JP2018530564A - Ｃｎｓ浮腫に関連する損傷または状態を処置する方法 - Google Patents

Abstract

本技術は、神経学的腫脹および関連する状態をＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤で低減するかまたは処置することに関する。一部の実施形態では、本方法は、後期神経学的増悪を低減することもしくは死亡を防止すること、脳の正中線偏位を低減すること、被験体における機能障害の程度を低減すること、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を受けている被験体における血中グルコースレベルを中和すること、脳腫脹を防止すること、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷もしくは状態を処置すると共に肝臓酵素活性をモニタリングすること、またはＣＮＳ浮腫に関連する損傷もしくは状態を処置すると共に心臓の活動をモニタリングすることを含む。

Description

脊髄損傷、心停止、肝不全、室内出血、神経外科手術、外傷性脳損傷、脳卒中（虚血性および／または出血性）、感染、脳マラリア、または他の類似の損傷もしくは病気、またはいずれかの形態の脳虚血の後、被験体は、空間占拠性脳浮腫（腫脹）に、または脊髄損傷のケースでは脊髄浮腫に罹患し得る。生命を脅かす脳腫脹は、全ての入院中の虚血性脳卒中患者の最大８％および全ての中大脳動脈卒中患者の最大１５％で生じる。脳卒中に罹患している被験体では、脳腫脹は、通常は脳卒中の数日後に出現し、通常は２日目または３日目にピークを迎える。

脳腫脹は頭蓋内圧を増大させ、血液が脳に流れることを止めることで脳から酸素を奪い得る。脳腫脹はまた、脳の排出経路を遮断し得、体液が脳を離れることを防ぎ得る。さらに、頭蓋内圧が頭蓋内で大きくなるにつれ、それまで健康だった脳組織は破壊され、テント切痕ヘルニアまたは鉤回ヘルニアが生じ得る。脳の内部および周囲の腫脹によって、病的状態および脳死、ならびに二次的神経障害および被験体の死亡も生じ得る。

脳腫脹は、２つの個別の分子的および生理学的プロセス、すなわち、ニューロンおよび星状細胞の細胞腫脹、ならびに損傷部位へのイオンおよび体液の経毛細管性の流入と関連し得る。ニューロンおよび星状細胞の細胞腫脹は、細胞と細胞外空間との間のイオン勾配の変化の結果生じる。細胞腫脹と関連する１つのイオンチャネルは、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルとしても公知のＮＣ_{ＣＡ−ＡＴＰ}チャネルである。このチャネルは、ニューロン細胞の細胞内ＡＴＰが枯渇すると活性化する、非選択性のＣａ^２＋活性化型ＡＴＰ感受性陽イオンチャネルである。ＮＣ_{ＣＡ−ＡＴＰ}チャネルは、スルホニル尿素型受容体１（ＳＵＲ１）を含む調節性サブユニット、および一過性受容器電位陽イオンチャネルサブファミリーＭメンバー４（ＴＲＰＭ４）に関連するポアサブユニットからなると考えられている。

脳腫脹の程度を最小にすることは、脳浮腫が生じ得る状態または疾患に罹患している被験体を処置するときの医者の主な関心事である。しかし、脳浮腫の処置は、腫脹を伴う期間が長期にわたること、脳の全体的な機能、および頭蓋内での脳の配置を理由として、特に困難である。したがって、脳浮腫の程度を低減する処置の提供は、当技術分野における進歩となろう。

この背景を念頭に置いて、本開示は、ＣＮＳ浮腫、例えば脳腫脹、脊髄腫脹、および／または関連する状態を低減または処置する方法に関する。

一実施形態では、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後の、被験体における後期神経学的増悪（late neurological deterioration）（または死亡）の発生を低減する方法が提示される。本方法は、被験体がＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、および連続注入を開始後少なくとも７２時間続けることにより、後期神経学的増悪を低減することを含む。

別の実施形態では、脳浮腫に関連する損傷または状態の後の、被験体における脳の正中線偏位を低減する方法が提示される。本方法は、被験体が脳浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、被験体にＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与すること、および減圧開頭術を被験体に行うことを含む。

さらに別の実施形態では、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態に罹患した被験体における能力障害の程度を改善する方法が提示される。本方法は、被験体がＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態に罹患した後に、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を被験体に投与することを含む。さらなるステップは、被験体の能力障害の最初の程度を第１のスコアリングシステムまたは試験に基づいて確立すること、および能力障害の最初の程度が決定されてから一定期間後、第２のスコアリングシステムまたは試験を使用して能力障害の第２の程度を決定することを含む。一実施例では、第１および第２のスコアリングシステムまたは試験は、同一であり得るか、あるいは異なり得る。具体的な一実施例では、１つのスコアリングシステムが第１のスコアリングシステム（または試験）に使用される。

別の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を受けている被験体における血中グルコースレベルの低下を中和する（counteracting）方法は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、およびデキストロース溶液を被験体に共投与することを含み得る。

別の実施例では、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後の重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高い被験体におけるＣＮＳ浮腫を防止または低減する方法は、被験体について重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高いかどうかを決定すること、および被験体について重度の脳腫脹のリスクが高いと決定されたらＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を被験体に投与することを含み得る。

別の実施例では、グリブリドを被験体に安全に送達する方法は、グリブリドの１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、およびグリブリドの投与を続けながら肝臓酵素レベルを測定することを含み得る。

