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JP2019112449A - 嚢胞性線維症を処置するための新規化合物およびこれらの医薬組成物 - Google Patents

嚢胞性線維症を処置するための新規化合物およびこれらの医薬組成物 Download PDF

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JP2019112449A
JP2019112449A JP2019049378A JP2019049378A JP2019112449A JP 2019112449 A JP2019112449 A JP 2019112449A JP 2019049378 A JP2019049378 A JP 2019049378A JP 2019049378 A JP2019049378 A JP 2019049378A JP 2019112449 A JP2019112449 A JP 2019112449A
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Abstract

【課題】嚢胞性線維症の処置における化合物及びこれらの使用、これらの製造方法、前記化合物を投与することにより嚢胞性線維症を処置するための医薬組成物、並びにこれらを使用する処置方法の提供。【解決手段】式Ｉで示される化合物。［Ｒ１はＨ等；Ｒ２は、置換／非置換のＣ１−４アルキル等；Ｒ３は、置換／非置換のＣ３−７シクロアルキル等；Ｌは、−ＮＲ４−；Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル等；ｍは０又は１］【選択図】なし

Description

本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーターである化合物、および嚢胞性線維症の処置におけるこれらの使用に関する。本発明また、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の予防的処置方法も提供する。
ＡＢＣトランスポーターは、これらが特異的に活性化するために必要な細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に結合してこれを使用する広範囲の薬理剤（例えば、薬物、生体外物質、陰イオンなど）の輸送を調節する相同性膜トランスポータータンパク質のファミリーである。これらのトランスポーターの一部は、化学治療剤から悪性がん細胞を防御して、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質または多剤耐性タンパク質であるＭＲＰ１）として作用することが見いだされた。これまでのところ、これらの配列同一性および機能に基づく、７つのファミリーにグループ分けされた４８種のＡＢＣトランスポーターが特定されている。
ＡＢＣトランスポーターは、体内の様々な重要な生理的役割を調節することにより、有害な環境化合物からの防御をもたらしており、したがって、トランスポーターの欠陥、細胞外薬物輸送、およびＡＢＣトランスポーター活性のモジュレートが利益となり得る他の疾患に伴う疾患を処置するための、重要な薬物標的となる可能性を示す。
ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルであるＣＦＴＲは、疾患に一般に関連するＡＢＣトランスポーターファミリーのメンバーの１つであり、このＣＦＴＲは、吸収上皮細胞（ｅｐｉｔｈｅｌｉａ ｃｅｌｌ）および分泌上皮細胞を含めた様々な細胞タイプにおいて発現し、上記の上皮細胞において、膜を通過する陰イオン流出、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞におけるＣＦＴＲの活性は、呼吸および消化組織を含む、身体全体の電解質輸送の維持に必須である。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が特定され、配列決定された（Ｋｅｒｅｍら、１９８９年）。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインのタンデム反復から構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸を含んでおり、各膜貫通ドメインは、６つの膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する。対となる膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞内輸送を調節する多重リン酸化部位を有する、大きい、極性の調節（Ｒ）−ドメインにより連結されている。
嚢胞性線維症は、ＣＦＴＲにおける変異を誘発する、上記の遺伝子中の欠陥により引き起こされる。嚢胞性線維症は、ヒトにおいて最も一般的な致死性遺伝疾患であり、白人個体の約０．０４％が冒されており（Ｂｏｂａｄｉｌｌａ、Ｍａｃｅｋ、ＦｉｎｅおよびＦａｒｒｅｌｌ、２００２年）、例えば、米国において、幼児２，５００人につきおよそ１人が冒され、最大１千万人の人々が、明白な病的影響なしに欠陥遺伝子の単一コピーを有している。さらに、この遺伝子の単一コピーを有する対象は、コレラ、および下痢に起因する脱水に対する耐性の向上を示す。この作用は、集団内においてＣＦ遺伝子が比較的高い頻度で存在することを説明できる。
対照的に、ＣＦ関連遺伝子のコピーを２つ有する個体は、慢性肺感染症を含む、ＣＦの衰弱性および致死的作用を患う。
嚢胞性線維症を罹患している患者において、内因性呼吸上皮ＣＦＴＲにおける変異は、塩化物イオンおよび炭酸水素イオンに、肺および他の組織における上皮細胞への透過性をもたらすことができず、こうして、頂端陰イオン分泌の低下、ならびにイオンおよび流体輸送の撹乱をもたらす。こうした陰イオン輸送の低下は、肺における粘液および病原剤の蓄積の増強を引き起こし、ＣＦ患者において死亡を最終的に引き起こす微生物感染の引き金となる。
ＣＦ患者は、呼吸器疾患に加えて、処置しないまま放置すると死をもたらす、消化管の問題および膵臓の機能不全も被る。さらに、嚢胞性線維症を患う女性対象は、生殖能力が低下する一方、嚢胞性線維症を患う男性は不妊である。
変異を引き起こす様々な疾患が、ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により特定された（Ｋｅｒｅｍら、１９８９年）。最も一般的なＣＦ変異であり、嚢胞性線維症の症例の約７０％に発生しているΔＦ５０８−ＣＦＴＲ（ＣＦ患者の約９０％において、少なくとも１つのアレル中に存在している。）は、フェニルアラニン５０８の単一アミノ酸欠失を含む。この欠失は、産生中のタンパク質が正しくフォールディングするのを阻止し、ひいては、このタンパク質は小胞体（ＥＲ）を出て形質膜に移ることができず、次に迅速に分解される。その結果、膜中に存在しているチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞中よりもかなり少ない。この変異は、輸送の障害に加えて、チャネルゲーティングの欠陥をもたらす。実際、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲが、ｃＡＭＰ活性化塩化物イオンチャネルとして機能することができる、低温（２７℃）レスキューにより細胞形質膜に到達した場合でさえも、この活性は、ＷＴ−ＣＦＴＲと比べてかなり低下する（ＰａｓｙｌおよびＦｏｓｋｅｔｔ、１９９５年）。
チャネル調節またはチャネルコンダクタンスを改変する、出現率がより低い他の変異も特定された。チャネル調節変異体の場合、変異タンパク質は、形質膜に適切に移動して局在化するが、活性化され得ることもなくまたは塩化物イオンチャネルとして機能することもできず（例えば、ヌクレオチド結合ドメイン内部に位置するミスセンス変異）、これらの変異の例は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ１３４９Ｄである。塩化物イオンコンダクタンスに影響を及ぼす変異は、細胞膜に正しく輸送されるが、塩化物イオン流の低下を生じるＣＦＴＲタンパク質を有しており（例えば、膜スパンドメイン内に位置するミスセンス変異）、これらの変異の例は、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗである。
嚢胞性線維症の他に、ＣＦＴＲ活性モジュレートは、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群などのＣＦＴＲにおける変異により直接引き起こされることがない他の疾患にも有益となり得る。
ＣＯＰＤは、粘液分泌過多、細気管支炎および気腫による、進行性の非可逆的な気流制限を特徴とする。粘液分泌過多、およびＣＯＰＤに一般的な粘膜繊毛クリアランスの障害の潜在的な処置は、変異体または野生型ＣＦＴＲのアクチベーターの使用にあり得る。特に、ＣＦＴＲ全体にわたる陰イオン分泌の増加は、気道表面の液体への流体輸送を促進し、粘膜を湿らせて、繊毛流体の粘度を最適化することができる。得られた粘膜繊毛クリアランスの増強は、ＣＯＰＤに関連する症状を軽減する一助となる。
ドライアイ疾患は、涙液の生成の低下、ならびに涙液膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルの異常を特徴とする。多くの要因がドライアイ疾患を引き起こすことがあり、これらの要因の一部には、年齢、関節炎、レーシック眼手術、化学的／熱的熱傷、薬物療法、アレルギー、ならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎｓ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などの疾患が含まれる。ＣＦＴＲによる陰イオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼周辺の分泌腺からの流体輸送を増強し、最終的に、角膜の潤い（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）を改善し、こうしてドライアイ疾患関連症状を緩和する一助となり得る。シェーグレン症候群は、免疫系が、眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および消化管を含む体中の水分産生腺に危害を加える、自己免疫疾患である。後に続く症状には、眼、口腔および膣の乾燥、ならびに肺疾患が含まれる。シェーグレン症候群はまた、関節リウマチ、全身紅斑、全身性硬化症および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎にも関連している。これらの疾患の原因は、欠陥タンパク質の輸送にあると考えられており、これらの疾患に対する処置の選択肢は限られている。結果として、ＣＦＴＲ活性のモジュレートは、これらの疾患により冒された様々な臓器に潤いをもたらす一助となり、これらの関連症状を高める一助となり得る。
ＣＦに加えて、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにより誘発される欠陥タンパク質の輸送は、他の幅広い範囲の疾患に関する根本的な基礎になることが示されており、特に小胞体（ＥＲ）の機能欠陥は、ＣＦＴＲタンパク質が細胞を出て行くことを防止し得る、および／またはミスフォールディングされたタンパク質が分解されるかのいずれかとなる。（Ｓｈａｓｔｒｙ、２００３年）、（Ｍｏｒｅｌｌｏ ＪＰ、Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ、ＢｉｃｈｅｔおよびＢｏｕｖｉｅｒ、２０００年）、（Ｚｈａｎｇ、ＦｕｊｉｉおよびＮａｒｅｎ、２０１２年）。
グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫（α−１−抗トリプシン（ＰｉＺ変種））、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ、ＩＩまたはＩＶ型プロコラーゲン）、遺伝性低フィブリノーゲン血症（フィブリノーゲン）、ＡＣＴ欠損症（α−１−抗キモトリプシン）、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ（バソプベッシン（ｖａｓｏｐｖｅｓｓｉｎ）ホルモンＮ２受容体）、腎性ＤＩ（アクアポリンＩＩ）、シャルコー−マリー−トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２）、ペリツェウス−メルツバッハー病、アルツハイマー病（ＡＰＰおよびプレセニリン）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、ならびに遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセッシング欠陥）、ファブリー病（リソソーム性ａ−ガラクトシダーゼＡ）、ストロイスラー−シャインカー症候群などの海綿状脳症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、ならびにシェーグレン症候群などのいくつかの遺伝疾患は、ＣＦのＣＦＴＲにおいて観察される欠陥に相当するＥＲプロセシングの欠陥を伴う。
ＣＦＴＲ活性の上方調節に加えて、ＣＦＴＲモジュレーターによる陰イオン分泌の低下は、分泌性下痢の処置に有益となることがあり、この場合、上皮水分輸送は、分泌促進物質により活性化される塩化物イオン輸送の結果として劇的に増加する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
原因に関わらず、過度の塩化物イオン輸送がすべての下痢において認められ、脱水症、アシドーシス、成長障害および死に至る。急性および慢性下痢は、依然として世界的な主たる医学的問題であり続けており、栄養失調における重大因子であり、５歳未満の子供において死に至る（死者５，０００，０００人／年）。さらに、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および／または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を有する患者において、下痢は危険な状態である。
Ｋｅｒｅｍら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｅｗ Ｓｅｒｉｅｓ，２４５（４９２２），１０７３−１０８０，１９８９． Ｂｏｂａｄｉｌｌａ、Ｍａｃｅｋ、ＦｉｎｅおよびＦａｒｒｅｌｌ、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ，１９（６），５７５−６０６，２００２． ＰａｓｙｌおよびＦｏｓｋｅｔｔ、Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７０（２１），１２３４７−５０，１９９５． Ｓｈａｓｔｒｙ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ，４３（１），１−７，２００３． Ｍｏｒｅｌｌｏ ＪＰ、Ｐｅｔａｊａ−Ｒｅｐｏ、ＢｉｃｈｅｔおよびＢｏｕｖｉｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ，２１（１２），４６６−９，２０００ Ｚｈａｎｇ、ＦｕｊｉｉおよびＮａｒｅｎ、Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ， ４（３），３２９−３４５，２０１２．
したがって、ＣＦＴＲをモジュレートすることができる新規化合物が必要とされている。特に、本発明は、嚢胞性線維症を処置するためのＣＦＴＲモジュレーターとして作用することができる化合物を開示する。本発明また、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
本発明は、嚢胞性線維症を処置するのに有用となり得る、新規化合物の特定およびＣＦＴＲモジュレーターとして作用するこれらの能力に基づいている。本発明また、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
したがって、本発明の一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2019112449
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｌは−ＮＲ４−であり、
下付き文字のｍは、０または１であり、
Ｒ２は、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
であり、
Ｒ３は、
・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、フェニル
・Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、フェニル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
・Ｃ２−６アルケニル、
・Ｃ３−６アルキル、または
１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ４は、
・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、または
・Ｃ３−７シクロアルキル
であり、
Ｒ５はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ、
・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・１つ以上の独立して選択される
・ハロ、
・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
・Ｃ１−４アルコキシ、
により場合によって置換されているフェニル、
から独立して選択され、
Ｒ６はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒａはそれぞれ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
・フェニル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
から選択され、
Ｒｂはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
から選択され、
Ｒｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒｄはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨ−フェニル
から選択され、
Ｒｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2019112449
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｌは−ＮＲ４−であり、
下付き文字のｍは、０または１であり、
Ｒ２は、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール
であり、
Ｒ３は、
・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・Ｃ３−６アルキル、または
・１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ４は、
・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、または
・Ｃ３−７シクロアルキル
であり、
Ｒ５はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ、
・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・１つ以上の独立して選択される
・ハロ、
・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
・Ｃ１−４アルコキシ
により場合によって置換されているフェニル
から独立して選択され、
Ｒ６はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒａはそれぞれ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
・フェニル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
から選択され、
Ｒｂはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、および
・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
から選択され、
Ｒｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒｄはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨ−フェニル
から選択され、
Ｒｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
特定の態様において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症の処置において使用するために提供される。特定の態様において、本発明の化合物は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異によって引き起こされる嚢胞性線維症の処置に使用するために提供される。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、および医薬用担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、本医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した、さらなる治療活性成分をさらに含んでもよい。さらに特定の態様において、さらなる治療活性成分は、嚢胞性線維症の処置のための薬剤である。
さらに、本明細書において開示されている医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、調製して使用される通りに、医薬として許容される。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書において列挙されているもののなかから選択される状態、特に嚢胞性線維症を患っている哺乳動物、特にヒトを処置する方法であって、本明細書に記載されている有効量の医薬組成物または本発明の化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明は、本発明の化合物、および医薬における使用に適した医薬用担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、本医薬組成物は、嚢胞性線維症の処置において使用するためのものである。
追加の態様において、本発明は、本明細書において後ほど開示される代表的な合成プロトコルおよび経路を含めた、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
他の目的および利点は、以下の詳細説明の検討から当業者に明らかになる。
本発明の化合物は代謝されて、生物活性な代謝産物を生じ得ることが理解される。
定義
以下の用語は、以下においてこれにより示されている意味を有することが意図されており、本発明の説明および所期の範囲を理解するのに有用である。
化合物、こうした化合物を含む医薬組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用する方法を含み得る、本発明を記載する場合、以下の用語は、存在する場合、特に示さない限り、以下の意味を有する。本明細書において記載される場合、以下に定義されている任意の部位は、様々な置換基により置換されていてもよいこと、およびそれぞれの定義は、以下に説明されている該定義の範囲内にある、こうした置換されている部位を含むことが意図されていることがやはり理解されるべきである。特に明記しない限り、用語「置換されている」は、以下に説明されている通り、定義されているものとする。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書において使用する場合、互換的に見なされ得ることがさらに理解されるべきである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文法上の冠詞の目的語が１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）であることを指すために、本明細書において使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」とは、１つのアナログまたは２つ以上のアナログを意味する。
「アルキル」は、指定される炭素原子数を有する直鎖または分岐脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、１個から８個の炭素原子を有する。より特定すると、１個から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。さらなる特定の基は、１個から４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖基は、メチル、エチル ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。分岐とは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルなどの１つ以上の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味し、例示的な分枝鎖基は、イソプロピル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソアミルが含まれる。
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２６基を指し、Ｒ２６は指定される炭素原子数を有するアルキルである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、すなわち１個から６個の間の炭素原子を有する低級アルコキシである。さらなる特定のアルコキシ基は、１個から４個の間の炭素原子を有する。
「アルキレン」とは、指定される炭素原子数を有する二価のアルケンラジカル基を指し、特に１個から６個の炭素原子、より具体的に１個から４個の炭素原子を有する二価のアルケンラジカル基を指し、このアルキレンは直鎖とすることができ、または分岐とすることができる。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）または−ＣＨ（ＣＨ３）−などの基によって例示される。
「アルケニル」とは、指定される炭素原子数を有する、一価のオレフィン性（不飽和）炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、２個から８個の炭素原子を有し、より具体的に、２個から６個の炭素原子を有しており、このアルケニルは、直鎖または分岐とすることができ、少なくとも１つ、特に１つから２つのオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などを含む。
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
「アリール」とは、親となる芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を取り去ることにより誘導される一価の芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールとは、指定される環原子数を有する、単環式または多環式の芳香族環構造を指す。具体的に、この用語には、６から１０環員を含む基が含まれる。アリール基は、単環式環系である場合、６個の炭素原子を優先的に含有する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
「シクロアルキル」とは、指定される環原子数を有する、単環式または多環式の非芳香族性ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、３個から１０個の炭素原子を有することができ、特に３個から７個の炭素原子を有することができる。こうしたシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの単環構造を含む。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。特定のハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ヘテロ」とは、化合物、または化合物に存在する基を記載するために使用される場合、該化合物または基中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子により置きかえられていることを意味する。ヘテロは、１個から４個、特に１個から３個のヘテロ原子、より典型的には１個または２個のヘテロ原子、例えば１個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどの上記ヒドロカルビル基のいずれかに適用され得る。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子、および指定される環原子数を含む、単環式または多環式の芳香族環構造を意味する。特に、この芳香族環構造は、５から１０環員を有することができる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員の単環式環とすることができ、または縮合している５員環と６員環もしくは２つの縮合している６員環、もしくはさらなる例として、２つの縮合している５員環から形成される二環式構造とすることができる。環はそれぞれ、窒素、硫黄および酸素から通常選択される最大４個のヘテロ原子を含有することができる。通常、このヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子を含有し、より典型的には最大３個のヘテロ原子を含有し、より一般には最大２個、例えば単一のヘテロ原子を含有する。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中のこの窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性とすることができ、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性とすることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含めた、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。５員の単環式ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含む。６員の単環式ヘテロアリール基の例は、以下に限定されないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含む。別の５員環に縮合している５員環を含有している、二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないがイミダゾチアゾールおよびイミダゾイミダゾールを含む。５員環に縮合している６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基を含む。２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例は、以下に限定されないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含む。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
代表的なヘテロアリールの例は、以下
Figure 2019112449
 （式中、Ｙはそれぞれ、＞Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＯおよびＳから選択される。）
を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子、および指定される環原子数を含む、単環式または多環式の安定な非芳香族環構造を意味する。この非芳香族環構造は、４から１０環員を有することができ、特に４から７環員を有することができる。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでもよく、１つの複素環式環を含みさえすればよい。複素環式環の例は、以下に限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンを含む。さらなる例は、チオモルホリン、ならびにこのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）を含む。さらなる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−メチルピペリジンなどのＮ−アルキルピペリジンを含む。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の例示的な例
Figure 2019112449
 （式中、Ｗはそれぞれ、ＣＨ２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｙはそれぞれ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２およびＳから選択される。）
において示されている。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環の１つの結合が還元されており、こうしてこの環が二重結合を含む、ヘテロシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルケニル基の特定の例は、以下の例示的な例
Figure 2019112449
 （式中、Ｗはそれぞれ、ＣＨ２、ＮＨ、ＯおよびＳから選択され、Ｙはそれぞれ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２およびＳから選択される。）
において示されている。
「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「置換されている」とは、１個以上の水素原子が、同一であるまたは異なる置換基によりそれぞれ独立して置きかえられている、基を指す。
「スルホ」または「スルホン酸」とは、−ＳＯ３Ｈなどのラジカルを指す。
「チオール」とは、−ＳＨ基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「１つ以上のものにより置換されている」とは、１つから４つの置換基を指す。一実施形態において、この用語は、１つから３つの置換基を指す。さらなる実施形態において、この用語は、１つまたは２つの置換基を指す。さらにさらなる実施形態において、この用語は１つの置換基を指す。
「チオアルコキシ」とは、−ＳＲ２６基を指し、ここでＲ２６は指定される炭素原子数、特にＣ１−Ｃ８アルキルを有する。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、ｎ−チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、ｎ−チオブトキシ、ｔｅｒｔ−チオブトキシ、ｓｅｃ−チオブトキシ、ｎ−チオペントキシ、ｎ−チオヘキソキシおよび１，２−ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、すなわち、１個から６個の間の炭素原子を有する低級チオアルコキシである。さらなる特定のアルコキシ基は、１個から４個の間の炭素原子を有する。
有機合成の分野の当業者であれば、安定で化学的に現実可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数は、この環が芳香族性であろうがまたは非芳香族性であろうが、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価によって決まることを認識する。一般に、複素環式環は、複素芳香族環が化学的に実現可能で安定である限り、１個から４個のヘテロ原子を有することができる。
「医薬として許容される」とは、動物において、より特定するとヒトにおいて使用するために、連邦政府もしくは州政府の規制機関、または米国以外の国の場合、対応する機関により承認を受けたもの、または承認を受け得るもの、または米国薬局方、もしくは他の一般に認識されている薬局方において列挙されているものを意味する。
「医薬として許容される塩」とは、医薬として許容される本発明の化合物の塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する、塩を指す。特に、こうした塩は非毒性であり、無機酸付加塩または有機酸付加塩、および塩基付加塩とすることができる。具体的には、こうした塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ニスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、または（２）酸性プロトンが親化合物中に存在する場合、または金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンにより置きかえられている場合に形成される塩を含む、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位している。単なる例として、塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどをさらに含み、本化合物が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性有機酸または無機酸の塩をさらに含む。用語「医薬として許容される陽イオン」とは、酸性官能基の許容される陽イオン性対イオンを指す。こうした陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム陽イオンなどにより例示される。
「医薬として許容されるビヒクル」とは、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体を指し、これらと一緒に本発明の化合物が投与される。
「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の誘導体を含めた化合物であって、開裂可能な基を有しており、加溶媒分解または生理的条件下、医薬としてインビボで活性な本発明の化合物になる化合物を指す。こうした例は、以下に限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含む。
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応により、溶媒と会合している化合物の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合を含む。慣用的な溶媒は、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和物化または水和物化されていることがある。適切な溶媒和物は、水和物などの医薬として許容される溶媒和物を含み、化学量論的な溶媒和物と非化学量論的な溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体中の結晶格子に取り込まれている場合、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノール付加物およびメタノール付加物を含む。
