JP2019099567A - 多層構造を有する粒子状医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】有効成分の放出がコントロールされた腸溶性顆粒及びこれを含有する口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【解決手段】多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有することにより、有効成分放出を抑制する時間等をコントロールすることができる。
【選択図】図１

Description

本発明は、多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有する腸溶性顆粒及びこれを含有する錠剤特に口腔内崩壊錠に関する。

腸溶性製剤は、胃の中で分解する薬剤や胃障害を起こす薬剤あるいは腸へ薬物を移行させたい場合等に、胃では溶出せず腸に移行して初めて溶出するよう工夫された製剤であり、酸性の胃液では溶解せずアルカリ性の腸液中で溶解する被膜を施したり、カプセルそのものを腸溶性にした内用固形製剤で、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル化したものが報告されている。腸溶性製剤は、胃では溶出せず腸に移行して初めて溶出するよう工夫された製剤であるため、胃酸で分解してしまう有効成分に関しては、十分な耐酸性が必要となる。その上、腸溶性基剤が酸性であるため、腸溶性基剤による有効成分の分解も問題となる。

一方、口腔内崩壊錠は服用時に水を必要としないことを特徴とし、口腔内で錠剤を崩壊させることでそのまま服用可能であることから、嚥下が困難で服用しづらいため苦痛であった老人や小児等の患者のコンプライアンスの向上を図ることが可能である。しかし、有効成分が苦味等の不快な味を有する場合、口腔内で放出された有効成分が患者に強い不快感を与え、服用コンプライアンスを著しく低下させるという問題がある。この問題を解決するためには、経口粒子状医薬組成物において、一定時間口腔内で有効成分の放出を抑制することが必要である。また、有効成分放出を抑制する時間（ラグタイム）及びその後の溶出速度は、有効成分の特性に応じて適宜コントロールできることが望まれる。
従って、酸に対して安定性の低い薬剤を主成分とする腸溶性顆粒を含有する口腔内崩壊錠を設計する場合、前記問題点を考慮し製剤設計する必要がある。

これらに関連する先行技術として、例えば特許文献１には、（i）粒子状医薬組成物の中心部に不快な味を有する薬物を含有する核粒子と、（ii）中間層に２種類の水溶性成分である、不溶化促進剤と不溶化物質を含有する層と、（iii）最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入量制御層とを含有してなる、口腔内崩壊錠に用いられる経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が開示されている。そして、（ii）の不溶化促進剤と不溶化物質を含有する層の一例として、酸型不溶化促進剤（クエン酸、リンゴ酸、及び酒石酸など）と酸不溶化物質（メタクリル酸コポリマーのＬ、ＬＤ、Ｓなど）を含有する層が開示され、（iii）の水浸入量制御層の具体例としてエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーのＲＳ、ＲＬ、Ｅ、メタクリル酸コポリマーＬ、ＬＤ、Ｓなどが開示されている。しかしながら、この開示組成物は、環境に有害な有機溶媒を使用した製造工程を用いていること、口腔内で異物感の少ない小粒子では十分なラグタイム後の速やかな薬物放出が十分ではなく、未だ課題を残している。

特許第４２７７９０４号公報

本発明は、多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有する腸溶性顆粒及びこれを含有する錠剤、特に口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。

本発明者らは、多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有する腸溶性顆粒、これを含有する口腔内崩壊錠において、有効成分放出を抑制する時間（ラグタイム）及びその後の溶出速度がコントロールされ、かつ薬物の安定性が維持されること等を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有する腸溶性顆粒に関するものである。
（２）また本発明は、前記（１）記載のカチオン性の高分子がアミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーから選択又はこれらの組合せからなる前記（１）記載の腸溶性顆粒に関するものである。
（３）また本発明は、前記（１）又は（２）記載のカチオン性の高分子がアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーである前記（１）又は（２）記載の腸溶性顆粒に関するものである。
（４）また本発明は、前記（１）記載のアニオン性の高分子がメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマーから選択又は組合わせからなる前記（１）〜（３）記載の腸溶性顆粒に関するものである。
（５）また本発明は、前記（１）又は（４）記載のアニオン性の高分子がメタクリル酸コポリマーＬＤである前記（１）〜（４）記載の腸溶性顆粒に関するものである。
（６）また本発明は、前記（１）〜（５）記載の腸溶性顆粒中に酸に不安定な薬剤を含む前記（１）〜（５）記載の腸溶性顆粒に関するものである。
（７）また本発明は、前記（６）記載の酸に不安定な薬剤がプロトンポンプ阻害薬である前記（６）記載の腸溶性顆粒に関するものである。
（８）また本発明は、前記（１）〜（７）記載の腸溶性顆粒を含有する固形製剤に関するものである。
（９）また本発明は、固形製剤が錠剤である前記（８）記載の固形製剤に関するものである。
（１０）また本発明は、錠剤が口腔内崩壊錠である前記（８）又は（９）記載の固形製剤に関するものである。

