JP2019202948A - Manufacturing method of 2-oxazolidinone compound - Google Patents
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Abstract
【課題】有用なサイトキサゾンを含む２−オキサゾリジノン化合物のスケールアップ可能で実用的な新規の合成法の提供。
【解決手段】光学活性ジオールをイミダート化してイミデートエステル化合物に変換し、イミデートエステル化合物の分子内環化反応によりオキサジリジノン環を有するオキサゾリン化合物に導き、このオキサゾリン化合物からα−ヒドロキシアミド化合物を経て、２−オキサゾリジノン化合物に導く。その結果、入手容易なアリルアルコールを原料とし、短工程で効率よく、２−オキサゾリジノン化合物を合成することができる。
【選択図】なしProvided is a practical new synthesis method capable of scaling up 2-oxazolidinone compounds containing useful cytoxazone.
An optically active diol is converted into an imidate ester compound by converting it into an imidate ester, and led to an oxazoline compound having an oxaziridinone ring by an intramolecular cyclization reaction of the imidate ester compound, and from this oxazoline compound through an α-hydroxyamide compound. To 2-oxazolidinone compounds. As a result, 2-oxazolidinone compounds can be synthesized efficiently with short steps using readily available allyl alcohol as a raw material.
[Selection figure] None
Description
この発明は、サイトキサゾンなどの２−オキサゾリジノン化合物を製造するための新規な方法に関する。 The present invention relates to a novel process for producing 2-oxazolidinone compounds such as cytoxazone.
サイトキサゾン（後記の一般式（化６）の化合物５）は、広島県の土壌由来の放線菌ストレプトマイセス属の一種より単離された微生物代謝産物であり、2-オキサゾリジノン環を含む化合物である(特許文献１等)。この化合物は、選択的なサイトカイン調節因子として同定されたものであり、アレルギーを引き起こす中心となるTh2細胞伝達経路を抑制することで免疫抑制効果を示し、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎症などに効果が期待される。その高い生物活性のため、サイトキサゾンやその異性体の合成法の開発は注目されてきた。サイトキサゾンの異性体については、いくつかの合成法が報告されている(特許文献２、非特許文献１等)。また、サイトキサゾンの４種の立体異性体の間で活性に差は認められないという報告がある（非特許文献２）。 Cytoxazone (Compound 5 of the general formula (Chemical Formula 6) described later) is a microbial metabolite isolated from a kind of Streptomyces genus derived from the soil of Hiroshima Prefecture and is a compound containing a 2-oxazolidinone ring. (Patent Document 1 etc.). This compound has been identified as a selective cytokine regulator, and exhibits immunosuppressive effects by suppressing the central Th2 cell transmission pathway that causes allergies, such as asthma, allergic rhinitis, atopic skin inflammation, etc. Expected to be effective. Due to its high biological activity, the development of methods for synthesizing cytoxazone and its isomers has attracted attention. As for the isomer of cytoxazone, several synthetic methods have been reported (Patent Document 2, Non-Patent Document 1, etc.). There is also a report that there is no difference in activity among the four stereoisomers of cytoxazone (Non-patent Document 2).
従って、アリルアルコールなどの入手容易な原料を用いて、短工程で効率よく、有用なサイトキサゾンなどの２−オキサゾリジノン化合物（後記の一般式（化１）で表される）の合成が達成できるルートの開発が望ましい。この事実に興味を持った本発明者らは、サイトキサゾンを含む２−オキサゾリジノン化合物のスケールアップ可能で実用的な新規の合成法を提供することを目的とした。 Therefore, using a readily available raw material such as allyl alcohol, it is possible to achieve a synthesis of a useful 2-oxazolidinone compound such as cytoxazone (represented by the following general formula (Chemical Formula 1)) efficiently in a short process. Development is desirable. The present inventors who were interested in this fact aimed to provide a practical new synthesis method capable of scaling up 2-oxazolidinone compounds containing cytoxazone.