「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
「有効量」は、疾患を処置するために対象に投与した場合、疾患に対するこうした処置をもたらすのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患およびこの重症度、ならびに処置される対象の年齢、重量などに応じて様々となり得る。
「予防する」または「予防」とは、疾患発生の前に、病原体（ｄｉｓｅａｓｅ−ｃａｕｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）に曝露され得る、または疾患にかかり易い対象において、疾患もしくは障害を獲得または発症するリスクを低減する（すなわち、該疾患の少なくとも１つの臨床症状を発症させない。）ことを指す。
任意の疾患または障害を「処置する」またはこれらの「処置」とは、一実施形態において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患を抑止する、またはこの少なくとも１つの臨床症状の徴候、程度もしくは重症度を低減する。）ことを指す。別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、対象によって認識することができない、少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、物理的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはこれらの両方のいずれかで、疾患または障害をモジュレートすることを指す。さらなる実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患の進行の減速させることに関する。
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書において記載されている式の化合物を包含することが意図されており、この表現は、文脈がこのように許容する場合、医薬として許容される塩、および溶媒和物、例えば水和物、医薬として許容される塩の溶媒和物を含む。同様に、中間体の言及は、文脈がこのように許容する場合、中間体自体が特許請求されているまたはされていないに関わらず、この塩および溶媒和物を包含することが意図される。
本明細書で使用する場合、「クラスＩ変異」とは、タンパク質合成を妨害する変異を指す。この変異は、ｍＲＮＡにおいて、翻訳終了（終止コドン）という早すぎるシグナルの導入をもたらす。この切り取られたタンパク質は不安定であり、急速に分解し、こうして、正味の影響は、頂端膜においてタンパク質が存在しないということである。特に、クラスＩ変異とは、ｐ．Ｇｌｙ５４２Ｘ（Ｇ５４２Ｘ）、Ｗ１２８２Ｘ、ｃ．４８９＋１Ｇ＞Ｔ（６２１＋１Ｇ＞Ｔ）またはｃ．５７９＋１Ｇ＞Ｔ（７１１＋１Ｇ＞Ｔ）変異を指す。より具体的には、クラスＩ変異とは、Ｇ５４２ＸまたはＷ１２８２Ｘ変異を指す。
本明細書で使用する場合、「クラスＩＩ変異」とは、タンパク質成熟に影響を及ぼす変異を指す。これらにより、正しくフォールディングされて頂端膜上のその機能部位に輸送されることができないタンパク質の産生がもたらされる。特に、クラスＩＩ変異とは、ｐ．Ｐｈｅ５０８ｄｅｌ（Ｆ５０８ｄｅｌ）、ｐ．Ｉｌｅ５０７ｄｅｌまたはｐ．Ａｓｎ１３０３Ｌｙｓ（Ｎ１３０３Ｋ）変異を指す。より具体的には、クラスＩＩ変異とは、Ｆ５０８ｄｅｌまたはＮ１３０３Ｋ変異を指す。
本明細書で使用する場合、「クラスＩＩＩ変異」とは、チャネルの調節を改変する変異を指す。変異したタンパク質は、形質膜に適切に移動して局在化するが、塩化物イオンチャネルとして活性化され得ない、または機能することができない（ＮＢＤ内に位置するミスセンス）。特に、クラスＩＩＩ変異とは、ｐ．Ｇｌｙ５５１Ａｓｐ（Ｇ５５１Ｄ）、Ｇ５５１Ｓ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ変異を指す。より具体的には、クラスＩＩＩ変異とは、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８ＲまたはＳ５４９Ｎ変異を指す。
本明細書で使用する場合、「クラスＩＶ変異」とは、塩化物イオンコンダクタンスに影響を及ぼす変異を指す。ＣＦＴＲタンパク質は、細胞膜に正しく輸送されるが、Ｃｌ−流の減少または「ゲーティング欠陥」（ほとんどは、膜スパンドメイン内に位置するミスセンスである。）を生じる。特に、クラスＩＶ変異とは、ｐ．Ａｒｇ１１７Ｈｉｓ（Ｒ１１７Ｈ）、Ｒ３４７Ｐまたはｐ．Ａｒｇ３３４Ｔｒｐ（Ｒ３３４Ｗ）変異を指す。
本明細書で使用する場合、「クラスＶ変異」とは、頂端膜において正常に機能するＣＦＴＲのレベルが低下している変異、または「コンダクタンス欠陥」（部分的に異常なスプライシング変異または非効率的な輸送ミスセンス）を指す。特に、クラスＶ変異とは、ｃ．１２１０−１２Ｔ［５］（５Ｔアレル）、ｃ．３１４０−２６Ａ＞Ｇ（３２７２−２６Ａ＞Ｇ）、ｃ．３８５０−２４７７Ｃ＞Ｔ（３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ）変異を指す。
本明細書で使用する場合、「クラスＶＩ変異」とは、存在するＣＦＴＲの安定性を低下させる変異、または他のチャネルの調節に影響を及ぼす変異を指し、ＣＦＴＲタンパク質の内在的な不安定化をもたらす。実際に、ＣＦＴＲタンパク質は機能はあるが、細胞表面において不安定であり、迅速に除去されて、細胞機構により分解される。特に、クラスＶ変異とは、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ、１２０ｄｅｌ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ｄｅｌｌＴＣまたは４２７９ｉｎｓＡ変異を指す。より具体的には、クラスＶＩ変異は、レスキューされたＦ５０８ｄｅｌ変異を指す。
範囲が本明細書において参照される場合（例えば非限定的であるが、Ｃ１−８アルキル）、範囲の引用は、前記範囲の各構成要素の代表と見なすべきである。
本発明の化合物の別の誘導体は、これらの酸と酸誘導形態の両方において活性を有しているが、酸に敏感な形態において、哺乳生物における溶解度、組織適合性という利点、または放出遅延をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ、１９８５年）。プロドラッグは、例えば親酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸の化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合無水物などの、当分野の医師に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性側鎖基から誘導される、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミド、および無水物は、特に有用なプロドラッグである。一部の場合、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの、二重エステル型プロドラッグを調製するのが望ましい。特定のこうしたプロドラッグは、本発明の化合物のＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、場合によって置換されているＣ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−４アルキル）エステルである。
本明細書で使用する場合、用語「同位体変種」とは、こうした化合物を構成する１個以上の原子において、非天然比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などの、１個以上の非放射性同位体を含有することができる。こうした同位体置換がなされている化合物において、存在する場合、以下の原子が変わることができ、その結果、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄとすることができ、任意の炭素は１３Ｃとすることができ、または任意の窒素は１５Ｎとすることができ、こうした原子の存在および配置は、当業者内で決定され得ることが理解される。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物が、薬物および／または基質の組織分布研究のために使用され得る場合において、放射性同位体を含む同位体変種の調製を含む。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、これらを取り込ませる容易さおよび検出手段が整っているという観点において、本目的のために特に有用である。さらに、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体により置換されている化合物が調製されることができ、基質受容体占有率を検査するためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）研究に有用である。
本明細書において提供される化合物の同位体変種はすべて、放射活性があるかないかに関わらず、本発明の範囲内に包含されていることが意図される。
同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の性質もしくは配列、またはこれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。空間においてこれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と称され、互いに重なり合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、この不斉中心が、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、この不斉中心の絶対立体配置により特徴づけることができ、カーンおよびプレログのＲおよびＳ配列規則により、または該分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体）として表される方法により記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体のどちらかとして、またはこれらの混合物として存在することができる。等しい比率の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ化合物」と呼ばれる。
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換可能な形態である化合物であって、水素原子および電子の転置が様々な化合物を指す。したがって、２つの構造が、π電子および原子（通常、Ｈ）の移動により平衡にあるとすることができる。例えば、エノールおよびケトンは、これらが酸または塩基のどちらかによる処理によって迅速に相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ体およびニトロ体であり、これらの形態は、同様に、酸または塩基による処理によって形成される。
互変異性体は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物活性の実現に関連し得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがある。したがって、こうした化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはこれらの混合物として生成され得る。
特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々の鏡像異性体とそうでなければこれらのラセミ混合物の両方を含むことが意図される。立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は、当分野において周知である。
本発明の化合物は代謝されて、生物活性な代謝産物を生じ得ることが理解される。
本発明
本発明は、嚢胞性線維症を処置するために有用となり得るという、新規化合物の特定に基づくものである。
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および本発明の化合物を投与することによる嚢胞性線維症の処置方法も提供する。
したがって、本発明の一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2019112449
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｌは−ＮＲ４−であり、
下付き文字のｍは、０または１であり、
Ｒ２は、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール
であり、
Ｒ３は、
・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、フェニル
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されているフェニル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
・Ｃ２−６アルケニル、
・Ｃ３−６アルキル、または
・１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ４は、
・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、または
・Ｃ３−７シクロアルキル
であり、
Ｒ５はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ、
・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・１つ以上の独立して選択される
・ハロ、
・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
・Ｃ１−４アルコキシ
により場合によって置換されているフェニル
から独立して選択され、
Ｒ６はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒａはそれぞれ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
・フェニル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
から選択され、
Ｒｂはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
から選択され、
Ｒｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒｄはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨ−フェニル
から選択され、
Ｒｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
本発明の別の態様において、式（Ｉ）：
Figure 2019112449
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｌは−ＮＲ４−であり、
下付き文字のｍは、０または１であり、
Ｒ２は、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール
であり、
Ｒ３は、
・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・Ｃ３−６アルキル、または
・１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ４は、
・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、または
・Ｃ３−７シクロアルキル
であり、
Ｒ５はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ、
・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・１つ以上の独立して選択される
・ハロ、
・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
・Ｃ１−４アルコキシ
により場合によって置換されているフェニル、
から独立して選択され、
Ｒ６はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒａはそれぞれ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
・フェニル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
から選択され、
Ｒｂはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、および
・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
から選択され、
Ｒｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒｄはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨ−フェニル
から選択され、
Ｒｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
を有する本発明の化合物が提供される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、下付き文字のｍは１である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、ここで、この化合物は、式ＩＩ：
Figure 2019112449
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で記載されている通りである。）
による。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩまたはＩＩによるものであり、ここでＲ４はＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。より特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩまたはＩＩによるものであり、ここでＲ４は、１つ以上の独立して選択されるＲ６基により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ６は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ６基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ４は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ６基により置換されているＣ１−６アルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ６基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ４は、１つのＲ６基により置換されているＣ１−６アルキルである。別のより特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つのＲ６基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ６はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。別の特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ８ｇＲ８ｈであり、Ｒ８ｇおよびＲ８ｈはそれぞれ、上で記載されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ６は−ＮＲ８ｇＲ８ｈであり、Ｒ８ｇおよびＲ８ｈはそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される。最も特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩまたはＩＩＩによるものであり、ここでＲ４はＣ３−７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より特定の実施形態において、Ｒ４は、シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩ：
Figure 2019112449
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で記載されている通りである。）
によるものである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されており、Ｒ５は上で記載されている通りである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ５基により置換されており、ここで、Ｒ５は上で記載されている通りである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、１つのＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５は上で記載されている通りである。さらにさらなる実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つのＲ５基により置換されており、ここで、Ｒ５は上で記載されている通りである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されており、Ｒ５は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１−４アルコキシである。より特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。最も特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されており、Ｒ５は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は−ＮＲ８ｅＲ８ｆであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、上で記載されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ５は−ＮＲ８ｅＲ８ｆであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆはそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されており、Ｒ５は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より特定の実施形態において、Ｒ５は、シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されており、Ｒ５は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ５は、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルである。より特定の実施形態において、Ｒ５は、ピリジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ５は上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されており、Ｒ５は上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ５はフェニルである。別の特定の実施形態において、Ｒ５は、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されているフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒ５は、１つまたは２つの独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３により置換されているフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２はＣ３−７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲａ基により置換されており、ここでＲａは上で定義されている通りである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａはハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。特定の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３またはフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３またはフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択される−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒａは、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている。より特定の実施形態において、Ｒａは、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択される−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２により場合によって置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここでＲａは−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されており、ここでＲａは−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒａは、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ（ＣＨ３）である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、テトラヒドロピリジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルであり、ここでＲａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されているテトラヒドロピリジニルであり、ここで、Ｒａは上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲａ基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルであり、ここでＲａは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲａ基により置換されているテトラヒドロピリジニルであり、ここで、Ｒａは上で定義されている通りである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルであり、ここでＲａはハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されているテトラヒドロピリジニルであり、ここで、Ｒａは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。特定の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３またはフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３またはフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルであり、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されているテトラヒドロピリジニルであり、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。より特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルであり、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されているテトラヒドロピリジニルであり、ここでＲａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。より特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより置換されており、Ｒ７ａはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２はＣ６−１０単環式または二環式アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２はフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されているフェニルであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲｂ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。別の特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲｂ基により置換されているフェニルであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ２は、１つのＲｂ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。別の特定の実施形態において、Ｒ２は、１つのＲｂ基により置換されているフェニルであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここでＲｂは、ハロまたは−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されているフェニルであり、ここで、Ｒｂは、ハロまたは−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここでＲｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されているフェニルであり、ここでＲｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここでＲｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されているフェニルであり、ここでＲｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、ここでＲｂは−ＮＲ８ｃＲ８ｄであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されているフェニルであり、Ｒｂは−ＮＲ８ｃＲ８ｄであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ（ＣＨ３）である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲｂ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここでＲｂは上で定義されている通りである。別の特定の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲｂ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここでＲｂは上で定義されている通りである。別の特定の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは上で定義されている通りである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂはハロまたは−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂはハロまたは−ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＮである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂは１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されているＣ１−４アルキルであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
別の最も特定の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂは１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。別の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｂは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより置換されているＣ１−４アルコキシであり、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｂは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＩＩのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂは−ＮＲ８ｃＲ８ｄであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｂ基により置換されており、ここで、Ｒｂは−ＮＲ８ｃＲ８ｄであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｂは、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ（ＣＨ３）である。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶ：
Figure 2019112449
 （式中、Ｃｙは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む４から１０員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒａは既に定義されている通りであり、下付き文字のｎは、０、１または２である。）
