JP2019151578A

JP2019151578A - Manufacturing method of biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester

Info

Publication number: JP2019151578A
Application number: JP2018037214A
Authority: JP
Inventors: 喜久光井上; Kikumitsu Inoue; 信明西森; Nobuaki Nishimori; 千春前田; Chiharu Maeda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2018-03-02
Filing date: 2018-03-02
Publication date: 2019-09-12

Abstract

【課題】収率、品質が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できる４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法を提供する。【解決手段】有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液と、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを混合して、生成する４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと有機極性溶媒を含む反応混合物に水を加え、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する当該メチルエステルの製造方法。【選択図】なし[PROBLEMS] To improve 4 '-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-yl which can improve the yield and quality and improve the efficiency of workability on an industrial scale. Propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester. A mixed solution obtained by adding 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and a base to an organic polar solvent; By mixing bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, the resulting 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benz is formed. Water is added to a reaction mixture containing methyl imidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylate and an organic polar solvent, and 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazole- 2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester. [Selection diagram] None

Description

本願は、４’−〔２−n−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズ−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−カルボン酸（化学名「テルミサルタン」）の製造方法に関する。 The present application relates to the production of 4 ′-[2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenz-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl-2-carboxylic acid (chemical name “telmisartan”). Regarding the method.

下記式（I） Formula (I) below

で示される４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（以下、「テルミサルタンメチルエステル（I）」と称する）は、塩基存在下で、下記式（II） 4 ′-{[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid represented by The methyl ester (hereinafter referred to as “telmisartan methyl ester (I)”) is represented by the following formula (II) in the presence of a base.

で示される２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと、下記式（III） 2-n-propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole represented by the following formula (III)

で示される４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから製造される。 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester represented by

反応後の２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルとの反応によって得られたテルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物からテルミサルタンメチルエステルを取り出す具体的手法が知られている。
特許文献１には、第一段階でテルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物に水とトルエンおよび塩酸水を加えて、水層部にテルミサルタンメチルエステル（I）を抽出し、有機層を除去した後、水層部にトルエンとアルカリを加えてテルミサルタンメチルエステル（I）を有機層に抽出させ、水層部を除去する。第二段階でさらに有機層を濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得る方法が開示されている。 By reaction of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) with 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester after the reaction A specific method for extracting telmisartan methyl ester from the obtained reaction mixture containing telmisartan methyl ester (I) is known.
In Patent Document 1, water, toluene and hydrochloric acid water were added to the reaction mixture containing telmisartan methyl ester (I) in the first stage, telmisartan methyl ester (I) was extracted from the aqueous layer, and the organic layer was removed. Thereafter, toluene and alkali are added to the aqueous layer to extract telmisartan methyl ester (I) into the organic layer, and the aqueous layer is removed. A method of further concentrating the organic layer in the second step and adding N, N-dimethylformamide to obtain crystals of telmisartan methyl ester (I) is disclosed.

特許文献２には、第一段階でテルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物に水と酢酸エチルを加えて、テルミサルタンメチルエステル（I）を有機層に抽出させ、水を加えて洗浄し、水層を除去する。第二段階でさらには有機層を濃縮し、石油エーテルを加えてテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得る方法が記載されている。 In Patent Document 2, water and ethyl acetate are added to the reaction mixture containing telmisartan methyl ester (I) in the first stage, telmisartan methyl ester (I) is extracted into the organic layer, washed with water, Remove the layer. In the second stage, a method for further concentrating the organic layer and adding petroleum ether to obtain crystals of telmisartan methyl ester (I) is described.

特許文献３には、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルとの反応をアルカリ金属塩および相関移動触媒の存在下にトルエン、メチルエチルケトンなどの溶媒を用い、高い温度で反応を行ってテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物を得、冷却した後、水を加えて洗浄し、水層を除去する。さらに有機層を濃縮し、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得る方法が開示されている。 Patent Document 3 includes 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II), 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, In the presence of an alkali metal salt and a phase transfer catalyst, the reaction was carried out at a high temperature using a solvent such as toluene or methyl ethyl ketone to obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I). After cooling, water was added. Wash and remove the aqueous layer. Furthermore, a method for concentrating the organic layer to obtain crystals of telmisartan methyl ester (I) is disclosed.

特許文献１におけるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法は、テルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物を、溶媒抽出、油水分液、および溶媒濃縮を行ない、得られたテルミサルタンメチルエステル（I）の粗体を、さらに極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合物などで再結晶を行なう方法である。当該の方法では晶析を行なう前に、溶媒抽出、油水分液、および溶媒濃縮などの前処理を行なう方法であり操作が煩雑である。特許文献２におけるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法では、テルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物を、溶媒抽出、水洗浄および溶媒濃縮行ない、次いで、石油エーテル溶媒を加えて晶析を行なう方法であり、操作が煩雑で工業スケールでの作業効率などから、満足できるものではなかった。特許文献３におけるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法では、反応を高温（溶媒沸点）下で行なうため、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの分解や不純物が多く副生するなどして、テルミサルタンメチルエステル（I）の品質として満足できるものではなかった。 In the method for producing telmisartan methyl ester (I) in Patent Document 1, the reaction mixture of telmisartan methyl ester (I) is subjected to solvent extraction, oil-water solution, and solvent concentration, and the resulting telmisartan methyl ester (I) is crudely obtained. The body is further recrystallized with a polar aprotic solvent or a mixture of a polar aprotic solvent and a nonpolar solvent. This method is a method in which pretreatment such as solvent extraction, oil / water solution, and solvent concentration is performed before crystallization, and the operation is complicated. In the method for producing telmisartan methyl ester (I) in Patent Document 2, the reaction mixture of telmisartan methyl ester (I) is subjected to solvent extraction, water washing and solvent concentration, and then crystallized by adding a petroleum ether solvent. However, the operation was complicated, and it was not satisfactory because of work efficiency on an industrial scale. In the method for producing telmisartan methyl ester (I) in Patent Document 3, since the reaction is performed at a high temperature (solvent boiling point), decomposition of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and many impurities are by-produced. Thus, the quality of telmisartan methyl ester (I) was not satisfactory.

特開２０１１−１５３０８０号公報JP 2011-153080 A 外国特許ＣＮ１１８２１２２Ｃ号パンフレットForeign patent CN1182122C pamphlet 特表２００８−５０３５９５号公報Special table 2008-503595 gazette

本願は、上記課題を解決する方法を提供するものであって、テルミサルタンメチルエステル（I）の品質、収率および操作性が改善でき、工業スケールでの作業性の効率を向上できるテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法を提供する。 This application provides the method of solving the said subject, Comprising: The telmisartan methyl ester (I) which can improve the quality, yield, and operativity of telmisartan methyl ester (I), and can improve the efficiency of workability on an industrial scale ( The manufacturing method of I) is provided.