別の実施例では、スルホニル尿素剤を被験体に投与する場合の心臓の活動をモニタリングする方法は、スルホニル尿素の１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、および心電図を被験体に行って被験体の心臓をモニタリングすることを含み得る。

別の実施例では、グリブリドを被験体に送達する方法は、グリブリドを被験体に静脈内投与すること、ならびにグリブリドを被験体に静脈内投与している間の血中グルコース、肝臓酵素、およびＱＴｃをモニタリングすることを含み得る。

別の実施例では、広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体を処置する方法は、治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を被験体に投与することを含み得る。被験体は７１歳未満であり得、処置によって、１つまたは複数のアウトカムスケールによって測定するところの機能的アウトカムが改善され得る。

別の実施例では、広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体を処置する方法は、治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を被験体に投与することを含み得る。被験体は、少なくとも約１００ｃｃの病変体積、または５未満のもしくは５に等しいＡＳＰＥＣＴＳスコア、またはその両方を有し得る。

別の実施例では、広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体を処置する方法は、治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を被験体に投与することを含み得る。投与は、脳卒中確認（the index stroke）の時点から、または被験体が正常であると最後に観察されたときから９時間またはそれ未満に開始され得る。

別の実施例では、外傷性脳損傷に罹患している被験体を処置する方法は、治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を前記被験体に投与することを含み得る。被験体は、処置前に、前記外傷性脳損傷によって誘発される脳内血液の放射線学的エビデンスを示し得る。

別の実施例では、ＬＨＩを処置するための処置を試験する方法は、放射線学的に定義されたＬＨＩを有する少なくとも１８歳の被験体を登録すること、被験体をＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または適合プラセボで、脳卒中から、または正常であると観察された最後の時点から９時間またはそれ未満に始まり、最大約７２時間処置すること、およびｍＲＳを評価することを含み得る。本方法は、７０歳またはそれより若い被験体において薬物に有利な統計上有意な結果が検出されれば、または７０歳を超える被験体において記述的な利益が検出されれば、成功であると見なされ得る。

ここで、図解された例示的な実施形態を参照するが、具体的な用語がその実施形態を記載するために本明細書において使用される。しかし、これらの図面は例示的な実施形態を示すにすぎず、したがって、その範囲を限定するものであると見なされるものではないことが理解されよう。

図１は、実行され本明細書において提示される臨床研究による、脳浮腫に関連する損傷または状態に罹患した個体における死亡数の発生率（incidence rate of mortality）を示す。 図２は、実行され本明細書において提示される臨床研究における、脳浮腫に関連する損傷または状態に罹患し、減圧開頭手術および研究薬物またはプラセボのいずれかで処置された個体における死亡数の発生率を示す。 図３は、臨床研究における個体のｍＲＳスコアの分布を示す。 図４は、実行され本明細書において提示される臨床研究における、個体の９０日のバーセルインデックススコアの中央値を示す。 図５は、研究参加者の脳の正中線偏位における低減パーセントの平均を示す。 図６は、実行され本明細書において提示される臨床研究における、個体のＦＬＡＩＲ比を示す。 図７は、実行され本明細書において提示される臨床研究における、個体の血液脳関門の破壊を示す。 図８は、広範囲の大脳半球梗塞における、病変サイズに応じたｍＲＳアウトカムの分析を示す。

本発明の特定の実施形態を開示および記載する前に、本発明は本明細書において開示される特定のプロセスおよび材料に限定されず、したがってある程度変化し得ることを理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲およびその同等物によってのみ定義されるため、本明細書において使用される用語法は特定の実施形態のみを記載する目的で使用されており、限定することを意図しているものではないことも理解されたい。

本発明を記載するおよび特許請求するに当たり、以下の用語法を使用する。

単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別のことを示さない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「１つのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤」への言及は、このようなＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１つまたは複数への言及を含む。

本明細書において使用する場合、用語「活性剤（active agent）」は、組成物に添加されると特定の治療効果をもたらす傾向がある化合物または化合物の混合物を指す。

本明細書において使用する場合、用語「広範囲の大脳半球梗塞」または「ＬＨＩ」は、隣接する（例えば_、前大脳動脈［ＡＣＡ］および／または後大脳動脈［ＰＣＡ］）領域の関与を伴うまたは伴わない、中大脳動脈（ＭＣＡ）の全領域またはほぼ全体的な（sub-total）領域を冒している虚血性脳卒中を指す。

本明細書において使用する場合、「後期神経学的増悪」は、神経学的腫脹をもたらす損傷または状態の後に生じる神経学的増悪を指す。増悪は、損傷または状態が生じた後に始まるが基礎をなす損傷または状態の後最大７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間、またはそれよりも長い時間まで及ぶ時点で生じ得る。

用語「病変」は、脳の組織における異常を指す。一部の場合では、病変は、認識可能な体積を有し、近くの組織および血管に影響し得る、占拠性病変であり得る。

本明細書において使用する場合、用語「プラセボ」は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４アンタゴニストを含有しない製剤、または、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の量（重量％）が同量（重量％）の他の不活性成分、例えば水で置き換えられていることを除いて組成が類似の製剤である。さらに、「プラセボ」は、当業者には理解されるように、薬物の非存在に起因する、典型的なわずかな製剤の差を有し得る。