によるものである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、Ｃｙは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルである。特定の実施形態において、Ｃｙはピペリジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは１または２であり、Ｒａは、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルである。特定の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３またはフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌまたはフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ａは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ａは、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＣ１−４アルコキシである。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＣ１−４アルコキシにより場合によって置換されている。より特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３により場合によって置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３または−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ａは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ａは、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＣ１−４アルコキシである。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ａは、ハロ、ＯＨ、ＣＮまたはＣ１−４アルコキシである。より特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３により場合によって置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＯＣＦ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ａは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ａは−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊは、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ａは−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊは、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ａは、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択される−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により場合によって置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ａは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ａは−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊは、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ａは−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊは、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒａは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ａは、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒａは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択される−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により場合によって置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは、１または２であり、Ｒａは、−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒａは−ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂはそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される。より特定の実施形態において、Ｒａは、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶによるものであり、式中、下付き文字のｎは０である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３はＣ３−７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｃ基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つのＲｃ基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、ハロ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｃは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらなるより特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｃは上で定義されている通りである。特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。別の特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。より特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃはフェニルである。別の特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは上で記載されている通りである。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により置換されているフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたは−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは上で記載されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｃは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたは−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより置換されており、ここで、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは上で記載されている通りである。最も特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールである。別の最も特定の実施形態において、Ｒｃは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つまたは２つの独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｃ基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲｃ基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、ハロ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｃは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｃは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃはフェニルである。別の特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは上で記載されている通りである。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により置換されているフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたは−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより置換されている５から６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは上で記載されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｃは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。別のより特定の実施形態において、Ｒｃは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたは−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより置換されており、ここで、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは上で記載されている通りである。最も特定の実施形態において、Ｒｃは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により置換されている５から６員の単環式ヘテロアリールである。別の最も特定の実施形態において、Ｒｃは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３はＣ６−１０単環式または二環式アリールである。特定の実施形態において、Ｒ３はフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｄは上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｄ基により置換されているフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒｄは、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｄは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｄは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｄは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ３−７シクロアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。最も特定の実施形態において、Ｒｄはシクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールであり、Ｒｃは上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒｄは−ＮＨ−フェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、ジヒドロイソインドール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはジヒドロベンゾジオキシンであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、インダンまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、ピラゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。別の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つまたは２つの独立して選択されるＲｄ基により置換されている。より特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つのＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つのＲｄ基により置換されている。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｄは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ７ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。別さらにのより特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｄは上で定義されている通りである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。さらに別のより特定の実施形態において、Ｒｄは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、ここで、Ｒ７ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｃ３−７シクロアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロブチル、シロペンチル、またはシクロヘキシルである。最も特定の実施形態において、Ｒｄはシクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである。より特定の実施形態において、Ｒｄは、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｒｄは、上で記載されている通りである。特定の実施形態において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている。特定の実施形態において、Ｒｄは−ＮＨ−フェニルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒｄは、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒｄは、ハロ、ＣＮおよびＯＨから選択される。より特定の実施形態において、Ｒｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３はＣ２−６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３はＣ３−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。より特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨ３）である。最も特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（ＣＨ３）３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ３は、１つのＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されている。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮにより置換されているＣ１−６アルキルである。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルであり、ここでＲｅは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されており、ここでＲｅは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシである。より特定の実施形態において、Ｒｅは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。別のより特定の実施形態において、Ｒｅは、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されているＣ１−４アルコキシであり、ここで、Ｒ７ｅは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。さらなるより特定の実施形態において、Ｒｅは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより置換されており、Ｒ７ｅはそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である。最も特定の実施形態において、Ｒｅは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｈであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されており、Ｒｅは、Ｃ３−７シクロアルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｈであり、これらはそれぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）−シクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ３は、
Figure 2019112449
 （式中、Ｒｅ１は、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである。）である。特定の実施形態において、Ｒｅ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルにより場合によって置換されている。特定の実施形態において、Ｒｅ１は、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルにより場合によって置換されている。最も特定の実施形態において、Ｒｅ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。別の最も特定の実施形態において、Ｒｅ１は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＮである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉによるものであり、式中、Ｒ３は、
Figure 2019112449
 （式中、Ｒｅ２は、Ｃ３−７シクロアルキルである。）である。特定の実施形態において、Ｒｅ２は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。より特定の実施形態において、Ｒｅ２はシクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルであり、ここでＲｅは、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたは−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されているフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されており、ここでＲｅは、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されているフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒｅは、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＮにより場合によって置換されているフェニルである。より特定の実施形態において、Ｒｅは、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されているフェニルであり、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆはそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ３は、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルであり、ここでＲｅは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されており、ここでＲｅは、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、これらはそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたは−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。より特定の実施形態において、Ｒｅは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＮまたは−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆはそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ１はＨである。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ１は−ＣＨ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ１は−ＣＦ３である。
一実施形態において、本発明の化合物は式Ｉ−ＩＶのいずれか１つによるものであり、式中、Ｒ１はシクロプロピルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（イソインドリン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（３−シアノベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
２−（シクロペンタンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（３−フルオロベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−クロロベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（３−メトキシベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−クロロベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−メトキシベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−シアノベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−メトキシベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−シアノベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−フルオロベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−ブチルアミド−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（１−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−フルオロチオフェン−２−カルボキサミド、
２−（３−フェニルプロパンアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
２−（シクロプロパンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
２−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−メチルシクロプロパンカルボキサミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（モルホリノスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−メトキシベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−シクロプロピルベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−シアノシクロプロパンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド）−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）チアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−メトキシ−４−（フェニルアミノ）ベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）−３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−３−フルオロピコリンアミド、
５−（モルホリノスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（ベンジルスルホニル）−３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−４−メチル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−４−メチル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−４−メチル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（ピリジン−２−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−４−メチル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）ピコリンアミド、
４−メチル−５−（モルホリノスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）オキサゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−４−メチル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−４−メチル−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
４−メチル−５−（フェニルスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
４−メチル−５−（モルホリノスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（２−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（２−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−エチルフェニルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２−ピバルアミドチオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）スルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（エチルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（シクロヘキシルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（４−メトキシベンジルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、
２−（４−クロロ−２−フルオロベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（３−シクロプロピルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−メトキシ−４−メチルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−メチルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（３−ヒドロキシベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２，４−ジフルオロベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（１，４−オキサゼパン−４−イルスルホニル）−３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−カルバモイル−５−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−２−イルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（イソインドリン−２−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）スルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−フルオロベンジル）スルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）スルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（４−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（４−フェニルピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−シアノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（イソプロピルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
２−（４−フルオロ−２−メトキシベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−フルオロ−２−メチルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（３−シアノアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（ピリジン−２−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（２−イソプロピルフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（ｏ−トリルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（２−メトキシフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルスルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−フルオロベンズアミド）−５−（Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５−（イソプロピルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（３−フルオロアゼチジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）スルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（アゼチジン−１−イルスルホニル）−３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド）−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−３，５−ジイソプロピルベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド）−５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（メチルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（イソプロピルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（２−イソプロピルフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−メトキシプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−２−フルオロニコチンアミド、
５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，５−ジメチルモルホリノスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−イソプロピルスルファモイル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（４−メトキシピペリジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（２−メチルモルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，３−ジメチルモルホリノスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（４−メトキシフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２，６−ジクロロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）ピリダジン−４−カルボキサミド、
５−（２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２，６−ジメチルモルホリノスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，５−ジメチルモルホリノスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，３−ジメチルモルホリノスルホニル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−５−（２，５，５−トリメチルモルホリノスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（３−イソプロポキシフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−５−フルオロピコリンアミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−メトキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３−メチルブタ−２−エンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）プロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−カルバモイル−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（３−メチルピリジン−２−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（４−イソプロポキシフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
２−（２，３−ジヒドロキシプロパンアミド）−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−（ジメチルアミノ）フェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（２−イソプロピルフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
１−（３−カルバモイル−５−（２−イソプロピルフェニルスルホニル）チオフェン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート、
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（６−メチル−ピリジン−３−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（２−メチル−ピリジン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（４−フルオロ−２−（メトキシメチル）フェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（２−メトキシフェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）−５−（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルスルファモイル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３，３−ジメチル−アゼチジン−１−スルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−エチル−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２−フルオロ−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（トルエン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（３−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２−［（１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−５−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２−クロロ−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（４−イソプロポキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−５−［（２−メチル−３−ピリジル）スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホニル］−２−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド、
５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
２−［（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１、および
５−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、鏡像異性体１
から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、
５−（２，６−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）スルホニル−２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブタノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−クロロフェニル）スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブタノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−シアノフェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［（５−メチル−２−ピリジル）スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［（６−クロロ−３−ピリジル）スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［５−（トリフルオロメトキシ）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［５−（ジフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−５−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−シアノ−５−メチル−フェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−（４−メトキシフェニル）スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−（２−ヒドロキシプロパノイルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，５−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−（ジフルオロメトキシ）−４，６−ジフルオロ−フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（３−シアノフェニル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［３，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［６−メチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−（６−クロロ−５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシ−４−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［６−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−（３−イソプロピル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［２−（トリフルオロメチル）−３−チエニル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［３−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［（２−クロロ−５−シアノ−４−ピリジル）スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［（１−メチル−２，４−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド、