本発明者らは、上記課題を検討した結果、光学活性ジオールをイミダート化してイミデートエステル化合物に変換し、イミデートエステル化合物の分子内環化反応によりオキサジリジノン環を有するオキサゾリン化合物に導き、このオキサゾリン化合物からα−ヒドロキシアミド化合物4を経て、２−オキサゾリジノン化合物5に導くという合成経路を考えた（後記の一般式（化６）参照）。
その結果、発明者らは、入手容易なアリルアルコールを原料とし、短工程で効率よく、サイトキサゾンなどの２−オキサゾリジノン化合物を合成することができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
As a result of examining the above problems, the present inventors have converted an optically active diol into an imidate ester compound by converting it to an imidate ester compound, and led to an oxazoline compound having an oxaziridinone ring by an intramolecular cyclization reaction of the imidate ester compound. A synthetic route was considered in which the compound leads to the 2-oxazolidinone compound 5 via the α-hydroxyamide compound 4 (see the general formula (Formula 6) below).
As a result, the inventors have found that 2-oxazolidinone compounds such as cytoxazone can be efficiently synthesized in a short process using easily available allyl alcohol as a raw material, and the present invention has been completed.
即ち、本発明は、一般式（化１）
（ａ）一般式（化２）
Ｒ４−ＣＮ
(式中、Ｒ４は、アリール基、アルキル基、又はトリハロメチル基を表す。)で表されるシアン化合物を用いてイミダート化して一般式（化３）
（ｂ）酸又はシリカゲルの存在下で、該イミデートエステル化合物の分子内環化反応により一般式（化４）
（ｃ）これに水を加えて、該オキサゾリン化合物を加水分解して一般式（化５）
（ｄ）塩基を加えて、該α−ヒドロキシアミド化合物をオキサゾリジノン化することにより一般式（化１）で表される２−オキサゾリジノン化合物を得る工程、
から成る方法である。
That is, the present invention has the general formula (Formula 1)
(A) General formula (Formula 2)
(Wherein R 4 represents an aryl group, an alkyl group, or a trihalomethyl group) and is converted into an imidate using a cyanide compound represented by the general formula (Formula 3)
(B) An intramolecular cyclization reaction of the imidate ester compound in the presence of an acid or silica gel gives a general formula (Formula 4)
(C) Water is added thereto to hydrolyze the oxazoline compound to give a general formula (Formula 5)
It is the method which consists of.
本発明は、下記（ａ）〜（ｄ）の４工程から成る一般式（化１）
式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５を表す。
Ｒ５は、水素原子、又は水酸基の保護基、好ましくは水素原子を表す。この水酸基の保護基としては、ＴＢＳ（t-ブチルジメチルシリル基）などのシリル基、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル基）などのアセタール基、ベンジル基などの置換又は非置換のアルキル基などが挙げられる。
ｎは１〜６、好ましくは１〜２の整数を表す。
又は、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６を表す。
Ｒ６は、炭素数が１〜４のアルキル基を表す。好ましいアルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基 などが挙げられる。
ｍは１〜６、好ましくは１〜２の整数を表す。
The present invention is a general formula (formula 1) comprising the following four steps (a) to (d):
In the formula, R 1 represents — (CH 2 ) n OR 5 .
R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, preferably a hydrogen atom. Examples of the hydroxyl-protecting group include silyl groups such as TBS (t-butyldimethylsilyl group), acetal groups such as THP (tetrahydropyranyl group), and substituted or unsubstituted alkyl groups such as benzyl group.
n represents an integer of 1 to 6, preferably 1 or 2.
Or, R 1 represents — (CH 2 ) m COOR 6 .
R 6 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Preferred alkyl groups include methyl group, ethyl group, isopropyl group and the like.
m represents an integer of 1-6, preferably 1-2.
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖のアルコキシ基、−ＮＯ２又はハロゲン原子を表し、好ましくは水素原子、又は炭素原子数１〜６の直鎖のアルコキシ基を表す。
このアルキル基として、メチル基、エチル基、イソプロピル基などが挙げられる。
このアルコキシ基として、メチル基、エチル基、イソプロピル基 などが挙げられる。
このハロゲン原子は、好ましくは塩素原子である。
また、Ｒ２は、好ましくは２−オキサゾリジノン環のパラ位に位置する。
Ｒ３は、水素原子又は炭素原子数１〜６、好ましくは１〜２の直鎖又は分岐鎖、好ましくは直鎖のアルキル基を表し、好ましくは水素原子を表す。またＲ３は、カーバメート系保護基（t-ブトキシカルボニル基 Bocなど）でもよい。
R 2 represents a hydrogen atom, a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear alkyl group, or a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, preferably a linear alkoxy group, It represents -NO 2 or a halogen atom, preferably a hydrogen atom, or a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group.
Examples of the alkoxy group include a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group.
This halogen atom is preferably a chlorine atom.