本願の製造方法は、以下の態様を包含する。
１．有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液と、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを混合して、生成する４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと、有機極性溶媒を含む反応混合物を得る工程（反応工程）と、
得られた反応混合物に水を加え、有機極性溶媒と水との混合溶媒から４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する工程（晶析工程）とを含む、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
２．有機極性溶媒に、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基を添加して得られる混合液に、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを添加して反応させて４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルと有機極性溶媒を含む反応混合物を得る工程と、
得られた反応混合物に水を加え、有機極性溶媒と水との混合溶媒から４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを晶析する工程とを含む、前項１に記載の４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの製造方法。
３．有機極性溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびジメチルスルホキシドから選択される少なくとも１種である、前項１または２に記載の製造方法。
４．塩基が、アルカリ金属アルコキシドである前項１〜３の何れかに記載の製造方法。
５．アルカリ金属アルコキシドが、t−ブトキシカリウムである前項４に記載の製造方法。
６．有機極性溶媒が、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンから選択される少なくとも一種であり、添加した水と有機極性溶媒との混合溶媒中の水の含有量が１５〜４０重量％である前項１〜５の何れかに記載の製造方法。
７．有機極性溶媒と水との混合溶媒が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンと水との混合溶媒であり、混合溶媒中の水の含有量が３０〜５５重量％である前項１〜３の何れかに記載の製造方法。
８．有機極性溶媒と水との混合溶媒が、ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒であり混合溶媒中の水の含有量が１０〜４０重量％である前項１〜４の何れかに記載の製造方法。
９．得られる４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸を製造する工程をさらに包含する前項１〜８の何れかに記載の製造方法。 The manufacturing method of the present application includes the following aspects.
1. A mixture obtained by adding 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and a base to an organic polar solvent, 4′-bromomethylbiphenyl- 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- produced by mixing 2-carboxylic acid methyl ester Yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and an organic polar solvent to obtain a reaction mixture (reaction process);
Water was added to the obtained reaction mixture, and 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-] was obtained from a mixed solvent of an organic polar solvent and water. And 1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (crystallization step), 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H) -Benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.
2. To a mixture obtained by adding 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and a base to an organic polar solvent, 4′-bromomethylbiphenyl- 2-carboxylic acid methyl ester was added and reacted to give 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- Yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and an organic polar solvent to obtain a reaction mixture;
Water was added to the obtained reaction mixture, and 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-] was obtained from a mixed solvent of an organic polar solvent and water. 1'-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, and 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H] -Benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.
3. The organic polar solvent is at least one selected from N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide. The manufacturing method according to 1 or 2 above.
4). 4. The method according to any one of items 1 to 3, wherein the base is an alkali metal alkoxide.
5. 5. The production method according to 4 above, wherein the alkali metal alkoxide is t-butoxy potassium.
6). The organic polar solvent is at least one selected from N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and a mixed solvent of added water and the organic polar solvent 6. The production method according to any one of 1 to 5 above, wherein the content of water is 15 to 40% by weight.
7). Any of the preceding items 1 to 3, wherein the mixed solvent of the organic polar solvent and water is a mixed solvent of N-methyl-2-pyrrolidone and water, and the content of water in the mixed solvent is 30 to 55% by weight. The manufacturing method as described in.
8). 5. The method according to any one of items 1 to 4, wherein the mixed solvent of the organic polar solvent and water is a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and water, and the content of water in the mixed solvent is 10 to 40% by weight.
9. The resulting methyl 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylate Hydrolysis of the ester yields 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2 -The manufacturing method in any one of the preceding clauses 1-8 which further includes the process of manufacturing carboxylic acid.

本願のテルミサルタンメチルエステル（I）の製造方法は、テルミサルタンメチルエステル（I）を含む反応混合物からのテルミサルタンメチルエステル（I）の従来の取り出し方法が異なり、溶媒抽出、分液および溶媒濃縮操作を省略できる。また、収率の向上と、高い品質のテルミサルタンメチルエステル（I）が得られるなど、特に工業スケールでの経済性や作業性に優れる。 The conventional method for extracting telmisartan methyl ester (I) from the reaction mixture containing telmisartan methyl ester (I) is different from the conventional method for producing telmisartan methyl ester (I), and solvent extraction, liquid separation and solvent concentration operations are omitted. it can. Moreover, it is excellent in economical efficiency and workability especially on an industrial scale, such as improvement in yield and high quality telmisartan methyl ester (I).

本願の第１に態様について説明する。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)との反応工程に用いる有機極性溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、あるいはジメチルスルホキシドが好ましい。 A first aspect of the present application will be described. Reaction step of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) with 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) As the organic polar solvent used for N, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, or dimethyl sulfoxide is preferable.

反応工程に用いられる有機極性溶媒の使用量は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たり、２〜１０重量部が好ましい。 The amount of the organic polar solvent used in the reaction step is 2 to 10 per 1 part by weight of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II). Part by weight is preferred.

２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）中に酸を含有する場合もあり、その場合、有機極性溶媒に溶解させたのち、含有する酸のアルカリ中和処理を行うことが好ましい。 In some cases, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) may contain an acid, in which case it is dissolved in an organic polar solvent. It is preferable to carry out an alkali neutralization treatment of the contained acid.

アルカリ中和処理は通常、塩基を添加する前に行われ、用いられるアルカリ種としては、ナトリウムメチラート、カリウムメチラートなどのアルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸カリウムなどのアルカリ金属が例示される。 The alkali neutralization treatment is usually performed before adding the base, and examples of the alkali species used include alkoxides such as sodium methylate and potassium methylate, and alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.

アルコキシドはメタノールなどのアルコール溶液、アルカリ金属は水溶液またはメタノールなどのアルコール溶液の形態が好ましく用いられる。 The alkoxide is preferably in the form of an alcohol solution such as methanol, and the alkali metal is preferably in the form of an aqueous solution or an alcohol solution such as methanol.

アルカリ中和処理に用いられるアルカリ種の使用量は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モル当たり、０．０２〜０．１０モル％の範囲が好ましい。 The amount of the alkali species used for the alkali neutralization treatment is 0.02 to 1 mol of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II). The range of 0.10 mol% is preferable.

また、反応工程に用いられる塩基としては、公知のｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウムなどが例示される。 Moreover, as a base used for a reaction process, well-known t-butoxy potassium, t-butoxy sodium, etc. are illustrated.

また、反応工程に用いられる塩基の使用量としては、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モルあたり１．０〜１．２モルの範囲であることが好ましく、より好ましくは１．０〜１．１モルの範囲である。 Moreover, as the usage-amount of the base used for the reaction process, it is 1.0- per 1 mol of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II). The range is preferably 1.2 mol, more preferably 1.0 to 1.1 mol.

塩基の添加は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）の有機極性溶媒の溶液をアルカリ中和処理した後が好ましい。 The base is preferably added after alkali neutralizing a solution of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) in an organic polar solvent.

塩基の添加温度は０〜５０℃が好ましく、塩基の添加時間は特に制限はないが、添加時の発熱を制御するために、塩基を分割して添加することが好ましい。 The addition temperature of the base is preferably 0 to 50 ° C., and the addition time of the base is not particularly limited, but it is preferable to divide the base in order to control the exotherm during the addition.

塩基を添加した後、塩基を溶解させるため保温が行われ、溶解温度は２０〜５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは３０〜４０℃の範囲である。保温時間は特に制限はないが、通常、塩基の溶解時間は１〜６時間程度である。 After adding the base, heat retention is performed to dissolve the base, and the dissolution temperature is preferably in the range of 20 to 50 ° C, more preferably in the range of 30 to 40 ° C. The incubation time is not particularly limited, but usually the base dissolution time is about 1 to 6 hours.