本明細書において使用する用語「被験体」は、哺乳動物を含む動物界の全てのメンバーを含み、最も典型的にはヒト患者を指す。

用語「スルホニル尿素」は、スルホニル尿素、スルホニル尿素模倣体、およびＳＵＲ１のチャネルに関連する活性を遮断または低減するために有効なあらゆる他の組成物を含む。

用語「ＣＮＳ浮腫」または「中枢神経系浮腫」は、脳もしくは脳の近くまたは脊髄もしくは脊髄の近くを含む中枢神経系のどこにでも生じ得る腫脹を指す。したがって、「脊髄浮腫」および「脳浮腫」は２つの特異的なタイプのＣＮＳ浮腫であり、その１つは脊髄に、他方は脳に、それぞれ影響する。

「ＣＮＳ浮腫に関連する」または「脳浮腫に関連する」または「脊髄に関連する」「損傷または状態」という句は、浮腫、例えば脳浮腫または脊髄浮腫などのＣＮＳ浮腫を引き起こし得るまたはその原因となり得る、引き金となる事象を指す。しかし、これらの損傷または状態は全ての患者で常に浮腫を生じさせるわけではないことに留意されたい。例えば、脳卒中は、一般にはＣＮＳ浮腫に関連する状態であり、より具体的には脳浮腫に関連する。脳卒中は、ある特定のさらに重度のケースでは、生命を脅かす脳浮腫をもたらし得る。したがって、脳卒中は、脳卒中に関連する脳浮腫のリスクがあるという点で、ＣＮＳ浮腫または脳浮腫に関連する状態である。一部の具体的な実施例では、脳浮腫に関連する損傷または状態には、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、外傷性脳損傷、心停止、肝不全、室内出血、神経外科手術などが含まれ得る。脊髄損傷は、他方で、脊髄浮腫に関連し得る。これらの損傷または状態の一部は、心停止または肝不全のように脳または脊髄に直接的に関連しないが、これらの損傷または状態は、一部のケースではＣＮＳ浮腫または脳浮腫をもたらすことが公知である。

「外傷性脳損傷」は、脳内または脳周辺の腫脹をもたらし、脳の区域に対して典型的に直接的である（例えば、脳浮腫の原因となり得る頭部または頭部近くの損傷に影響する）軽度の、中度の、または重度の損傷に関連する、損傷を指す。

「脳卒中」は、脳への血流が少ないと生じ、細胞死をもたらし得る。本明細書で定義される場合、基本的に２つの公知のタイプの脳卒中、すなわち虚血性脳卒中または出血性脳卒中がある。虚血性脳卒中は脳への血流が不足すると生じ、出血性脳卒中は頭蓋円蓋部（cranial vault）で出血があるとまたは脳組織内で出血があると生じ、くも膜下出血および脳内出血を含む。両形態とも脳浮腫をもたらし得る。

本明細書において使用する、かつ当技術分野において良く理解されている用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、臨床結果を含む有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。有利なまたは所望の臨床結果には、限定はしないが、検出可能であっても検出不可能であっても、１つまたは複数の症候または状態の軽減または緩解、疾患の程度の減弱、病状の安定化（すなわち悪化させない）、疾患の進行の遅延または減速、病状の緩解または緩和、疾患の再発の減弱、および寛解（部分または完全）が含まれ得る。「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較して生存を延長させることも意味し得る。処置の方法として有用であることに加えて、本明細書において記載される方法は、疾患の防止または予防に有用であり得る。

本明細書において使用する場合、用語「約」は、所与の値が数値範囲のエンドポイントを「わずかに上回り」得るまたは「わずかに下回り」得るとすることによって該エンドポイントに柔軟性を与えるために使用される。この用語の柔軟性の程度は、特定の変数によって規定され得、当業者にとっては経験および本明細書における関連する記載に基づいて決定することは知識の範囲内であろう。例えば、一実施形態では、柔軟性の程度は、その数値の約±１０％以内であり得る。別の実施形態では、柔軟性の程度は、その数値の約±５％以内であり得る。さらなる実施形態では、柔軟性の程度は、その数値の約±２％、±１％、または±０．０５％以内であり得る。

本明細書では全体を通して、用語「または」は「および／または」を含む。

本明細書において使用する場合、複数の活性剤、化合物、損傷または状態などは、利便性のために共通のリストで表され得る。しかし、これらのリストは、そのリストの各メンバーが個別のおよび固有のメンバーとして個々に同定されているとして解釈されるべきである。したがって、このようなリストのいずれの個々のメンバーも、別段の指示がない限り、共通の群におけるそれらの提示に基づいて、単独で、同一リストのあらゆる他のメンバーの事実上の同等物として解釈されるべきでない。

濃度、量、および他の数値データは、本明細書では範囲形式で表され得るかまたは提示され得る。このような範囲形式は利便性および簡潔性のために使用されるにすぎず、したがって、範囲の限定として明確に引用されている数値のみならず、その範囲内に包含される全ての個々の数値または部分範囲（sub-range）も、各数値および部分範囲が明確に引用されているかのように含むと柔軟に解釈されるべきであると理解されたい。例として、「約０．０１から２．０」という数値範囲は、約０．０１から約２．０という明確に引用されている値のみならず、示された範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲に含まれるものは、０．５、０．７、および１．５などの個々の値、ならびに０．５から１．７、０．７から１．５、および１．０から１．５などの部分範囲である。さらに、このような解釈は、記載される範囲の幅または特徴に関係なく適用されるべきである。さらに、全てのパーセンテージは、別段の特定がない限り、重量であることに留意されたい。

