JP2019001730A - 安定な経口医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】光による分解及び変色を抑制したセチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分を含有する経口医薬組成物の提供。【解決手段】セチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分と着色剤、特に、酸化鉄、青色アルミニウムレーキ及び黄色アルミニウムレーキを含有する、光による分解及び変色が抑制されている、経口医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、光による分解及び変色を抑制したセチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分、特に、レボセチリジン塩酸塩を含有する経口医薬組成物を提供する。

レボセチリジン塩酸塩はヒスタミンの産生を抑える化合物として知られている。現在、レボセチリジン塩酸塩を含む医薬組成物としてはＸｙｚａｌ（登録商標）の商品名でフィルムコーティング錠及びシロップの剤形として販売されている。

現在、レボセチリジン塩酸塩の安定性に関する報告としては、マンニトールなどのポリオールがレボセチリジン塩酸塩と配合禁忌である旨、開示されている（特許文献１）。またレボセチリジン及びｐＨ調節剤を含有する製剤とし、当該製剤を５重量％水懸濁液または５重量％水溶液にしたときのｐＨが４〜７になるように調整することにより、特にポリオール等のアルコール類に対する反応性を抑え、安定性を高められることが開示されている（特許文献２）。

特許第４７２４３６７号公報 特開２０１６−０９４３６４号公報

しかしながら、これらの知見は、あくまでもレボセチリジン塩酸塩の貯蔵安定性について示されているにとどまり、光による分解及び変色を抑制する方法に関しては言及していない。

今般、セチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分、特にレボセチリジン塩酸塩を含有する医薬組成物が光照射の影響を受けて分解が促進されてしまうこと、また変色を起こすという課題を新たに見出した。特に、変色については、光照射による影響だけではなく、光が存在しない環境下においも、課題が存在することを確認した。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、セチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分を含有する経口医薬組成物に着色剤を含有させることで、光による分解及び変色という課題を同時に解決できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。

驚くべきことに、本発明によれば、セチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分に着色剤を単に配合するという簡易な方法で、光による分解及び変色を抑制させることができる。

本発明の経口医薬組成物において、着色剤は、特に限定されないが、例えば、酸化鉄、食用タール色素、天然色素などを使用することができる。本発明において、好ましい着色剤は、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、青色アルミニウムレーキ及び黄色アルミニウムレーキである。最も好ましくは、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄である。また、本発明の着色剤は、経口医薬組成物に配合されればよく、特段、その添加の方法は限定されない。

本発明の経口医薬組成物において、着色剤の配合量は、本発明の効果が奏すれば特に限定はされない。例えば、着色剤の配合量は、経口医薬組成物の重量を１００重量部とした場合に対して、下限値としては、好ましくは０．０３重量部であり、更に好ましくは０．０５重量部である。上限値としては、好ましくは１重量部であり、更に好ましくは０．２重量部である。また活性成分の重量を１００重量部とした場合に対して、下限値としては、好ましくは０．６重量部であり、更に好ましくは１重量部である。上限値としては、好ましくは２０重量部であり、更に好ましくは４重量部である。

本発明の経口医薬組成物の剤形としては、経口服用のための製剤であればどのような剤形でもよく、特に限定されないが、例えば、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、錠剤及びフィルムコーティング錠剤などが挙げられ、好ましくは錠剤であり、更に好ましくは錠剤が口腔内崩壊錠である。

本発明の経口医薬組成物は、セチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分と着色剤以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている担体または添加剤を含んでもよい。担体または添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料などを適宜使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、賦形剤は特に限定されないが、剤型が口腔内崩壊錠の場合、口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。例えば、乳糖水和物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、シクロデキストリン、蔗糖、イソマルト、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、結合剤は特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、崩壊剤は特に限定されないが、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、甘味剤は特に限定されないが、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖水和物、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、クエン酸ナトリウムなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、矯味剤は特に限定されないが、例えば、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、流動化剤は特に限定されないが、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、滑沢剤は特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物において、香料は特に限定されないが、例えば、イチゴ系香料、りんご系香料、トロピカルフルーツ系香料、乳製品系香料、お茶系香料、柑橘系香料、コーヒー香料またはチェリー香料などを使用することができる。