R 2 is preferably located at the para position of the 2-oxazolidinone ring.
R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, preferably a linear alkyl group, preferably a hydrogen atom. R 3 may be a carbamate protecting group (such as t-butoxycarbonyl group Boc).
工程（ａ）
この工程では、出発物質として、下記一般式（化２）で表されるジオール化合物を用いる。
In this step, a diol compound represented by the following general formula (Formula 2) is used as a starting material.
この工程では、このジオール化合物をシアン化合物を用いてイミダート化する。
このシアン化合物は下記一般式で表される。
Ｒ４−ＣＮ
式中、Ｒ４は、アリール基、アルキル基、又はトリハロメチル基を表し、好ましくはトリハロメチル基を表す。アリール基としては、好ましくはフェニル基が挙げられ、アルキル基としては、好ましくはメチル基が挙げられ、トリハロメチル基としては、好ましくは−ＣＣｌ３、−ＣＦ３ などが挙げられる。
In this step, this diol compound is imidated using a cyanide compound.
This cyan compound is represented by the following general formula.
R 4 -CN
In the formula, R 4 represents an aryl group, an alkyl group, or a trihalomethyl group, and preferably represents a trihalomethyl group. The aryl group is preferably a phenyl group, the alkyl group is preferably a methyl group, and the trihalomethyl group is preferably —CCl 3 , —CF 3 or the like.
このイミダート化反応においては、塩基を用いることが好ましい。
この塩基としては、カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドや水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属ヒドリド、そのほか、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン塩基が挙げられる。
反応温度は０℃以下が好ましく、特にカリウムｔ−ブトキシドを使用する場合は、−２０℃から−１００℃付近が適している。
当該反応は、塩化カルシウム管を取り付けるなど、無水反応条件下で行うことが好ましいが、特に塩基として金属アルコキシドや金属ヒドリドを利用する場合にはアルゴン雰囲気下で行うことが望ましい。
使用できる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系などの有機溶媒である。他に、エタノールやｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒も使用可能である。
In this imidate formation reaction, it is preferable to use a base.
Examples of the base include metal alkoxides such as potassium t-butoxide (t-BuOK) and sodium ethoxide, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and diazabicycloundecene (DBU) diazabicyclononene ( DBN) and amine bases such as diazabicyclooctane (DABCO).
The reaction temperature is preferably 0 ° C. or lower, and particularly when potassium t-butoxide is used, a temperature of −20 ° C. to −100 ° C. is suitable.
The reaction is preferably performed under anhydrous reaction conditions such as attaching a calcium chloride tube, but it is preferable to perform in an argon atmosphere, particularly when a metal alkoxide or metal hydride is used as a base.
Solvents that can be used are organic solvents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and chlorines such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride. In addition, alcohol solvents such as ethanol and t-butyl alcohol can also be used.
その結果、下記一般式（化３）で表されるイミデートエステル化合物が得られる。
工程（ｂ）
この工程では、上記イミデートエステル化合物の分子内環化反応によりオキサゾリン化合物を得る。この工程は酸又はシリカゲルの存在下、好ましくは酸の存在下で行われる。
この酸としては、ルイス酸やプロトン酸を用いることができ、具体的には、三フッ化ホウ素・エーテル錯体ＢＦ３・ＯＥｔ２、塩化ジエチルアルミニウム、メタンスルホン酸などを用いることができる。
また、酸を用いずに、シリカゲルを用いてもこの反応は進行する。
この反応のその他の一般的条件は以下のとおりである：
溶媒：使用できる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系などの有機溶媒である。
酸の濃度：１ｍＭ〜１００ｍＭ程度
反応基質の濃度：１ｍＭ〜５００ｍＭ程度
反応温度：−２０℃〜５０℃程度
反応時間：数分〜数日程度
Step (b)
In this step, an oxazoline compound is obtained by intramolecular cyclization reaction of the imidate ester compound. This step is performed in the presence of an acid or silica gel, preferably in the presence of an acid.
As this acid, a Lewis acid or a proton acid can be used. Specifically, boron trifluoride / ether complex BF 3 .OEt 2 , diethylaluminum chloride, methanesulfonic acid, or the like can be used.
Further, this reaction proceeds even when silica gel is used without using an acid.
