JP2019112315A - 組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】皮膚の老化の予防あるいは改善に有効な化合物を、安定かつ均一に可溶化し、使用感触に優れた皮膚外用剤の提供。【解決手段】式（１）に表される化合物その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、Ｃ２〜９のアルコールに溶解させた皮膚外用剤。[Ｒ１はカルボキシル基で置換のＣ１〜４の直鎖／分岐のアルキル基又はＣ１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基で置換のＣ１〜４の直鎖／分岐のアルキル基；Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＣ１〜４の直鎖／分岐のアルキル基]【選択図】なし

Description

本発明は、抗老化用化粧料の有効成分を、化学的安定に含有する組成物に関する。

加齢による皮膚老化現象の代表的な症状として、シワ形成が挙げられる。シワは、保湿により改善可能な皮膚表面にできる浅いシワと、紫外線暴露や物理的刺激の蓄積により生じる深いシワに大きく分類され、後者の深いシワ形成の予防又は改善は非常に難しい。また、現在に至るまでに様々なシワ改善剤の開発が進められている（例えば、非特許文献１を参照）。この様なシワ改善剤としては、レチノイン酸を有効成分とするものが有名である。レチノイン酸は、米国においてシワ、にきび用の治療医薬品として認可されているが、皮膚刺激をはじめとする安全性面に課題があるため、日本においては、認可されていない。また、その他のシワ改善剤としては、コラーゲン産生促進剤（例えば、特許文献１を参照）、ヒアルロン酸産生促進剤（例えば、特許文献２を参照）等が報告されている。しかしながら、前記のシワ改善剤は、何れも十分な効果が得られているとは言い難く、有効な手段が確立されるには至っていない。

前記のシワ改善剤とは異なる作用機序を有するシワ改善剤に、エラスターゼ阻害剤がある。皮膚組織内に存在する構造タンパク質のひとつであるエラスチンは、架橋構造を構築し組織の弾性を維持している。紫外線暴露等の皮膚刺激は、エラスチン分解酵素のエラスターゼを過剰発現・活性化することによりエラスチンを変性・崩壊させ、皮膚のハリ及び弾性の低下を引き起こし、シワ形成を促進することが知られている。エラスターゼ阻害剤は、前述のエラスチン分解酵素を阻害することによりシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。一方、エラスチン分解酵素及び基質の構造解析、構造活性相関研究が進められているが、有機低分子による高い酵素阻害活性及び選択性を実現することは難しく、高い酵素阻害作用を有する成分にはペプチド及びその誘導体（例えば、特許文献３を参照）が数多く存在する。
この様なペプチド誘導体のエラスターゼ阻害剤として、ＷＳ７６２２Ａモノ若しくはジ硫酸エステルをはじめとするペプチド誘導体が知られ（例えば、特許文献４を参照）、かかる薬理作用による虚血性疾患への応用が図られている。また、下記一般式（１）に表される化合物は、ＷＳ７６２２Ａと同様に白血球エラスターゼ阻害作用が存することが知られ、皮膚の老化予防又は治療作用（例えば、特許文献５を参照）が報告されている。

[式中、Ｒ_１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]

特開２００２−２５５８４７号公報 特開２００４−１２３６３７号公報 国際公開第２００１／４０２６３号 国際公開第１９９８／２７９９８号 国際公開第１９９９／４３３５２号

老化防止・美白・保湿化粧品の開発技術、 CMC出版、 鈴木正人 監修、 第２章 老化防止抗シワ）機能性化粧品

本発明者らは、前記一般式（１）に表される化合物に含まれるペプチド結合が加水分解を受けやすいために、該化合物を皮膚の抗老化用の組成物に含有させようとする際に、その化学的安定性の課題が存することを見出した。
本発明は、このような状況下においてなされたものであり、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、化学的安定かつ均一に可溶化するする方法を提供することを課題とする。さらに、前記化合物を含有する、使用感触に優れた可溶化形態の皮膚外用剤を提供することを目的とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは鋭意努力を重ねた結果、炭素数２〜９のアルコールを用いれば、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、前記化合物の分解を抑制しながら均一に可溶化することができることに想到した。さらに、かかる可溶化組成物に、特定の油剤を含有させると、使用感触に優れた
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、炭素数２〜９のアルコールに溶解させることにより、前記化合物の分解を抑制し、かつ均一な可溶化形態の組成物を調製する。また、前記組成物にさらに特定の油剤を含有させることにより、皮膚外用剤としたときの使用感触を向上させられることをも見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、炭素数２〜９のアルコールとを含有する、組成物。

