
１〜２重量％のＨＭＢ；
０．５〜１．５重量％のＴＨＣ；
１０〜３０重量％のタンパク質を提供するために十分な量のタンパク質源；
３０〜６０重量％の炭水化物を提供するために十分な量の炭水化物源；及び
１０〜３０重量％の脂肪を提供するために十分な量の脂肪源；
を含む栄養組成物である。

ある種の好ましい実施形態では、配合物は、
すべての組成物の乾燥重量で、
１〜２重量％のＨＭＢ；
０．５〜１．５重量％のＴＨＣ；
１０〜３０重量％のタンパク質を提供するために十分な量のタンパク質源；
３０〜６０重量％の炭水化物を提供するために十分な量の炭水化物源；及び
１０〜３０重量％の脂肪を提供するために十分な量の脂肪源；
を含む栄養組成物である。

ある種の好ましい実施形態では、配合物は、
すべての組成物の乾燥重量で、
１．３〜１．７重量％のＨＭＢ；
０．６〜１．２重量％のＴＨＣ；
１０〜３０重量％のタンパク質を提供するために十分な量のタンパク質源；
３０〜６０重量％の炭水化物を提供するために十分な量の炭水化物源；及び
１０〜３０重量％の脂肪を提供するために十分な量の脂肪源；
を含む栄養組成物である。

ある種の好ましい実施形態では、配合物は、
すべての組成物の乾燥重量で、
１．３〜１．７重量％のＨＭＢ；
０．６〜１．２重量％のＴＨＣ；
１２〜１８重量％のタンパク質を提供するために十分な量のタンパク質源；
４０〜６０重量％の炭水化物を提供するために十分な量の炭水化物源；及び
１２〜１８重量％の脂肪を提供するために十分な量の脂肪源；
を含む栄養組成物である。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、少なくとも１種類のビタミン及び少なくとも１種類のミネラルを含む。例えば、特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、モリブデン及びそれらの組合せなどの抗酸化特性を有するビタミン及びミネラルを含む。特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、ビタミンＤ_２及びビタミンＤ_３を含むビタミンＤを含み、これは、カルシウム及びリン酸塩の腸管吸収を促進する。特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、１回当たり約１２５〜約２００ＩＵ又は約１５０〜約１７５ＩＵのビタミンＤ（１ＩＵのビタミンＤは、０．０２５マイクログラムのビタミンＤと同等である）を含む。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物として、他のビタミン及び関連する栄養素を挙げてよく、それらの非限定例として、ビタミンＡ、ビタミンＡパルミテート、酢酸ビタミンＥ、ビタミンＣパルミテート（アスコルビン酸パルミテート）、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ビタミンＢ_１２、カロチノイド（例えば、β−カロチン、ゼアキサンチン、ルテイン、リコピン）、ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、コリン、イノシトール、それらの塩及び誘導体並びにそれらの組合せが挙げられる。特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、任意のさまざまな追加のミネラルを含み、それらの非限定例として、カルシウム、カリウム、ヨウ素、リン、マグネシウム、鉄、亜鉛、マンガン、銅、ナトリウム、クロム、塩化物及びそれらの組合せが挙げられる。

例示的栄養配合物は、１回当たり２４０〜５００ｋｃａｌ、２７５〜４５０ｋｃａｌ、３００〜４００ｋｃａｌ、３２５〜３７５ｋｃａｌ又は３２５〜３５０ｋｃａｌを含む、１回当たり約５００ｋｃａｌまでのエネルギーを提供できる。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、筋肉の健康を促進する１種類以上の機能成分を含む。例えば、特定の例示的実施形態では、１種類以上の機能成分は、少なくとも１種類の：ロイシン、イソロイシン、バリン、任意の前述した分岐鎖アミノ酸の代謝物及びそれらの組合せからなる群から選択される分岐鎖アミノ酸；α−ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ）；α−ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）；β−アラニン；没食子酸エピガロカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン、カテキン、没食子酸エピカテキン及びそれらの代謝物からなる群から選択される緑茶カテキン；クレアチン；カルニチン；カルノシン；タウリン；アンセリン；１種類以上のタンパク質構成アミノ酸；クルクミン；緑茶抽出物；プラム抽出物；レスベラトロール；α−トコフェロール；及びそれらの組合せから選択される。

特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、栄養配合物の物理的、化学的、審美的又は加工特性を改質し得るか又は追加の栄養成分として機能し得る他の任意成分を含んでよい。多くのこのような任意成分は、既知であるか又はそうでなければ医療食品又は他の栄養製品の使用に適しており、また、このような任意成分が、安全に経口投与され、選択された製品形態に必須の他の成分と適合するのであれば、本明細書に記載される栄養配合物に使用してもよい。