２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［［６−（ヒドロキシメチル）−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］スルホニル］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−４−メチル−チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［［５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］スルホニル］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−カルバモイル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−チエニル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［３−カルバモイル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−チエニル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、
５−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］チオフェン−３−カルボキサミド、および
２−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド
から選択される。
一実施形態において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、医薬として許容される塩である。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、本化合物の溶媒和物である。
一態様において、本明細書において記載されている実施形態のいずれか１つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容される塩の溶媒和物である。
各実施形態について指定されている基は一般に、上に個別に列挙されているが、本発明の化合物は、上の式中のいくつかの実施形態または各実施形態、および本明細書において示されている他の式が、それぞれの可変基について、それぞれ指し示されている特定の構成要素または基の１つ以上から選択されることを含む。したがって、本発明は、この範囲内に、こうした実施形態のすべての組合せを含むことが意図される。
各実施形態について指定されている基は一般に、上に個別に列挙されているが、本発明の化合物は、この化合物について、１つ以上の可変基（例えば、Ｒ基）が、上に列挙されている式のいずれかによる１つ以上の実施形態から選択されるものとすることができる。したがって、本発明は、この範囲内に、開示されている実施形態のいずれかからの可変基のすべての組合せを含むことが意図される。
あるいは、１つの基または１つの実施形態またはこれらの組合せから指定される１つ以上の可変基が除外されることも、本発明により企図される。
ある特定の態様において、本発明は、上の式による化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、本発明の化合物の誘導体であって、代謝により開裂可能な基を有しており、加溶媒分解または生理的条件下、医薬としてインビボで活性な本発明の化合物になる誘導体を指す。こうした例は、以下に限定されないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどを含む。
本発明の化合物の別の誘導体は、これらの酸と酸誘導体の形態の両方で活性を有しているが、酸に敏感な形態が、哺乳生物における溶解度、組織適合性という利点、または放出遅延をもたらすことが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ、１９８５年）。プロドラッグは、例えば親酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル、または親酸の化合物と置換もしくは無置換アミンとの反応により調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合無水物などの、当分野の医師に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性側鎖基から誘導される、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステル、アミド、および無水物は、好ましいプロドラッグである。一部の場合、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの、二重エステル型プロドラッグを調製するのが望ましい。特に有用なものは、本発明の化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
条項
１）式Ｉによる化合物：
Figure 2019112449
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｌは−ＮＲ４−であり、
下付き文字のｍは、０または１であり、
Ｒ２は、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
であり、
Ｒ３は、
・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、フェニル
・Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されているフェニル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
・Ｃ２−６アルケニル、
・Ｃ３−６アルキル、または
１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ４は、
・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
であり、
Ｒ５はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ、
・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・１つ以上の独立して選択される
・ハロ、
・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
・Ｃ１−４アルコキシ、
により場合によって置換されているフェニル、
から独立して選択され、
Ｒ６はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒａはそれぞれ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
・フェニル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
から選択され、
Ｒｂはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
から選択され、
Ｒｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒｄはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨ−フェニル
から選択され、
Ｒｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはこの溶媒和物の医薬として許容される塩。
２）条項１による化合物
Figure 2019112449
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｌは−ＮＲ４−であり、
下付き文字のｍは、０または１であり、
Ｒ２は、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
であり、
Ｒ３は、
・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
・Ｃ３−６アルキル、または
・１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
であり、
Ｒ４は、
・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル
であり、
Ｒ５はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ、
・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・１つ以上の独立して選択される
・ハロ、
・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
・Ｃ１−４アルコキシ、
により場合によって置換されているフェニル
から独立して選択され、
Ｒ６はそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
・Ｃ１−４アルコキシ、
から独立して選択され、
Ｒａはそれぞれ、
・ハロ、
・ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
・フェニル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
から選択され、
Ｒｂはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、および
・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
から選択され、
Ｒｃはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・オキソ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒｄはそれぞれ、
・ハロ、
・−ＣＮ、
・−ＯＨ、
・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
・Ｃ３−７シクロアルキル、
・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
・−ＮＨ−フェニル
から選択され、
Ｒｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
から選択され、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
・ハロ、
・ＯＨ、
・−ＣＮ、
・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
・Ｃ１−４アルコキシ
から独立して選択され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、または溶媒和物の医薬として許容される塩。
３）下付き文字のｍが１である、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４）式ＩＩ：
Figure 2019112449
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、条項１において記載されている通りである。）
による、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５）Ｒ４がＣ１−６アルキルである、条項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６）Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、条項５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７）Ｒ４が、１つ、２つまたは３つの独立して選択されるＲ６基により置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ６が条項１において記載されている、条項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８）Ｒ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、条項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９）Ｒ６が−ＮＲ８ｇＲ８ｈであり、Ｒ８ｇおよびＲ８ｈがそれぞれ、条項１において記載されている通りである、条項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０）Ｒ６が−ＮＲ８ｇＲ８ｈであり、Ｒ８ｇおよびＲ８ｈがそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される、条項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１）Ｒ４が、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ３または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＣＨ３から選択される、条項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２）Ｒ４がＣ３−７シクロアルキルである、条項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３）Ｒ４がシクロプロピルである、条項１２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４）式ＩＩＩ：
Figure 2019112449
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、条項１において記載されている通りである。）
による、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１５）Ｒ２が、Ｃ１−４アルキルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１６）Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１７）Ｒ２が、１つ以上の独立して選択されるＲ５基により置換されているＣ１−４アルキルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１８）Ｒ５が、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはフェニルである、条項１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１９）Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項１７または１８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２０）Ｒ５が、−ＮＲ８ｅＲ８ｆであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ、条項１において記載されている通りである、条項１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２１）Ｒ６が、−ＮＲ８ｅＲ８ｆであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆがそれぞれ、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される、条項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２２）Ｒ５が、１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル（このアルキルは、１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されている。）またはＣ１−４アルコキシにより置換されているフェニルである、条項１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２３）Ｒ５が、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３または−ＣＦ３により置換されているフェニルである、条項２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２４）Ｒ２が、Ｃ３−７シクロアルキルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２５）Ｒ２が、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項２４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２６）Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２７）Ｒ２が、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２８）Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
２９）Ｒ２が、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニルまたは２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカンであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３０）Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕまたはフェニルである、条項２８または２９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３１）Ｒａが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、Ｒ７ａが条項１において記載されている通りである、条項２８または２９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３２）Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、Ｒ７ａが条項１において記載されている通りである、条項３１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３３）Ｒ７ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項３１または３２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３４）Ｒ７ａが、−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項３１または３２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３５）Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３６）Ｒ２が、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により置換されているテトラヒドロピリジニルである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３７）Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕまたはフェニルである、条項３５または３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３８）Ｒａが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、Ｒ７ａが条項１において記載されている通りである、条項３５または３６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
３９）Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、Ｒ７ａが条項１において記載されている通りである、条項３８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４０）Ｒ７ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項３８または３９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４１）Ｒ７ａが、−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項３８または３９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４２）Ｒ２が、Ｃ６−１０単環式または二環式アリールである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４３）Ｒ２が、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４４）Ｒｂが、Ｆ、ＣｌまたはＣＮである、条項４３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４５）Ｒｂが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂが条項１において記載されている通りである、条項４３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４６）Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂが条項１において記載されている通りである、条項４５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４７）Ｒ７ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項４５または４６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４８）Ｒ７ｂが、−ＮＲ８ｃＲ８ｄであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項４５または４６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
４９）Ｒ２が、フェニルである、条項４２から４８のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５０）Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５１）Ｒ２が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５２）Ｒｂが、Ｆ、ＣｌまたはＣＮである、条項５１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５３）Ｒｂが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂが条項１において記載されている通りである、条項５１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５４）Ｒｂが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されており、Ｒ７ｂが条項１において記載されている通りである、条項５３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５５）Ｒ７ｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項５３または５４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５６）Ｒ７ｂが、−ＮＲ８ｃＲ８ｄであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項５３または５４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５７）Ｒ２が、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項５０から５６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５８）式ＩＶ：
Figure 2019112449
 （式中、Ｃｙは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む４から１０員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒａは条項１において記載されている通りであり、下付き文字のｎは、０、１または２である。）
による、条項１または２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
５９）Ｃｙが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルである、条項５８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６０）下付き文字のｎが１または２である、条項５８または５９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６１）Ｒａが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯｔＢｕまたはフェニルである、条項５８または５９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６２）Ｒａが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、Ｒ７ａが条項１において記載されている通りである、条項５８または５９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６３）Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されており、Ｒ７ａが条項１において記載されている通りである、条項６２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６４）Ｒ７ａが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項６２または６３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６５）Ｒ７ａが、−ＮＲ８ｉＲ８ｊであり、Ｒ８ｉおよびＲ８ｊが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項６２または６３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
６６）下付き文字のｎが０である、条項５８または５９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６７）Ｒ３が、Ｃ３−７シクロアルキルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６８）Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されているＣ３−７シクロアルキルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
６９）Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項６７または６８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７０）Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソまたはＣＮである、条項６８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７１）Ｒｃが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、Ｒ７ｃが条項１において記載されている通りである、条項６８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７２）Ｒｃが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、Ｒ７ｃが条項１において記載されている通りである、条項６８に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７３）Ｒ７ｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項７１または７２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７４）Ｒｃが、フェニルである、条項６７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７５）Ｒｃが、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＮにより置換されているフェニルである、条項６７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７６）Ｒｃが、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ａＲ９ｂにより置換されているフェニルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項６７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７７）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項６７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７８）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＮにより置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項６７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
７９）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ａＲ９ｂにより置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項６７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
８０）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項７７、７８または７９に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８１）Ｒ３が、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
８２）Ｒ３が、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８３）Ｒ３が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである、条項８１または８２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８４）Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、オキソまたはＯＨである、条項８２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８５）Ｒｃが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、Ｒ７ｃが条項１において記載されている通りである、条項８２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８６）Ｒｃが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されており、Ｒ７ｃが条項１において記載されている通りである、条項８２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８７）Ｒ７ｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項８５または８６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８８）Ｒｃが、フェニルである、条項８３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
８９）Ｒｃが、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＮにより置換されているフェニルである、条項８３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９０）Ｒｃが、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ａＲ９ｂにより置換されているフェニルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項８３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９１）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項８３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９２）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＣＮにより置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項８３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９３）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ａＲ９ｂにより置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項８３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
９４）Ｒｃが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項９１、９２または９３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９５）Ｒ３が、Ｃ６−１０単環式または二環式アリールである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９６）Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているＣ６−１０単環式または二環式アリールである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９７）Ｒ３が、フェニルである、条項９５または９６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９８）Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、条項９６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