本明細書において使用する場合、全ての組成物パーセントは、別段の言及が無い限り、重量パーセントとして示される。成分の溶液が言及される場合、パーセンテージは、別段の指示がない限り、溶媒（例えば水）を含む組成物の重量パーセントを指す。

本開示の範囲を理解するに当たり、本明細書において使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびその派生語は、言及された特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在を特定するものの、他の言及されていない特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在を排除しない、オープンエンドの用語であることを意図している。これはまた、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびその派生語などの、類似の意味を有する語にも適用される。本明細書において使用する用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」およびその派生語は、言及された特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在を特定するものの、他の言及されていない特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在は排除する、クローズド型の用語（closed term）であることを意図している。本明細書において使用する場合、用語「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、言及された特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップ、ならびに、特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップの基本的なおよび新規な特徴（複数可）にあまり影響しない特性、構成要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在を特定することを意図する。これらの転換語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍｓ）（すなわち、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」）のいずれか１つへの言及が、特定的に使用されていない他のｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｔｅｒｍｓのいずれかへの置き換えを直接的にサポートすると理解される。例えば、用語を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」から「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に修正することは、この定義に起因して直接支持されよう。

本明細書において使用する場合、複数の化合物またはステップは、利便性のために共通のリストで表され得る。しかし、これらのリストは、そのリストの各メンバーが個別のおよび固有のメンバーとして個々に同定されているとして解釈されるべきである。したがって、このようなリストのいずれの個々のメンバーも、別段の指示がない限り、共通の群におけるそれらの提示に基づいて、単独で、同一リストのあらゆる他のメンバーの事実上の同等物として解釈されるべきでない。

さらに、ある特定の組成物、損傷または状態、ステップなどが、１つの具体的な実施形態の文脈で論じられ得る。これは利便性のためにすぎず、このような開示が本明細書で見られる他の実施形態に等しく適用可能であることが理解される。例えば、後期神経学的増悪または死亡を処置する方法に関して記載される活性剤または薬物のリストは、これらの薬物が本明細書における脳の正中線偏位を低減する方法に関する実施形態の文脈で再びリストされなくても、その実施形態の直接的なサポートとなる。

一実施形態では、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後の、被験体の後期神経学的増悪または死亡を低減する方法が提示される。本方法は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を、被験体に、連続注入（複数可）の開始後少なくとも約７２時間にわたり累積的に投与することを含む。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することによって後期神経学的増悪または死亡のインシデントを低減させ得ることが見出されている。この方法は被験体に関連するが、通常、後期神経学的増悪または死亡の発生は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤で処置されなかった患者の群における後期神経学的増悪の発生との比較に基づいて決定され得る。「後期神経学的増悪」は、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後、長期間経って生じる神経学的増悪を指す。長期間は、≧２４時間、≧４８時間、≧７２時間、≧８４時間、≧９６時間、≧１０８時間、≧１２０時間、≧１３２時間、≧１４８時間、≧１６０時間、≧１７２時間、または約≧１８４時間を含み得る。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４を遮断するために有効なあらゆる活性剤を含み得、一部の例には、グリブリド（グリベンクラミドとしても公知である）、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド（tobutamide）、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド（glyclazide）、もしくはグリメピリド、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、またはその組合せが含まれ得る。ＳＵＲと関連し得る非選択性チャネルに対して作用する一部の化合物には、例えば、ピンコラント、フルフェナム酸、メフェナム酸（mefanamic acid）、ニフルム酸、リモナバン、およびＳＫＦ９６３５が含まれる。一実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＭＰ４チャネル阻害剤はグリブリドである。別の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＭＰ４チャネル阻害剤はトブタミドである。さらに別の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＭＰ４チャネル阻害剤はグリカジド（glycazide）である。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、ボーラス注射、連続注入、またはその組合せとして投与され得る。一部の場合では、投与は、複数のボーラス注射または複数の連続注入を含み得る。他の実施形態では、投与は、ボーラス注射後の１回または複数回の連続注入を含み得る。例えば、ボーラス注射の後に第１の連続注入を行い、その後、第１の注入と比較して遅い注入速度の第２の連続注入を行うことができる。別の実施形態では、ボーラス注射の後に連続注入を行う。別の実施形態では、第１の連続注入の後にボーラス注射を行い、次いで、第２の連続注入を行う。さらに別の実施形態では、第１の連続注入の後に第２の連続注入および第３の連続注入を行う。

本明細書で提示される投与は、長期間にわたり行われ得る。投与は、≧１２時間、≧２４時間、≧４８時間、≧７２時間、≧７６時間、≧８０時間、≧８４時間、≧８８時間、≧９２時間、≧９６時間、≧１００時間、≧１０４時間、≧１０８時間、≧１１２時間、≧１１６時間、≧１２０時間、≧１２４時間、≧１２８時間、≧１３２時間、≧１３６時間、≧１４０時間、≧１４４時間、≧１４８時間、≧１５２時間、≧１５６時間、≧１６０時間、≧１６４時間、≧１６８時間、または≧１７２時間にわたり行われ得る。一実施形態では、投与は、累積された時間の長さが少なくとも７２時間の１回または複数回の連続注入を含む。別の実施形態では、投与は、少なくとも９６時間の１回または複数回の連続注入を含む。さらに別の実施形態では、投与は、少なくとも１２０時間の１回または複数回の連続注入を含む。代替の実施例では、１回または複数回の連続注入の投与は、≦７２時間、≦４８時間、または≦２４時間にわたり行われ得る。