特定の例示的実施形態では、配合物は、少なくとも１種類の甘味剤を含んでよい。特定の例示的実施形態では、少なくとも１種類の甘味剤は、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、イソマルト及びラクチトールなどの糖アルコール又はアセスルファームＫ、アスパルテーム、スクラロース、サッカリン、ステビア及びタガトースなどの少なくとも１種類の人工甘味料若しくは高甘味度甘味料並びにそれらの組合せである。特に糖アルコール及び人工甘味料の配合物としての甘味剤は、望ましい風味特性を有する液体栄養配合物の配合に有用であり得る。これらの甘味料はまた、例えば、時として植物性タンパク質を液体栄養配合物に添加するときに付随する望ましくない風味をマスキングすることに効果的でもあり得る。

特定の例示的実施形態では、配合物は、粉末の実施形態が時間の経過とともに凝集又は固化するのを抑制し、粉末がその容器から容易に流れるようにするために流動化剤又は固化防止剤を含んでよい。既知であるか又はそうでなければ粉末の使用に適した任意の流動化剤又は固化防止剤は、本明細書の使用に適しており、それらの非限定例としてリン酸三カルシウム、ケイ酸塩及びそれらの組合せが挙げられる。流動化剤又は固化防止剤の濃度は、多くの場合、製品形態、他の選択された成分、所望の流動性などに応じて変化する。

特定の例示的実施形態では、配合物は、安定剤を含んでよい。既知であるか又はそうでなければ栄養配合物の使用に適した任意の安定剤はまた、本明細書の使用に適してもよく、それらの非限定例として、キサンタンガム及びローカストビーンガムなどのガムが挙げられる。

特定の例示的実施形態では、配合物は、配合物におけるいずれかの残存苦み及び後味が時間の経過とともに発生することを減少させるか又はそうでなければ不明瞭にする１種類以上のマスキング剤を所望により含む。適したマスキング剤として、天然及び人工甘味料、塩化ナトリウムなどのナトリウム源、並びにグアーガム、キサンタンガム、カラギーナン、ジェランガムなどのヒドロコロイド並びにそれらの組合せが挙げられる。使用されるマスキング剤の量は、多くの場合、選択される特定のマスキング剤、調合物中の他の成分及び他の調合物又は製品の目標変数に応じて変化する。

配合物の例示的実施形態ではまた、残りの製品が、本明細書に記載される必要な成分又は特性のいくつかを依然として含んでいるならば、本明細書に記載されるいずれかの任意の又は選択される必須成分又は特性を実質的に含まなくてもよい。本文脈中では、特に明示されない限り、用語「実質的に含まない」は、選択される栄養製品が、示した任意の又は選択される必須成分の機能量未満、このような任意の又は選択される必須成分を典型的には、０．５重量％未満、０．１重量％未満、及び０重量％を含む、１．０重量％未満で含有することを意味する。

特定の例示的実施形態では、配合物は、経口投与に適した製品形態で配合される。経口投与として、本明細書で定義される通り、胃及び小腸を含む、対象の消化器系に配合物が導入される投与の任意の形態が挙げられる。例えば、経口投与として、管を対象の鼻から胃に通して食物又は薬物を投与する、経鼻胃管挿管が挙げられる。このような配合物の適した形態として、このような調合物によって栄養配合物の効果的な送達及び摂取が可能になるのであれば、液体、粉末、固体、半固体、半液体の配合物を含んでよい。

特定の例示的実施形態では、配合物は、固体、液体、半固体、半液体又は粉末であってよい。配合物が、栄養配合物である場合、本明細書の使用に適した配合物の形態の例として、バー；スティック；クッキー；パン、ケーキ又は他の焼いた物；冷凍液体；キャンディ；朝食用シリアル；粉末、粒状固体又は他の粒子；スナックチップス又は一口スナック；冷凍又はレトルト食品などとしてこれらの配合されたものを含む軽食及び食事代替製品が挙げられる。特定の例示的実施形態では、栄養配合物は、プリン、ヨーグルト又はゲルなどの固体と液体の間に位置する形態であり得る。特定の例示的実施形態では、栄養配合物が固体製品であるとき、その１回分が約７０グラムであってよい。