９９）Ｒｄが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、Ｒ７ｄが条項１において記載されている通りである、条項９６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１００）Ｒｄが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、Ｒ７ｄが条項１において記載されている通りである、条項８７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０１）Ｒ７ｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項９９または１００に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０２）Ｒｄが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項９６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０３）Ｒｄが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項９６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０４）Ｒｄが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項１０３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０５）Ｒｄが、−ＮＨ−フェニルである、条項９６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０６）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しているフェニルである、条項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０７）Ｒ３が、ジヒドロイソインドール、ベンゾジオキソール、ジヒドロベンゾオキサゾールまたはジヒドロベンゾジオキシンであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、条項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０８）Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨである、条項１０６または１０７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１０９）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１０）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリールである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１１）Ｒ３が、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項１０９または１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１２）Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、条項１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１３）Ｒｄが、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、Ｒ７ｄが条項１において記載されている通りである、条項１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１４）Ｒｄが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されており、Ｒ７ｄが条項１において記載されている通りである、条項１１３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１５）Ｒ７ｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、条項１１３または１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１６）Ｒｄが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、条項１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１７）Ｒｄが、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１８）Ｒｄが、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジルまたはピラジニルである、条項１１７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１１９）Ｒｄが、−ＮＨ−フェニルである、条項１１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２０）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリールである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２１）Ｒ３が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリールである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２２）Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＯＨから選択される、条項１２０または１２１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２３）Ｒ３が、Ｃ２−６アルケニルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２４）Ｒ３が、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）または−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）である、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２５）Ｒ３が、Ｃ３−６アルキルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２６）Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキルである、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２７）Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨ３）である、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２８）Ｒｅが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１２９）Ｒｅが、Ｃ１−４アルコキシであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されており、Ｒ７ｅが条項１において記載されている通りである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３０）Ｒｅが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されており、Ｒ７ｅが条項１において記載されている通りである、条項１３４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３１）Ｒ７ｅが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ３）２である、条項１３４または１２１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３２）Ｒｅが、フェニルである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３３）Ｒｅが、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＮにより置換されているフェニルである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３４）Ｒｅが、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより置換されているフェニルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、条項１において記載されている通りである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３５）Ｒｅが、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより置換されているフェニルであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３６）Ｒｅが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３７）Ｒｅが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＮにより置換されている、５から６員の単環式またはヘテロアリールである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３８）Ｒｅが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより置換されている、５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、条項１において記載されている通りである、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１３９）Ｒｅが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択される−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより置換されている５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から独立して選択される、条項１２６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩
１４０）Ｒｅが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から６員の単環式またはヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである、条項１３６から１３９のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４１）Ｒ３が、
Figure 2019112449
 （式中、Ｒｅ１は、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである。）である、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４２）Ｒｅ１が、１つ以上の独立して選択されるハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−７シクロアルキルにより場合によって置換されているＣ１−５アルキルである、条項１４１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４３）Ｒｅ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、条項１４１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。別の最も特定の実施形態において、Ｒｅ１は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＮである。
１４４）Ｒ３が、
Figure 2019112449
 （式中、Ｒ４ｂはＣ３−７シクロアルキルである。）である、条項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４５）Ｒｅ２が、シクロプロピルである、条項１４４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４６）Ｒ１が、Ｈである、条項１から１４５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４７）Ｒ１が、−ＣＨ３である、条項１から１４５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
１４８）医薬として許容される担体、および医薬として有効な量の条項１から１４７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
１４９）さらなる治療剤を含む、条項１３４に記載の医薬組成物。
１５０）医薬において使用するための、条項１から１４７のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または条項１４８もしくは１４９に記載の医薬組成物。
１５１）嚢胞性線維症の処置において使用するための、条項１から１４７のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または条項１４８もしくは１４９に記載の医薬組成物。
１５２）前記処置を行うのに十分な量の、条項１から１４７のいずれか一項に記載の化合物、または条項１４８もしくは１４９に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、嚢胞性線維症の処置方法。
１５３）嚢胞性線維症が、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる、条項１５１に記載の使用または条項１５２に記載の方法。
１５４）クラスＩ変異が、Ｇ４５２Ｘおよび／またはＷ１２８２Ｘである、条項１５３に記載の使用または方法。
１５５）クラスＩＩ変異が、Ｆ５０８ｄｅｌおよび／またはＮ１３０３Ｋである、条項１５３に記載の使用または方法。
１５６）クラスＩＩＩ変異が、Ｇ５５１Ｄ、Ｒ５５３Ｇ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｇ１７８Ｒおよび／またはＳ５４９Ｎである、条項１５３に記載の使用または方法。
１５７）クラスＩＶ変異が、Ｒ１１７Ｈおよび／またはＲ３３４Ｗである、条項１５３に記載の使用または方法。
１５８）クラスＶＩ変異がレスキューされたＦ５０８ｄｅｌである、条項１５３に記載の使用または方法。
１５９）条項１から１４７のいずれか一項に記載の化合物、または条項１４８もしくは１４９に記載の医薬組成物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項１５２に記載の方法。
１６０）さらなる治療剤が、嚢胞性線維症を処置するための薬剤である、条項１４９に記載の医薬組成物、または請求項１５９に記載の方法。
医薬組成物
本発明の化合物は、医薬品として使用される場合、医薬組成物の形態で、通常、投与される。こうした組成物は、医薬品分野において周知の方法で調製され、少なくとも１つの式Ｉによる本発明の活性化合物を含むことができる。一般に、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される本発明の実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況に照らし合わせて、医師により典型的に決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内および鼻内を含む、様々な経路により投与され得る。所期の送達経路に応じて、本発明の化合物は、注射可能な組成物か経口用組成物のいずれかとして、またはすべてが経皮投与向けの膏剤として、ローション剤としてもしくはパッチ剤として、好ましくは製剤化される。
経口投与向け組成物は、バルク液状溶液剤もしくは懸濁剤、またはバルク散剤の形態をとることができる。しかし、さらに一般に、本組成物は、正確な投与量を容易にする単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物向けの一体投与量として好適な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬用賦形剤、ビヒクルまたは担体と一緒になって、所望の治療効果を生じるように算出された、所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、液状組成物からなる予め充填されたアンプルもしくはシリンジ、予め測定されたアンプルもしくはシリンジ、または固形組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などを含む。こうした組成物において、式Ｉによる本発明の化合物は、通常、少量の構成成分（約０．１から約５０重量％、または好ましくは約１から約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態を形成する一助となる、様々なビヒクルまたは担体、および加工助剤である。
経口投与に適した液状形態は、緩衝剤、懸濁化剤および分散剤、着色剤、着香剤などを含む、適切な水性または非水性ビヒクルを含んでもよい。固形形態は、例えば、以下の任意の成分、または類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミントもしくはオレンジ香料などの着香剤である。
注射可能な組成物は、注射可能な滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水、または当分野で公知の他の注射可能な担体に、一般に基づく。先の通り、こうした組成物中の式Ｉによる本発明の活性化合物は、通常、多くの場合、約０．０５から１０重量％となる少量の構成成分であり、残りは注射可能な担体などである。
経皮用組成物は、一般に約０．０１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．５から約１５重量％の範囲の量で活性成分を含有する、局所用軟膏剤またはクリーム剤として、通常、製剤化される。活性成分は、軟膏剤として製剤化される場合、パラフィンまたは水相溶性軟膏基剤のいずれかと、通常、組み合わされる。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型のクリーム基剤を含む、クリーム剤中に製剤化され得る。こうした経皮用製剤は当分野において周知であり、一般に、該活性成分または製剤の皮膚浸透の安定性を増強するための追加成分を含む。こうした公知の経皮用製剤および成分がすべて、本発明の範囲内に含まれている。
本発明の化合物は、経皮用装具によっても投与され得る。したがって、経皮投与は、レザバーまたは多孔質膜タイプか個体マトリックス変形品（ｖａｒｉｅｔｙ）のどちらかのパッチ剤を使用して行われ得る。
経口投与可能、注射可能または局所投与可能な組成物向けの上記の構成成分は、単なる代表に過ぎない。別の物質および加工技法などが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５年、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８章に説明されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態において、または徐放性薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見いだされ得る。
以下の製剤例は、本発明により調製され得る代表的な医薬組成物を例示している。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
製剤１−錠剤
式Ｉによる本発明の化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。この混合物は、打錠器において、２４０から２７０ｍｇの錠剤（式Ｉによる本発明の活性化合物は、錠剤あたり８０から９０ｍｇ）に形成され得る。
製剤２−カプセル剤
式Ｉによる本発明の化合物は、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合され得る。この混合物は、２５０ｍｇのカプセル剤（式Ｉによる本発明の活性化合物は、カプセル剤あたり１２５ｍｇ）へと充填され得る。
製剤３−液剤
式Ｉによる本発明の化合物（１２５ｍｇ）が、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合され得、得られた混合物がブレンドされて、１０番メッシュの米国ふるいに通して、次に、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水中溶液に混合され得る。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤および色素を水により希釈し、撹拌しながら添加され得る。次に、撹拌しながら、十分な水が添加され得る。次に、さらに十分な水が加えられて、全体積５ｍＬが生成され得る。
製剤４−錠剤
式Ｉによる本発明の化合物は、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合され得る。少量のステアリン酸マグネシウムが、滑沢剤として添加され得る。この混合物は、打錠器において、４５０から９００ｍｇの錠剤（式Ｉによる本発明の活性化合物は１５０から３００ｍｇ）に形成され得る。
製剤５−注射
式Ｉによる本発明の化合物が、滅菌された緩衝化生理食塩水の注射可能な水性媒体に溶解または懸濁されて、約５ｍｇ／ｍＬの濃度にされ得る。
製剤６−局所
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）が約７５℃において溶解されることができ、次に、水（約３７０ｇ）に溶解した、式Ｉによる本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）からなる混合物を加えることができ、得られた混合物は、凝固するまで撹拌され得る。
処置方法
一実施形態において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置において使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
別の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症の処置において使用する医薬の製造に使用するための、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物および他の治療剤を含む、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、他の治療剤は、嚢胞性線維症処置剤である。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
処置態様の追加的な方法において、本発明は、嚢胞性線維症に罹患している哺乳動物の処置方法であって、本明細書において記載されている、有効量の本発明の化合物または１種以上の医薬組成物の、これを必要とする患者への投与を含む、方法を提供する。より特定の実施形態において、嚢胞性線維症は、クラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶＩ変異により引き起こされる。
本発明の化合物は、単独の活性剤として投与され得る、または同じもしくは類似の治療活性を実証する他の化合物であって、こうした組合せ投与に対して安全であることおよび有効であることが決定されている、他の化合物を含めた、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。具体的な実施形態において、２種（またはこれ超）の共投与により、使用されるそれぞれのものの用量をかなり低下させることができ、これにより、観察される副作用が軽減する。
一実施形態において、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施形態において、前記医薬組成物は、さらなる活性成分を追加的に含む。
一実施形態において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症を処置するための他の治療剤と共投与され、特定の薬剤は、以下に限定されないが、抗生物質（例えば、アミノグリコシド、コリスチン、アズトレオナム、シプロフロキサシン アジスロマイシン）、去痰薬（例えば、高張生理食塩水、アセチルシステイン、ドルナーゼアルファ、デヌホソール）、ＣＦＴＲ矯正剤（例えば、ＶＸ−８０９、ＶＸ−６６１、ＶＸ−９８３）、膵酵素補充物（例えば、パンクレアチン、パンクレリパーゼ）を含む。
当業者に明らかな通り、共投与として、同じ処置レジメの一部として、患者に２種以上の治療剤を送達する任意の手段が含まれる。２種以上の薬剤が、単一製剤中で同時に投与され得るが、これは必須ではない。これらの薬剤は、異なる製剤中および異なる時間において投与され得る。
化学的合成手順
一般
本発明の化合物は、以下の一般方法および手順を使用し、容易に入手可能な出発原料から調製され得る。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記されない限り、他の工程条件も使用され得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒により様々となり得るが、こうした条件は、型通りの最適化手順により、当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかな通り、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要になることがある。特定の官能基に適した保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適した条件は、当分野において周知である（Ｇｒｅｅｎｅ，ＴＷ、Ｗｕｔｓ，ＰＧＭ、１９９１年）。
本明細書の上で定義されている本発明の化合物の調製、およびこの比較例に関する詳細を含めた以下の方法が提示されている。本発明の化合物は、有機合成の当業者によって、公知または市販の出発原料および試薬から調製され得る。
試薬はすべて市販グレードであり、特に明記しない限り、さらに精製することなく入手したまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応に、市販の無水溶媒を使用した。特に指定しない限り、すべての他の場合において、試薬グレードの溶媒を使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル６０（３５から７０μｍ）上で行った。薄層クロマトグラフィーは、事前コーティングされているシリカゲルＦ−２５４プレート（厚さ０．２５ｍｍ）を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００ＮＭＲ分光器（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ３００ＮＭＲ分光器（３００ＭＨｚ）で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関するケミカルシフト（δ）は、内部参照として、テトラメチルシラン（δ０．００）または適切な残留溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対する、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインティプル（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）およびブロード（ｂｒ）として示される。エレクトロスプレイＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓプラットフォームＬＣ／ＭＳ分光器で、またはＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ検出器３１００分光器に連結したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣを用いて得た。使用カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×５０ｍｍ Ｌ、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍ Ｌ、またはＷａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ５μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。この方法は、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント（Ｈ２Ｏは、０．１％ＴＦＡまたは０．１％ＮＨ３のどちらか一方を含有している。）またはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏグラジエント（Ｈ２Ｏは、０．０５％ＴＦＡを含有している。）のどちらかを使用している。マイクロ波加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを使用して行った。
ラセミ混合物は、ＵＶ検出を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで分離した。使用カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）。使用溶媒：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。あるいは、分離は、ＳＦＣ２システムを使用して行った。使用カラム：Ｌｕｘセルロース−４。使用溶媒：ＣＯ２およびＭｅＯＨ。鏡像異性体純度は、ＵＶ検出を使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００システムで決定した。使用カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）。使用溶媒：ｉＰｒＯＨおよびｔＢＭＥ。
実験項目において使用した略語のリスト：
Figure 2019112449
Figure 2019112449
本発明の化合物の合成的調製
［実施例１］ 一般的合成方法
本発明および比較例の化合物は、以下のスキームに従って生成することができる。
Figure 2019112449
Figure 2019112449
Figure 2019112449
Figure 2019112449
Figure 2019112449
Figure 2019112449
［実施例２］ 中間体の合成
中間体１：２−アセチルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（２０．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却する。この溶液に、塩化アセチル（１１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水により希釈し、得られた懸濁液をろ過する。ケーキを真空オーブン中、５０℃で一晩、乾燥すると、所望の生成物が得られる。
中間体２：２−アセチルアミノ−５−クロロ−チオフェン３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アセチルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（２．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解する。ＮＣＳ（１．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で撹拌する。一晩撹拌した後、この混合物に別のＮＣＳ１５０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で３時間、撹拌を継続する。この混合物を溶媒蒸発させて、得られた残留物を水に懸濁して超音波処理し、ろ過すると所望の生成物が得られる。
中間体３：２−アセチルアミノ−５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アセチルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（２．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、次に、ＮＢＳ（２．８ｇ、１５．７）を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過してろ液を真空下で濃縮する。この残留物をジ−イソプロピルエーテル中で粉末にすると、所望の生成物が得られる。
中間体４：塩化５−アセチルアミノ−４−カルバモイル−チオフェン−２−スルホニル
Figure 2019112449
 無溶媒のＣｌＳＯ３Ｈ（２９ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２−アセチルアミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を、１５分かけて、小分けにして加える。次に、この混合物を５０℃で３時間、撹拌し、室温まで冷却し、次に氷冷水にゆっくり注ぐ。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃにより２回、洗浄し、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
中間体５：２−アセチルアミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却する。この溶液に、脱水ピリジン（３．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（１１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮する。得られた残留物をジ−イソプロピルエーテル中で粉末にしてろ過し、ケーキを乾燥すると、所望の生成物が得られる。
中間体６：２−アセチルアミノ−５−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アセチルアミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸アミド（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解する。ＮＣＳ（１．４７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を６０℃で１時間、撹拌する。次に、この混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。次に、有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これをこのまま使用する。
中間体７：塩化５−アセチルアミノ−４−カルバモイル−３−メチル−チオフェン−２−スルホニル
Figure 2019112449
 無溶媒のＣｌＳＯ３Ｈ（６．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。２−アセチルアミノ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド（１．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５分かけて、小分けにして加え、この混合物を４０℃で３時間撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、氷冷水上にゆっくりと注ぐ。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃにより２回、洗浄し、合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
中間体１０：［２−［（３−カルバモイル−２−チエニル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］アセテート
Figure 2019112449
 中間体８（４２ｇ、２９５ｍｍｏｌ）をピリジン（３８ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解する。この混合物を０℃に冷却する。塩化２−アセトキシイソブチリル（４８．４ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、上記の混合物に滴下して加える。添加の終了後、この混合物を室温で撹拌する。次に、この混合物を溶媒蒸発させて、得られたスラリーを水にゆっくりと加える。沈殿物が形成し、これをろ別して真空オーブン中、５０℃で乾燥する。この沈殿物をこのまま使用する。
中間体１１：［２−［（５−ブロモ−３−カルバモイル−２−チエニル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］アセテート
Figure 2019112449
 中間体１０（４６．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７００ｍＬ）に溶解する。得られた懸濁液に、ＮＢＳ（３２．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で撹拌し、この後、溶媒蒸発させるとスラリーが得られる。このスラリーを水にとると、懸濁液が得られ、これをろ過する。得られた沈殿物を真空オーブン中で乾燥し、このまま使用する。
中間体１２：［２−［（３−カルバモイル−５−クロロ−２−チエニル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル］アセテート
Figure 2019112449
 中間体１０（７８．５ｇ、２９１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８５０ｍＬ）に溶解する。得られた懸濁液に、ＮＣＳ（４２．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で撹拌し、この後、溶媒蒸発させるとスラリーが得られる。このスラリーを水にとると、懸濁液が得られ、これをろ過する。得られた沈殿物を真空オーブン中で乾燥し、このまま使用する。
中間体１３：３−［５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−カルバモイル−チオフェン−２−イルスルファニル］−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル
Figure 2019112449
 中間体１１（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍＬ）およびＤＩＥＡ（１．４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解する。次に、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸２−エチルヘキシルエステル（１．１４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液にＮ２を流す。反応混合物を１１０℃で一晩、撹拌する。溶媒蒸発後、この粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製する。得られた生成物は、油状物として得られ、これは一晩で結晶化する。得られた生成物をこのまま使用する。
Figure 2019112449
Figure 2019112449
［実施例３］ 本発明の化合物を調製するための一般合成法
方法Ａ：チオフェン環のハロゲン化
Figure 2019112449
 チオフェン（１当量）をＡｃＯＨと混合する。ＮＸＳ（１．０５当量）の添加後、得られた反応混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この懸濁液を水により希釈して、ろ過する。このケーキを乾燥し、このまま、次の反応に使用する。
方法Ｂ１：Ｂｕｃｈｗａｌｄ
Figure 2019112449
 チオフェン−臭化物（１当量）、Ｒ’ＳＨ（１．０５当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を脱気した１，４−ジオキサンに溶解する。別の、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０８当量）の脱気した１，４−ジオキサン中溶液を５分、超音波処理し、次に上記の反応混合物に加える。得られた混合物を１００℃で撹拌する。１．５時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると所望の生成物が得られ、これを精製することなく次の工程に使用する。
方法Ｂ２：Ｂｕｃｈｗａｌｄ
Figure 2019112449
 ジオキサン中のチオフェン−臭化物（１当量）、Ｒ２ＳＨ（１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）、ＤｉＰＰＦ（０．０６当量）およびＮａＯｔＢｕ（１．２当量）からなる混合物を、密閉バイアル中、１００℃に加熱する。一晩加熱した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して、シリカプラグ上でろ過する。溶媒蒸発させると所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく使用する。ジオキサンの代わりに、トルエンのような溶媒を使用することができる。塩基であるＮａＯｔＢｕをＤＢＵに置きかえることができる。
方法Ｂ３：Ｂｕｃｈｗａｌｄ
Figure 2019112449
 ジオキサン中のチオフェン（１当量）、ハロゲン化アリール（１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５当量）、ＤｉＰＰＦ（０．０６当量）およびＤＢＵ（２当量）からなる混合物を、密閉バイアル中、Ｎ２雰囲気下、９５℃に加熱する。一晩加熱した後、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して、シリカプラグ上でろ過する。溶媒蒸発させると粗製混合物が得られ、このまま使用する、またはクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｃ：ＳＮＡｒ