本発明の多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有する腸溶性顆粒及びこれを含有する口腔内崩壊錠は、有効成分放出を抑制する時間（ラグタイム）及びその後の溶出速度が適宜コントロールされることから、服用時における苦味の低減が図られ、また酸に不安定な薬剤が顆粒及び製剤中で安定に存在しうるため、腸溶性顆粒を含有する錠剤特に口腔内崩壊錠の製造に有用である。

実施例１顆粒のｐＨ６．８／５０ｒｐｍにおける溶出率を示す図である。 比較例１顆粒のｐＨ６．８／５０ｒｐｍにおける溶出率を示す図である。 実施例２顆粒のｐＨ６．８／５０ｒｐｍにおける溶出率を示す図である。 比較例２顆粒のｐＨ６．８／５０ｒｐｍにおける溶出率を示す図である。

以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明で用いられる溶出制御層を構成するカチオン性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉk社製）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＬ１００／ＲＬＰＯ／ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＳ１００／ＲＳＰＯ／ＲＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉk社製）などのメタクリル酸誘導体を含むポリマーが挙げられ、好ましくはアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー用いることができる。

溶出制御層には、前記カチオン性高分子の他、必要に応じて他の滑沢剤、可塑剤、界面活性剤等の添加剤を配合することができるが、溶出制御層中カチオン性高分子は、５０〜９５質量％配合でき、好ましくは６０〜９０質量％、より好ましくは７０〜８５％配合することができる。
溶出制御層の被膜の膜厚については特には制限されないが、薄すぎると本発明の効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下や口腔内崩壊錠の場合は口腔内で崩壊させたときにざらつきとして不快感が出る可能性があることから、好適な膜厚としては１〜４０μｍ、好ましくは２〜３０μｍ、より好ましくは３〜２０μｍである。

本発明で用いられる腸溶層を構成するアニオン性高分子としては、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００、Ｅｖｏｎｉk社製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉk社製）等のメタクリル酸誘導体を含むポリマーが挙げられ、好ましくはメタクリル酸コポリマーＬＤ等を用いることができる。

腸溶層には、前記アニオン性高分子の他、必要に応じて他の滑沢剤、可塑剤、界面活性剤等の添加剤を配合することができるが、腸溶層中アニオン性高分子は、３０〜８０質量％配合でき、好ましくは４０〜７０質量％、より好ましくは４５〜６５％配合することができる。
腸溶層の被膜の膜厚については特には制限されないが、薄すぎると本発明の効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下や口腔内崩壊錠の場合は口腔内で崩壊させたときにざらつきとして不快感が出る可能性があることから、好適な膜厚としては１０〜１００μｍ、好ましくは４５〜９０μｍ、より好ましくは５０〜８０μｍである。

本発明の腸溶性顆粒及び固形製剤には、必要により一般公知の結合剤、崩壊剤、可塑剤、滑沢剤、賦形剤、コーティング基剤、界面活性剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。

本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、 ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ−Ｆである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中５〜３０質量％が好ましく、さらに好ましくは５〜１５質量％である。また、口腔内崩壊錠に配合する場合には、固形製剤中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。

本発明で用いることができる可塑剤としては、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００等）、クエン酸トリエチル、グリセリン、ヒマシ油、ポロキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、マクロゴール、ラウロマクロゴール、トリアセチン等が挙げられ、好ましくはポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルである。

本発明で用いることができる滑沢剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、沈降炭酸カルシウム、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、マクロゴール、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられ、好ましくはタルク、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

本発明で用いることができる賦形剤は、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース等）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、（Ｄ-マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。該賦形剤は、固形製剤中１０〜７０質量％配合することができる。