Other general conditions for this reaction are as follows:
Solvents: Solvents that can be used are organic solvents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and chlorines such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
Acid concentration: about 1 mM to about 100 mM Reaction substrate concentration: about 1 mM to about 500 mM Reaction temperature: about −20 ° C. to about 50 ° C. Reaction time: about several minutes to about several days
その結果、下記一般式（化４）で表されるオキサゾリン化合物が得られる。
工程（ｃ）
この工程では、工程（ｂ）の系に水を加えて、該オキサゾリン化合物を加水分解する。
この工程では、反応系に工程（ｂ）の反応系に存在している酸（三フッ化ホウ素・エーテル錯体ＢＦ３・ＯＥｔ２、塩化ジエチルアルミニウム、メタンスルホン酸など）又はシリカゲルが必要である。
この反応のその他の一般的条件は以下のとおりである：
加える水の量：１０当量ほど〜大過剰まで
反応温度：−２０℃〜５０℃程度
反応時間：数分〜数日程度
Step (c)
In this step, water is added to the system of step (b) to hydrolyze the oxazoline compound.
In this step, an acid (boron trifluoride / ether complex BF 3 .OEt 2 , diethylaluminum chloride, methanesulfonic acid, etc.) present in the reaction system of step (b) or silica gel is required for the reaction system.
Other general conditions for this reaction are as follows:
The amount of water to be added: about 10 equivalents to a large excess Reaction temperature: about -20 ° C to 50 ° C Reaction time: about several minutes to several days
その結果、下記一般式（化５）で表されるα−ヒドロキシアミド化合物が得られる。
工程（ｃ）は、酸と水を用いることにより、工程（ｂ）とは別個に行ってもよい。その条件は上記のとおりである。
また、工程（ｂ）と工程（ｃ）とは、酸と水を用いることにより一段階で行ってもよい。その条件は上記のとおりである。
Step (c) may be performed separately from step (b) by using an acid and water. The conditions are as described above.
Moreover, you may perform a process (b) and a process (c) in one step by using an acid and water. The conditions are as described above.
工程（ｄ）
この工程では、塩基を加えて、該α−ヒドロキシアミド化合物をオキサゾリジノン化することにより一般式（化１）で表される２−オキサゾリジノン化合物を得る。
この塩基として、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）等のアミン塩基が挙げられる。そのほか、カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、ナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドや水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属ヒドリドなどを用いることができる。また、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）なども用いることができる。
この反応のその他の一般的条件は以下のとおりである：
溶媒：使用できる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル系、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系などの有機溶媒である。
他の添加剤：
塩基の濃度：１ｍＭ〜１００ｍＭ程度
反応基質の濃度：１ｍＭ〜５００ｍＭ程度
反応温度：−２０℃〜５０℃程度
反応時間：数分から数日程度
Step (d)
In this step, a base is added to convert the α-hydroxyamide compound into an oxazolidinone to obtain a 2-oxazolidinone compound represented by the general formula (Formula 1).
Examples of the base include amine bases such as diazabicycloundecene (DBU) diazabicyclononene (DBN) diazabicyclooctane (DABCO). In addition, metal alkoxides such as potassium t-butoxide (t-BuOK) and sodium ethoxide, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and the like can be used. Further, tetrabutylammonium fluoride (TBAF) or the like can also be used.
Other general conditions for this reaction are as follows:
Solvents: Solvents that can be used are organic solvents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and chlorines such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride.
Other additives:
Base concentration: about 1 mM to about 100 mM Reaction substrate concentration: about 1 mM to about 500 mM Reaction temperature: about −20 ° C. to about 50 ° C. Reaction time: about several minutes to several days
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
下記実施例中、融点はYanaco MP-500Pで測定した未補正の値である。NMRスペクトルはJEOL ECX 400分光計で測定した。1H-および13CNMRスペクトルの化学シフトの報告値は、内部標準物質テトラメチルシラン (δH = 0) あるいは溶媒のシグナル (CDCl3 δC = 77.0, アセトン-d6 δC = 29.8) を基準として報告した。IRスペクトルはFT IR分光計Shimadzu IRPrestige-21にて測定した。旋光度はRudolph Research AnalyticalのAUTOPOL 4Tにて測定し、比旋光度の値を10-1 deg cm2 g-1の単位で報告した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは関東化学のシリカゲル60 N (spherical, neutral, 40-50 mm)を用いて行った。無水溶媒（アセトニトリル、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン）は和光純薬工業から購入し、そのまま使用した。
The following examples illustrate the invention but are not intended to limit the invention.