[式中、Ｒ_１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立
に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
［２］さらに、水酸基を０〜２個有する油剤を含有する、［１］に記載の組成物。
［３］前記アルコールと前記油剤との含有量の質量比が１０：９０〜１００：０である、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］実質的に水を含有しない、［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］皮膚外用剤である、［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物。

本発明によれば、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の加水分解が抑制された化学的に安定な、かつ均一な可溶化形態の組成物を提供することができる。また、前記組成物にさらに特定の油剤を含有させることにより、皮膚外用剤としたときの使用感触を向上させることができる。

本発明の組成物は、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、炭素数２〜９のアルコールとを含有することを特徴とする。

前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、例えば、特開平０４−２９７４４６号公報に記載の方法により製造することができる。
前記一般式（１）に表される化合物は、その分子構造中に複数の不斉炭素原子を有する光学活性化合物であるため、その異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマーが存在する。さらに、本発明の前記一般式（１）に表される化合物としては、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、更には、前記異性体が任意の比率で混合した化合物が存在する。

本発明の前記一般式（１）に表される化合物について述べれば、式中、Ｒ_１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。
前記Ｒ_１に関し好ましいものを具体的に例示すれば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基、カルボキシブチル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルブチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルエチル基、プロピルオキシカルボニルプロピル基、プロピルオキシカルボニルブチル基、ブチルオキシカルボニルメチル基、ブチルオキシカルボニルエチル基、ブチルオキシカルボニルプロピル基、ブチルオキシカルボニルブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、カルボキシメチル基が例示できる。
前記Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、イソプロピル基が好適に例示できる。

前記一般式（１）に表される化合物は、ヒト白血球エラスターゼ阻害活性を有し、脳梗塞をはじめとする脳虚血性疾患に対する治療効果が期待される。また、例えば、国際公開１９９９／４３３５２号パンフレットに記載の通り、皮膚老化の予防又は治療効果を有する。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、真皮乳頭部の弾性線維の新生、表皮直下の真皮部位での微細な膠原線維の新生、表皮厚の増加等の作用を有し、かかる作用によりシワ形成に対する予防又は改善効果を発揮する。

前記一般式（１）に表される化合物は、好ましくは下記一般式（２）に表される化合物である。

本発明の前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ_４は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ_４は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記Ｒ_４に関し好ましいものを具体的に挙げれば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、カルボキシメチル基が好適に例示できる。

前記Ｒ_５及びＲ_６は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、前記Ｒ_５及びＲ_６に関し好ましいものを具体的に挙げれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、イソプロピル基が好適に例示できる。さらに、前記一般式（２）に表される化合物としては、３−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−バリル−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタン、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，
３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−アラニル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−エチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド（３（RS）−Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド）、Ｎ−[４−[[（カルボキシエチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシプロピル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミド、Ｎ−[４−[[（カルボキシブチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミドを好適に例示できる。

前記一般式（２）に表される化合物のうち、３−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−バリル−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンタンがより好ましく挙げられ、さらに好ましくは下記式（３）に表される３（ＲＳ）−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンである。そして、本発明の組成物に含有させる化合物としては、前記３（ＲＳ）−[[４−（カルボキシメチルアミノカルボニル）フェニルカルボニル]−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル]アミノ−１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンタンのナトリウム塩（以降、「ＫＳＫ３２」とも記す）が特に好ましい。
なお、ＫＳＫ３２は、別の命名法では、Ｎ−[４−[[（カルボキシメチル）アミノ]カルボニル]ベンゾイル]−Ｌ−バリル−Ｎ−[（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（１−メチルエチル）−２−オキソプロピル]−Ｌ−プロリンアミドとも表記されるが、同一化合物である。

本発明において、前記一般式（１）に表される化合物は、そのまま組成物に含有させることもできるが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギニン酸塩等の塩基性アミノ酸塩；などが挙げられる。
また、本発明の組成物には、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩より１種又は２種以上を選択し含有させることができる。