反応工程において用いられる４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の使用量としては、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モル当たり、１．０〜１．２モルの範囲であることが好ましく、より好ましくは１．０〜１．１モルの範囲である。 The amount of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) used in the reaction step is 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl). ) It is preferably in the range of 1.0 to 1.2 mol, more preferably in the range of 1.0 to 1.1 mol, per mol of benzimidazole (II).

反応工程に用いられる４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の形態は、固体、または、上述した有機極性溶媒に溶解させた４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液の形態で用いられる。通常工業スケールでは操作性の面から、溶液の形態で好ましく用いられる。 The form of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) used in the reaction step is solid or methyl 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate dissolved in the above-mentioned organic polar solvent. Used in the form of a solution of ester (III). Usually, in industrial scale, it is preferably used in the form of a solution from the viewpoint of operability.

４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液の形態で使用する場合の溶媒量は、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)１重量部当たり０．５〜５重量部が好ましく用いられる。反応容器の容積効率の観点からは、少ないほど好ましい。 When used in the form of a solution of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III), the amount of solvent is 0 per 1 part by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III). 0.5 to 5 parts by weight is preferably used. From the viewpoint of volumetric efficiency of the reaction vessel, the smaller the better.

また４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶解温度は、特に制限はないが、通常、０〜５０℃の範囲が好ましい。 Further, the dissolution temperature of 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is not particularly limited, but is usually preferably in the range of 0 to 50 ° C.

２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)との反応は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液に、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を添加して反応させる方法、あるいは４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基と有機極性溶媒との混合液を添加して反応を行なう方法のいずれの方法で実施してもよい。 The reaction of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) with 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) and a base are mixed with methyl 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate. A method in which an ester (III) is added or reacted, or a solution of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is added to 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methyl). You may implement by the method of adding the liquid mixture of a benzimidazol-2-yl) benzimidazole (II), a base, and an organic polar solvent, and performing reaction.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を添加して反応を行なう方法〕
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加方法において特に制限はないが、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を固体で用いる場合には、他段階に分割して添加する方法が行なわれる。また４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)を溶液の形態で用いる場合には、連続的に滴下する方法、又は、間欠的に滴下する方法いずれの添加方法を用いでも良い。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加温度は、０〜５０℃が好ましく、５〜３０℃がより好ましい。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加時間は特に制限はないが、溶液の形態で用いる場合には、０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間程度である。また固体の形態で用いる場合には、２〜１０回程度に分割して用いることが好ましい。 [Method of performing reaction by adding 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III)]
There is no particular limitation on the method of adding 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III), but when 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is used as a solid, A method of adding in divided stages is performed. In addition, when 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is used in the form of a solution, either the method of dropping continuously or the method of dropping intermittently may be used. . The addition temperature of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is preferably 0 to 50 ° C., more preferably 5 to 30 ° C. The addition time of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is not particularly limited, but when used in the form of a solution, it is 0.5 to 12 hours, preferably about 1 to 6 hours. is there. Moreover, when using with a solid form, dividing | segmenting and using about 2 to 10 times is preferable.

〔２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液を添加して反応を行なう方法〕
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の形態は、上述した有機極性溶媒に溶解させた４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の溶液の形態で用いられる。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の添加方法において特に制限はないが、連続的に滴下する方法、または、間欠的に滴下する方法いずれの添加方法を用いでも良い。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の添加温度は、０〜５０℃が好ましく、５〜３０℃がより好ましい。２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の添加時間は特に制限はないが、０．５〜１２時間、好ましくは１〜６時間程度である。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル(III)の添加後、反応を完結させるために保温が行なわれ、保温時間は、０．５〜３時間程度が好ましい。 [Method of performing reaction by adding a mixed solution of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) and a base]
The form of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) is in the form of a solution of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III) dissolved in the organic polar solvent described above. Used. Although there is no restriction | limiting in particular in the addition method of the liquid mixture of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) and a base, It is dripped continuously. Either the method or the method of dropping intermittently may be used. The addition temperature of the mixed liquid of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) and a base is preferably 0 to 50 ° C., and 5 to 30. ° C is more preferred. The addition time of the mixed solution of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) and a base is not particularly limited, but is 0.5 to 12 Time, preferably about 1 to 6 hours. After the addition of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (III), heat retention is performed to complete the reaction, and the heat retention time is preferably about 0.5 to 3 hours.

〔２〕晶析工程
晶析工程において、上述した方法で得られたテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物に、水を加えて晶析を行なう方法、あるいはテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合物にアルコールおよび酢酸を加えたのち、水を加えて晶析を行なう方法、いずれの方法を用いても構わない。
アルコールの添加は反応混合物から結晶が析出した場合の粘性緩和および析出結晶の容器への付着を抑制する目的で用いられる。また、酢酸の添加は反応混合物に含まれる余剰アルカリによるテルミサルタンメチルエステル（I）の加水分解を抑制する目的で添加される。アルコールとしてメタノール、イソプロピルアルコールなどが好ましく用いられる。
アルコールの使用量としては２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たり０．５〜２重量部が好ましく用いられる。 [2] Crystallization step In the crystallization step, water is added to the reaction mixture of telmisartan methyl ester (I) obtained by the above-described method for crystallization, or the reaction mixture of telmisartan methyl ester (I) Either a method of adding water and alcohol after adding alcohol and acetic acid, or any method may be used.
The addition of alcohol is used for the purpose of relaxing viscosity when crystals are precipitated from the reaction mixture and suppressing adhesion of the precipitated crystals to the container. Further, acetic acid is added for the purpose of suppressing hydrolysis of telmisartan methyl ester (I) by excess alkali contained in the reaction mixture. As the alcohol, methanol, isopropyl alcohol or the like is preferably used.
The amount of alcohol used is preferably 0.5 to 2 parts by weight per part by weight of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II). .

酢酸の使用量は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モル当たり、０．０２〜０．０４モル％が好ましく用いられる。酢酸の形態は特に制限はないが、通常、酢酸水溶液が好ましく用いられる。 The amount of acetic acid used is preferably 0.02 to 0.04 mol% per mol of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II). It is done. The form of acetic acid is not particularly limited, but usually an acetic acid aqueous solution is preferably used.

晶析工程で用いる有極性溶媒と水との混合溶媒中の水分の含有量は、例えば有機極性溶媒がＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、あるいは１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの場合には、混合溶媒中の水分の含有量は１５〜４０重量％が好ましく、２０〜３５重量％がより好ましい。有機極性溶媒がＮ−メチル−２−ピロリドンの場合、混合溶媒中の水分の含有量は３０〜５５重量％が好ましく、３５〜５０重量％がより好ましい。有機極性溶媒がジメチルスルホキシドの場合には、混合溶媒中の水分の含有量は１０〜４０重量％が好ましく、１５〜３０重量％がより好ましい。 The water content in the mixed solvent of polar solvent and water used in the crystallization step is, for example, that the organic polar solvent is N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or 1,3-dimethyl-2- In the case of imidazolidinone, the water content in the mixed solvent is preferably 15 to 40% by weight, more preferably 20 to 35% by weight. When the organic polar solvent is N-methyl-2-pyrrolidone, the water content in the mixed solvent is preferably 30 to 55% by weight, and more preferably 35 to 50% by weight. When the organic polar solvent is dimethyl sulfoxide, the water content in the mixed solvent is preferably 10 to 40% by weight, more preferably 15 to 30% by weight.