In the following examples, the melting point is an uncorrected value measured with Yanaco MP-500P. NMR spectra were measured with a JEOL ECX 400 spectrometer. Reported chemical shifts for 1 H- and 13 C NMR spectra are based on the internal standard tetramethylsilane (δ H = 0) or solvent signal (CDCl 3 δ C = 77.0, acetone-d 6 δC = 29.8). reported. IR spectrum was measured with Shimadzu IRPrestige-21 FT IR spectrometer. The optical rotation was measured by Rudolph Research Analytical AUTOPOL 4T, and the specific optical rotation value was reported in units of 10 -1 deg cm 2 g -1 . Flash silica gel column chromatography was performed using silica gel 60 N (spherical, neutral, 40-50 mm) manufactured by Kanto Chemical. Anhydrous solvents (acetonitrile, dichloromethane and tetrahydrofuran) were purchased from Wako Pure Chemical Industries and used as they were.
製造例１
実施例１で出発物質として用いたジオール化合物1を以下のようにして合成した。
水（150 mL）およびtert-ブチルアルコール(100 mL)の溶液に、市販のAD-mix-α(25.1 g)（シグマアルドリッチ製、AD-mix-α、）とメタンスルホンアミド（1.71 g, 18.0 mmol）（和光純薬工業株式会社製、メタンスルホンアミド）を加え、室温で約10分撹拌した。溶液を冷却し(bath temp 0℃)た後、アルケン（5.00 g, 18.0 mmol）のtert-ブチルアルコール(100 mL)の溶液を滴下し、冷却したまま7時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム7水和物（23.95 g, 95.0 mmol）を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は2 M の水酸化カリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。ろ過にて乾燥剤を除き、エバポレーターにより減圧下濃縮、得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝3:2）により精製し、ジオール化合物1 (4.67 g, 83%)を無色の液体として得た。得られた化合物のスペクトルデータ（1H-NMR）は文献と良い一致を示した。
Production Example 1
Diol compound 1 used as a starting material in Example 1 was synthesized as follows.
To a solution of water (150 mL) and tert-butyl alcohol (100 mL), commercially available AD-mix-α (25.1 g) (Sigma-Aldrich, AD-mix-α,) and methanesulfonamide (1.71 g, 18.0 mmol) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., methanesulfonamide) was added and stirred at room temperature for about 10 minutes. After cooling the solution (bath temp 0 ° C.), a solution of alkene (5.00 g, 18.0 mmol) in tert-butyl alcohol (100 mL) was added dropwise and stirred for 7 hours while cooling. Sodium sulfite heptahydrate (23.95 g, 95.0 mmol) was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 2 M aqueous potassium hydroxide solution, dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure using an evaporator, and the resulting crude product was purified by flash silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give diol compound 1 (4.67 g, 83%). Obtained as a colorless liquid. The spectral data ( 1 H-NMR) of the obtained compound was in good agreement with the literature.
実施例１
本実施例では、ジオール化合物1から4-epi-サイトキサゾン5（(4S,5R)-5-(hydroxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)oxazolidin-2-one (4-epi-Cytooxazone)）を合成した。その反応経路を下記に示す。
In this example, 4-epi-cytoxazone 5 ((4S, 5R) -5- (hydroxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) oxazolidin-2-one (4-epi-Cytooxazone)) was synthesized from diol compound 1. did. The reaction route is shown below.
製造例１で得たジオール化合物1(49.1 mg, 0.153 mmol)の無水アセトニトリル溶液（1.0 mL）にトリクロロアセトニトリル（和光純薬工業株式会社製、和光特級トリクロロアセトニトリル）(310μL, 3.09 mmol) を加えた後、塩化カルシウム管を取り付け、反応液を冷却し(bath temp -30℃) 撹拌しながらDBU（和光純薬工業株式会社製、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）(50.5μL, 0.338 mmol)を滴下した。反応液を約30分撹拌を続けた後、氷冷水にあけ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。ろ過にて乾燥剤を除き、エバポレーターにより減圧下濃縮、シリカゲル濾過してbis-イミダート2を得た。
得られたbis-イミダート2の各種分析データを示す：{1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.42 (ddd, J = 4.0, 3.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.86 (dd, J = 4.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.50 (dd, J = 4.0, 11.1 Hz 1 H), 0.88 (s, 9 H), -0.15 (s, 6 H)}.