正確な投薬量は、基礎をなす状態、腫脹の程度、被験体の体重、および／または投与されるＳＵＲ１−ＴＲＭＰ４チャネル阻害剤に基づいて変化する。ボーラス注射は、約１００μｇから約２００μｇ投与されると予想される。一実施形態では、ボーラス注射は、約１１０μｇから約１４０μｇ、または約１２５μｇである。別の実施形態では、ボーラス注射は、約１４０μｇから約１６０μｇ、または約１５０μｇである。さらに別の実施形態では、ボーラス注射は、約１６０μｇから約１９０μｇ、または約１７５μｇである。連続注入は、約１００μｇ／時間から約３００μｇ／時間の注入速度で投与されると予想される。一実施形態では、注入速度は、約１１０μｇ／時間から約１４０μｇ／時間、または約１２５μｇ／時間である。別の実施形態では、注入速度は、約１４０μｇ／時間から約１６０μｇ／時間、または約１５０μｇ／時間である。さらに別の実施形態では、注入速度は、約１６０μｇ／時間から約１９０μｇ／時間、または約１７５μｇ／時間である。さらなる実施形態では、注入速度は、約１９０μｇ／時間から約２２５μｇ／時間、または約２００μｇ／時間である。さらなる実施形態は、約２２５μｇ／時間から約３００μｇ／時間、または約２５０μｇ／時間の注入速度を含む。

虚血性脳卒中の被験体に典型的に投与されるクロットバスターとは異なり、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は出血を生じさせない。したがって、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、損傷もしくは状態の直後に初回投与する場合、または脳浮腫に関連する損傷もしくは状態が生じる後のある期間に初回投与する場合の両方で効果的であり得る。一実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の初回投与は、損傷または状態の発生の最初の１時間、最初の２時間、最初の３時間、最初の４時間（four 4 hours）、最初の６時間、最初の８時間、または最初の１０時間以内であり得る。別の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の初回投与は、少なくとも４時間、少なくとも４．５時間（クロットバスターが効果的でないかまたはさらには危険となり得る期間）、少なくとも６時間、少なくとも８時間、または少なくとも１０時間の、脳浮腫に関連する損傷または状態が生じる後の一定期間においてであり得る。他の実施例では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の初回投与は、損傷または状態が生じる後の６時間以内の期間であり得る。さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の初回投与は、損傷または状態が生じる６時間後の期間であり得る。別の実施形態では、初回投与は、損傷または状態の発生の８時間以内であり得る。さらなる実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の初回投与は、損傷または状態の発生の１０時間以内の期間であり得る。

後期神経学的増悪、死亡、または本明細書で論じる他の状態をもたらす、基礎をなす損傷または状態は、特に限定されない。これには、脳腫脹をもたらすあらゆる疾患または状態が含まれ得る。一実施形態では、基礎をなす状態は外傷性脳損傷である。別の実施形態では、基礎をなす状態は脳卒中である。基礎をなす状態が脳卒中である場合、脳卒中は虚血性または出血性脳卒中であり得る。別の実施形態では、脳卒中は虚血性脳卒中であり得、中大脳動脈もしくは頸動脈（頭蓋内または頭蓋外の）または虚血性脳卒中に関連するあらゆる他の位置で生じる。脳卒中が出血性脳卒中である場合、これは、くも膜下出血または脳内出血の両方またはいずれかを含む出血性脳卒中に関連するあらゆる公知の位置で生じ得るかそこに由来し得る。

同様に本明細書で提示されるものは、外傷性脳損傷または脳卒中の後の被験体における脳の正中線偏位を低減する方法である。脳の正中線偏位は、病変体積または病変の腫脹の変化によって引き起こされ得る。本方法は、被験体が脳浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を被験体に投与すること、および減圧開頭術を被験体に行うことを含み得る。正中線偏位は、ＣＴスキャンもしくはＭＲＩスキャンで、または経頭蓋ドプラを使用して測定され得る。正中線偏位の低減は、脳卒中またはＳＵＲ１−ＴＲＭＰ４チャネル阻害剤もしくは減圧開頭術で処置されていないＴＢＩ患者における正中線偏位の量と比較することによって決定され得る。脳の正中線偏位の低減は、約５％超、約８％超、約１０％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超未満（greater than less than about 40%）、約４５％超、または約５０％超であり得る。一部の実施形態では、脳の正中線偏位の低減は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が投与されるか、または減圧開頭術が行われるか、いずれかの場合の低減よりも大きい。他の実施形態では、低減は、個々に行われたいずれかの処置の相加効果よりも大きい。一実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤は、病変体積および病変の腫脹の両方を低減させた。別の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルの阻害剤は、脳の正中線偏位を低減するのみならず、病変の腫脹の処置もする。一部の実施例では、本方法は、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）またはクロットバスター活性剤をＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前にまたはそれとともに投与することをさらに含み得る。これは、ＴＰＡまたはクロットバスター活性剤が投与される場合に特に効果的であり得るが、例えば、脳浮腫に関連する損傷または状態が生じる最初の４．５時間以内では、依然として安全であると見なされる。共投与され得るＴＰＡまたはクロットバスター活性剤の例には、アクチバーゼ、テネクテプラーゼ（tenectoplase）、ウロキナーゼ（eurokinase）、ストレプトキナーゼ、および／またはデスモテプラーゼが含まれ得る。さらに、クロットは、デバイス、すなわち機械的血栓摘出術によって除去され得る。ＴＰＡまたはクロットバスター活性剤の投与は、典型的には静脈内注入によるが、経口投与および皮下投与も投与経路として含まれる。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、投与型、投与速度、投与時間枠、初回投薬のための投与期間、基礎をなす状態、他の詳細などは、上記で論じた通りであり得る。