Figure 2019112449
 チオフェン−塩化物（１．０当量）を脱水ＮＭＰに溶解する。得られた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）および所望のチオール（１．１当量）を加える。この混合物をＮ２下、１１０℃で３時間、加熱し、次に室温まで冷却する。溶液をＥｔＯＡｃにより希釈すると有機相が得られ、これを水により洗浄する。次に、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空下で濃縮すると所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなくこのまま使用する。
方法Ｃ２：ＳＮＡｒ
Figure 2019112449
 クロロ−ピリジン（１当量）をＭＴＢＥに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却する。次に、ＮａＯＭｅ（１当量、ＭｅＯＨ中の２５％溶液）を加え、この混合物を室温で撹拌する。反応が完了していない場合、ＮａＯＭｅ（１当量、ＭｅＯＨ中の２５％溶液）を加える。溶媒を蒸発させると粗製混合物が得られ、これをこのまま使用することができ、またはクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得ることができる。
方法Ｄ１：過酸化水素によるチオ−エーテルのスルホンへの酸化
Figure 2019112449
 ＡｃＯＨ中のチオエーテル（１当量）の懸濁液を、Ｈ２Ｏ２（３当量）により滴下して処理する。得られた混合物を６５℃で一晩、撹拌する。次に、この混合物を蒸発乾固させ、得られた残留物をシリカプラグ上、溶離液としてＥｔＯＡｃを使用してろ過する。次に、ろ液を真空下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨによる粉末化、または分取クロマトグラフィーによる精製のどちらかにより、所望の生成物が得られる。
Ｒ２０がアセチル保護アルコールを含有する場合、このエステルはＨ２Ｏ２により酸化している間に、加水分解することができる。この場合、分取クロマトグラフィーによる精製により、最終化合物が得られる。
方法Ｄ２：ｍＣＰＢＡによるチオ−エーテルのスルホンへの酸化
Figure 2019112449
 ＤＭＦ中のチオエーテル（１当量）およびｍＣＰＢＡ（２．５当量）からなる混合物を室温で１．２５時間、撹拌し、次に、この混合物をＤＣＭにより希釈して、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相を溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。溶媒として、ＤＭＦをＤＣＭにより置きかえることができる。この粗生成物は、精製することなくこのまま使用することもできる。
方法Ｅ１：チオフェン環のクロロ−スルホニル化
Figure 2019112449
 クロロ−スルホン酸（１０当量）を０℃に冷却する。この冷却した反応混合物に、チオフェン（１当量）を小分けにして加える。得られた混合物を０℃で１５分、撹拌する。次に、氷浴を取り去り、この混合物を３時間、５０℃まで加熱する。次に、この混合物を室温まで冷却し、このまま次の工程に使用する。
あるいは、所望の生成物は、この混合物を氷水により注意深く希釈することにより単離して、懸濁液を得ることができる。ＥｔＯＡｃを加えることによりこの固体を希釈し、有機フラクションをＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｅ２：チオフェン環のクロロ−スルホニル化
Figure 2019112449
工程Ｅ１−１：
ブロモ−チオフェンから始め、方法Ｂ１に従い、所望の生成物が調製される。
工程Ｅ１−２：
ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ中のチオフェン（１当量）の氷冷懸濁液に、２，４−５，５−ジクロロ−ジメチルヒダントインを小分けにして加える。この懸濁液を０℃で１時間、撹拌し、次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させる。得られた残留物を石油エーテルに再懸濁し、固体をろ過により分離して、続いてこのまま使用する。
方法Ｅ３：チオフェン環のクロロ−スルホニル化
Figure 2019112449
 ＤＣＭ中のチオフェン（１当量）およびＳＯ３−ＤＭＦ（１．０５当量）からなる混合物を封管中、５０℃で撹拌する。４５分後、この混合物に、塩化チオニル（２．５当量）のＤＣＭ中溶液を滴下して加える。添加が終了すると、この混合物を５０℃で撹拌する。２時間後、余分の塩化チオニル（１当量）を加える。さらに２時間後、この混合物を溶媒蒸発させる。次に、この残留物をこのまま使用する。
方法Ｆ１：スルホンアミド形成
Figure 2019112449
 塩化チオフェニルスルホニル（１当量）、アミン（１．１当量）およびＴＥＡ（１．３当量）からなる混合物を５０℃で１８時間、加熱する。蒸発乾固した後、得られた残留物を水中での粉末化または分取クロマトグラフィーどちらかにより精製する。
方法Ｆ２：スルホンアミド形成
Figure 2019112449
 塩化スルホニル（１当量）、アミン（３当量）およびピリジン（３当量）からなる混合物を室温で１時間、撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭにより希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。分離後、この有機層をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られる。この生成物は、このままの使用する、または分取クロマトグラフィーにより精製するのどちらかである。
方法Ｇ：アセチル基の脱保護
Figure 2019112449
 アセチル保護アミン（１当量）の水性６Ｎ ＨＣｌと１，４−ジオキサンとの１：１混合物中溶液を８５℃に加熱する。完了後、この混合物を溶媒蒸発させる。得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁し、ろ過する。この沈殿物をジ−イソプロピルエーテルとＭｅＯＨとの混合物により、再度、粉末にすると、所望の生成物が得られる。この所望の生成物はクロマトグラフィーによっても単離することができる。６Ｎ ＨＣｌの代わりに、２Ｎ ＨＣｌ溶液を使用することもできる。
方法Ｈ１：アミド形成、向山
Figure 2019112449
 マイクロ波用管に、アミノ−チオフェン（１当量）、カルボン酸（１．３当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＴＥＡ（４当量）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（１．３当量）を投入する。ＭｅＣＮを加えた後、この管にＮ２を流し、密封して６０℃で１８時間、加熱する。溶媒蒸発させると粗製残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｈ２：アミド形成、酸−塩化物
Figure 2019112449
 アミノ−チオフェン（１当量）をＤＣＭおよびピリジン（１．５当量）と混合する。この混合物を氷浴中で冷却する。方法Ｈ１により得られた、または市販源からの酸塩化物（１．１５当量）をＤＣＭに溶解し、上記の混合物に添加する。添加が終了すると、氷浴を取り去り、得られた混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、この混合物を溶媒蒸発させて、残留物を水中で粉末にする、または分取クロマトグラフィーに施すのどちらかにより、所望の生成物が得られる。
方法Ｈ３：アミド形成、インシチュ酸−塩化物活性化
Figure 2019112449
 酸（２当量）をＭＷ用バイアル中に秤量する。ＭｅＣＮとＤＭＦ（９／１）との混合物を加える。別のバイアル中で、ＳＯＣｌ２（２．１当量）をＭｅＣＮと混合する。次に、酸を含有するバイアルに、上記の溶液を加える。得られた混合物を一晩、５０℃に加熱する。次に、この混合物に、アミノ−チオフェン（１当量）およびピリジン（２当量）を加え、５０℃で４時間、撹拌を継続し、最後にこの混合物を水によりクエンチする。溶媒蒸発させると粗製混合物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｈ４：ＨＡＴＵカップリング
Figure 2019112449
 アミノ−チオフェン（１当量）をＤＭＦ中、ＨＡＴＵ（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）およびカルボン酸（３当量）と混合する。得られた混合物を３０℃で一晩、撹拌する。ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡおよび酸の余分の当量を加え、この混合物を８０℃で一晩、撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭにより希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相を溶媒蒸発させて、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
注記：閉環は、方法Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３またはＨ４を使用すると観察され得る。この場合、環化生成物は、以下の方法Ｌにより再度、開環することができる。
方法Ｈ５：ラクチド開環
Figure 2019112449
 アミノ−チオフェン（１当量）をＭｅＯＨ中、Ｌ−（−）−ラクチド（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１当量）と混合する。得られた混合物を６０℃で１時間、撹拌する。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水にとり、ｐＨ約４になるまで水性２Ｍ ＨＣｌにより酸性にする。有機層を分離し、水層（ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃによりさらに抽出（３×）する。合わせた有機層を乾燥し、ろ過して真空で濃縮する。シリカクロマトグラフィー、分取クロマトグラフィーによる、または沈殿による精製によって、所望の化合物が得られる。
方法Ｉ：ヒドロキシ−酸のアセチル保護
Figure 2019112449
 アルコール（１当量）をピリジン（１．２当量）およびＤＣＭと混合し、得られた溶液を０℃に冷却する。ＡｃＣｌ（１．０５当量）を滴下添加後、この混合物を室温で撹拌する。３時間後、この混合物を水性ＮＨ４Ｃｌにより洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
例示的実施例：１−アセトキシ−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2019112449
 １−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）と混合する。混合物を０℃に冷却する。次に、この混合物に、ＡｃＣｌ（０．７５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた混合物を室温で撹拌する。３時間後、この混合物を水性ＮＨ４Ｃｌにより洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｊ：Ｋ２ＣＯ３を使用するアセチル脱保護
Figure 2019112449
 アセチルエステル（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２当量）により処理して、室温で一晩撹拌する。ＵＰＬＣにより反応をモニタリングすることにより、未消費の出発原料の存在が示される。したがって、Ｋ２ＣＯ３を余分に２当量加え、得られた混合物を６０℃に加熱する。５時間後、転化が完了する。溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｊ２：ＬｉＯＨを使用するアセチル脱保護
Figure 2019112449
 アセチルエステル（１当量）のＴＨＦ中溶液をＬｉＯＨ（１．５当量、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）により処理し、５５℃で一晩、撹拌する。反応の完了後、この混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗製残留物が得られ、これをこのまま使用する、またはクロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｊ３：水性ＨＣｌを使用するアセチル脱保護
Figure 2019112449
 アセチルエステル（１当量）のジオキサン中溶液を水性ＨＣｌ溶液（２Ｍ、８当量）により処理し、４５℃で一晩、撹拌する。反応の完了後、この混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗製残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
反応が完結していない場合、この反応を７５℃のようなより高い温度で行うことができる。
方法Ｊ４：ケタール脱保護
Figure 2019112449
 封管中、ジオキソラン（１当量）のＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）中溶液を９０℃で撹拌する。２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水性ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを７−８に調整する。有機相を集めてブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをこのまま、または分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｋ：酸塩化物形成
Figure 2019112449
 酸（１．１５当量）をＤＣＭに溶解し、ＳＯＣｌ２（３当量）および数滴のＤＭＦにより処理する。封管中、この混合物を４５℃で撹拌する。９０分後、この混合物を溶媒蒸発させて、この粗生成物をこのまま使用する。
方法Ｌ：開環
Figure 2019112449
 環化生成物（１当量）を１：１の１，４−ジオキサンおよび２Ｍ 水性ＨＣｌ中溶液に溶解する。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、次に、この混合物をＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。続いて、有機相を溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
方法Ｍ１：チオールの合成
Figure 2019112449
工程ｉ）
アリール−ハライド（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）のトルエン中溶液をＮ２雰囲気下に置く。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６当量）およびチオール（１．２５当量）を加え、得られた混合物を一晩加熱して還流する。続いて、この混合物をシリカプラグ上でろ過（溶離液としてＥｔＯＡｃ）し、合わせた有機フラクションを真空で濃縮する。得られた粗製油状物をこのまま使用する、またはクロマトグラフィーを使用して精製する。
この方法は、チオフェン上にチオ−エーテルを導入するために適用することもできる。
Figure 2019112449
工程ｉｉ）
アリール−スルフィド（１当量）のＥｔＯＨ中溶液をＮａＯＥｔ（２当量、ＥｔＯＨ中２１ｗ％）により処理し、室温で撹拌する。２時間後、この反応物を水に加え、ＮａＯＨ（５Ｍ）を用いてアルカリ性にし、ＤＣＭにより洗浄する。アルカリ性の水相を集め、ＨＣｌ（１２Ｍ）を使用して酸性にし、ＤＣＭを使用して抽出する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望のチオフェノールが得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｍ２：チオールのワンポット脱保護およびＳｎＡｒ
Figure 2019112449
 チオフェン（１当量）、アリールスルフィド（１当量、方法Ｍ１、工程Ｉ）において調製）、およびＤＢＵ（２当量）のジオキサン中溶液を、密閉バイアル中、１１０℃に加熱する。加熱は、マイクロ波中または熱的に行うことができる。反応の完了後、この混合物を水に加え、ＨＣｌ（２Ｍ）を使用して酸性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｍ３：Ｎａ２Ｓを使用するチオールの合成
Figure 2019112449
 フルオロ−ピリジン（１当量）のＤＭＦ中溶液をＮａ２Ｓ（１．１当量）により処理する。密閉バイアル中、この混合物１２０℃で一晩、加熱する。反応の完了後、この溶液を水に加え、ＮＨ４Ｃｌにより中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮する。得られたチオフェノールは、さらに精製することなく、このまま使用する。
方法Ｍ４：ワンポット脱保護および逆ＳｎＡｒ
Figure 2019112449
 出発のチオフェンは、方法Ｍ１（工程ｉ））により調製することができる。チオフェン（１当量）、アリールハライド（１当量）およびＤＢＵ（２当量）のジオキサン中溶液を、密閉バイアル中、マイクロ波中で１２０℃に加熱する。熱的加熱も可能である。反応の完了後、この混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機フラクションを溶媒蒸発させ、得られた粗生成物をこのまま使用する、またはクロマトグラフィーにより精製すると所望の生成物が得られる。
方法Ｏ１：塩化スルホニルの還元
Figure 2019112449
 塩化スルホニル（１当量）のトルエン中溶液に、窒素下、ＰＰｈ３（３当量）を小分けにして加える。室温で３時間、反応物を撹拌した後、水を加え、得られた混合物をさらに１時間撹拌する。完了後、有機層を分離し、水性ＮａＯＨ（５Ｍ）により抽出する。アルカリ性の水相をトルエンにより洗浄し、ＨＣｌ（１２Ｍ）を使用して酸性にし、ＤＣＭにより抽出する。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望のチオフェノールが得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｏ２：Ｎ−オキシドの還元
Figure 2019112449
 Ｎ−オキシド（１当量、チオエーテル含有ピリジンをそれぞれのスルホキシドに酸化すると得られる。）のＭｅＣＮ中溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量）により処理し、室温で撹拌する。反応の完了後、エチレンジアミン（２０当量）を加え、さらに１時間、撹拌する。次に、この混合物を水に加えてＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮する。得られた生成物は、さらに精製することなく使用する。
方法Ｏ３：ＬｉＢＨ４によるエステル還元
Figure 2019112449
 エステル（１当量）をＬｉＢＨ４（３当量）と一緒にフラスコ内で秤量する。このフラスコを氷浴中に置き、次いで脱水ＴＨＦを添加する。溶媒を添加すると、この混合物を室温で撹拌する。４時間後、さらに３当量のＬｉＢＨ４を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。次に、この反応を２Ｍ ＨＣｌによりクエンチする。有機溶媒を溶媒蒸発させて、得られた混合物をＤＣＭにより抽出する。有機相を真空下で濃縮し、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｏ４：ＮａＢＨ４によるケトン還元
Figure 2019112449
 ケトン（１当量）をＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。ＮａＢＨ４（２当量）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌する。この反応物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を溶媒蒸発させて、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
方法Ｐ：スルフィネート反応
Figure 2019112449
 チオフェン（１当量）のＤＭＦ中溶液を、ピリジン（１．２当量）およびスルフィネート（１．１当量）により処理する。この混合物を真空排気し、Ｎ２を再充填し、１１０℃に加熱する。２時間後、この溶液を水に加え、ＮＨ４Ｃｌにより中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、粗製残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製する。
方法Ｑ：ＣＦ２Ｈアルキル化
Figure 2019112449
 ＭｅＣＮと水との混合物中、アルコール（１当量）の溶液をＫＯＨ（２０当量）と混合する。この混合物を氷冷ブライン浴中で冷却し、次に、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネートを加える。添加後、この混合物を室温で撹拌する。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機フラクションをＮａＯＨ溶液により洗浄する。有機フラクションを乾燥して、溶媒蒸発させると沈殿物が得られ、これをこのまま使用する。
方法Ｒ：ピリドンへの加水分解
Figure 2019112449
 ２−フルオロピリジンを４Ｍ ＨＣｌ（水性）とジオキサンとの混合物に溶解する。この混合物は８０℃である。反応が終了すると、この混合物をＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７とし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると粗生成物が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製する。
［実施例４］ 本発明の化合物を調製するための例示的な実施例
化合物１０２：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−３−カルバモイル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：２−アセチルアミノ−４−メチル−５−フェニルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、中間体６である（２−アセチルアミノ−５−クロロ−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド）（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）をベンゼンチオール（５３５μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と混合する。得られた混合物を１２０℃で３０分、撹拌し、次に、水により希釈すると、懸濁液が得られ、この懸濁液を室温で一晩撹拌する。固体をろ過により分離し、ケーキを乾燥して、得られた固体をこのまま使用する。
工程（ｉｉ）：２−アセチルアミノ−５−ベンゼンスルホニル−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中、２−アセチルアミノ−４−メチル−５−フェニルスルファニル−チオフェン−３−カルボン酸アミド（１．２９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ２（３５％ｗ／ｗ、１．２５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）と混合する。得られた混合物を６５℃で撹拌する。２時間後、この混合物を溶媒蒸発させる。得られた残留物を水に懸濁してろ過し、得られたケーキを乾燥すると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
Figure 2019112449
 ２−アセチルアミノ−５−ベンゼンスルホニル−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド（９８０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を６Ｍ水性ＨＣｌと１，４−ジオキサン（１：１、１０ｍＬ）との混合物に溶解する。次に、この混合物を８０℃で６時間加熱し、溶媒蒸発により濃縮すると、残留物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｖ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ベンゼンスルホニル−３−カルバモイル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−アミド（ａｍｉｄ））（化合物１０２）
Figure 2019112449
 ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中、２−アミノ−５−ベンゼンスルホニル−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨージド（６９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）と混合する。この混合物を６５℃で一晩、撹拌し、次に、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相を溶媒蒸発させて、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、化合物１０２が得られる。
化合物６６：５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：２−アミノ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ４，４−ジフルオロピペリジン（５４０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）と混合する。この混合物にＤＩＥＡ０．５ｍＬを加えると、濁りのない溶液が得られ、次に、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体４（塩化５−アセチルアミノ−４−カルバモイル−チオフェン−２−スルホニル、７５０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に滴下して加える。添加が終了すると、この混合物を０℃で１時間、撹拌する。次に、この反応物を室温でさらに２０分、撹拌し、この後、この混合物をＤＣＭにより希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する、
工程（ｉｉ）：２−アミノ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アミノ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（９５０ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と６Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）の水溶液に溶解する。この混合物を１００℃で撹拌する。７５分後、この混合物を溶媒蒸発させる。得られた残留物をＥｔＯＨと混合し、溶媒蒸発させる。再度、残留物が得られ、次にこの残留物をジ−イソプロピルエーテルとＭｅＯＨとの混合物により粉末にし、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−２−（２−フルオロベンズアミド）チオフェン−３−カルボキサミド（化合物６６）
Figure 2019112449
 ２−アミノ−５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジウニウムヨージド（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ安息香酸（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を８０℃で一晩、撹拌する。次に、この混合物をＤＣＭにより希釈し、水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相を単離し、溶媒蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
化合物１４３：２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：２−アセチルアミノ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 中間体４（塩化５−アセチルアミノ−４−カルバモイル−チオフェン−２−スルホニル、２．５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をモルホリン（２．３２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１４ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）と混合する。得られた混合物を１時間撹拌し、次に、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。単離後、有機相を溶媒蒸発させると、油性残留物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｉ）：２−アミノ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アセチルアミノ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（２．８ｇ、６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２２ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌの水溶液（２２ｍＬ）中に溶解する。この混合物を１００℃で７５分撹拌し、この後、この混合物を溶媒蒸発させると、残留物が得られ、これをＥｔＯＨと混合する。得られた溶液を再度、溶媒蒸発させ、残留物が得られ、次にこの残留物をジ−イソプロピルエーテルとＭｅＯＨとの混合物により粉末にし、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：塩化２−ヒドロキシ−ベンゾイル
Figure 2019112449
 ２−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解する。この混合物に、塩化チオニル（１．５７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および触媒量の脱水ＤＭＦを加える。得られた混合物を一晩、６０℃に加熱し、この後、得られた混合物を溶媒蒸発させると、所望の生成物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｖ）：２−（２−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（化合物１４３）
Figure 2019112449
 ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中、２−アミノ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をピリジン（６３μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と混合する。塩化２−ヒドロキシ−ベンゾイル（１０３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ２ｍＬに溶解し、上記の反応混合物に加える。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次に、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により最後に洗浄する。有機相を溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
化合物１４５：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−カルバモイル−５−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−２−イル｝−アミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：塩化１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
Figure 2019112449
 １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。この混合物に、塩化チオニル（１．８０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（数滴）を加える。得られた混合物を６０℃で一晩、加熱する。混合物を溶媒蒸発させると、残留物が得られ、これをこのまま使用する
工程（ｉｉ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2019112449
 ２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、塩化１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加える。次に、得られた溶液を６０℃で２日間かけて撹拌する。次に、この混合物を水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチする。ＭｅＣＮを蒸発させると懸濁液が得られ、この懸濁液をろ過し、ケーキを乾燥して、このまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ブロモ−３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2019112449
 １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド（３５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）と混合する。次に、ＮＢＳ（２８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌する。溶媒蒸発させると残留物が得られ、続いて、これをＤＣＭに溶解し、得られた有機相を水性ＮａＨＣＯ３により洗浄してＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｖ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ベンジルスルファニル−３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2019112449
 １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）からなる混合物を脱気し、Ｎ２下に置いて超音波処理する。次に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ブロモ−３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド（３４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、フェニル−メタンチオール（１３５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８０μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）からなる脱気した混合物に、上記の混合物を加える。Ｎ２下、得られた混合物を１００℃で撹拌する。７５分後、この反応物をＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。次に、有機相（ｏｒｇａｎｉｃ）をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させて油状残留物にする。この残留物をジ−イソプロピルエーテル中で粉末にしてろ過により分離し、ケーキを乾燥して、得られた固体をこのまま使用する。
工程（ｖ）：塩化４−カルバモイル−５−［１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−チオフェン−２−スルホニル
Figure 2019112449
 ＭｅＣＮ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／０．３７ｍＬ／０．１８ｍＬ）の混合物中の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−ベンジルスルファニル−３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド（３１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を２，４−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインと少量ずつ処理する。添加が終了すると、得られた懸濁液を０℃で９０分、撹拌する。次に、この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを石油エーテルにより粉末にすると、沈殿物が得られ、これをろ過により分離して乾燥し、このまま使用する。
工程（ｉｖ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−カルバモイル−５−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−２−イル｝−アミド（化合物１４５）
Figure 2019112449
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化４−カルバモイル−５−［１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−チオフェン−２−スルホニル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をピリジン（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミン（３５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）により処理する。この反応物を室温で一晩、撹拌した後、ＤＣＭにより希釈して水性ＮａＨＣＯ３により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４により脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると残留物が得られ、これを分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