本発明に用いることができる界面活性剤としては、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ドクセートナトリウム）、臭化アルキルトリメチルアンモニウム（例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム（セトリミド））のような陽イオン剤、特にポリオキシエチレンソルビタン（例えばツウィーン（Ｔｗｅｅｎ^TM２０、４０、６０、８０または８５）のような非イオン性剤、および他のソルビタン（例えば、スパンＳｐａｎ^TM２０、４０、６０、８０また８５）が挙げられる。

本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ−メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。

本発明において、薬物層に配合される成分は特には制限されないが、好ましくは胃において分解あるいは胃に障害・負担を与えるなど、胃で不安定なため腸で製剤が崩壊し放出されることが好ましい成分が挙げられ、例えばプロトンポンプ阻害薬（オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール等）、鎮痛薬（アスピリン等）、サラゾスルファピリジン等の医薬品、魚油、ニンニク、乳酸菌、ビフィズス菌などの健康食品等に供する成分が挙げられ、好ましくはプロトンポンプ阻害薬が挙げられ、より好ましくはエソメプラゾールが挙げられる。

本発明における多層構造を有する腸溶性顆粒は、例えば結晶セルロース又は乳糖を含有する核に、（１）主薬成分を含む薬物層、連続する（２）アニオン性の高分子を含む腸溶層及び（３）カチオン性の高分子を含む溶出制御層を少なくとも有する腸溶性顆粒である。また、本発明でいう多層構造とは、少なくとも上記（１）〜（３）の３層以上の層からなる腸溶性顆粒を意味するが、必要に応じてさらに異なる薬物を含む薬物層、溶出制御層、腸溶層や各層の間を遮断するバリア層で被覆することがきる。また、当該腸溶層と溶出制御層は連続していなければならないが、どちらが腸溶性顆粒中において一方より外側に位置してもよい。製造は一般公知の方法により行うことができるが、例えば転動流動層造粒、流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、撹拌造粒法等により製造することができる。

本発明の腸溶性顆粒は腸溶製剤に含有させて用いることができ、特に固形製剤が好ましく、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤等の固形製剤、懸濁化剤などの液剤が挙げられる。取り扱いの容易さ等の点からは、錠剤が好ましい。錠剤においては口腔内崩壊錠が特に好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じて一般的に用いられるコーティング基剤を用いコーティングを施すことができる。

本発明の口腔内崩壊錠は、一般公知の方法、例えば本発明の腸溶性顆粒および添加剤（賦形剤、崩壊剤等）を溶媒の存在又は非存在下混合し、成形し、必要に応じて乾燥することにより製造することができる。混合は、Ｖ型混合機、万能練合機、流動層造粒機、タンブラー混合機等の装置を用いて行うことができる。
本発明の固形製剤が錠剤、口腔内崩壊錠における成形は、例えばロータリー式打錠機等を用いて打錠することにより行うことができる。
乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。

本発明の腸溶性顆粒及び腸溶製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
（工程１：レイヤリング・分級工程）
結晶セルロースを転動流動層造粒機に入れ，薬物の懸濁液（精製水，薬物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０）をスプレーしレイヤリングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程２：中間層コーティング・分級工程）
第１工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、中間層コーティング液（精製水、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム）をスプレーし、中間層コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う
（工程３：溶出制御層・分級工程）
第２工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液（精製水、カチオン性高分子（アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等）、クエン酸トリエチル、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリン等の添加剤）をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程４：腸溶性コーティング・分級工程）
第３工程で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、腸溶性コーティング液（精製水、アニオン性高分子（メタクリル酸コポリマーＬＤ等）、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０およびモノステアリン酸グリセリン等の添加剤）をスプレーし、腸溶性コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
（工程５：）
第４工程で製造した分級品をＶ型混合機に入れ、そこにＤ-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテーム等の添加剤を入れ混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを入れさらに混合する。
（工程６：打錠工程）
第５工程で製造した混合顆粒をロータリー打錠機を用いて打錠する。

以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ-ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびＤ-マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０%）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０%）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、水酸化ナトリウム、クエン酸一水和物および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３００μｍの被覆微粒子を得た。

（実施例２）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびＤ-マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）、ポリエチレングリコール６０００、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０%）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０%）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３５０μｍの被覆微粒子を得た。

（比較例１）
溶出制御層であるアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液（固形分３０%）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０をコーティングしないこと以外は実施例１と同様の操作で顆粒を得た。