晶析に用いる有機極性溶媒と水との混合溶媒の使用溶媒量は、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たり、４〜２０重量部が好ましく、５〜１６重量部がより好ましい。 The amount of the mixed solvent of the organic polar solvent and water used for crystallization is 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) 1 weight. 4 to 20 parts by weight is preferred per part, and 5 to 16 parts by weight is more preferred.

本発明のテルミサルタンメチルエステル（I）反応混合液に、水を加えてテルミサルタンメチルエステル（I）の晶析を行なう温度は、好ましくは、２０〜８０℃、より好ましくは３０〜６０℃である。水を加える時間は、通常０．５〜６時間、好ましくは１〜４時間である。水を加える方法は、通常連続的に滴下する方法で行なわれるが、間欠的に滴下しても良い。本発明の方法では、水を加えた後、得られたテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を含む懸濁液の熟成を行うことが好ましい。熟成の温度は、通常水を加える温度と同じ温度で行なう。通常２５〜８０℃程度であり、好ましくは３０〜６０℃の範囲である。熟成の時間は、通常０．５〜６時間程度であるが、好ましくは１〜４時間程度である。 The temperature at which water is added to the telmisartan methyl ester (I) reaction mixture of the present invention to crystallize telmisartan methyl ester (I) is preferably 20 to 80 ° C, more preferably 30 to 60 ° C. The time for adding water is usually 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 4 hours. The method of adding water is usually performed by a continuous dropping method, but may be dropped intermittently. In the method of the present invention, it is preferable to age the suspension containing the crystals of telmisartan methyl ester (I) obtained after adding water. The aging temperature is usually the same as the temperature at which water is added. Usually, it is about 25-80 degreeC, Preferably it is the range of 30-60 degreeC. The aging time is usually about 0.5 to 6 hours, preferably about 1 to 4 hours.

熟成されたテルミサルタンメチルエステル（I）の懸濁溶液は、好ましくは、１〜１２時間、より好ましくは２〜８時間かけて行う。好ましく３５〜０℃、より好ましくは２５〜５℃にまで徐々に冷却することにより、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶をさらに析出させる。析出した結晶を、濾過等によって母液から分離し、洗浄することにより、目的とするテルミサルタンメチルエステル（I）の結晶を得ることができる。 The aged suspension of telmisartan methyl ester (I) is preferably carried out for 1 to 12 hours, more preferably 2 to 8 hours. Crystals of telmisartan methyl ester (I) are further precipitated by gradually cooling to preferably 35 to 0 ° C, more preferably 25 to 5 ° C. The precipitated crystals of telmisartan methyl ester (I) can be obtained by separating and washing the precipitated crystals from the mother liquor by filtration or the like.

結晶の乾燥は、通常、減圧下で加熱して行われ、乾燥温度は、好ましくは、４０〜１００℃の範囲、より好ましくは５０〜８０℃の範囲で行われる。減圧度は、乾燥温度によって異なるが、通常、８ｋＰａ以下であれば乾燥は可能であり、乾燥容器から粉体の取り出しを行なう際の粉体の流動性の面から減圧度は６〜２ｋＰａの範囲が好ましい。 The crystal is usually dried by heating under reduced pressure, and the drying temperature is preferably in the range of 40 to 100 ° C, more preferably in the range of 50 to 80 ° C. Although the degree of vacuum varies depending on the drying temperature, drying is usually possible if it is 8 kPa or less, and the degree of vacuum is in the range of 6 to 2 kPa in terms of the fluidity of the powder when the powder is taken out from the drying container. Is preferred.

かかる方法で得られた４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルは、さらに加水分解反応に供して、４‘−{〔４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチル}ビフェニル−２−カルボン酸（IV）を製造することができる。 4 ′-{[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2 obtained by this method -Carboxylic acid methyl ester is further subjected to a hydrolysis reaction to give 4 '-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole- 1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid (IV) can be prepared.

加水分解反応は、公知の方法で行うことができる。 The hydrolysis reaction can be performed by a known method.

以下、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example etc. demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited by these examples.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２４重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１１．１重量部を２０〜３０℃で約３０分をかけて仕込み、その後、２〜５℃まで冷却した。
この混合液中に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２４重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３３．１重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させ、調製した４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ−メチル−２−ピロリドン溶液１５７．１重量部の全量を、２〜５℃の範囲で３０分をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、約５５℃まで加熱し、その後、５０〜５５℃の範囲で水２１１重量部を約１時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４２．８重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 30. 0 part by weight and 124 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone were charged and dissolved at 20-25 ° C. with stirring. Subsequently, 11.1 weight part of t-butoxy potassium was prepared over 20 minutes at 20-30 degreeC, and it cooled to 2-5 degreeC after that.
In this mixed solution, 124 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone and 33.1 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were added and dissolved at 15 to 20 ° C. with stirring. The total amount of 157.1 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone solution containing 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester was added dropwise over a period of 30 minutes in the range of 2 to 5 ° C., then The mixture was kept at the same temperature for about 3 hours to obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I). Then, it heats to about 55 degreeC, Then, 211 weight part of water is dripped over about 1 hour in the range of 50-55 degreeC, Then, a crystal | crystallization is deposited, Then, it heat-retains at the same temperature for 3 hours, Then, about 20 The solution was cooled to 0 ° C., filtered, washed with methanol water, and dried at 50 ° C./1 kPa to obtain 42.8 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液全量、水１３３．４重量部を用いた以外は実施例１と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４２．７重量部を得た。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
N, N-dimethylacetamide instead of N-methyl-2-pyrrolidone, total amount of N, N-dimethylacetamide solution containing 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained below, water 133.4 The same operation as in Example 1 was carried out except that parts by weight were used, and 42.7 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals were obtained.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりにＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いた以外は実施例１と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same procedure as in Example 1 was performed except that N, N-dimethylacetamide was used in place of N-methyl-2-pyrrolidone, and N, N containing 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester was used. -A dimethylacetamide solution was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１３５重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１０．４重量部を２０〜３０℃で約３０分をかけて仕込み、その後、約１５℃まで冷却して下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液全量を１５〜２０℃の範囲で３０分をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、約５５℃まで加熱し、その後、５０〜５５℃の範囲で水６０重量部を約１時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．４重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 30. 0 part by weight and 135 parts by weight of N, N-dimethylacetamide were charged and dissolved at 20-25 ° C. with stirring. Subsequently, 10.4 parts by weight of t-butoxypotassium was charged at 20 to 30 ° C. over about 30 minutes, and then cooled to about 15 ° C. to obtain 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylate methyl obtained below. The total amount of N, N-dimethylacetamide solution of ester was added dropwise over a period of 30 minutes in the range of 15 to 20 ° C., and then kept at the same temperature for about 3 hours to obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I). . Thereafter, the mixture is heated to about 55 ° C., and then 60 parts by weight of water is added dropwise in the range of 50 to 55 ° C. over about 1 hour to precipitate crystals, and then kept at the same temperature for 3 hours. The solution was cooled to 0 ° C., filtered, washed with methanol water, and dried at 50 ° C./1 kPa to obtain 44.4 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調製〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２８．４重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させ、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液５８．４重量部を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
30 parts by weight of N, N-dimethylacetamide and 28.4 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were added and dissolved at 15 to 20 ° C. with stirring to obtain 4′-bromomethylbiphenyl-2. -58.4 parts by weight of N, N-dimethylacetamide solution of carboxylic acid methyl ester was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりに１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有する１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの調整液全量を用いた以外は、実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４３．５重量部を得た。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
1,3-Dimethyl-2-imidazolidinone instead of N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-containing 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained below The same operation as in Example 3 was performed except that the total amount of the imidazolidinone adjustment solution was used, to obtain 43.5 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの代わりに１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２０重量部を用いた以外は実施例３と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有する１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン溶液を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
4'-Bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid was prepared in the same manner as in Example 3 except that 20 parts by weight of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone was used instead of N-methyl-2-pyrrolidone. A 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone solution containing methyl ester was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにＮ−メチル−２−ピロリドン、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液全量、水７８重量部、を用いる以外は実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．０重量部を得た。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
N-methyl-2-pyrrolidone instead of N, N-dimethylacetamide, total amount of 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained in the following, N-methyl-2-pyrrolidone solution, 78 parts by weight of water, The same operation as in Example 3 was carried out except that 44.0 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals were obtained.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
実施例１と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するＮ−メチル−２−ピロリドン溶液を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same operation as in Example 1 was performed to obtain an N-methyl-2-pyrrolidone solution containing 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルホキシド２３４重量部、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの調整液全量、水７８重量部、を用いた以外は実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．８重量部を得た。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
Example 3 except that 234 parts by weight of dimethyl sulfoxide instead of N, N-dimethylacetamide, the total amount of the adjustment solution of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained below, and 78 parts by weight of water were used. The same operation was carried out to obtain 44.8 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドの代わりにジメチルスルホキシド６６重量部を用いる以外は実施例３と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルを含有するジメチルスルホキシド溶液９４．４重量を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same operation as in Example 3 was carried out except that 66 parts by weight of dimethyl sulfoxide was used instead of N, N-dimethylacetamide, and a dimethyl sulfoxide solution 94.4 containing 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester was used. Gained weight.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
水４５重量部を用いる以外は実施例３と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４１．６重量部を得た。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
The same operation as in Example 3 was carried out except that 45 parts by weight of water was used to obtain 41.6 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
水６０重量部を用いる以外は実施例５と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４３．０重量部を得た。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
The same operation as in Example 5 was performed except that 60 parts by weight of water was used to obtain 43.0 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２８．４重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させた。次いで、下記で得た２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液全量を１５〜２０℃の範囲で３０分をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、約５５℃まで加熱し、その後、５０〜５５℃の範囲で水６０重量部を約１時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／１ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４４．１重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
In a vessel equipped with a thermometer, a stirrer, and a cooling tube, 30 parts by weight of N, N-dimethylacetamide and 28.4 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were charged, and the mixture was stirred for 15 Dissolve at ~ 20 ° C. Next, the total amount of the mixture of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) obtained in the following and a base was within a range of 15 to 20 ° C. The mixture was added dropwise over 30 minutes, and then kept at the same temperature for about 3 hours to obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I). Thereafter, the mixture is heated to about 55 ° C., and then 60 parts by weight of water is added dropwise in the range of 50 to 55 ° C. over about 1 hour to precipitate crystals, and then kept at the same temperature for 3 hours. The solution was cooled to 0 ° C., filtered, washed with methanol water, and dried at 50 ° C./1 kPa to obtain 44.1 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.