さらに、本開示は、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態に罹患した被験体における能力障害の程度を改善する方法に関する。本方法は、被験体がＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態に罹患した後に、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を被験体に投与することを含む。さらなるステップは、被験体の能力障害の最初の程度を第１のスコアリングシステムまたは試験に基づいて確立すること、および能力障害の最初の程度が決定されてから一定期間後に、第２のスコアリングシステムまたは試験を使用して能力障害の第２の程度を決定することを含む。一実施例では、第１および第２のスコアリングシステムまたは試験は、同一であり得るか、あるいは異なり得る。この実施例では、被験体における改善は、スコアリングシステム（複数可）によって決定、例えば定量される。この方法の一実施例では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与の結果として、能力障害の程度の差の改善が、スコアリングシステム（単数または複数）に基づいて実現される。例えば、脳卒中スコアリングシステムに基づいて少なくとも約１０％である、能力障害の程度の差の改善が実現され得る。他の実施形態では、能力障害の程度の低減は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または少なくとも約３０％であり得る。スコアリングシステムは、特にＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態が脳卒中であれば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈの脳卒中スコアシステム（ＮＩＨＳＳ）、改変されたＲａｎｋｉｎ Ｓｃａｌｅ、バーセルインデックス、またはＣＴおよび／もしくはＭＲＩで測定された病変のサイズに基づき得る。一実施例では、第１のスコアリングシステムまたは試験はＮＩＨＳＳに基づき得、第２のスコアリングシステムまたは試験は改変されたＲａｎｋｉｎ ＳｃａｌｅまたはバーセルインデックスまたはＮＩＨＳＳに基づき得る。画像化および／または他のスコアリングシステムが、ＣＮＳ浮腫に関連する他の損傷または状態に使用され得る。

別の実施例では、広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体を処置する方法は、治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を被験体に投与することを含み得る。一実施例では、被験体は７１歳未満であり得、処置することによって、１つまたは複数のアウトカムスケールによって測定される機能的アウトカムが改善され得る。別の実施例では、被験体は、少なくとも約１００ｃｃの病変体積、または５未満のもしくは５に等しいＡＳＰＥＣＴＳスコア、またはその両方を有し得る。別の実施例では、投与することは、脳卒中確認の時点から、または被験体が正常であると最後に観察されたときから９時間またはそれ未満に開始され得る。さらに別の実施例では、被験体は、処置前に、外傷性脳損傷によって誘発される脳内血液の放射線学的エビデンスを示し得る。放射線学的エビデンスは、ＭＲＩまたはＣＴを使用して得られ得る。脳内血液は、例えば少なくとも約０．５ｍＬまたは少なくとも約１ｍＬの最小体積を有する限局性の挫傷に起因し得る。

別の実施例では、広範囲の大脳半球梗塞のための処置を試験する方法は、放射線学的にＬＨＩであると定義された少なくとも１８歳の被験体を登録すること、被験体をＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または適合プラセボで、脳卒中から、または正常であると観察された最後の時点から９時間またはそれ未満から始まり、最大約７２時間処置すること、およびｍＲＳを評価することを含み得る。本方法は、７０歳もしくはそれより若い被験体において薬物に有利な統計上有意な結果が検出されるか、または７０歳を超える被験体において記述的な利益が検出されれば成功であると見なされ得る。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、投与型、投与速度、投与時間枠、初回投薬のための投与期間、基礎をなす状態、他の詳細などは、上記および本明細書のあらゆる箇所で論じた通りであり得る。

別の実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を受けている被験体における血中グルコースレベルの低下を中和する方法は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、およびデキストロース溶液を被験体に共投与することを含み得る。さらなるステップは、このような投与の前またはその最中に血中グルコースレベルを測定することを含み得る。一実施例では、投与は、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後であり得るか、またはその結果としてであり得る。別の実施例では、このような方法はまた、ＣＮＳ浮腫に関連する適応症以外の適応症へのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与のためのものであり得る。いずれのケースでも、これは、腎臓、肝臓、腸、または心臓を保護するために行われ得る。

一実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される。別の実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが約９５ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される。さらに別の実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが約９０ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される。さらに別の実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが約８０ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される。さらなる実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが約１１０ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される。さらなる実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが約１２０ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される。さらに別の実施形態では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが急速に低下する傾向にあれば投与される。一般に、血中グルコースが約１４０ｍｇ／ｄＬより高ければ、デキストロースの補充は典型的には行われるべきではない。急速に低下する傾向は臨床医によって定義されるが、最後の測定から≧１０ｍｇ／ｄＬ、≧２０ｍｇ／ｄＬ、≧３０ｍｇ／ｄＬ、≧４０ｍｇ／ｄＬ、≧５０ｍｇ／ｄＬ、≧６０ｍｇ／ｄＬ、≧７０ｍｇ／ｄＬ、≧８０ｍｇ／ｄＬ、≧９０ｍｇ／ｄＬ、または≧１００ｍｇ／ｄＬの低減を含み得る。