Trichloroacetonitrile (Wako Pure Chemical Industries, Wako special grade trichloroacetonitrile) (310 μL, 3.09 mmol) was added to anhydrous acetonitrile solution (1.0 mL) of diol compound 1 (49.1 mg, 0.153 mmol) obtained in Production Example 1. After that, a calcium chloride tube was attached, the reaction solution was cooled (bath temp -30 ° C) and stirred with DBU (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene) ( 50.5 μL, 0.338 mmol) was added dropwise. The reaction solution was stirred for about 30 minutes, then poured into ice-cold water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, concentrated under reduced pressure with an evaporator, and filtered through silica gel to obtain bis-imidate 2.
Various analytical data of the obtained bis-imidate 2 are shown: { 1 H NMR (399.8 MHz, CDCl 3 ) δ 8.33 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz , 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 5.42 (ddd, J = 4.0, 3.6, 7.4 Hz, 1 H), 3.86 ( dd, J = 4.0, 11.5 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.50 (dd, J = 4.0, 11.1 Hz 1 H), 0.88 (s, 9 H), -0.15 (s, 6 H )}.
上記で得られたbis-イミダート2はさらなる精製を行わず使用した。得られたbis-イミダート2を無水ジクロロメタン（2.9 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下にて撹拌しながら三フッ化ホウ素・エーテル錯体BF3・OEt2（和光純薬工業株式会社製、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体） (7.6μL, 0.060 mmol) を滴下した。室温下で約1時間撹拌した後、反応液に水(39μL, 0.22 mmol)を加え、さらに約18時間撹拌を続けた。
ここで反応物を取り出してその構造を分析した。反応物はオキサゾリン3（(4S,5R)-5-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2- (trichloromethyl)-4,5-dihydrooxazole）であった。その各種分析データを示す。colorless oil; [α]D 24.6 - 113° (c 0.993, CHCl3); νmax (neat) 2955, 2930, 2857, 1661, 1514, 1252, 1138, 837, 793, 779 cm-1; 1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.72 (ddd, J = 3.9, 4.1, 7.2 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 4.1, 11.4 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 4.1, 11.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H); 13C NMR (100.5 MHz, CDCl3) δ 162.6, 159.4, 132.6, 127.8, 144.3, 91.1, 71.0, 63.1, 55.3, 25.8, 18.3, 5.4, 5.5; Anal. Calcd for C18H26Cl3NO3Si: C, 49.27; H, 5.97; N, 3.19. Found: C, 49.04; H, 5.77; N, 3.21%.
The bis-imidate 2 obtained above was used without further purification. The resulting bis-imidate 2 was dissolved in anhydrous dichloromethane (2.9 mL) and stirred under an argon atmosphere while boron trifluoride / ether complex BF 3 / OEt 2 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trifluoride) Boron diethyl ether complex) (7.6 μL, 0.060 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for about 1 hour, water (39 μL, 0.22 mmol) was added to the reaction solution, and stirring was further continued for about 18 hours.
Here, the reaction product was taken out and its structure was analyzed. The reaction product was oxazoline 3 ((4S, 5R) -5-(((tert-butyldimethylsilyl) oxy) methyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (trichloromethyl) -4,5-dihydrooxazole). The various analysis data are shown. colorless oil; [α] D 24.6 - 113 ° (c 0.993, CHCl 3); νmax (neat) 2955, 2930, 2857, 1661, 1514, 1252, 1138, 837, 793, 779 cm -1; 1 H NMR ( 399.8 MHz, CDCl 3 ) δ 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.72 (ddd, J = 3.9, 4.1, 7.2 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 4.1, 11.4 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J = 4.1, 11.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H); 13 C NMR (100.5 MHz, CDCl 3 ) δ 162.6, 159.4, 132.6, 127.8, 144.3, 91.1, 71.0, 63.1, 55.3, 25.8, 18.3, 5.4 , 5.5; Anal.Calcd for C 18 H 26 Cl 3 NO 3 Si: C, 49.27; H, 5.97; N, 3.19.Found: C, 49.04; H, 5.77; N, 3.21%.