適した液体栄養配合物の例として、軽食及び食事代替製品、温かい飲物又は冷たい飲物、炭酸飲料又は非炭酸飲料、ジュース又は他の酸性化した飲物、ミルク又は大豆ベース飲料、シェーク、コーヒー、茶などが挙げられる。これらの液体配合物は、最も典型的には懸濁液又はエマルションとして配合されるが、また透明な液体、実質的に透明な液体、液体ゲルなどの任意の他の適した形態で配合することもできる。特定の例示的実施形態では、栄養配合物が、液体栄養製品であるとき、その１回分は、約１１５〜２３７ミリリットル（約８液量オンス）であってよい。

第二の態様では、本発明は、本明細書の他の箇所で定義される通り、配合物の製造方法に関する。本方法は、ＴＨＣ源をＨＭＢ源と混合することを含む。有用なＴＨＣ源及びＨＭＢ源は、上記の通りである。本発明の第一の態様に関連する、本明細書に記載される配合物のすべての実施形態は、本発明の第二の態様にしたがって、本製造方法に等しく適用可能である。

例示的栄養液体は、任意の適したプロセス又は方法によって調製してよい。適した製造プロセスの１つでは、栄養液体は、脂肪中タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｉｎ−ｆａｔ）（ＰＩＦ）スラリー、炭水化物−ミネラル（ＣＨＯ−ＭＩＮ）スラリー及び水中タンパク質（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）（ＰＩＷ）スラリーを含む少なくとも３種類の別々のスラリーを使用して調製される。ＰＩＦスラリーは、選択される油（例えば、キャノーラ油、コーン油）を加熱及び混合し、次に乳化剤（例えば、大豆レシチン）、脂溶性ビタミン及び総タンパク質の一部（例えば、乳タンパク質の濃縮物）を加熱及び攪拌を続けながら添加することによって、形成される。ＣＨＯ−ＭＩＮスラリーは、加熱攪拌しながら、水にミネラル（例えば、クエン酸カリウム、リン酸マグネシウム、炭酸カルシウム）、微量ミネラル及び超微量ミネラル（例えば、ＴＭ／ＵＴＭプレミックス）、増粘剤又は懸濁化剤（例えば、ジェランガム、カラギーナン）、ＨＭＢ並びにＴＨＣを添加することによって形成される。得られたＣＨＯ−ＭＩＮスラリーは、追加のミネラル（例えば、塩化カリウム、炭酸マグネシウム、ヨウ化カリウム）、及び炭水化物（例えば、フラクトオリゴ糖、スクロース）を添加する前に、加熱及び攪拌を続けながら１０分間保持される。次に、ＰＩＷスラリーは、加熱及び攪拌しながら残りのタンパク質（例えば、カゼインナトリウム、大豆タンパク質分離物、ホエータンパク質濃縮物）を水に混合することによって形成される。

次に、得られたスラリーは、加熱攪拌しながらともにブレンドされ、ｐＨは、所望の範囲、典型的には６．６〜７．０まで調整され、その後、配合物は、高温短時間（ＨＴＳＴ）加工にかけられ、その間、配合物は、加熱処理され、乳化され、均質化され、次に冷却される。水溶性ビタミン及びアスコルビン酸が、添加され、ｐＨが、再度所望の範囲まで調整され（必要であれば）、風味が添加され、所望の総固体レベルを達成するために、水が添加される。次に、配合物は無菌で包装され、無菌で包装された栄養エマルションが形成されるか、又は配合物はレトルトの安定した容器に加えられ、次に、レトルト滅菌にかけられ、レトルト滅菌された栄養エマルションが形成される。

本発明の一般概念の精神と範囲から逸脱することなく、本明細書で示す以外の方法で、栄養エマルションの製造プロセスを実施してよい。そのため、本実施形態は、すべての点で例示的であり、変更に関して制限的はなく、本発明の一般概念の範囲内にあると意図される等価物とみなされる。

噴霧乾燥された栄養粉末などの栄養粉末は、噴霧乾燥された栄養粉末を作製及び配合するために適した、任意の既知の配合物又は別の効果的技術によって調製してよい。同様に、噴霧乾燥工程として、栄養粉末製品の使用に対して既知であるか又はそうでなければ適した任意の噴霧乾燥技術を挙げてよい。栄養分野で使用するための多くの異なる噴霧乾燥方法及び技術が既知であり、その多くが、本明細書の噴霧乾燥された栄養粉末の製造に使用するために適している。