本発明の組成物における前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量は、特に限定されないが、組成物全体に対して０．０１〜１０質量％が好ましく、０．１〜５質量％がより好ましい。かかる範囲で含有させることにより、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が発揮するシワ形成予防又は改善効果を発揮させやすくなる。
十分に発揮することが可能となる。

本発明の組成物は、炭素数２〜９のアルコールに、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を可溶化させてなるものである。
かかるアルコールとしては、特に限定されないが、例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール（これらの構造異性体も含む）等の一価アルコール、グリセリン、ジグリセリン、１，
３−プロパンジオール、１，２−ヘキサンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ブチレングリコール、シクロヘキシルグリセリン、エチルヘキシルグリセリン等の多価アルコールが好ましく挙げられる。これらのうち、一価のアルコールとしてはエタノールがより好ましく、多価アルコールとしてはグリセリン及び１，２−ペンタンジオールがより好ましく、エタノールが特に好ましい。

前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、加水分解によりペプチド結合が切断されやすいため、これを含有する組成物において、経時により該化合物の含有量が減少してしまうという問題点が存する。かかる問題点に対して、本発明は上記特定のアルコールを溶媒として用いることにより、該化合物を可溶化し、かつ化学的に安定に組成物に配合することができる。

本発明の組成物における前記アルコールの含有量は、組成物全体に対して１０質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、３０質量％以上がさらに好ましい。かかる範囲において、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を均一に可溶化させやすくなる。

本発明の組成物が、炭素数２〜９のアルコール以外のアルコールを含有することは妨げられないが、その含有量は、組成物全体に対して２０質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下がさらに好ましい。これは、炭素数２〜９のアルコール以外のアルコールがある程度以上の量で併存すると、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の可溶化は妨げられないが、これらが加水分解されやすくなり、経時で組成物中の該化合物の残存量が減少してしまう場合があるからである。
ここで、炭素数２〜９のアルコール以外のアルコールとしては、例えば、セチルアルコール、フェノキシエタノール、等の一価アルコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、等の多価アルコールが挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の組成物は、通常は実質的に水を含有しない。ここで「実質的に含有しない」とは、その含有量が、組成物全体に対して好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．５質量％以下であり、さらに好ましくは０．１質量％以下であることをいう。
組成物中に水が存在すると、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が加水分解されやすくなり、経時で組成物中の該化合物の残存量が減少してしまう場合があるからである。

本発明の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の、経時での組成物中の該化合物の残存量が高いものである。具体的には、例えば、６０℃で２週間保存した後の該化合物の含有量が、５℃で２週間保存した後の該化合物の含有量に対して、好ましくは６０％以上、より好ましくは８０％以上、さらに好ましくは９０％以上である。

本発明の組成物は、可溶化形態であるため、通常は透明である。なお、本明細書において透明とは、目視で定性的に判断することもできるし、定量的には２５℃において分光光度計で測定した可視光透過率（波長６００ｎｍ、光路長１ｃｍ）が、コントロールの蒸留水を１００とした場合に、７０〜１００の範囲であることでもよい。

本発明の組成物は、前述の通り前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩がシワ形成に対する予防又は改善作用を発揮し得る。また、本発明の組成物中における該化合物の、経時の化学的安定性と分散安定性とが優
れる。そのため、本発明の組成物は皮膚外用剤に好適に利用でき、化粧料への適用がより好ましく、抗老化用化粧料への適用が特に好ましい。なお、ここで化粧料は医薬部外品を含む。

本発明の組成物を皮膚外用剤とする場合は、さらに水酸基を０〜２個有する油剤を含有することが好ましい。なお、ここで水酸基の数は一分子あたりの数をいう。また、かかる油剤は、特に限定されないが、炭化水素、シリコーン及びエステルからなる群から選択される油剤がより好ましい。
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する組成物は、肌上に塗布したときにベタつき、ぬるつき、きしみ等の好ましくない感触を生じる場合があるところ、前記油剤を併用すると使用感触を改善・向上させることができる。

炭化水素としては、特に限定されないが、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の化学的安定性の観点から好ましい。例えば、パラフィン、イソパラフィン、流動パラフィン、α−オレフィンオリゴマー、スクワラン、イソドデカン、イソヘキサデカン等が好ましく挙げられる。