本発明の経口医薬組成物は、製剤の剤形に応じた常法により製造することができる。例えば、剤形が錠剤の場合、経口医薬組成物の構成成分の粉末混合物をそのまま、もしくは必要に応じて混合、造粒、整粒などの工程を経て常法により圧縮成形することによって製造することができる。

上記の混合に際して用いることのできる混合機としては、特に限定されず、公知の混合機を用いることができる。

また、造粒法についても、特に限定されず、例えば湿式造粒法、乾式造粒法などを採用することができる。造粒装置としては、例えば流動層造粒装置、転動型造粒装置、ワースター型造粒装置、攪拌造粒装置などの公知の造粒装置を適宜選択して用いればよい。

打錠に用いられる打錠機についても、特に限定されず、例えばロータリー式打錠機や単発打錠機などの公知の打錠機を適宜選択して用いればよい。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

下記表１の処方に従い、レボセチリジン塩酸塩、βシクロデキストリン（セルデックスB-100H（日本食品化工株式会社製））、軽質無水ケイ酸（アドソリダー101（富士シリシア化学株式会社製））、乳糖水和物（フローラック100（メグレ・ジャパン株式会社製）、乳糖 DMV 200M（DFE Pharma社製））、着色剤、カルメロース（NS-300（ニチリン化学工業株式会社製））、アセスルファムカリウム（サネットPharma Grade D（MCフーズスペシャリティーズ株式会社製））、スクラロース（スクラロース（P）（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製））及び香料を均一になるように混合した。当該混合品にフマル酸ステアリルナトリウム（PRUV（JRS PHARMA社製））を更に添加、混合し、その混合品を圧縮成形することにより実施例１〜４および比較例１のレボセチリジン塩酸塩含有の口腔内崩壊錠剤を得た。

実施例１〜４および比較例１の製剤について安定性試験を実施した。安定性試験は、各口腔内崩壊錠を６０℃気密条件下で３週間貯蔵又は１２０万ｌｕｘ・ｈｒの条件で光照射をして実施した。検体の評価は、色差試験（分光式色彩計 SE-2000 日本電色工業株式会社）及び純度試験（高速液体クロマトグラフィ 30Aシリーズ 島津製作所）で行った。

１２０万ｌｘ・ｈｒの条件で光照射した各検体に関する評価結果を表２に示す。

表２の結果より、着色剤を含まない比較例１と比較し、実施例１〜４の検体は、光照射後の、総類縁の割合が低く、変色も抑制された結果が得られた。

６０℃気密条件下で３週間貯蔵した検体に関する評価結果を表３に示す。

表３の結果より、光照射がない場合であっても、比較例１では口腔内崩壊錠が変色することを確認した。この結果から、レボセチリジン塩酸塩を含有する組成物において、変色という現象が、光による影響だけではなく、光がない環境でも、貯蔵による経時的な影響を受けて生じていることが確認された。そして、驚くべきことに、本発明では、このような経時的な変色に対しても有効に抑制する効果を奏していることがこの試験により明らかとなった。

本発明は光による分解及び変色が抑制されたセチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分を含有する経口医薬組成物を提供するものであり、医薬品等の分野において産業上の利用可能性を有する。

Claims (9)

1. セチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分と着色剤を含有する経口医薬組成物。
2. 医薬活性成分がレボセチリジン塩酸塩である請求項１に記載の経口医薬組成物。
3. 着色剤が酸化鉄、青色アルミニウムレーキ及び黄色アルミニウムレーキから選択される１種以上の添加剤である請求項１又は２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
4. 経口医薬組成物の重量を１００重量部とした場合に対して、０．０３〜１重量部の着色剤を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
5. 光による分解が抑制されている請求項１〜４に記載の経口医薬組成物。
6. 変色が抑制されている請求項１〜５に記載の経口医薬組成物。
7. 着色剤が錠剤の素錠部分に含有されている請求項１〜６に記載の経口医薬組成物。
8. 経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
9. 光による分解及び着色を抑制するため、経口医薬組成物中にセチリジン、その光学活性異性体又はそれらの薬学上許容される塩から選択される１種以上の医薬活性成分と着色剤を含有させ、該医薬組成物を製造する方法。