例示的な噴霧乾燥された栄養粉末を調製する方法の１つとして、ＨＭＢ、ＴＨＣ、タンパク質、炭水化物及び脂肪を含む水性スラリー又は液体を形成及び均質化し、次にスラリー又は液体を噴霧乾燥して噴霧乾燥された栄養粉末を製造することを含む。本方法は、噴霧乾燥工程、乾燥混合工程、又はそうでなければ本明細書に記載される１種類以上の任意の成分を含む追加の栄養成分を噴霧乾燥された栄養粉末に添加する工程を更に含んでよい。特定の例示的実施形態では、本製造方法は、カルシウムＨＭＢを使用する。前述したように、カルシウムＨＭＢは、最も典型的には一水和物塩として配合される。例示的実施形態にしたがう栄養配合物は、唯一の栄養源、主要な栄養源又は補助的な栄養源を提供するために、並びに筋肉タンパク質の分解を減弱すること、除脂肪量を維持すること又はそれらの双方などの本明細書に記載される１つ以上の利点を提供するために有用である。

Ｃ．本発明の方法
第三の態様では、本発明は、治療による対象の処置方法に関し、本方法は、本明細書の他の箇所に記載される配合物を対象に投与することを含む。本発明はまた、治療による対象の処置方法において使用するための配合物を包含し、配合物は、本明細書の他の箇所に記載される。

第四の態様では、本発明は、それらを必要としている対象の筋肉タンパク質の分解を減弱する方法及び／又は除脂肪量を維持する方法に関し、本方法は、本明細書の他の箇所に記載される配合物を対象に投与することを含む。本発明はまた、対象の筋肉タンパク質の分解を減弱する方法及び／又は除脂肪量を維持する方法において使用するための配合物を包含し、配合物は、本明細書の他の箇所に記載される通りである。

本発明の第三及び第四の態様では対象は、好ましくはヒト、より好ましくは高齢者である。

本発明の第一の態様（セクションＢを参照のこと）に関連する、本明細書に記載される配合物のすべての実施形態は、本発明の第四及び第五の態様にしたがって使用するための方法及び配合物に等しく適用可能である。

筋肉タンパク質のバランスは、全体的な健康、特に筋肉の健康の重要な側面である。一般に、筋肉タンパク質のバランスに影響する代謝経路は、厳重に制御されている。しかし、このような経路は、ある種の病状、長期間の身体不活動及び老化プロセスによって調節不全になるおそれがある。特に、このような経路の調節不全に起因するマイナス面の１つは、除脂肪量の減少である。

除脂肪量を維持することは、特に高齢者の個体群に関して、日常生活動作を実施するために必要な強度を維持するために重要である。更に、深刻な除脂肪量の減少は、感染症の危険の増加及び創傷治癒における顕著な遅れをもたらす恐れがある（Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３７：１９４８−１９６１（２００５））。通常、除脂肪量の減少は、筋肉タンパク質の合成を向上させることを意図した栄養介入によって治療されてきた。これらの栄養介入は、除脂肪量の減少を示す対象に長期にわたって投与する経口栄養補助食品として実施してよい。しかし、筋肉タンパク質の合成を促進することを意図するこのような介入は、このような栄養介入によって筋肉タンパク質の分解速度が対処されないため、除脂肪量を効果的に維持するために不適切である恐れがある。

多数の研究が、筋肉タンパク質の合成の促進に関する栄養介入の効果を調べるために実施されてきた。これらの研究は、高レベルのタンパク質｛例えば、総カロリー摂取量の１２％超）又は分岐鎖アミノ酸が、特に高齢者の対象において筋肉タンパク質の合成を促進するために効果的であることを一般に示してきた。他方では、易感染性対象（例えば、高齢者の対象、罹患対象）の骨格筋の同化反応は、非易感染性対象｛例えば、若い対象、非罹患対象）と比較して大幅に減弱している（Ｇｕｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ，Ｖｏｌ．１８：１５８６−１５８７（２００４））。観察された同化反応の減弱は、ユビキチン−プロテアソーム経路を介した筋肉タンパク質の分解の増加によるものであり得る。例えば、ユビキチン−プロテアソーム経路に依存するタンパク質の分解は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの疾患状態における除脂肪量の減少と関連していた（Ｄｅｂｉｇａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｏｃ，Ｖｏｌ．７：８４−９０（２０１０）） ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ（Ｄｅｂｉｇａｒｅ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ．２８５：ＦＩ−８（２００３））。したがって、除脂肪量を維持するための効果的な介入は、筋肉タンパク質におけるそれぞれの成分の収支式に対処する必要がある。