シリコーンとしては、特に限定されないが、水酸基を有さないか有していても１〜２個であるものが前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の化学的安定性の観点から好ましい。例えば、ポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、メチルポリシロキサン、ジフェニルジメチコン、ジメチコノール類等が好ましく挙げられる。また、側鎖を有していても有していなくてもよく、また、架橋されていてもされていなくてもよい。また、特に限定されないが、２０℃における粘度が１０００ｃｓ以下のものが好ましく、より好ましくは１００ｃｓ以下、さらに好ましくは１０ｃｓ以下である。

水酸基を０〜２個有するエステルとしては、特に限定されないが、炭素数６〜１８の脂肪酸とグリセリンとのトリエステルが好ましく、より好ましくは、炭素数６〜１２、さらに好ましくは炭素数６〜８である。例えば、トリ２エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、２エチルヘキセン酸セチル、トリカプリル−カプリン酸グリセリル、ジステアリン酸エチレングリコール等が好ましく挙げられる。

本発明において、水酸基を０〜２個有する油剤は、炭素数２〜９のアルコールと通常は相溶性を有するものであり、これにより可溶化形態の組成物を実現する。
炭素数２〜９のアルコールと上記油剤とは任意に組み合わせることができるが、好ましい組み合わせとしては、例えば炭素数２〜９のアルコールとしてエタノール、１，２−ペンタンジオール、又はグリセリンを用いる場合は、油剤としてトリ２エチルヘキサン酸グリセリル、又はトリカプリルカプリン酸グリセリルが挙げられ、より好ましくは、エタノールとトリ２エチルヘキサン酸グリセリルとの組み合わせが挙げられる。

本発明の組成物における前記油剤の含有量は、組成物全体に対して１質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、かかる範囲において、組成物を皮膚外用剤としたときの使用感触を良好にしやすくなる。さらに、上限としては９０％以下が好ましく、８０％以下がより好ましく、７０％以下がさらに好ましい。かかる範囲において均一に可溶化させやすくなる。

また、本発明の組成物において、炭素数２〜９のアルコールと前記油剤との含有量の質量比は１０：９０〜１００：０が好ましく、２０：８０〜１００：０がより好ましく、３０：７０〜１００：０がさらに好ましい。かかる範囲において、組成物を皮膚外用剤とし
たときの使用感触を良好にし、かつ組成物の可溶化形態を安定にしやすくなる。

本発明の組成物が、水酸基を３個以上有する油剤を含有することは妨げられないが、その含有量は、組成物全体に対して４０質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましく、１０質量％以下がさらに好ましい。これは、水酸基を有する油剤がある程度以上の量で併存すると、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の可溶化は妨げられないが、これらが加水分解されやすくなり、経時で組成物中の該化合物の残存量が減少してしまう場合があるからである。
ここで、水酸基を３個以上有する油剤としては、例えば、脂肪酸とポリグリセリンとのエステル、脂肪酸と単糖とのエステル、脂肪酸と多糖とのエステル等が挙げられるがこれらに限定されない。

本発明の組成物は、前述の通り通常は可溶化形態であるため、透明な外観を活かしたローション、エッセンス等の剤型の皮膚外用剤に好適に利用できる。
また、本発明の組成物を用いて、可溶化形態以外の剤型の組成物を製造してもよい。例えば、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を前記炭素数２〜９のアルコールで可溶化させたものに、適当な界面活性剤と油性成分とを組み合わせて、乳化形態としてもよく、乳液やクリーム等の剤型の皮膚外用剤とすることもできる。また、本発明の組成物に、粉体類等の不溶性分を組み合わせて、分散形態あるいは用時分散の態様の剤型とすることもできる。

本発明の組成物においては、前述した成分以外に、通常の皮膚外用剤で使用される任意成分を本発明の効果を損なわない限りにおいて任意に含有することができる。この様な任意成分としては、各種有効成分、粉体類、界面活性剤、増粘剤、紫外線吸収剤等が挙げられる。

有効成分としては、美白成分、他のシワ改善成分、抗炎症成分、動植物由来の抽出物等が挙げられる。
美白成分としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、リノール酸、ニコチン酸アミド、５，５'−ジプロピルビフェニル−２，２'−ジオール、５'−アデニル酸二ナトリウム、トラネキサム酸セチル、４−メトキシサリチル酸カリウム塩、ハイドロキノン、パントテン酸等が挙げられる。