（比較例２）
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機（フロイント産業社製、ＳＦＣ−ＭＩＮＩ）に入れ、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ヒプロメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）、ポリエチレングリコール６０００、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（固形分３０%）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（固形分３０%）、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート８０を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径３５０μｍの被覆微粒子を得た。

（試験例１）
溶出試験第１液は、エソメプラゾール２０ｍｇ相当の被覆微粒子をとり、試験液９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行う。溶出試験開始後、規定された時間に溶出液２０ｍＬ以上をとり、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別に定量用エソメプラゾールマグネシウム水和物約２５ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液につき、試験液を対照とし、紫外可視吸光度測定法により試験を行う。
溶出試験第２液は、エソメプラゾール２０ｍｇ相当の被覆微粒子をとり、試験液９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行う。溶出試験開始後、所定の時間毎に溶出液２０ｍＬをとり、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液２０ｍＬを注意して補う。溶出液は、孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過する。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液５ｍＬを正確に量り、水酸化ナトリウム溶液（１→１００）１ｍＬを正確に加えて試料溶液とする。別に定量用エソメプラゾールマグネシウム水和物約２１ ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液１ｍＬを正確に量り、試験液／水酸化ナトリウム溶液（１→１００）混液（５：１）を加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１０μLずつを正確にとり、液体クロマトグラフィーにより試験を行う。
純度試験は、エソメプラゾール８０ｍｇ相当の被覆微粒子をとり、メタノール２０ｍＬを加え、よく振り混ぜる。この液に薄めたｐＨ１２のリン酸塩緩衝液（１→１０）４０ｍＬを加え振り混ぜた後、５分間超音波処理し、水を加えて２００ｍＬとする。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とする。この液１ｍＬを正確に量り、薄めたｐＨ１２のリン酸塩緩衝液（１→５０）を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつを正確にとり、液体クロマトグラフィーにより試験を行う。
実施例１および比較例１により得られた顆粒について、ｐＨ１.２およびｐＨ６.８の溶出率、純度試験を行い結果を表及び図に示す（表４、表５、図１、図２）。

溶出制御層をコーティングした実施例１は、比較例１に比べ、耐酸性が向上した。また、図１及び図２より、溶出制御層をコーティングした実施例１は、比較例１に比べ、ラグタイムが延長し、有効成分が徐々に溶出する結果が示された。

（試験例２）
実施例２および比較例２により得られた顆粒について、ｐＨ６.８の溶出試験を行い、結果を表及び図に示す。

溶出制御層をコーティングした実施例２は、比較例２に比べラグタイムが延長し、有効成分が徐々に溶出する結果が示された。

（試験例３）
実施例１及び比較例１の腸溶性顆粒について、加速試験（４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％）条件下での１週間後の安定性を検討した。エソメプラゾールマグネシウム水和物の副生成物である、(1)チオール体、(2)Ｎ-オキシド体、(3)スルホン体、(4)脱メトキシ体、(5)スルフィド体、(6)その他、の試験下における生成量で評価した。

表７の結果より、溶出制御層をコーティングした実施例１は、比較例１に比べ、類縁物質増加が抑制されたことが示された。

Claims (10)

1. 多層構造を有する腸溶性顆粒において、カチオン性の高分子を含む溶出制御層及びアニオン性の高分子を含む腸溶層を有し、これらの層が連続する構造を有する腸溶性顆粒。
2. 請求項１記載のカチオン性の高分子がアミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーから選択又はこれらの組合せからなる請求項1記載の腸溶性顆粒。
3. 請求項１又は２記載のカチオン性の高分子がアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーである請求項1又は２記載の腸溶性顆粒。
4. 請求項１記載のアニオン性の高分子がメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマーから選択又は組合わせからなる請求項１〜３記載の腸溶性顆粒。
5. 請求項１又は４記載のアニオン性の高分子がメタクリル酸コポリマーＬＤである請求項1〜４記載の腸溶性顆粒。
6. 請求項１〜５記載の腸溶性顆粒中に酸に不安定な薬剤を含む請求項１〜５記載の腸溶性顆粒。
7. 請求項６記載の酸に不安定な薬剤がプロトンポンプ阻害薬である請求項６記載の腸溶性顆粒。
8. 請求項１〜７記載の腸溶性顆粒を含有する固形製剤。
9. 固形製剤が錠剤である請求項８記載の固形製剤。
10. 錠剤が口腔内崩壊錠である請求項８又は９記載の固形製剤。