したがって、筋肉タンパク質の分解を減弱すること、除脂肪量を維持すること又はそれらの双方のための方法及び栄養配合物が、本明細書で提供される。本明細書に記載される例示的方法及び製薬又は栄養配合物は、筋肉タンパク質の分解を減弱することによって、除脂肪量を維持するために効果的であり得る。

いくつかの例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、サルコペニアを煩っている。サルコペニアは、典型的には老化に関連する、骨格筋量及び強度の退行的減少を記載するために使用される用語である。典型的には、他の病的状態によって、又は他の病的状態に関連して引き起こされない状態であり、そのため、別様で健康な人に影響する恐れがある。特定の例示的実施形態では、サルコペニアを防止又は治療する方法は、任意の他の筋肉消耗性疾患又は症状を煩っていない、他の点で健康な特に高齢者の対象に、本明細書で開示される配合物を投与することを含む。

特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象は、筋肉消耗性疾患を煩う。用語「筋肉消耗性疾患」は、患者が、病状の原因又は結果として筋萎縮を煩う、任意の病気を意味するために本明細書で使用される。「悪液質」は、多くの異なる病気を煩う人に生じる筋肉の消耗を記載するために使用される用語である。したがって、特定の実施形態では、悪液質、所望により１種類以上の以下の病気：癌、ヒト免疫不全ウィルス／後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、結核、うっ血性心不全及び家族性アミロイド多発性神経障害を含む自己免疫疾患に関連する悪液質を防止又は治療する方法が、本明細書で提供される。

特定の例示的実施形態では、配合物は、対象に摂取されるＨＭＢ量が、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日を含み、及び約２３ｍｇ／ｋｇ／日〜約２７ｍｇ／ｋｇ／日を含む、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるようにヒトの対象に投与される。したがって、対象に摂取されるＨＭＢ量は、筋肉タンパク質の分解を減弱するか又は除脂肪量を維持するための最小推奨投与量（５０ｍｇ／ｋｇ／日）より有意に少ない。特定の例示的実施形態では、配合物は、所望のＨＭＢ量を達成するために、１日当たり１又は複数（例えば、２、３、４）回、提供される。特定の例示的実施形態では、配合物は、所望のＨＭＢ量を達成するために、１日当たり２回提供される。

特定の例示的実施形態では、配合物は、対象に摂取されるＴＨＣ量が、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日を含み、及び約１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日を含む、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるようにヒトの対象に投与される。特定の例示的実施形態では、配合物は、所望のＴＨＣ量を達成するために、１日当たり１又は複数（例えば、２、３、４）回、提供される。特定の例示的実施形態では、配合物は、所望のＴＨＣ量を達成するために、１日当たり２回提供される。

特定の例示的実施形態では、配合物は、対象に摂取されるＨＭＢ量が、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり、対象に摂取されるＴＨＣ量が、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるように、ヒトの対象に投与される。

特定の例示的実施形態では、配合物は、対象に摂取されるＨＭＢ量が、約２３ｍｇ／ｋｇ／日〜約３７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になり、対象に摂取されるＴＨＣ量が、約１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるように、ヒトの対象に投与される。

理解されるように、ＨＭＢ及びＴＨＣを別々の組成物中で提供することによって、ＨＭＢ及びＴＨＣを、連続的に投与することが可能になる。例えば、使用者が、投与する前に別々の組成物を混合する場合、ＨＭＢ及びＴＨＣを同時に投与することもまた可能である。ＨＭＢ及びＴＨＣを単一の組成物中で提供することによって、ＨＭＢ及びＴＨＣの同時投与が可能になる。

本明細書に記載される、本方法の特定の例示的実施形態では、配合物は、それらを必要としている対象に、少なくとも３週間の期間、投与される。例えば、特定の例示的実施形態では、配合物又は配合物は、それらを必要としている対象に、３〜８週間、３週間〜６ヶ月間、３週間〜９ヶ月間、又は３週間〜１年間又は更に長期間、投与してよい。特定の他の例示的実施形態では、配合物の有効量が、それらを必要としている対象に、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、１０日、２週間又は３週間などの３週間までの期間、投与される。