〔２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液の調整〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド１３５重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１０．４重量部を２０〜３０℃で約３０分をかけて仕込み、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）と塩基との混合液１７５.４重量部を得た。 [Preparation of liquid mixture of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II) and a base]
In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 30. 0 part by weight and 135 parts by weight of N, N-dimethylacetamide were charged and dissolved at 20-25 ° C. with stirring. Next, 10.4 parts by weight of t-butoxypotassium was charged at 20-30 ° C. over about 30 minutes, and 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzo 175.4 parts by weight of a mixed solution of imidazole (II) and a base was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３４２重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８５５重量部を仕込み、攪拌下に２０〜３３℃で溶解させた。次いで、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）８．２重量部を加えその後、t−ブトキシカリウム１１９重量部を２０〜３０℃で約２時間をかけて仕込み、約３０℃で３時間保温した。その後、約１５℃まで冷却して、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液全量を１５〜２０℃の範囲で３時間をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、メタノールを５１３重量部、９０％酢酸水１．４重量部を仕込み、約６５℃まで加熱し、同温度で３０分保温した。５０〜４０℃の範囲で水８８９重量部を約３時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、７０℃／５ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶５０３重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８９．６％、純度：９９．２％、
乾燥ケーキ取出し時間：２．５時間 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
In a vessel equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 342 wt. Part, 855 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone, and dissolved at 20 to 33 ° C. with stirring. Then, 8.2 parts by weight of 28% sodium methylate (methanol solution) was added, and then 119 parts by weight of t-butoxypotassium was charged at 20-30 ° C. over about 2 hours and kept at about 30 ° C. for 3 hours. Thereafter, the mixture was cooled to about 15 ° C., and the total amount of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained in the following was added to the N-methyl-2-pyrrolidone solution in the range of 15 to 20 ° C. over 3 hours. Then, the mixture was kept warm at the same temperature for about 3 hours to obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I). Thereafter, 513 parts by weight of methanol and 1.4 parts by weight of 90% aqueous acetic acid were charged, heated to about 65 ° C., and kept at that temperature for 30 minutes. Crystals were precipitated by dropwise addition of 889 parts by weight of water over a period of about 3 hours in the range of 50 to 40 ° C., then kept at the same temperature for 3 hours, cooled to about 20 ° C., filtered, and added with methanol water. After washing and drying at 70 ° C./5 kPa, 503 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals were obtained. The crystals were analyzed by liquid chromatography.
Yield of formula (I): 89.6%, purity: 99.2%,
Dry cake removal time: 2.5 hours

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン３４２重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３２４重量部を仕込み、攪拌下に１５〜２０℃で溶解させ、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液６６６重量部を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
342 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone, 324 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were charged and dissolved at 15 to 20 ° C. with stirring, 4′-bromomethylbiphenyl-2- 666 parts by weight of an N-methyl-2-pyrrolidone solution of carboxylic acid methyl ester was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３２２重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン８０５重量部、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）のかわりに４５％水酸化カリウム水溶液７．０重量部、t−ブトキシカリウム１１．２重量、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液３２２重量部、メタノールを４８３重量部、９０％酢酸水を用いず、水８３７重量部、乾燥減圧度１ｋＰａとした以外は実施例１０と同様の操作を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶４６８重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８８．７％、純度：９８．８％、
乾燥ケーキ取出し時間：７．５時間 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 322 parts by weight, N-methyl-2-pyrrolidone 805 parts by weight, 28% Instead of sodium methylate (methanol solution), 7.0 parts by weight of 45% aqueous potassium hydroxide, 11.2 weight of potassium t-butoxy, 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester N-methyl-2 A telmisartan methyl ester (I) was prepared in the same manner as in Example 10 except that 322 parts by weight of pyrrolidone solution, 483 parts by weight of methanol, 837 parts by weight of water without using 90% aqueous acetic acid, and a reduced pressure of drying at 1 kPa. 468 parts by weight of) crystals were obtained. The crystals were analyzed by liquid chromatography.
Yield of formula (I): 88.7%, purity: 98.8%
Dry cake removal time: 7.5 hours