化合物１７３：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−カルバモイル−５−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−２−イル｝−アミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：塩化１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル
Figure 2019112449
 １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。この混合物に塩化チオニル（１．８０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（数滴）を加える。得られた混合物を一晩、６０℃に加熱し、次に、真空で濃縮すると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｉ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2019112449
 ２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（５７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に、塩化１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル（５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加える。次に、得られた溶液を６０℃で２日間かけて撹拌する。次に、この混合物を水性ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、真空下で濃縮すると懸濁液が得られ、これをろ過する。このケーキを乾燥して、この固体をこのまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：塩化４−カルバモイル−５−［１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−チオフェン−２−スルホニル
Figure 2019112449
 １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−カルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド（５１５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷ＣｌＳＯ３Ｈ（１．４９ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）と混合する。添加が完了すると、この混合物を４０℃で２時間、撹拌し、この混合物を注意深ＥｔＯＡｃにより希釈し、氷を加える。ＥｔＯＡｃにより抽出すると有機相が得られ、これをＮａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒蒸発させると残留物が得られ、これをこのまま使用する。
工程（ｉｖ）：１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛３−カルバモイル−５−［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−スルファモイル］−チオフェン−２−イル｝−アミド（化合物１７３）
Figure 2019112449
 脱水ＤＣＭ（６ｍＬ）中、塩化４−カルバモイル−５−［１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）アミノ］−チオフェン−２−スルホニル（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４μＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）および（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミン（４１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）からなる混合物を５０℃で一晩、加熱する。次に、この混合物を溶媒蒸発させて、得られた残留物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
化合物３３１：２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド
化合物３３１は、以下に記載されている通り、または代替として、表ＩＩにおける化合物３３１について特定している合成に準拠して調製することができる。
Figure 2019112449
工程（ｉ）：２−アセチルアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 Ｎ２雰囲気下、トルエン（４００ｍＬ）中の中間体３（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を脱気する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＰＦ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンチオール（９．３２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０５℃で３時間、加熱する。得られた混合物を、濃厚なスラリーが得られるまで真空で濃縮し、このスラリーをシリカプラグ上でろ過（ＥｔＯＡｃ）する。このろ液を濃縮して、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；２５：７５から５０：５０）により精製すると、所望の化合物が得られる。
工程（ｉｉ）：２−アセチルアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 チオエーテル（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（１３．８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、この混合物を室温で３時間、撹拌する。得られた混合物を水に加えて、ＤＣＭにより抽出し、合わせた有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の化合物が得られ、この化合物をこのまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：２−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ２−アセチルアミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（１０ｇ、粗生成物）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌの水溶液（１００ｍＬ）に溶解する。この混合物を１０５℃で一晩、撹拌し、この後、ジオキサンを真空で濃縮し、残留した水を５Ｍ ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ約８−９へと塩基性にする。得られた沈殿物をろ過により集め、水により徹底的に洗浄して乾燥すると、所望の化合物が得られる。
工程（ｉｖ）：２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 ＭｅＯＨ（１６５ｍＬ）中の、２−アミノ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−ラクチド（２．６ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４９ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）からなる混合物を６０℃で１時間、加熱する。得られた混合物を濃縮してＥｔＯＡｃ／水にとり、ｐＨ約４になるまで水性２Ｍ ＨＣｌにより酸性にする。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃによりさらに抽出（３×）する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮する。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；１：１）により精製し、次いでＤＣＭ中で沈殿させると所望の化合物が得られる。
化合物３４４：２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノイル）アミノ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−チオフェン−３−カルボキサミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：酢酸１−［３−カルバモイル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル
Figure 2019112449
 密閉バイアル中、ジオキサン（８ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＤｉＰＰＦ（１４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（６５７ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）と混合した、チオール化合物（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および中間体１１（２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを流した後、一晩かけて１３０℃で加熱する。反応混合物をシリカプラグ上でろ過（ＥｔＯＡｃ）し、真空で溶媒蒸発させると、粗生成物が得られる。この粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解することにより精製し、シクロヘキシルヘキサンを使用して沈殿させる。
工程（ｉｉ）：酢酸１−［３−カルバモイル−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル
Figure 2019112449
 脱水ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のチオエーテル（８．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（７．４ｇ、４３ｍｍｏｌ）からなる混合物を４０℃で一晩、加熱する。得られた混合物をＤＣＭにより希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄する。水層をＤＣＭ（２×）により抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の化合物が得られ、この化合物をこのまま使用する。
工程（ｉｉｉ）：（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 エステル（９．３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌの水溶液（２５０ｍＬ）に溶解する。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、この後、４０％ＮａＯＨ溶液を添加することにより、この混合物を中和する。この生成物をＥｔＯＡｃにより抽出して乾燥し、溶媒蒸発させると粗生成物が得られる。シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９０：５：５）により精製すると、所望の化合物が得られる。
化合物３７６：５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
工程（ｉ）：３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル
Figure 2019112449
 Ｎ２雰囲気下、１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（５．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．２ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を脱気する。この混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（７５３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および３−メルカプト−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル（５．９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩、加熱して還流する。得られた混合物をシリカプラグ上でろ過（ＥｔＯＡｃ）し、有機相を真空で濃縮する。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル；３：９７）により精製すると所望の生成物が得られる。
工程（ｉｉ）：酢酸１−［３−カルバモイル−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル
Figure 2019112449
 中間体１２（６．４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル（８．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６．４ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液を４つの密閉バイアルに分割し、１２０℃で一晩、加熱する。得られた混合物を水に加え、酸性にしてＥｔＯＡｃにより抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮する。沈殿（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により、所望の化合物が得られる。
工程（ｉｉｉ）：酢酸１−［３−カルバモイル−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル
Figure 2019112449
 脱水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のチオエーテル（６．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１０．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）からなる混合物を４０℃で一晩、加熱する。得られた混合物をＤＣＭにより希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄する。水層をＤＣＭ（２×）により抽出し、合わせた有機相をブラインにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、所望の化合物が得られ、この化合物をこのまま使用する。
工程（ｉｖ）：５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
 酢酸１−［３−カルバモイル−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル（１．２４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および６Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）の水溶液に溶解する。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、この後、この混合物を溶媒蒸発させる。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：１）により精製すると、所望の化合物が得られる。
化合物３７５：５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
化合物３７５は、代わりに４−ブロモ−３−フルオロ−トリフルオロメトキシベンゼンから始めて、化合物３７６に関して上で開示されているものと同じ方法を使用して調製することができる。
Figure 2019112449
工程（ｉ）：３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−プロピオン酸２−エチル−ヘキシルエステル
Figure 2019112449
工程（ｉｉ）：酢酸１−［３−カルバモイル−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル
Figure 2019112449
工程（ｉｉｉ）：酢酸１−［３−カルバモイル−５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イルカルバモイル］−１−メチル−エチルエステル
Figure 2019112449
工程（ｉｖ）：５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド
Figure 2019112449
本明細書に記載されている合成法に従って調製された本発明の化合物および比較例を以下の表ＩＩにおいて列挙する。本発明、および比較例の一部の化合物のＮＭＲスペクトルデータが、表ＩＩＩに示されている。表ＩＩにおける「Ｍｔｄ」という見出しは、この見出しに対応する化合物を調製するために使用することができる、実施例３において既に記載した合成法を指す。例えば、化合物１は、以下の通り調製することができる。
中間体１：
↓
方法Ｅ１
↓
方法Ｆ２
↓
方法Ｇ
↓
方法Ｈ１
↓
方法Ｌ
↓
化合物１：
Figure 2019112449
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生物的実施例
［実施例５］ インビトロアッセイ
５．１．ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ−グルコン酸緩衝液
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在しているＣＦＴＲチャネルの開口確率を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ、ＨａｇｇｉｅおよびＶｅｒｋｍａｎ、２００１年）（Ｎａｇａｉら、２００２年）。
この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を９６ウェルプレート（６０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種する。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるアデノウイルスベクターを形質導入する。適切なフォールディングおよびＣＦＴＲチャネルの膜への移動が可能になるよう、細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする、または３７℃で２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理する。
この翌日、グルコン酸緩衝液（１３７ｍＭグルコン酸二ナトリウム、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ ＮａＩ、２．７ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する。Ｉ−の注入直後に、Ｉ−が誘発する蛍光の消光を７秒間記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（７秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
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５．２．ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ−ＰＢＳ緩衝液
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在しているＣＦＴＲチャネルの開口確率を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ、ＨａｇｇｉｅおよびＶｅｒｋｍａｎ、２００１年）（Ｎａｇａｉら、２００２年）。
この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を９６ウェルプレート（６０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種する。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるアデノウイルスベクターを形質導入する。適切なフォールディングおよびＣＦＴＲチャネルの膜への移動が可能になるよう、細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする、または３７℃で２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理する。
この翌日、１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから、カタログ番号１４０９０−０４１）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ ＮａＩ、２．７ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する。Ｉ−の注入直後に、Ｉ−が誘発する蛍光の消光を７秒間記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（７秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
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５．３．ＣＦＴＲ−ΔＦ５０８変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症の気管支上皮細胞系ＣＦＢＥ４１ｏ−における、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在しているＣＦＴＲチャネルの開口確率を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ、ＨａｇｇｉｅおよびＶｅｒｋｍａｎ、２００１年）（Ｎａｇａｉら、２００２年）。
この目的のために、ＣＦＢＥ４１ｏ−細胞を３８４ウェルプレート（３０００個のＣＦＢＥ細胞／ウェル）に播種する。播種の１日後、ＣＦＢＥ細胞に、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるアデノウイルスベクターを形質導入する。適切なフォールディングおよびＣＦＴＲチャネルの膜への移動が可能になるよう、細胞を２７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする、または３７℃で２４時間、ＣＦＴＲモジュレーターにより処理する。
この翌日、全量３０μＬにおける１×Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから、カタログ番号１４０９０−０４１）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、３０μｌの以下のＩ−溶液（３７５ｍＭ ＮａＩ、７．５ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、１３．７５ｍＭグルコース）を添加する。ＦＤＳＳ／μＣｅｌｌ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）について、Ｉ−の注入直後に、Ｉ−が誘発する蛍光の消光を２分、記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（３６秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
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５．４．ＣＦＴＲ−Ｇ５５１Ｄ変異に関するＹＦＰによるハロゲン化物イオン流入アッセイ
ＹＦＰハロゲン化物イオン流入アッセイは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）チャネルの機能性を測定する。このアッセイを使用して、膜において存在している変異体ＣＦＴＲのチャネルのチャネル開口を向上する化合物の能力を評価する。このアッセイは、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）変種であるＹＦＰ Ｈ１４８Ｑ、Ｉ１５２Ｌ、Ｆ４７Ｌが、Ｃｌ−およびＩ−のようなハロゲン化物イオンにより実質的に消光される蛍光を有するという観察を利用するものである（Ｇａｌｉｅｔｔａ、ＨａｇｇｉｅおよびＶｅｒｋｍａｎ、２００１年）。
この目的のために、ＨＥＫ２９３−細胞を９６ウェルプレートに播種する。播種の間、この細胞にＣＦＴＲ Ｇ５５１Ｄ変異体およびＹＦＰリポーターの発現に向かわせるプラスミドベクターをリバーストランスフェクトする。ＣＦＴＲタンパク質の十分な発現が可能になるよう、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２４時間、インキュベートする。
この翌日、Ｄ−ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中のｃＡＭＰ誘発剤であるフォルスコリン（１０．６７μＭ）および試験化合物による処理によって、１０分間、ＣＦＴＲチャネルを活性化した後、Ｉ−溶液（１３７ｍＭ ＮａＩ、２．７ｍＭ ＫＩ、１．７６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭグルコース）を添加する。Ｉ−の注入直後に、Ｉ−誘発性の蛍光の消光を７秒間記録する。チャネル開口を向上させる化合物の能力は、蛍光の減少に直接相関があり、（１−（７秒後の蛍光量（Ｆ）／注入前の蛍光量（Ｆ０）））として表され、ＥＣ５０は、（１−Ｆ／Ｆ０）対化合物濃度のプロットから誘導することができる。
チャネル活性に及ぼす化合物の効果を決定するため、他のチャネルゲーティング欠損ＣＦＴＲ変異体またはチャネルコンダクタンス欠損ＣＦＴＲ変異体向けに、類似のＹＨＡアッセイを開発した。変異体の例は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗである。このアッセイは、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘを含む追加的なクラスＩ ＣＦＴＲ変異体、Ｎ１３０３Ｋを含むクラスＩＩ変異体、およびＳ１２５１Ｎを含むクラスＩＩＩ変異体にも使用する。
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［実施例６］ 細胞アッセイ
６．１．ウッシングチャンバーアッセイ
ウッシングチャンバーアッセイは、肺上皮細胞の基底膜および頂端膜の間に発生する短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することにより、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）の機能性を測定する。Ｉｓｃを測定するため、帰還増幅器により調整される電流を注入することにより、上記の上皮を短絡し、経上皮電位（Ｖｔ）を０ｍＶに維持する。必要な電流の量は、帰還回路により調整され、連続して測定される。断続的に電位を０ｍＶから異なる値にクランプし、こうして、経上皮抵抗（Ｒｔ）の見積もりを可能にする。
この目的のために、ＣＦ患者から単離した、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に対して同型接合となる、またはＣＦＴＲ Ｇ５５１ＤおよびΔＦ５０８変異（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ、Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）に対して異型接合となる気管支上皮細胞を、ＩＶ型コラーゲンコーティングＳｎａｐｗｅｌｌ支持体（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ）にプレート培養する。ヒト気道上皮は、２１日間、空気−液体界面を供給することにより生成させ、インビボの多列線毛円柱上皮に類似する、十分に分化した極性培養物を形成させる（Ｆｕｌｃｈｅｒ、Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｂｕｒｎｓ、ＹａｎｋａｓｋａｓおよびＲａｎｄｅｌｌ、２０５）。同型接合であるΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９により処理して、適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が膜の上に十分に発現するようにする（４８時間の基底側処置および２４時間の頂端側処置）。異型接合であるＧ５５１Ｄ／ΔＦ５０８の場合、分化細胞は、記録のためにこのまま使用する。
電気生理学的記録の場合、短絡電流（Ｉｓｃ）を測定するために、ヒト気道上皮をウッシングチャンバーにマウントする。この上皮を、基底側のＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）および頂端側のグルタミン酸塩−リンガー溶液（１２０ｍＭグルタミン酸ナトリウム、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸し、Ｃｌ−勾配を発生させる。両方のチャンバーに、９５％Ｏ２、５％ＣＯ２を給気し、２７℃に維持する。ホルコリン（ｆｏｒｋｏｌｉｎ）を頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激しながら、頂端のアミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻害させる。フォルスコリンによるトリガーの後、化合物を両側に加え、これらの化合物がＣＦＴＲゲーティングを向上させる可能性を試験する。Ｉｓｃの増加をＣＦＴＲ活性の向上に対する尺度として使用し、初代細胞について、短絡電流に及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより、ＥＣ５０値を生成することができる。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
６．２．パッチ−クランプアッセイ
パッチクランプは、細胞膜の単離パッチにおける個々のイオンチャネル活性を検討するために使用することができる、非常に多能で強力な技法である。パッチ−クランプ実験は、野生型ＣＦＴＲ、ΔＦ５０８ＣＦＴＲまたはＧ５５１ＤのＣＦＴＲチャネルを過剰発現する細胞から切除した内側外面型パッチにおいて、ＣＦＴＲチャネル活性に及ぼす化合物の作用を定量化するために行うことができる。具体的には、ΔＦ５０８、野生型またはＧ５５１ＤのＣＦＴＲの開口確率は、統計的解析を行うための様々なパッチから算出することができる。ＣＦＴＲチャネルの開口確率に及ぼす化合物の影響は、測定された化合物または文献に記載されている（ｄｅｘｒｉｂｅｄ）化合物の非存在下における開口確率と比較する。ＣＦＴＲのモジュレーターは、変異体ＣＦＴＲの開口確率を向上する。
６．３．ＴＥＣＣアッセイ
６．３．１．プロトコル
ＴＥＣＣ（経上皮（Ｔｒａｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ）クランプ回路、ＥＰ−ｄｅｓｉｇｎ）アッセイは、肺上皮細胞の基底膜および頂端膜の間に発生する短絡電流（Ｉｓｃ）を測定することにより、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）の機能を測定する。ＴＥＣＣの場合、経上皮電位ＰＤおよび経上皮抵抗（Ｒｔ）は、開回路において測定され、オームの法則を使用してＩｓｃに変換する。２４ウェルを同時に測定することができ、これにより、ウッシングチャンバーとの比較の高速処理化が可能になる。
この目的のために、ＣＦ患者から単離した、ＣＦＴＲΔＦ５０８変異（ｈＡＥＣ−ＣＦ、Ｅｐｉｔｈｅｌｉｘ）に対して同型接合となる気管支上皮細胞を、ＩＶ型コラーゲンコーティングＴｒａｎｓｗｅｌｌ支持体（Ｃｏｓｔａｒ）にプレート培養する。ヒト気道上皮は、２１日間、空気−液体界面を供給することにより発生させ、インビボの多列線毛円柱上皮に類似する、十分に分化した極性培養物を形成させる（Ｆｕｌｃｈｅｒ、Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｂｕｒｎｓ、ＹａｎｋａｓｋａｓおよびＲａｎｄｅｌｌ、２０５）。同型接合であるΔＦ５０８ＣＦＴＲ試料の場合、電気生理学的記録の前に、分化細胞を３μＭのＶＸ８０９（２６２６Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｏｐ Ｗｅｓｔ、Ｓｕｉｔｅ２２５、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ７７０５４、米国、カタログ番号Ｓ１５６５）により処理して、適切にフォールディングされたＣＦＴＲタンパク質が膜の上に十分に発現するようにする（４８時間の基底側処置および２４時間の頂端側処置）。
電気生理学的記録の場合、電気生理学的測定を行うために、ヒト気道上皮をＴＥＣＣ加熱プレートにマウントし、３７℃に維持する。この上皮を、基底側と頂端側の両方の、ＮａＣｌ−リンガー溶液（１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、０．８ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４、５ｍＭグルコース）に浸す。ホルコリンを頂端側と基底側の両方に適用して、ＣＦＴＲを刺激しながら、頂端のアミロライドを使用して、内因性ＥＮａＣ電流を阻害させる。フォルスコリンによるトリガーの後、化合物を両側に加え、これらの化合物がＣＦＴＲゲーティングを向上させる可能性を試験する。２０分の時間枠の間に、２分ごとの記録測定を行う。Ｉｓｃの増加をＣＦＴＲ活性の向上に対する尺度として使用し、初代細胞について、Ｉｓｃに及ぼす様々な濃度の化合物の影響を測定することにより、ＥＣ５０値を生成することができ、この目的の場合、各ｔｒａｎｓｗｅｌｌを様々な化合物濃度により処理する。ＣＦＴＲに特異的な阻害剤であるＩｎｈ−１７２を使用して、試験化合物の特異性を試験する。
６．３．２．結果
このプロトコルを施した場合、以下の値が得られた。ＤＭＳＯ（ベースライン）として測定されるΔＩｓｃと、試験化合物を用いて測定されるΔＩｓｃとの間の差異。
［実施例７］ 薬物動態、ＤＭＰＫおよび毒性アッセイ
７．１．熱力学的溶解度
ガラス製バイアル中、０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）または０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）中、試験化合物１ｍｇ／ｍＬの溶液を室温において調製する。
回転器駆動ＳＴＲ４（Ｓｔｕａｒｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｉｂｂｙ）で、スピード３．０において、室温で２４時間、これらの試料を回転する。
２４時間後、８００μＬの試料をエッペンドルフチューブに移し、１４０００ｒｐｍで５分、遠心分離にかける。次に、試料の上澄み液２００μＬをＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎＲ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｐｌａｔｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＳＳＬＢＰＣ５０）に移し、真空マニフォールドを用いてこの上澄み液をろ過し（１０−１２”Ｈｇ）、透明なＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレン製Ｖ底９６ウェルプレート（カタログ番号６５１２０１）に入れる。標準曲線を含むプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６５１２０１）においてインキュベートするために使用したものと同じ緩衝液９５μＬ（Ｆ２０）に、上記のろ液５μＬを希釈する。
化合物の標準曲線は、ＤＭＳＯ（５０００μＭ）中、ファクター２で希釈した１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存溶液から始めて、ＤＭＳＯ中で新しく調製し、次に、最大１９．５μＭまでＤＭＳＯ中でさらに希釈する。次に、５０００μＭの段階希釈液３μＬを９７μＬのアセトニトリル−緩衝液混合物（５０／５０）に移す。最終濃度の範囲は、２．５から１５０μＭである。
上記のプレートをシーリング用マット（ＭＡ９６ＲＤ−０４Ｓ、ｗｗｗ．ｋｉｎｅｓｉｓ．ｃｏ．ｕｋ）を用いて密封し、Ｑｕａｎｏｐｔｉｍｉｚｅを使用して最適化した条件下、ＬＣＭＳ（ＺＱ１５２５、Ｗａｔｅｒｓ製）で室温において測定し、分子の適切な質量を決定する。
試料は、流速１ｍＬ／分のＬＣＭＳで分析する。溶媒Ａは１５ｍＭアンモニアであり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μＭ（２．１×３０ｍｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ製）で、ポジティブイオンスプレイ下で操作する。溶媒グラジエントは、全操作時間２分を有しており、Ｂ５％からＢ９５％の範囲である。
ピーク面積は、Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェアパッケージを使用して解析し、試料のピーク面積を標準曲線に対してプロットし、化合物の溶解度を得る。
溶解度の値は、μＭまたはμｇ／ｍＬで報告する。
７．２．水溶解度
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの保存溶液（ｓｔｏｃｋ）から始め、本化合物の段階希釈液をＤＭＳＯ中で調製する。この段階希釈液を９６ＮＵＮＣ ＭａｘｉｓｏｒｂプレートＦ底（カタログ番号４４２４０４）に移し、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）または０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ３．０）を室温で加える。
最終濃度は、５回の同一希釈工程で、３００μＭから１８．７５μＭの範囲である。最終ＤＭＳＯ濃度は３％を超えない。２００μＭのピレンを各９６ウェルプレートの隅の点に加え、これは、顕微鏡上でＺ軸の較正用参照点として働く。