本明細書で開示される、本方法の特定の例示的実施形態によれば、所望の効果を達成するために、それらを必要としている対象に１日当たり１回以上、３週間までの期間又は少なくとも３週間の期間、配合物の有効量を投与し得る。例えば、特定の例示的実施形態では、それらを必要としている対象に毎日で少なくとも３週間、毎日で少なくとも４週間、毎日で少なくとも８週間、毎日で少なくとも６ヶ月間又は毎日で１年間以上、配合物の有効量を投与し得る。別の例では、それらを必要としている対象に１日に２回で少なくとも３週間、１日に２回で少なくとも４週間、１日に２回で少なくとも８週間、１日に２回で少なくとも６ヶ月間又は１日に２回で１年間以上、配合物の有効量を投与し得る。それらを必要としている対象に１回分を提供する内容において、毎日とは、本明細書に記載される例示的配合物を毎日投与することが指示され、実際、投与期間中の少なくとも７０％（及び特定の他の例示的実施形態では、少なくとも９０％）の日数で配合物が投与される対象を反映することを意図する。

特定の例示的実施形態では、配合物は、それらを必要としている対象に急性的に投与される。語句「急性的に投与される」「急性投与」又は「急性的に投与すること」は、本明細書で使用する場合、それらを必要としている対象に例示的栄養配合物の有効量を、不定期に投与することを指す。急性投与は、１日、２日、３日、５日、１週間、１０日、２週間又は３週間を含む、３週間までなどの比較的短期間に投与される１回又は複数回であってよい。

特定の例示的実施形態では、配合物は、それらを必要としている対象に長期にわたって投与される。本明細書で使用する場合、「長期にわたって投与すること」は、無期限に提供される定期的投与又は相当な期間にわたる定期的投与を指す。例えば、特定の例示的実施形態では、長期投与は、少なくとも３週間の定期的投与、少なくとも１ヶ月間の定期的投与、少なくとも６週間の定期的投与、少なくとも２ヶ月間の定期的投与、少なくとも３ヶ月間の定期的投与、少なくとも４ヶ月間の定期的投与、少なくとも５ヶ月間の定期的投与、少なくとも６ヶ月間の定期的投与又は少なくとも９ヶ月間の定期的投与を含み得る。他の例示的実施形態では、長期投与は、少なくとも１年間の定期的投与、少なくとも１．５年間の定期的投与、少なくとも２年間の定期的投与又は２年間超の定期的投与を指す。「定期的投与」は、本明細書で使用する場合、それらを必要としている対象が、定期的な間隔で例示的栄養配合物を受けるスケジュールにしたがう投与を指す。

「定期的な間隔」は、本明細書で使用する場合、投与間の時間が、およそ同一（又はおよそ同一を意図）である、繰り返し、周期的な様式の投与を指す。さまざまな例示的実施形態では、定期的な間隔の投与は、毎日の投与又は毎週の投与を含む。他の例示的実施形態では、定期的な間隔の投与として、１週間当たり１〜２回の投与、１週間当たり１〜３回の投与、１週間当たり２〜３回の投与、１週間当たり１〜４回の投与、１週間当たり１〜５回の投与、１週間当たり２〜５回の投与、１週間当たり３〜５回の投与、１週間当たり１〜６回の投与、１週間当たり１〜７回の投与、１週間当たり２〜６回の投与、１週間当たり２〜７回の投与、１日当たり１〜２回の投与、１日当たり１〜３回の投与、１日当たり１〜４回の投与、１日当たり２〜３回の投与、１日当たり２〜４回の投与、１日当たり３〜４回の投与、１日当たり２〜５回の投与、１日当たり３〜５回の投与又は１日当たり４〜５回の投与が挙げられる。

対象の除脂肪量は、対象の除脂肪量を決定するための任意の適した方法によって、決定してよい。例えば、除脂肪量は、生体電気インピーダンス法（ＢＩＡ）、空気置換プレチスモグラフィー（ＡＤＰ）、水中体重秤量法（ｈｙｄｒｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｙ）、二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）、密度法、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない方法によって決定してよい。

特定の例示的実施形態では、除脂肪量を維持することは、対象の除脂肪量が、一定の百分率以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下で減少することを意味する。特定の例示的実施形態では、除脂肪量を維持することは、対象の除脂肪量が、栄養配合物の摂取前に、対象の除脂肪量について一定の百分率以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内に維持されることを意味する。特定の例示的実施形態では、除脂肪量の投与前測定が、本明細書で開示される栄養配合物の投与開始の１週間前以内に行われる。特定のこのような実施形態では、測定は、投与開始の１〜７日前以内に行われる。

他の例示的実施形態では、除脂肪量を維持することは、栄養配合物の投与なしで対象によって維持される除脂肪量と比較したとき、対象の好ましくは少なくとも５％、より好ましくは少なくとも１０％の除脂肪量の増加を意味する。