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン３２２重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３０５重量部を仕込んだ以外は実施例１０と同様の操作を行ない４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液６２７重量部を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same operation as in Example 10 was carried out except that 322 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone and 305 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were charged. 4′-bromomethylbiphenyl-2- As a result, 627 parts by weight of an N-methyl-2-pyrrolidone solution of carboxylic acid methyl ester was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）５４５重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１３６３重量部を仕込み、攪拌下に２０〜３３℃で溶解させた。次いで、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）１４重量部を加えた後、t−ブトキシカリウム１８９重量部を２０〜３０℃で約２時間をかけて仕込み、約３０℃で３時間保温した。その後、約１５℃まで冷却して、下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液全量を１５〜２０℃の範囲で３時間をかけて滴下し、次いで、同温度で約３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。その後、メタノールを８１８重量部、９０％酢酸水２．２重量部を仕込んだ後、加熱して６０〜６５℃の範囲で３０分保温した。次いで、冷却して５０〜４０℃の範囲で水１４１３重量部を約３時間をかけて滴下して結晶を析出させ、次いで、同温度で３時間保温した後、約２０℃まで冷却して濾過し、メタノール水で洗浄し、５０℃／６ｋＰａで乾燥を行なって、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶７７９重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８７．２％、純度：９９．１％、 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser tube, 545 weight of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) Part, 1363 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone, and dissolved at 20-33 ° C. with stirring. Next, after adding 14 parts by weight of 28% sodium methylate (methanol solution), 189 parts by weight of t-butoxypotassium was charged at 20-30 ° C. over about 2 hours, and kept at about 30 ° C. for 3 hours. Thereafter, the mixture was cooled to about 15 ° C., and the total amount of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained in the following was added to the N-methyl-2-pyrrolidone solution in the range of 15 to 20 ° C. over 3 hours. Then, the mixture was kept warm at the same temperature for about 3 hours to obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I). Thereafter, 818 parts by weight of methanol and 2.2 parts by weight of 90% acetic acid aqueous solution were charged, and then heated and kept at a temperature of 60 to 65 ° C. for 30 minutes. Next, the solution was cooled and 1413 parts by weight of water was added dropwise over a period of about 3 hours in the range of 50 to 40 ° C. to precipitate crystals, and then kept at the same temperature for 3 hours, then cooled to about 20 ° C. and filtered. This was washed with methanol water and dried at 50 ° C./6 kPa to obtain 779 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.
Yield of formula (I): 87.2%, purity: 99.1%

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン５４４重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル５１５重量部を用い、実施例１０と同様な操作を行ない４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液１０５９重量部を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same procedure as in Example 10 was performed using 544 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone and 515 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, and 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid. 1059 parts by weight of a methyl ester solution in N-methyl-2-pyrrolidone was obtained.

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）４４３重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１１０８重量部、２８％ナトリウムメチラート（メタノール溶液）１１重量部を加えその後、t−ブトキシカリウム１５４重量部、メタノールを８３７重量部、９０％酢酸水１．８重量部、水１１４９重量部を用いた以外は実施例１２と同様の操作を行ない、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶６４３重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：８８．５％、純度：９９．３％、 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 443 parts by weight, N-methyl-2-pyrrolidone 1108 parts by weight, 28% Example 12 except that 11 parts by weight of sodium methylate (methanol solution) was added, and then 154 parts by weight of potassium t-butoxy, 837 parts by weight of methanol, 1.8 parts by weight of 90% aqueous acetic acid and 1149 parts by weight of water were used. The same operation was carried out to obtain 643 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.
Yield of formula (I): 88.5%, purity: 99.3%,

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
Ｎ−メチル−２−ピロリドン４４３重量部、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル４１９重量部を用い、実施例１０と同様な操作を行ない４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液８６２重量部を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same operation as in Example 10 was performed using 443 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone and 419 parts by weight of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, and 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid. 862 parts by weight of an N-methyl-2-pyrrolidone solution of methyl ester was obtained.

比較例１ Comparative Example 1

〔テルミサルタンメチルエステル（I）の製造〕
（操作１）
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（純度９４．４％）３０．０重量部、Ｎ−メチル−２−ピロリドン１２４重量部を仕込み、攪拌下に２０〜２５℃で溶解させた。次いで、t−ブトキシカリウム１１．１重量部を２０〜３０℃で約１５分をかけて仕込み、２０〜２５℃で１時間保温した。その後、２〜５℃まで冷却し下記で得た４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの調製液全量を２〜５℃で約３０分間をかけて滴下し、次いで、約５℃で３時間保温してテルミサルタンメチルエステル（I）の反応混合液を得た。
（操作２）
別の反応容器に水１５０重量部、トルエン１３０重量部を加えた混合液中に、攪拌下で上記反応混合液全量を仕込み、次いで、３５％塩酸３０重量部を２０〜２５℃で滴下し、同温度で３０分間保温した後、水層（A ）とトルエン層（A ）とに分離した。
（操作３）
分離した水層（A ）中に、攪拌下でトルエン２０９重量部を仕込み、２５％水酸化ナトリウム水４６重量部を２０〜２５℃で滴下し、同温度で３０分間保温した後、水層（B）とトルエン層（B）を分離した。次いで、水層（B）中に、攪拌下でトルエン７８重量部を仕込み、２０〜２５℃で３０分間保温した後、水層（C）とトルエン層（C）を分離した。
（操作４）
反応容器に上記で得たトルエン層（B）、上記で得たトルエン層（C）を仕込み、次いで、トルエン層（B）とトルエン層（C）の混合液を減圧濃縮して、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶粗体６３.３重量部を得た。
（操作５）
上記で得たテルミサルタンメチルエステル（I）の粗結晶に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４９．２重量部を加え、約９３℃で３０分間保温し、その後、約１２時間かけて約１５℃まで冷却し、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶懸濁液を濾過を行ない、n−ヘプタン３０重量部で洗浄した後、乾燥し、テルミサルタンメチルエステル（I）の結晶３９．５重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。 [Production of telmisartan methyl ester (I)]
(Operation 1)
In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (purity 94.4%) 30. 0 part by weight and 124 parts by weight of N-methyl-2-pyrrolidone were charged and dissolved at 20-25 ° C. with stirring. Next, 11.1 parts by weight of t-butoxypotassium was charged at 20-30 ° C. over about 15 minutes, and kept at 20-25 ° C. for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to 2 to 5 ° C., and the total amount of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester obtained below was added dropwise at 2 to 5 ° C. over about 30 minutes, and then about 5 ° C. To obtain a reaction mixture of telmisartan methyl ester (I).
(Operation 2)
In a mixed solution obtained by adding 150 parts by weight of water and 130 parts by weight of toluene to another reaction vessel, the whole amount of the reaction mixture was charged with stirring, and then 30 parts by weight of 35% hydrochloric acid was added dropwise at 20 to 25 ° C. After incubating at the same temperature for 30 minutes, it was separated into an aqueous layer (A) and a toluene layer (A).
(Operation 3)
In the separated aqueous layer (A), 209 parts by weight of toluene was charged with stirring, and 46 parts by weight of 25% aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 20 to 25 ° C., and the mixture was kept at the same temperature for 30 minutes. B) and the toluene layer (B) were separated. Next, 78 parts by weight of toluene was added to the aqueous layer (B) with stirring, and the mixture was kept at 20 to 25 ° C. for 30 minutes, and then the aqueous layer (C) and the toluene layer (C) were separated.
(Operation 4)
Charge the toluene layer (B) obtained above into the reaction vessel and the toluene layer (C) obtained above, and then concentrate the mixture of the toluene layer (B) and the toluene layer (C) under reduced pressure to obtain telmisartan methyl ester. As a result, 63.3 parts by weight of the crude crystal (I) was obtained.
(Operation 5)
To the crude crystals of telmisartan methyl ester (I) obtained above, 49.2 parts by weight of N, N-dimethylformamide was added, kept at about 93 ° C. for 30 minutes, and then cooled to about 15 ° C. over about 12 hours. Then, the crystal suspension of telmisartan methyl ester (I) was filtered, washed with 30 parts by weight of n-heptane, and then dried to obtain 39.5 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.