このアッセイプレートを密封して、２３０ｒｐｍにおいて振盪しながら、３７℃で１時間、インキュベートする。次に、このプレートを白色光顕微鏡で走査すると、濃度あたりの沈殿物の個別の画像が得られる。沈殿物を分析し、ソフトウェアツールを用いて数に変換し、これをグラフにプロットすることができる。化合物は完全に溶解したように見える最初の濃度が、報告されている濃度である。しかし、真の濃度は、この濃度と希釈工程が１段回高い濃度との間のどこかにある。
このプロトコルに準拠して測定された溶解度の値をμｇ／ｍＬで報告する。
７．３．血漿タンパク質結合（平衡透析）
ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ保存溶液をＤＭＳＯ中、ファクター５で希釈する。この溶液を、最終濃度１０μＭおよび最終ＤＭＳＯ濃度０．５％（ＰＰ−Ｍａｓｔｅｒｂｌｏｃｋ９６ウェル（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８０２８５）における、血漿１０９４．５μＬ中の５．５μＬ）を有する、新しく解凍したヒト、ラット、マウスまたはイヌの血漿（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ ＩＮＣ）中でさらに希釈する。
インサート（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号８９８０９）を有するＰｉｅｒｃｅ Ｒｅｄ Ｄｅｖｉｃｅプレートを調製し、緩衝液チャンバーにおいて７５０μＬのＰＢＳを満たし、血漿チャンバーにおいて５００μＬのスパイク用血漿を満たす。このプレートを２３０ｒｐｍで振盪しながら、３７℃で４時間、インキュベートする。インキュベート後、両方のチャンバーの１２０μＬを、９６ウェル丸底、ＰＰディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ、カタログ番号２７８７４３）のアセトニトリル３６０μＬに移し、アルミ箔の蓋で密封する。これらの試料を混合し、３０分氷上に置く。次に、このプレートを１２００ｒｃｆ、４℃で３０分、遠心分離し、ＬＣＭＳでの分析用に、上澄み液を９６ｖ底ＰＰプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、６５１２０１）に移す。
プレートをｗｗｗ．ｋｉｎｅｓｉｓ．ｃｏ．ｕｋのシーリング用マット（ＭＡ９６ＲＤ−０４Ｓ）を用いて密封し、Ｑｕａｎｏｐｔｉｍｉｚｅを使用して最適化した条件下、ＬＣＭＳ（ＺＱ１５２５、Ｗａｔｅｒｓ製）で室温において測定して、分子の適切な質量を決定する。
試料は、流速１ｍＬ／分のＬＣＭＳで分析する。溶媒Ａは１５ｍＭアンモニアであり、溶媒Ｂはアセトニトリルである。試料を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μＭ（２．１×３０ｍｍ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ製）で、ポジティブイオンスプレイ下で操作する。溶媒グラジエントは、全操作時間２分を有しており、Ｂ５％からＢ９５％の範囲である。
緩衝液チャンバーおよび血漿チャンバー中の化合物に由来するピーク面積は、化合物１００％であると見なす。血漿への結合率を、これらの結果から導き、血漿への結合率として報告する。
ＰＢＳ中の最終試験濃度の化合物の溶解度を顕微鏡により検査し、沈殿が観察されるか否かを示す。
７．４．Ｃａｃｏ２透過率
２方向Ｃａｃｏ−２アッセイを下記の通り行う。Ｃａｃｏ−２細胞を欧州細胞カルチャーコレクション（ＥＣＡＣＣ、カタログ８６０１０２０２）から入手し、２４ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、ＴＫＴ−５４５−０２０Ｂ）における２１日間の細胞培養後に使用する。
ＤＭＥＭ＋ＧｌｕｔａＭＡＸＩ＋１％ＮＥＡＡ＋１０％ＦＢＳ（ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ ＩＩ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシンからなるプレート培養用培地に２×１０５個細胞／ウェルを播種する。培地は２−３日ごとに交換する。
試験化合物および参照化合物（プロプラノロール、およびローダミン１２３またはビンブラスチン、すべてＳｉｇｍａから購入した。）を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するハンクス平衡塩溶液において調製し、０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する１０μＭの濃度で、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌプレートアセンブリの頂端側チャンバー（１２５μＬ）または基底側チャンバー（６００μＬ）のいずれかに加える。
５０μＭのルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ）をすべてのウェルのドナー緩衝液に添加し、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることによって細胞層の完全性を評価する。ルシファーイエロー（ＬＹ）は親油性バリアを自由に透過することができないので、高度なＬＹ輸送は該細胞層の完全性に乏しいことを示す。
オービタルシェーカーで１５０ｒｐｍで振盪しながら、３７℃で１時間インキュベートした後、頂端側チャンバー（Ａ）および基底側チャンバー（Ｂ）の両方から７０μＬの一定分量を採取し、９６ウェルプレートにおいて、分析用内部標準（０．５μＭカルバムアゼピン）を含有する、１００μＬｌの５０：５０アセトニトリル：水の溶液に加える。
基底側および頂端側からの液体１５０μＬを含有する清浄な９６ウェルプレートにおいて、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＸＳ（励起４２６ｎｍおよび発光５３８ｎｍ）を用いてルシファーイエローを測定する。
試料中の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定する。
見掛けの透過率（Ｐａｐｐ）の値は、以下の関係から算出する：
Ｐａｐｐ＝［化合物］アクセプター最終×Ｖアクセプター／（［化合物］ドナー初期×Ｖドナー）／Ｔｉｎｃ×Ｖドナー／表面積×６０×１０−６ｃｍ／秒
Ｖ＝チャンバー体積
Ｔｉｎｃ＝インキュベート時間
表面積＝０．３３ｃｍ２。
頂端側の細胞表面からの能動的な流出の指標としての流出率を、ＰａｐｐＢ＞Ａ／Ｐａｐｐ Ａ＞Ｂの比を用いてを算出する。
下記のアッセイ許容基準を使用する：
プロプラノロール：Ｐａｐｐ（Ａ＞Ｂ）値≧２０（×１０−６ｃｍ／秒）
ローダミン１２３またはビンブラスチン：Ｐａｐｐ（Ａ＞Ｂ）値＜５（×１０−６ｃｍ／秒）（流出率≧５を有する）
ルシファーイエロー透過率：≦１００ｎｍ／秒。
７．５．ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１透過率
ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）をコードするヒト多剤耐性（ＭＤＲ１）遺伝子を過剰発現する、メイディン−ダービーイヌ腎臓上皮細胞である。細胞は、オランダがん研究所（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）から入手し、２４ウェルＭｉｌｌｉｃｅｌｌ細胞培養インサートプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＰＳＲＰ０１０Ｒ５）における３から４日間の細胞培養後に使用する。２方向ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１透過率アッセイを下記の通り行う。
ＤＭＥＭ＋１％Ｇｌｕｔａｍａｘ−１００＋１％抗生剤／抗真菌薬＋１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｗｅｓｔ、Ｓ１８１０）からなるプレート培養用培地に３×１０５個細胞／ｍＬ（１．２×１０５個細胞／ウェル）を播種する。細胞をＣＯ２インキュベータ内で３から４日間、放置する。この培地は、播種の２４時間後、および実験の当日に交換する。
試験化合物および参照化合物（アンプレナビルおよびプロプラノロール）をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４）において調製し、１％の最終ＤＭＳＯ濃度を有する１０μＭの最終濃度（アンプレナビルの場合、０．５μＭ）で、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ細胞培養インサートプレートアセンブリの頂端側チャンバー（４００μＬ）または基底側チャンバー（８００μＬ）のいずれかに加える。
ルシファーイエローの透過をモニタリングすることによって細胞単層の完全性を評価するために、１００μＭのルシファーイエロー（Ｓｉｇｍａ）をすべてのドナー緩衝溶液に添加する。ルシファーイエローは、細胞間隙経路（ｐａｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙ）に関する蛍光マーカーであり、アッセイの間の密着結合の完全性を確認するために、各単層における内部対照として使用する。
オービタルシェーカーで１５０ｒｐｍで振盪しながら、３７℃で１時間、インキュベートした後、頂端側チャンバー（Ａ）および基底側チャンバー（Ｂ）の両方から７５μＬの一定分量を採取し、９６ウェルプレートにおいて、分析用内部標準（１０ｎｇ／ｍＬのワルファリン）を含有する、２２５μＬのアセトニトリル：水の溶液（２：１）に添加する。実験の最初に、ドナー溶液から一定分量の採取を行い、初期（Ｃｏ）濃度を得る。
試料中の化合物濃度を高速液体クロマトグラフィー／質量分析計（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により測定する。
ルシファーイエローは、すべてのレシーバーウェル（基底側または頂端側）からの液体１５０μＬを含有する９６ウェルプレートにおいて、Ｆｌｕｏｒｏｓｃａｎ Ａｓｃｅｎｔ ＦＬ Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃを用いて測定する（励起４８５ｎｍおよび発光５３０ｎｍ）。
７．６．ミクロソーム安定性
ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ保存溶液を、９６ディープウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８０２８５）において、１０５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で６μＭに希釈し、３７℃で事前に温める。
グルコース−６−リン酸−デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、Ｒｏｃｈｅ、１０１２７６７１００１）作業用保存溶液７００Ｕ／ｍＬを１０５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ファクター１：７００で希釈する。０．５２８Ｍ ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（Ｓｉｇｍａ、Ｍ２６７０）、０．５２８Ｍグルコース−６−リン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７８７９）および０．２０８Ｍ ＮＡＤＰ＋（Ｓｉｇｍａ、Ｎ−０５０５）を含有する、コファクターミックスを１０５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ファクター１：８で希釈する。
目的の種（ヒト、マウス、ラット、イヌなど）の肝臓ミクロソーム（提供社、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）１ｍｇ／ｍＬ、０．８Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨおよびコファクターミックス（６．６ｍＭ ＭｇＣｌ２、６．６ｍＭグルコース−６−リン酸、２．６ｍＭ ＮＡＤＰ＋）を含有する作業溶液を作製する。このミックスを室温で、１５分、決して２０分を超えないように予備インキュベートする。
予備インキュベート後、化合物希釈液、およびミクロソームを含有するミックスを、等量で一緒に加え、３００ｒｐｍにおいて３０分インキュベートする。０分の時間点の場合、２体積のＭｅＯＨを化合物希釈液に加えた後、ミクロソームミックスを加える。インキュベート中の最終濃度は、３μＭの試験化合物または対照化合物、０．５ｍｇ／ｍＬミクロソーム、０．４Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸および１．３ｍＭ ＮａＤＰ＋である。
３０分のインキュベート後、この反応を２体積のＭｅＯＨにより停止する。
両方の時間点のものの試料を混合して遠心分離にかけ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析するために、上澄み液を採取する。機器応答（すなわち、ピーク高さ）は、残存化合物の百分率を決定するために、ゼロ時間点の試料（１００％として）を基準とする。標準化合物であるプロパノロールおよびベラパミルを本アッセイ設計に含める。
ミクロソーム安定性に関するデータは、３０分後に残存している化合物の総量の百分率として表す。
７．７．げっ歯類における薬物動態検討
７．７．１．動物
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄、５−６週齢）をＪａｎｖｉｅｒ（フランス）から入手する。ラットは少なくとも５日間、順応させた後、１２時間の明／暗周期で維持する。温度を約２２℃に維持し、餌および水を自由摂取させる。試験化合物の投与２日前に、ラットに手術を施し、イソフルラン麻酔下で頸静脈にカテーテルを取り付ける。手術後、ラットは個別に収容する。ラットは、経口投与の少なくとも１６時間前、および６時間後、絶食させる。水は自由摂取させる。
７．７．２．血漿中の薬物動態検討
化合物を、静脈内経路用にＰＥＧ２００／生理食塩水（２５／７５）中、ならびに経口経路用に０．５％メチルセルロースおよびＥｔＯＨ／ＰＥＧ２００／メチルセルロース０．５％（１０／２５／６５、ｖ／ｖ／ｖ）に配合する。試験化合物を、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、５ｍｇ／ｋｇの単回食道強制投与として経口投与し、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、尾静脈を介したボーラスとして１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与する。各群は３匹のラットからなる。血液試料は、以下の時間点：０．０５（静脈内経路）、０．２５（経口経路）、０．５、１、３、５、８および２４時間において、抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用いて頸静脈を介して採集する。あるいは、血液試料は、以下の時間点、０．２５、１、３および６時間（経口経路）において、抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用いて、後眼窩洞において採集する。全血試料は、１５００ｇで１０分、遠心分離にかけ、得られた血漿試料は、分析まで−２０℃で保管する。
７．７．３．肺分布検討
化合物を経口経路による０．５％メチルセルロースおよびＥｔＯＨ／ＰＥＧ２００／メチルセルロース０．５％（１０／２５／６５、ｖ／ｖ／ｖ）に配合する。試験化合物は、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、１０ｍｇ／ｋｇで単回食道強制投与として経口投与する。各群は１２匹のラットからなる。各時間点、通常、１、３、６および２４時間において、動物に麻酔をかけ、血液および肺試料を採集する。全血試料は、１５００ｇで１０分、遠心分離にかけ、得られた血漿試料は、肺試料と一緒に、分析まで−２０℃で保管する。
７．７．４．血漿および肺試料における化合物レベルの定量
肺試料をセラミック製ビーズ、および血漿中に存在しているタンパク質の存在下で、ミル粉砕し、肺試料を有機溶媒により沈殿させる。各試験化合物の濃度を、質量分光計をポジティブまたはネガティブエレクトロスプレイモードで操作する、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により決定する。
７．７．５．薬物動態パラメータの決定
薬物動態パラメータは、Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ（登録商標）またはＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ（登録商標）、米国）を使用して算出する。
７．７．６．データ解析
各動物に関し、肺対血漿比を、肺中と血漿中との化合物濃度間の比として決定する。各サンプリング時間点において、３匹の動物からのデータを使用し、平均の標準誤差（ｓｅｍ）および変動係数（ＣＶ％）を算出する。
７．７．７．ＰＸＲ細胞活性化アッセイ
このアッセイにより、ヒトプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）を使用して、化合物のＣＩＰ誘導活性の決定が可能になり、この受容体の主要な機能は、毒剤の存在下で、シトクロムＰ４５０の合成を上方調節することである。
この活性化アッセイは、Ｃｙｐｒｏｔｅｘに外部委託する（１５Ｂｅｅｃｈ Ｌａｎｅ、Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ、Ｃｈｅｓｈｉｒｅ．ＳＫ１０ ２ＤＲ 英国、Ｔｅｌ：＋４４（０）１６２５ ５０５１００）。
転写活性化は、発光によりモニタリングする。データは、ビヒクル対照に対する活性化の倍数として表す。試験化合物およびポジティブ対照の５用量以上を使用すると、対数用量応答曲線の非線形回帰解析から、ＥＣ５０およびＥｍａｘ値の誘導が可能になる。
試験化合物の値は、ポジティブ対照（１０μＭのリファンピシン）について得られたものと比較する。
ポジティブ対照を用いて得られた最大応答の３５％に設定した場合の有意な応答閾値。
７．７．８．ヒト肝臓ミクロソームにおける直接ＣＹＰ４５０阻害
このアッセイは、主要なＣＹＰ４５０アイソエンザイムの化合物の阻害効力を測定する。
５ｍＭの試験化合物の保存溶液をメタノール中で調製する。この保存溶液を５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、１：３で段階的に希釈し、７種の濃度の試験化合物にする（０．１４−１００μＭ、２％メタノール）。
得られた化合物の希釈液を、２０ｍｇタンパク質／ｍＬのヒト肝ミクロソーム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号４５２１６１、または代替としてカタログ番号４５２１１７のどちらか）およびプローブ用基質に加える（以下の表を参照されたい。）。
この溶液を３７℃で５分、事前加温した後、補因子ミックス（７．６５ｍｇ／ｍＬのグルコース−６−リン酸、１．７ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰ、６Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）を添加することにより、反応を開始する。
３７℃でインキュベート後（以下の表）、内部標準（ワルファリン）を含むアセトニトリル：メタノール（２：１）溶液１５０μＬを添加することにより、反応（５０μＬ）を停止する。試料を遠心分離（５３５ｇ、２５分、＋４℃）にかけ、上澄み液のフラクションをＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
代謝低下の百分率を以下の通り測定する。
Figure 2019112449
 ［Ｍｅｔ］Ｔｉｎｃ＝プローブ用基質の濃度
［Ｓｕｂｓｔ］Ｔ０＝プローブの代謝産物の初期濃度
対照活性の％対濃度プロットを作製し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して当てはめを行い、ＩＣ５０を生成する。
Figure 2019112449
７．７．９．ＣＹＰ４５０反応のフェノタイピング
７．７．９．１．プロトコル
本アッセイの目的は、主要なＣＹＰアイソエンザイムのどれが、試験化合物の代謝に関与しているかを評価することである。
１ｍＭの試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中で調製する。この保存溶液を５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で希釈し、１μＭ、０１％ＤＭＳＯの試験化合物の最終アッセイ濃度にする。ｃＤＮＡ発現されているヒトシトクロムＰ４５０アイソエンザイム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号ＣＹＰ１Ａ２：４５６２０３；ＣＹＰ２Ｃ１９：４５６２５９；ＣＹＰ２Ｃ９：４５６２５８；ＣＹＰ３Ａ４：４５６２０２；ＣＹＰ２Ｄ６：４５６２１７）に、この化合物の希釈液を加え、具体的な条件はアイソフォームの検討に依存する。表ＸＩＩＩを参照されたい。
３７℃で１０分、事前加温した後、補因子ミックス（このアッセイにおける最終反応濃度は、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ１Ａ２の場合、０．６Ｕ／ｍｌグルコース−６−リン酸−デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）、３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３．３ｍＭグルコース−６−リン酸、および１．３ｍＭ ＮＡＤＰ＋、ならびにＣＹＰ２Ｄ６の場合、０．６Ｕ／ｍＬ Ｇ６ＰＤＨ、０．４１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４１ｍＭグルコース−６−リン酸および８．２μＭ ＮＡＤＰ＋）を加えることにより反応を開始する。
並行して、試験化合物を変性（熱により）酵素および補因子ミックスとインキュベートすることにより、安定性制御を行い、インキュベート時間中のこの安定性を評価する。各時間点に関し、３７℃でのインキュベート後（表ＶＩＩＩを参照されたい。）、内部標準（ワルファリン）を含む１００μＬのアセトニトリル溶液により、試料（５０μＬ）を終わらせる。試料を遠心分離にかけ（８０５ｇ、２０分間、＋４℃）、上澄み液のフラクションをろ過（Ｖａｒｉａｎ Ｃａｐｔｉｖａカタログ番号Ａ５９６０００２）し、水／アセトニトリル（８５／１５）に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する（表３を参照されたい。）。機器応答（試験化合物と内部標準とのピーク面積の比）は、残存化合物の百分率を決定するために、ゼロ時間点の試料を基準（１００％）とする。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して試験化合物の代謝プロファイルを求めるため、残存試験化合物の％のプロットを使用する。
Figure 2019112449
最後の意見
上の記載は、本来、例示的および説明的なものであり、本発明およびこの好ましい実施形態を例示することを意図するものであることが、当業者により理解される。当業者は、型通りの実験により、本発明の主旨から逸脱することなく行うことができる、明らかな修正および変更を認識する。添付の特許請求の範囲内に収まるこうした修正はすべて、これらの中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記によってではなく、以下の特許請求の範囲およびこれらの等価物によって規定されることが意図される。
以下に限定されないが、本明細書において引用された、特許および特許出願を含めたすべての刊行物は、個々の刊行物がそれぞれ、完全に説明されているかのように参照により本明細書に組み込まれるよう、具体的および個別に示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれている。
様々な化合物の示差的な細胞浸透能力などの因子が、インビトロ生化学アッセイにおける化合物の活性と細胞アッセイにおける化合物の活性との間の相違の一因となり得ることが理解されるべきである。
本出願において与えられており、記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学命名ソフトウェアプログラムの使用により自動化されたものに基づいて生成させて、独立に検証していない場合がある。この機能を行う代表的なプログラムは、Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．により販売されているＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．により販売されているＡｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを含む。示された化学名と図示された構造とが異なる場合、図示された構造が参照となる。
Figure 2019112449

Claims (20)

  1. 式Ｉによる化合物
    Figure 2019112449
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
    Ｌは−ＮＲ４−であり、
    下付き文字のｍは、０または１であり、
    Ｒ２は、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ５基により場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ３−７シクロアルキル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、４から１０員の単環式、架橋、スピロまたは縮合二環式ヘテロシクロアルキル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲａ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロシクロアルケニル、
    ・１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、または
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール
    であり、
    Ｒ３は、
    ・１つ以上の独立して選択されるＲｃ基により場合によって置換されているＣ３−７シクロアルキル、
    ・ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、Ｒｃにより場合によって置換されている、４から７員の単環式ヘテロシクロアルキル、
    ・１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、Ｃ６−１０単環式または二環式アリール、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、フェニル
    ・Ｃ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されているフェニル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロシクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリールであって、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含むＣ５−６シクロアルキルに縮合しており、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により場合によって置換されている、５から６員の単環式ヘテロアリール、
    ・Ｃ２−６シクロアルケニル、
    ・Ｃ３−６アルキル、または
    ・１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されているＣ１−６アルキル
    であり、
    Ｒ４は、
    ・Ｃ１−６アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ６基により場合によって置換されている。）、または
    ・Ｃ３−７シクロアルキル
    であり、
    Ｒ５はそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・Ｃ１−４アルコキシ、
    ・−ＮＲ８ｅＲ８ｆ、
    ・Ｃ３−７シクロアルキル、
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、６員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
    ・１つ以上の独立して選択される
    ・ハロ、
    ・１つ以上の独立して選択されるハロにより場合によって置換されているＣ１−４アルキル、または
    ・Ｃ１−４アルコキシ
    により場合によって置換されているフェニル、
    から独立して選択され、
    Ｒ６はそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・−ＮＲ８ｇＲ８ｈ、および
    ・Ｃ１−４アルコキシ
    から独立して選択され、
    Ｒａはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＣＮ、
    ・オキソ、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ａにより場合によって置換されている。）、
    ・−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    ・フェニル、
    ・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含み、１つ以上の独立して選択されるＣ１−４アルキルにより場合によって置換されている、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
    ・−ＮＲ８ａＲ８ｂ
    から選択され、
    Ｒｂはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・−ＣＮ、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｂにより場合によって置換されている。）、
    ・−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、および
    ・−ＮＲ８ｃＲ８ｄ
    から選択され、
    Ｒｃはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・オキソ、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｃにより場合によって置換されている。）、
    ・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮまたは−ＮＲ９ａＲ９ｂにより場合によって置換されている。）、および
    ・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式ヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、−ＮＲ９ｃＲ９ｄにより場合によって置換されている。）
    から選択され、
    Ｒｄはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・−ＣＮ、
    ・−ＯＨ、
    ・Ｃ１−４アルキル（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ３−７シクロアルキル、
    ・Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５から１０員の単環式または縮合二環式ヘテロアリール、および
    ・−ＮＨ−フェニル
    から選択され、
    Ｒｅはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・Ｃ１−４アルコキシ（１つ以上の独立して選択されるＲ７ｅにより場合によって置換されている。）、
    ・Ｃ３−７シクロアルキル、
    ・フェニル（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｅＲ９ｆにより場合によって置換されている。）、および
    ・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む５から６員の単環式またはヘテロアリール（１つ以上の独立して選択されるハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮおよび−ＮＲ９ｇＲ９ｈにより場合によって置換されている。）
    から選択され、
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅはそれぞれ、
    ・ハロ、
    ・ＯＨ、
    ・−ＣＮ、
    ・−ＮＲ８ｉＲ８ｊ、および
    ・Ｃ１−４アルコキシ、
    から独立して選択され、
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅ、Ｒ８ｆ、Ｒ８ｇ、Ｒ８ｈ、Ｒ８ｉまたはＲ８ｊはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択され、
    Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇまたはＲ９ｈはそれぞれ、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される。］
    またはこの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはこの溶媒和物の医薬として許容される塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2019112449
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において記載されている通りである。）
    による、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  3. Ｒ４がＣ１−６アルキルである、請求項２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  4. 式ＩＩＩ：
    Figure 2019112449
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１において記載されている通りである。）
    による、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  5. Ｒ２が、１つ以上の独立して選択されるＲｂにより置換されているフェニルである、請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  6. Ｒｂが、Ｆ、ＣｌまたはＣＮである、請求項５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  7. 式ＩＶ：
    Figure 2019112449
     （式中、Ｃｙは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む４から１０員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、Ｒａは、請求項１において記載されており、下付き文字のｎは、０、１または２である。）
    による、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  8. Ｃｙが、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、［１，４］オキサアゼパニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニルである、請求項７に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  9. Ｒ３が、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されているフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  10. Ｒ３が、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルであり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｄ基により置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  11. Ｒｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、請求項９または１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  12. Ｒｄが、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２−ＣＨ３であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲ７ｄにより場合によって置換されている、請求項９または１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  13. Ｒ７ｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  14. Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＣＨ２（ＣＨ３）であり、これらがそれぞれ、１つ以上の独立して選択されるＲｅ基により置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  15. Ｒｅが、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨまたはＣＮである、請求項１４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  16. Ｒ１がＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  17. Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
  18. 医薬として許容される担体、および医薬として有効な量の請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  19. 医薬において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 嚢胞性線維症の処置において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはこの医薬として許容される塩、または請求項１８に記載の医薬組成物。
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