この反応液に水を追加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。ろ過にて乾燥剤を除き、エバポレーターにより減圧下濃縮、得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝4:1）により精製し、無色固形物（トリクロロアセタミド4（N-((1S,2R)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)propyl)-2,2,2-trichloroacetamide）(51.3 mg, 74 %)を得た。
得られた(1S,2R)トリクロロアセタミド4の各種分析データを示す：mp 80.9-82.0℃; [α]D 24.6 + 34.1° (c 1.00, CHCl3); νmax (KBr) 3406, 2955, 2930, 1713, 1514, 1504 cm-1; 1H NMR (399.8 MHz, CDCl3)・7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J = 3.7, 7.8 Hz, 1 H), 3.99 (ddd, J = 4.1, 4.1, 6.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 6.9, 10.1 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H); 13C NMR (100.5 MHz, CDCl3)・161.4, 159.3 130.5, 128.0, 114.2, 92.8, 73.8, 63.9, 55.4, 55.3, 25.8, 18.3, 5.4, 5.5; Anal. Calcd for C18H28Cl3NO4Si: C, 47.32; H, 6.18; N, 3.07. Found: C, 47.50; H, 5.98; N, 3.22%.
Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure by an evaporator, and the resulting crude product was purified by flash silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give a colorless solid (trichloroacetamide 4 (N -((1S, 2R) -3-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) propyl) -2,2,2-trichloroacetamide) (51.3 mg, 74%) It was.
Various analytical data of the obtained (1S, 2R) trichloroacetamide 4 are shown: mp 80.9-82.0 ° C; [α] D 24.6 + 34.1 ° (c 1.00, CHCl 3 ); νmax (KBr) 3406, 2955, 2930, 1713, 1514, 1504 cm -1 ; 1 H NMR (399.8 MHz, CDCl 3 ) ・ 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.90 ( d, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.88 (dd, J = 3.7, 7.8 Hz, 1 H), 3.99 (ddd, J = 4.1, 4.1, 6.9 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H) , 3.67 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 6.9, 10.1 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 0.91 (s, 9 H ), 0.08 (s, 6 H); 13 C NMR (100.5 MHz, CDCl 3 ) ・ 161.4, 159.3 130.5, 128.0, 114.2, 92.8, 73.8, 63.9, 55.4, 55.3, 25.8, 18.3, 5.4, 5.5; Anal. Calcd for C 18 H 28 Cl 3 NO 4 Si: C, 47.32; H, 6.18; N, 3.07. Found: C, 47.50; H, 5.98; N, 3.22%.
なお、より高極性の異性体である(1R,2R)トリクロロアセトアミド4'を極微量だが得ることができた。
得られた(1R,2R)トリクロロアセタミド4'の各種分析データを示す：1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.10 (dd, J = 4.3, 7.8 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 2.1, 2.3, 4.1 Hz, 1H), 3.70 ~ 3.62 (m, 1 H)*, 3.56 - 3.48 (m, 1 H)**, 2.10 - 2.03 (m, 1 H, exchangeable with D2O), 0.93 (s, 9H), 0.17 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H). Data in the presence of D2O; *3.64 (dd, J = 1.8, 11.9 Hz, 1 H) and **3.51 (dd, J = 3.7, 11.9 Hz, 1 H).
It was possible to obtain (1R, 2R) trichloroacetamide 4 ′, which is a more polar isomer, in a very small amount.
Various analytical data of the obtained (1R, 2R) trichloroacetamide 4 ′ are shown: 1 H NMR (399.8 MHz, CDCl 3 ) δ 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.10 (dd, J = 4.3, 7.8 Hz, 1 H), 3.94 (ddd, J = 2.1, 2.3, 4.1 Hz, 1H ), 3.70 ~ 3.62 (m, 1 H) * , 3.56-3.48 (m, 1 H) ** , 2.10-2.03 (m, 1 H, exchangeable with D 2 O), 0.93 (s, 9H), 0.17 ( s, 3 H), 0.14 (s, 3 H) .Data in the presence of D 2 O; * 3.64 (dd, J = 1.8, 11.9 Hz, 1 H) and ** 3.51 (dd, J = 3.7, 11.9 Hz, 1 H).