特に、本明細書に記載される１種類以上の例示的栄養配合物の摂取によって除脂肪量を維持することは、動物が一定期間、同一の栄養配合物を等量摂取する、動物試験を介して示されてよいことが意図される。

本明細書で提供される、筋肉タンパク質の分解を減弱するための方法及び除脂肪量を維持するための方法は、自由に組み合わせることができるという点に留意すべきである。実際、本方法は、筋肉タンパク質の分解を減弱することによって、除脂肪量を維持するために効果的であり得る。

本明細書に記載される方法は、本明細書の他の箇所で開示される配合物を、定期的な食事の一部として、又は定期的な食事と置き換えて、対象に投与することを含んでよい。例えば、配合物は、対象に対して、補助的な栄養源又は唯一の栄養源として機能し得る。そこで配合物が唯一の栄養源として投与され、これは、１回分の食事に対して唯一の栄養源であってよく、又は定められた期間、例えば、少なくとも８時間、少なくとも２４時間、少なくとも７日間にわたって、対象の通常の栄養摂取に置き換わる唯一の栄養源であってよい。

配合物が、定期的な食事の一部として投与される実施形態の場合、食事の摂取前又はその間に、配合物を投与、例えば、摂取してよい。実施形態では、そこで配合物が、定期的な食事と置き換えて投与されるか又は対象に対して唯一の栄養源として供給されることが意図され、配合物は、１回当たり一定量のエネルギーを提供することを意図する栄養製品として配合してよい。例えば、栄養配合物は、１回当たり２０ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌ、７５ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌ、１５０ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌ、２００ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌ、３００ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌ又は４００ｋｃａｌ〜５００ｋｃａｌを含む、１回当たり５００ｋｃａｌまでのエネルギーを提供するように配合してよい。

本発明は、ここで以下の非限定例を参照して理解される。

実施例
実施例１
ヒトの筋肉減少に関して確立した動物モデルにおいて、ＨＭＢ及び白色クルクミン（ＴＨＣ）を含む組成物の効果を調査するために研究を実施した（β−ヒドロキシ−β−メチルブチラート（ＨＭＢ）が、デキサメタゾン誘発白食作用−骨格筋におけるリソソーム経路を常態化する。Ｇｉｒｏｎ ＭＤ，Ｖｉｌｃｈｅｚ ＪＤ，Ｓｈｒｅｅｒａｍ Ｓ，Ｓａｌｔｏ Ｒ，Ｍａｎｚａｎｏ Ｍ，Ｃａｂｒｅｒａ Ｅ，Ｃａｍｐｏｓ Ｎ，Ｅｄｅｎｓ ＮＫ，Ｒｕｅｄａ Ｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｐｅｄｒｏｓａ ＪＭ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５ Ｆｅｂ ６；１０（２）：ｅ０１１７５２０．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１１７５２０．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１５）。

実験計画−２７０〜３１０ｇの体重を有するオスのスプラーグ・ドーリー・ラット（８〜１０週齢）（ｎ＝４２）を、７つの実験群（１群当たり６ラット）に無作為に割り当てた。群１〜６に、筋肉の減少を誘発するために０．１ｍｇ／ｋｇ／日デキサメタゾン（合成糖質コルチコイド）を、腹腔内注射によって２１日間投与した。デキサメタゾンは、３５ｍｌ生理食塩水中１．７５ｍｇのデキサメタゾンを２ｍＬ／ｋｇで投与した。群７（シャム対照）にデキサメタゾンなしで生理食塩水を投与した。

群１（病態対照）に０．１ｍｇ／ｋｇ／日デキサメタゾンのみを投与した。群２〜６に対して、デキサメタゾンを、以下の用量でＨＭＢ、白色クルクミン又はそれらの双方とともに同時投与した。
群２：１６０ｍｇ／ｋｇ／日 ＨＭＢ
群３：３２０ｍｇ／ｋｇ／日 ＨＭＢ
群４：１００ｍｇ／ｋｇ／日 白色クルクミン
群５：２００ｍｇ／ｋｇ／日 白色クルクミン
群６：１６０ｍｇ／ｋｇ／日 ＨＭＢ＋１００ｍｇ／ｋｇ／日 白色クルクミン

ラットにＡＩＮ ９３−Ｍの食事を与えた。

それぞれのラットの体重を毎日測定した。２１日にそれぞれのラットのヒラメ筋及び大腿直筋を回収し、重さを量り、それぞれのラットの除脂肪量を記録した。前肢及び後肢の握力もまた測定した。