他のシワ改善成分としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、ニコチン酸アミド、ビタミンＡ又はその誘導体（レチノール、レチナール、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン、レチノイン酸トコフェロール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、ウルソール酸ベンジルエステル、ウルソール酸リン酸エステル、ベツリン酸ベンジルエステル、ベンジル酸リン酸エステルが挙げられる。

動植物由来の抽出物としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、アケビエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アロニアエキス、アンズエキス、イチョウエキス、インドキノエキス、ウイキョウエキス、ウドエキス、エイジツエキス、エゾウコギエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オレンジエキス、カキョクエキス、カッコンエキス、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、グア
バエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、黒米エキス、クロレラエキス、クワエキス、ケイケットウエキス、ゲットウヨウエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コケモモエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウキョウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、茶エキス、チョウジエキス、チンピエキス、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、ハマメリスエキス、ヒキオコシエキス、ヒノキエキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マヨナラエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。

抗炎症成分としては、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、パントテニルアルコール等が挙げられ、好ましくは、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルレチン酸及びその塩である。

粉体類としては、表面を処理されていてもよい、シリカ（無水ケイ酸）、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエステル末、ポリアミド末、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、が挙げられる。

界面活性剤としては、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、
ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等） 、グリセリン脂肪酸エステル類（モノステアリン酸グリセリル等）、プロピレ
ングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、等が挙げられる。

増粘剤としては、グアーガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、等が挙げられる。

本発明の組成物は、前記必須成分、好ましい成分、任意成分などを常法に従って処理することにより製造することができる。

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

＜製造例＞
下記の表１に示す処方に従い、実施例及び比較例の組成物を調製した。すなわち、全成分を撹拌下で混合し、可溶化形態の組成物を得て、後述の各試験に供した。

＜試験例＞
（１）ＫＳＫ３２の分解安定性の評価
調製した各組成物を６０℃で２週間保存した後のＫＳＫ３２の含有量を測定し、５℃で２週間保存した後のＫＳＫ３２の含有量を１００としたときの割合（残存率）を算出した。残存率が９５％以上の場合に分解に対する安定性が◎、９５％未満８０％以上の場合に安定性が○、８０％未満６０％以上の場合に安定性が△、６０％未満の場合に安定性が×、と評価した。結果を表１に併せて示す。
なお、ＫＳＫ３２の含有量は、組成物約０．５ｇを量りとり、移動相にて５０ｍＬに希釈したものを試料溶液として高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行い、測定した
。
ＨＰＬＣ条件は、カラム；逆相系カラム（３．０×１００ｍｍ）、カラム温度；室温、移動相；陰イオン系スルホン酸型界面活性剤水溶液／ＴＨＦ２５％、ｐＨ；３、流速；０．４ｍＬ／ｍｉｎ.、検知；２４０ｎｍ）。

（２）可溶化状態（透明性）の評価
調製した各組成物を室温で１日間静置した後、組成物の外観を目視により観察し、透明な場合に分散安定性が◎、ほぼ透明の場合に○、やや曇りが認められた場合に△、濁りが認められた場合に×と評価した。結果を表１に併せて示す。

（３）使用感の評価
１０名の熟練の評価者が、調製した各組成物を適量取り、手の甲に塗布したときのべたつきの程度、及び後肌のなめらかさを４段階で評価し平均をとった。４段階評価の基準は、良好な場合に４点、べたつき又はなめらかさが問題ない場合に３点、ややべたつく又はなめらかさを欠く場合に２点、べたつく又はざらつく場合に１点とした。結果を表１に併せて示す。

本発明は、化粧料などの皮膚外用剤に応用できる。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、炭素数２〜９のアルコールとを含有する、組成物。
   

   

   [式中、Ｒ_１は、カルボキシル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４のアルキル鎖を有するカルボン酸エステル基により置換された炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表し、Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立に、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
2. さらに、水酸基を０〜２個有する油剤を含有する、請求項１に記載の組成物。
3. 前記アルコールと前記油剤との含有量の質量比が１０：９０〜１００：０である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 実質的に水を含有しない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 皮膚外用剤である、１〜４のいずれか一項に記載の組成物。