得られたトリクロロアセトアミド4(334.4 mg, 0.73 mmol)を無水テトラヒドロフラン(6.7 mL)に溶解し、塩化カルシウム管を取り付けた後、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M , 1.1 mL, 1.1 mmol) （シグマアルドリッチ製、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液）を室温下で滴下した。反応液をさらに約4時間撹拌した後、水にあけ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。ろ過にて乾燥剤を除き、エバポレーターにより減圧下濃縮、得られた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、4-epi-サイトキサゾン5(153.5 mg, 90%)を無色固形物として得た。データ測定用のサンプル（無色針状結晶）はメタノールから再結晶することによって得た。
mp 159.8-161.4℃; [α]D 25.3 - 32.7° (c 0.998, MeOH) [cf. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4203-4206.: mp 161.5-162.5℃, [α]28 -30.4. (c 1.01, MeOH); antipode: J. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1549-1553.）: mp 158-160℃, [α]23 +28.6 (c 1.0, MeOH)]; νmax (KBr) 3244, 3144, 1757, 1514, 1252, 1101, 1022, 831 cm-1; 1H NMR (399.8 MHz, acetone-d6)・7.33 (dd, J = 8.7 Hz 2 H), 6.96 (dd, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.94 (br, s, 1 H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz 1 H), 4.25 (ddd, J = 4.1, 4.1, 6.4 Hz 1 H), 3.82 (ddd, J = 4.1, 6.0, 12.4 Hz 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.72 (ddd, J = 4.1, 6.4, 12.4 Hz, 1 H); 13C NMR (100.5 MHz, CDCl3) δ 160.6, 159.0, 133.9, 128.4, 115.0, 85.6, 62.4, 57.6, 55.6; Anal. Calcd for C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27. Found: C, 59.14; H, 5.70; N, 6.44%.
The obtained trichloroacetamide 4 (334.4 mg, 0.73 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (6.7 mL), and after attaching a calcium chloride tube, tetrahydrofuran solution of tetrabutylammonium fluoride (1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol) (Sigma Aldrich, tetrabutylammonium fluoride solution) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was further stirred for about 4 hours, poured into water and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate. Remove the desiccant by filtration, concentrate under reduced pressure with an evaporator, and purify the resulting crude product by flash silica gel chromatography (ethyl acetate) to give 4-epi-cytoxazone 5 (153.5 mg, 90%) as a colorless solid Got as. Samples for data measurement (colorless needle crystals) were obtained by recrystallization from methanol.
mp 159.8-161.4 ℃;.. [α ] D 25.3 - 32.7 ° (c 0.998, MeOH) [cf. Tetrahedron Lett 1999, 40, 4203-4206 .: mp 161.5-162.5 ℃, [α] 28 -30.4 (c 1.0, MeOH); antipode: J. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 1549-1553.): Mp 158-160 ° C, [α] 23 +28.6 (c 1.0, MeOH)]; νmax (KBr) 3244 , 3144, 1757, 1514, 1252, 1101, 1022, 831 cm -1 ; 1 H NMR (399.8 MHz, acetone-d 6 ), 7.33 (dd, J = 8.7 Hz 2 H), 6.96 (dd, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.94 (br, s, 1 H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.32 (dd, J = 6.0, 6.4 Hz 1 H), 4.25 (ddd, J = 4.1 , 4.1, 6.4 Hz 1 H), 3.82 (ddd, J = 4.1, 6.0, 12.4 Hz 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.72 (ddd, J = 4.1, 6.4, 12.4 Hz, 1 H); 13 C NMR (100.5 MHz, CDCl 3 ) δ 160.6, 159.0, 133.9, 128.4, 115.0, 85.6, 62.4, 57.6, 55.6; Anal.Calcd for C 11 H 13 NO 4 : C, 59.19; H, 5.87; N, 6.27. Found: C, 59.14; H, 5.70; N, 6.44%.
Claims (5)
（ａ）一般式（化２）
Ｒ４−ＣＮ
(式中、Ｒ４は、アリール基、アルキル基、又はトリハロメチル基を表す。)で表されるシアン化合物を用いてイミダート化して一般式（化３）
（ｂ）酸又はシリカゲルの存在下で、該イミデートエステル化合物の分子内環化反応により一般式（化４）
（ｃ）これに水を加えて、該オキサゾリン化合物を加水分解して一般式（化５）
（ｄ）塩基を加えて、該α−ヒドロキシアミド化合物をオキサゾリジノン化することにより一般式（化１）で表される２−オキサゾリジノン化合物を得る工程、
から成る方法。 General formula (Formula 1)
(A) General formula (Formula 2)
(Wherein R 4 represents an aryl group, an alkyl group, or a trihalomethyl group) and is converted into an imidate using a cyanide compound represented by the general formula (Formula 3)
(B) An intramolecular cyclization reaction of the imidate ester compound in the presence of an acid or silica gel gives a general formula (Formula 4)
(C) Water is added thereto to hydrolyze the oxazoline compound to give a general formula (Formula 5)
A method consisting of:
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