〔４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの溶液調整〕
実施例１と同様の操作を行ない、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液１５７．１重量部を得た。 [Solution preparation of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester]
The same operation as in Example 1 was performed to obtain 157.1 parts by weight of an N-methyl-2-pyrrolidone solution of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.

〔テルミサルタン（IV）の製造〕
温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、実施例１で得たテルミサルタンメチルエステル（I）２０．０重量部、メタノール１２０重量部、３０％水酸化カリウムの水溶液２１．２重量部を仕込み、次いで、攪拌下に加熱し、還流下で反応を完結させた。その後、酢酸１３．０重量部を滴下し、室温まで冷却してテルミサルタン（IV）の結晶を濾過し、洗浄後、減圧乾燥してテルミサルタン（IV）の結晶１８．３重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。 [Production of Telmisartan (IV)]
In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a condenser, 20.0 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 1, 120 parts by weight of methanol, and 21.2 parts by weight of an aqueous solution of 30% potassium hydroxide And then heated with stirring to complete the reaction under reflux. Thereafter, 13.0 parts by weight of acetic acid was added dropwise, cooled to room temperature, and the crystals of telmisartan (IV) were filtered, washed, and dried under reduced pressure to obtain 18.3 parts by weight of telmisartan (IV) crystals. The crystals were analyzed by liquid chromatography.

〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例２で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例14と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．４重量部を得た。 [Production of Telmisartan (IV)]
The same operation as in Example 14 was carried out except that the telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 2 was used to obtain 18.4 parts by weight of telmisartan (IV) crystals.

〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例３で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例１４と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．５重量部を得た。 [Production of Telmisartan (IV)]
The same operation as in Example 14 was performed except that the telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 3 was used to obtain 18.5 parts by weight of telmisartan (IV) crystals.

〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例４で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例１４と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．３重量部を得た。 [Production of Telmisartan (IV)]
The same operation as in Example 14 was carried out except that the telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 4 was used, and 18.3 parts by weight of telmisartan (IV) crystals were obtained.

〔テルミサルタン（IV）の製造〕
実施例６で得たテルミサルタンメチルエステル（I）を用いる以外は実施例１４と同様の操作を行ない、テルミサルタン（IV）の結晶１８．４重量部を得た。 [Production of Telmisartan (IV)]
The same operation as in Example 14 was performed except that the telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 6 was used to obtain 18.4 parts by weight of telmisartan (IV) crystals.

温度計、攪拌装置、冷却管を備えた容器中に、実施例１２で得たテルミサルタンメチルエステル（I）７７８重量部、メタノール１９１６重量部、３０％水酸化カリウム水溶液８２３重量部を仕込み、次いで、攪拌下に加熱し、６０〜６３℃の範囲で反応を完結させた。その後、メタノール２３２７重量部、９０％酢酸水溶液１９４重量部を滴下し、活性炭２４重量部を仕込み４０〜５０℃の範囲３０分間保温した後、活性炭を濾過して除去した。次いで、活性炭処理を行った濾液を撹拌下に加熱し、６０〜６５℃の範囲で９０％酢酸水溶液６０重量部を仕込み、６３〜６５℃の範囲で種晶０．８重量部を接種して結晶を析出させ、同温度範囲で２時間保温した。次いで、９０％酢酸水溶液３１２重量部を６４〜６５℃の範囲で１２時間で滴下後、同温度で６時間保温した。次いで、室温まで冷却してテルミサルタン（IV）の結晶を濾過し、６０％メタノール水溶液にて洗浄後、温度５５℃、減圧度０．５ｋＰａで乾燥してテルミサルタン（IV）の結晶６９９重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：９３．０％、純度：９９．９１％、不純物：０．０９％、湿潤ケーキ固形分：７８％
濾過速度（ろ液１m3当りの濾過所要時間）：１．７時間、チクソ性：なし In a container equipped with a thermometer, a stirrer, and a cooling tube, 778 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 12, 1916 parts by weight of methanol, and 823 parts by weight of a 30% aqueous potassium hydroxide solution were charged. The mixture was heated with stirring to complete the reaction in the range of 60 to 63 ° C. Thereafter, 2327 parts by weight of methanol and 194 parts by weight of a 90% acetic acid aqueous solution were added dropwise, 24 parts by weight of activated carbon was added, and the temperature was kept in the range of 40 to 50 ° C. for 30 minutes, and then the activated carbon was filtered off. Next, the activated carbon-treated filtrate is heated with stirring, charged with 60 parts by weight of 90% aqueous acetic acid in the range of 60 to 65 ° C, and inoculated with 0.8 parts by weight of seed crystals in the range of 63 to 65 ° C Crystals were precipitated and kept at the same temperature range for 2 hours. Next, 312 parts by weight of 90% aqueous acetic acid solution was added dropwise in the range of 64 to 65 ° C. over 12 hours, and then kept at the same temperature for 6 hours. Next, the telmisartan (IV) crystals were filtered by cooling to room temperature, washed with a 60% aqueous methanol solution, and then dried at a temperature of 55 ° C. and a reduced pressure of 0.5 kPa to obtain 699 parts by weight of telmisartan (IV) crystals. It was. The crystals were analyzed by liquid chromatography.
Yield of formula (I): 93.0%, purity: 99.91%, impurities: 0.09%, wet cake solids: 78%
Filtration rate (time required for filtration per 1m3 of filtrate): 1.7 hours, thixotropy: none