結果−図１に示すように、１００ｍｇ／ｋｇ／日の白色クルクミン及び１６０ｍｇ／ｋｇ／日のＨＭＢの同時投与、又は３２０ｍｇ／ｋｇ／日のＨＭＢのみが、病態対照に対して有意な違いを示した。２００ｍｇ／ｋｇ／日の白色クルクミンのみの投与は、病態対照に対して有意な効果を有さなかった。

大腿直筋量（図２）、除脂肪量（図３）、前肢握力（図４）及び後肢握力（図５）に対するデータは、類似の傾向を示す。

図では、ダブルアスタリスク^＊＊は、ｔ検定によって計算した場合の病態対照に対する統計的に有意な違い（Ｐ＜０．０５）を識別する。エラーバーは、標準誤差（ＳＥＭ）を示す。

実施例２
実施例２は、本開示にしたがう栄養粉末を示し、それらの成分は、以下の表に列挙されている。製品を噴霧乾燥法によって調製した。すべての成分は、特に明示されない限り、製品の１０００ｋｇバッチ当たりのｋｇとして一覧表に列挙されている。比較は、既知のＨＭＢ含有栄養粉末とともに与えられる。

実施例３
実施例３は、本開示にしたがう栄養液体を示し、それらの成分は、以下の表に列挙されている。製品を噴霧乾燥法によって調製した。すべての成分は、特に明示されない限り、製品の１０００ｋｇバッチ当たりのｋｇとして一覧表に列挙されている。比較は、既知のＨＭＢ含有栄養液体とともに与えられる。

本発明は、本明細書に記載される、特定の実施形態による範囲に限定されるべきではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明のさまざまな変更が、前述の説明及び添付図面から当業者には明らかである。このような変更は添付する特許請求の範囲内にあることを意図している。更に、本明細書に記載される、本発明のすべての態様及び実施形態は、本発明の他の態様（単独のものを含む）から適宜とりこまれるものを含む任意の及びすべての他の整合する実施形態に広く適用可能であり、また組み合わせることができるとみなされる。

さまざまな刊行物及び特許出願が、本明細書で引用され、それらの開示は、その全体が参照により組み込まれる。

Claims (15)

1. 製薬又は栄養配合物であって、β−ヒドロキシβ−メチルブチラート（ＨＭＢ）及びテトラヒドロクルクミン（ＴＨＣ）を含む、製薬又は栄養配合物。
2. 前記配合物が、１：１〜３：１のＨＭＢとＴＨＣの重量比を有する、請求項１に記載の配合物。
3. 前記配合物が、配合物の乾燥重量で、０．５〜１．５重量％のＴＨＣを含む、請求項１又は２に記載の配合物。
4. 前記配合物が、配合物の乾燥重量で、１〜２重量％のＨＭＢを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の配合物。
5. 前記ＨＭＢ及びＴＨＣが、別々の組成物中で提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
6. 前記ＨＭＢ及びＴＨＣが単一の組成物中で提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の配合物。
7. 請求項６に記載の配合物の製造方法であって、ＨＭＢ源をＴＨＣ源と混合すること含む、製造方法。
8. 治療による対象の処置方法であって、前記方法が、請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物を前記対象に投与することを含む、処置方法。
9. 治療による対象の処置方法において使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物。
10. それらを必要としている対象において、筋肉タンパク質の分解を減弱する方法及び／又は除脂肪量を維持する方法であって、前記方法が、前記対象に請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物を投与することを含む、方法。
11. それらを必要としている対象において、筋肉タンパク質の分解を減弱する方法及び／又は除脂肪量を維持する方法において使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の配合物。
12. それらを必要としている前記対象が高齢者である、請求項８又は１０に記載の方法又は請求項９又は１１にしたがって使用するための配合物。
13. それらを必要としている前記対象が、サルコペニア又は筋肉消耗性疾患を煩う、請求項８、１０又は１２のいずれか一項に記載の方法又は請求項９、１１又は１２のいずれか一項にしたがって使用するための配合物。
14. 対象に摂取される前記ＴＨＣ量が、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるように、前記配合物が、ヒトの対象に投与される、請求項８、１０、１２又は１３のいずれか一項に記載の方法又は請求項９又は１１〜１３のいずれか一項にしたがって使用するための配合物。
15. 対象に摂取される前記ＨＭＢ量が、約２０ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になるように、前記配合物が、ヒトの対象に投与される、請求項８、１０又は１２〜１４のいずれか一項に記載の方法又は請求項９又は１１〜１４のいずれか一項にしたがって使用するための配合物。

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