デキストロース溶液は、デキストロースを食塩水中または水中に含み得る。デキストロース溶液中のデキストロースの重量パーセントは、典型的には１重量％から２５重量％であるが、この範囲外の濃度、例えば、２重量％から２０重量％、３重量％から１５重量％、３重量％から１２重量％、３重量％から８重量％、８重量％から１２重量％なども使用され得る。言い換えると、デキストロース溶液中のデキストロースの重量パーセントは変化し得、被験体の血中グルコースレベルを含むある特定の変数に基づいて被験体に投与され得る。一般的に使用されるデキストロース溶液などの例示的なデキストロース溶液には、ノーマルセーライン中の５重量％デキストロース（Ｄ５ＮＳ）およびノーマルセーライン中の１０重量％デキストロース（Ｄ１０ＮＳ）が含まれ得るが、このような溶液はまた、ノーマルセーライン中よりも、水または一部ノーマルセーライン（例えば、１／２ノーマルセーライン）中の溶液であり得る。一実施形態では、被験体の血中グルコースレベルが約８０ｍｇ／ｄＬ超から１００ｍｇ／ｄＬである場合、３重量％から８重量％のデキストロース溶液が被験体に約５０ｃｃ／時間から約１２０ｃｃ／時間で投与され得る。別の実施形態では、被験体の血中グルコースレベルが約５５ｍｇ／ｄＬから８０ｍｇ／ｄＬである場合、８重量％から１２重量％のデキストロース溶液が被験体に５０ｃｃ／時間から１２０ｃｃ／時間で投与され得る。さらに別の実施形態では、被験体の血中グルコースレベルが＜５５ｍｇ／ｄＬである場合、８重量％から１２重量％のデキストロース溶液が被験体に５０ｃｃ／時間から１２０ｃｃ／時間で投与され得る。さらなる実施形態では、被験体の血中グルコースレベルが５５ｍｇ／ｄＬを下回る場合、グリブリドまたは他のＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与することは低減されるか、またはさらには完全に停止される。一部の実施形態では、被験体の血中グルコースレベルが７０ｍｌ／ｄＬなどのある特定のレベルを下回って低下すれば、本方法は、デキストロース溶液のボーラスを被験体に投与することをさらに含む。一実施形態では、ボーラスは、水または食塩水中の５重量％から６０重量％デキストロース溶液であり得、具体的には水（Ｄ５０Ｗ）、１／２ノーマルセーライン、またはノーマルセーライン中の５０％デキストロースであり得る。

送達されるデキストロースの量を決定するとき、医師は、被験体に適切に送達される総流体（これは、維持流体、およびＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を含有する流体を含み得る）を考慮し得る。一実施例では、総流体体積は、例えば、５０ｃｃ／時間から２００ｃｃ／時間、または７０ｃｃ／時間から１５０ｃｃ／時間、または８０ｃｃ／時間から１３０ｃｃ／時間であり得る。正確な体積は臨床的判断に応じ得、肺水腫のあらゆる病歴を考慮すべきである。Ｈｏｌｌｉｄａｙ−Ｓｅｇａｒノモグラムを使用して、７０ｋｇの個体では、典型的な総流体速度は１００ｃｃ／時間であり、１００ｋｇの個体では１３０ｃｃ／時間である。

一部の実施形態では、本方法は、被験体の血中グルコースレベルをモニタリングすることをさらに含む。モニタリングは、１時間毎、２時間毎、４時間毎、８時間毎、１２時間毎、２４時間毎、またはその組合せに行われ得る。具体的な一実施形態では、モニタリングは、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が投与される最初の２４時間では１時間毎であり得、次いで、モニタリングは、次の２４時間、例えばＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が投与される２５時間目から４８時間目の間では２時間毎になり、次いで、モニタリングは、残りのＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤注入では４時間毎に行われ得る。被験体の血中グルコースレベルが７０ｍｇ／ｄＬ未満に低下すれば、モニタリングは、例えば、被験体の血中グルコースレベルが外因性のボーラスグルコース投与を行わずに３回の連続的な読み取りで≧８０ｍｇ／ｄＬに上昇するまで、１５分毎に行われ得る。

一部の場合では、血中グルコースレベルが高いと、デキストロース溶液の投与を停止する決定がなされ得る。この実施例では、デキストロース溶液は、被験体の血中グルコースレベルが≧１５０ｍｇ／ｄＬ、約≧１４０ｍｇ／ｄＬ、約≧１３０ｍｇ／ｄＬ、または約≧１２０ｍｇ／ｄＬであると停止され得る。一つの例では、＜７０ｍｇ／ｄＬの全血中グルコースは、ベッドサイドで別の測定を行うことによるか、または臨床検査によるかのどちらかで、薬物の投与を停止または低減する前に検証され得る。

一実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤で処置された被験体は、一例では以下のようにして、血中グルコースについてモニタリングされ得る：
最初の約２４時間では１時間（±３０分）毎、
約２５時間目から約４８時間目では２時間（±３０分）毎、および
その後４時間（±６０分）毎。

血中グルコースが約７０ｍｇ／ｄＬ未満まで低下すると、モニタリング頻度は、血中グルコースが外因性グルコース補充を行わずに約３回の連続的な読み取りで約８０より大きいかまたはそれに等しくなるまで、１５分（±１０分）毎まで増大され得る。