実施例１３で得たテルミサルタンメチルエステル（I）６０５重量部、メタノール１８５６重量部、３０％水酸化カリウム水溶液６４７重量部を仕込み、次いで、攪拌下に加熱し、６０〜６３℃の範囲で反応を完結させた。その後、メタノール１８３７重量部、９０％酢酸水溶液１５１重量部を滴下し、活性炭１９重量部を仕込み４０〜５０℃の範囲３０分間保温した後、活性炭を濾過して除去した。次いで、活性炭処理を行った濾液を撹拌下に加熱し、６０℃で９０％酢酸水溶液４７重量部、種晶０．６重量部を仕込んだ後、９０％酢酸水溶液２４３重量部を６０℃で６時間で滴下し、同温度で６時間保温した。次いで、室温まで冷却してテルミサルタン（IV）の結晶を濾過し、６０％メタノール水溶液にて洗浄後、温度５５℃、減圧度０．５ｋＰａで乾燥してテルミサルタン（IV）の結晶５４７重量部を得た。この結晶を液体クロマトグラフィーで分析した。
式（I）の収率：９３．０％、純度：９９．９０％、不純物：０．１０％、湿潤ケーキ固形分：６２％
濾過速度（ろ液１m3当りの濾過所要時間）：４．０時間、チクソ性：あり 605 parts by weight of telmisartan methyl ester (I) obtained in Example 13, 1856 parts by weight of methanol, and 647 parts by weight of a 30% aqueous potassium hydroxide solution were added, and then heated with stirring, and the reaction was carried out in the range of 60 to 63 ° C. Completed. Thereafter, 1837 parts by weight of methanol and 151 parts by weight of a 90% acetic acid aqueous solution were added dropwise. Next, the activated carbon-treated filtrate was heated with stirring and charged with 47 parts by weight of 90% acetic acid aqueous solution and 0.6 parts by weight of seed crystals at 60 ° C., and then 243 parts by weight of 90% acetic acid aqueous solution at 60 ° C. The solution was added dropwise over time and kept at the same temperature for 6 hours. Next, the telmisartan (IV) crystals were filtered by cooling to room temperature, washed with a 60% aqueous methanol solution, and then dried at a temperature of 55 ° C. and a reduced pressure of 0.5 kPa to obtain 547 parts by weight of telmisartan (IV) crystals. It was. The crystals were analyzed by liquid chromatography.
Yield of formula (I): 93.0%, purity: 99.90%, impurities: 0.10%, wet cake solids: 62%
Filtration rate (time required for filtration per 1m3 of filtrate): 4.0 hours, thixotropy: Yes

実施例１〜８および比較例１および実施例１５〜１９について、テルミサルタンメチルエステル（I）の反応で用いた溶媒の種類、溶媒の合計量、テルミサルタンメチルエステル（I）の晶析に用いた溶媒の種類、晶析溶媒中の含有量、溶媒の合計量、テルミサルタンメチルエステル（I）の収率（Ｘ）、純度、テルミサルタン（IV）の製造に用いたテルミサルタンメチルエステル（I）の製造例、テルミサルタン（IV）の収率（Ｙ）、不純物含有量を表１〜２にまとめて示す。 About Examples 1-8 and Comparative Example 1 and Examples 15-19, the type of solvent used in the reaction of telmisartan methyl ester (I), the total amount of solvent, the solvent used for crystallization of telmisartan methyl ester (I) Type, content in crystallization solvent, total amount of solvent, yield (X) of telmisartan methyl ester (I), purity, production example of telmisartan methyl ester (I) used for the production of telmisartan (IV), The yield (Y) and impurity content of telmisartan (IV) are summarized in Tables 1 and 2.

尚、純度および不純物含有量の測定は、高速液体クロマトグラフィー（島津製作所社製：ＬＣ２０Ａ型）によって測定した。 The purity and impurity content were measured by high performance liquid chromatography (manufactured by Shimadzu Corporation: LC20A type).

〔純度および不純物含有量の測定高速液体クロマトグラフィー条件〕
カラム：Ｃ１８（３μｍ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ）
検出波長：２３０ｎｍ、カラム温度：３０℃、注入量：５μｌ、
移動層：Ａ液０．０１モル％／Ｌ炭酸水素アンモニウム水
Ｂ液アセトニトリル／メタノール混合液容量比１／３
移動層グラジエント：Ｂ液５０→９０％／２５ｍｉｎ
９０％／２０ｍｉｎ [Measurement of purity and impurity content High-performance liquid chromatography conditions]
Column: C18 (3 μm, 4.6 mm × 15 cm)
Detection wavelength: 230 nm, column temperature: 30 ° C., injection volume: 5 μl,
Moving layer: Liquid A 0.01 mol% / L Ammonium hydrogen carbonate aqueous solution B Liquid acetonitrile / methanol mixed solution Volume ratio 1/3
Moving bed gradient: Liquid B 50 → 90% / 25min
90% / 20min

なお、表１中溶媒合計量（重量部）は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１重量部当たりの重量部、溶媒中の水分含有量は有機溶媒と水に対する水の重量パーセント、収率は（モル％）は２−n−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール（II）１モルに対するモルパーセント、純度はテルミサルタンメチルエステル（I）の面積百分率パーセントを表す。また、表２中、収率（モル％）はテルミサルタンメチルエステル（I）に対するモルパーセント、不純物含有量（％）はテルミサルタン（IV）に含有する不純物の面積百分率パーセントを表す。 In Table 1, the total amount (parts by weight) of the solvent is parts by weight per part by weight of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole (II), The water content in the solvent is the weight percent of water relative to the organic solvent and water, and the yield (mol%) is 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzo The mole percentage relative to 1 mole of imidazole (II), the purity represents the area percentage percentage of telmisartan methyl ester (I). In Table 2, the yield (mol%) represents the mole percentage relative to telmisartan methyl ester (I), and the impurity content (%) represents the area percentage percentage of impurities contained in telmisartan (IV).

本願の方法によれば、テルミサルタンメチルエステル（I）の製造において、従来の方法とは異なり、効率、品質および収率がよく、特に工業スケールでの作業性および経済性に優れ、テルミサルタンメチルエステル（Ｉ）の製造には極めて有利な方法を提供できる。 According to the method of the present application, in the production of telmisartan methyl ester (I), unlike the conventional method, the efficiency, quality and yield are good, and particularly excellent in workability and economical efficiency on an industrial scale. A very advantageous process can be provided for the production of I).

Claims

A mixture obtained by adding 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and a base to an organic polar solvent, 4′-bromomethylbiphenyl- 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- produced by mixing 2-carboxylic acid methyl ester Yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and an organic polar solvent to obtain a reaction mixture,
Water was added to the obtained reaction mixture, and 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-] was obtained from a mixed solvent of an organic polar solvent and water. Crystallizing 1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester, 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazole-2] -Yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester production method.

To a mixture obtained by adding 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and a base to an organic polar solvent, 4′-bromomethylbiphenyl- 2-carboxylic acid methyl ester was added and reacted to give 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- Yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and an organic polar solvent to obtain a reaction mixture;
Water was added to the obtained reaction mixture, and 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-] was obtained from a mixed solvent of an organic polar solvent and water. Crystallizing 1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester. 4 '-{[4-methyl-6- (1-methyl- 1H-Benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.

The organic polar solvent is at least one selected from N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and dimethyl sulfoxide. The manufacturing method of Claim 1 or 2.

The production method according to claim 1, wherein the base is an alkali metal alkoxide.

The production method according to claim 4, wherein the alkali metal alkoxide is t-butoxypotassium.

The organic polar solvent is at least one selected from N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and a mixed solvent of added water and the organic polar solvent The production method according to any one of claims 1 to 5, wherein the content of water is 15 to 40% by weight.

The mixed solvent of an organic polar solvent and water is a mixed solvent of N-methyl-2-pyrrolidone and water, and the content of water in the mixed solvent is 30 to 55% by weight. The manufacturing method of crab.

The mixed solvent of the organic polar solvent and water is a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and water, and the content of water in the mixed solvent is 10 to 40% by weight. .

The manufacturing method according to claim 1, wherein the drying temperature is 40 to 100 ° C. and the degree of vacuum is 6 to 2 kPa.

The resulting methyl 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2-carboxylate Hydrolysis of the ester yields 4 ′-{[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl} biphenyl-2 -The manufacturing method in any one of Claims 1-8 which further includes the process of manufacturing carboxylic acid.