薬物が中断および再開される場合、血中グルコースは、約３時間（±３０分）にわたり１時間毎に測定され得る。

グルコースが不要であれば、モニタリングは、それまでのプロトコールの頻度、例えばこの実施例では１、２、または４時間まで戻され得る。

別の実施形態では、血中グルコースは、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤で処置された被験体において、例えば以下のように制御され得る：
− ベースラインの血中グルコースが約１００ｍｇ／ｄＬ未満であれば、最初の維持液は、約７０から約１００ｃｃ／時間の速度の、ノーマルセーライン中の約５％デキストロース（Ｄ５ＮＳ）であり得る。
− 血中グルコースが約１００ｍｇ／ｄＬを下回れば、Ｄ５ＮＳは、約７０から約１００ｃｃ／時間で開始され得る。ＩＶ液体速度の上昇または低下の用量設定（titration）を使用して、血中グルコースを約８０ｍｇ／ｄＬより上に維持することができる。
− 血中グルコースが約８０ｍｇ／ｄＬ未満であれば、Ｄ５ＮＳが開始され得るか、または、Ｄ５ＮＳが既に投与されていれば、被験体をノーマルセーライン中の約１０％デキストロース（Ｄ１０ＮＳ）に切り替えることができる。
− 血中グルコースが急速または連続的に低下する傾向があれば、Ｄ５ＮＳが開始され得るか、またはＤ５ＮＳが既に投与されていれば、被験体をＤ１０ＮＳに切り替えることができる。
− 血中グルコースが約１４０ｍｇ／ｄＬより高い事象では、Ｄ５ＮＳまたはＤ１０ＮＳは投与され得ない。
− あらゆる確認された約７０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースは、水中の約５０％デキストロース（Ｄ５０Ｗ）の５０ｍＬアンプルで処置され得る。Ｄ５０Ｗが入手できなければ、別の濃度のデキストロース流体が、等しい量のデキストロースを達成するために十分な体積で使用され得る。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、投与型、投与速度、投与時間枠、初回投薬のための投与期間、基礎をなす状態、他の詳細などは、上記および本明細書のあらゆる箇所で論じた通りであり得るか、または例えば処置を担当する医療専門家によってなされた臨床的決定に従って修正され得る。例えば、異なる投薬量およびタイミングが実行され得るか、または異なる投与経路もまた実行され得る。

別の実施例では、重度の脳腫脹のリスクが高い被験体における脳腫脹を防止する方法は、被験体について重度の脳腫脹のリスクが高いかどうかを決定すること、および重度の脳腫脹のリスクが高いと一旦決定された被験体にＳＵＲ１−ＴＲＭＰ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を投与することを含み得る。

この方法が利益をもたらすであろう例として脳卒中を記載するに当たり、生命を脅かす腫脹が入院中の虚血性脳卒中患者の最大８％および全ての中大脳動脈（ＭＣＡ）脳卒中の最大１５％で生じ得ることが一般に受け入れられている。このような腫脹に進行する患者は、優位脳半球が関与する場合には典型的に２０を超える、および非優位脳半球が関与する場合には１５を超える、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｔｈ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃｏｒｅ（ＮＩＨＳＳ）を示す。他の実施例では、有意な腫脹を発症するまでに至るケースのほとんど（恐らく９９％超）は、≧１０のＮＩＨＳＳを有する。ＮＩＨＳＳスコアが１０を下回る患者は、生命を脅かす腫脹を発症する傾向がない。したがって、このような腫脹を発症するリスクが高い患者は、画像化またはスコアリング技術を使用して同定され得る。したがって、脳卒中または脳浮腫に関連する他の損傷もしくは状態を有する被験体は、少なくとも１０のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅ（ＮＩＨＳＳ）スコア、７もしくはそれ未満のＡｌｂｅｒｔａ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅａｒｌｙ ＣＴ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＰＥＣＴＳ）、４もしくはそれ未満のＡｌｂｅｒｔａ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅａｒｌｙ ＣＴ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＰＥＣＴＳ）、７０ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）、８２ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）、１４５ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）、５０ｃｃを超えるＣＴ灌流コア（CT perfusion core）、７０ｃｃを超えるＣＴ灌流コア、ＣＴ血管造影（もしくは他の手段）によって決定される側副循環の不良、中大脳動脈領域の少なくとも３３％に及ぶ低密度を示すＣＴスキャン、および／または中大脳動脈領域の少なくとも５０％に及ぶ低密度を示すＣＴスキャンからなる群から選択される少なくとも１つの因子を示す場合、重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされ得る。一部の実施形態では、被験体は、１０またはそれより大きいＮＩＨＳＳを有するとまず評価され、次いで、上記で概説した他の方法の１つによって評価される。一部の実施形態では、被験体は、ＡＳＰＥＣＴＳスコアが≦５、≦４、≦３、または≦２である場合にリスクが高いと見なされ得る。一部の実施形態では、被験体は、ＭＲＩ ＤＷＩが８２ｃｃより大きい場合にリスクが高いと見なされ得る。

特に、広範囲の大脳半球梗塞（ＬＨＩ）に罹患している患者は、腫脹のリスクが特にある。これらの被験体は、典型的には、中大脳動脈領域の脳卒中を有し、ＭＲＩ、ＤＷＩ、または少なくとも約７０ｃｃ、少なくとも約８０ｃｃ、少なくとも約９０ｃｃ、もしくは少なくとも約１００ｃｃのＣＴ灌流を使用して放射線学的にさらに同定され得るか、あるいは、≦５、≦４、≦３、または≦２のＡＳＰＥＣＴＳスコアを示し得る。ＬＨＩを有する被験体を処置する、本明細書で意図される方法において、一実施例では、被験体は約７６歳未満または約７１歳未満であり得る。さらに、少なくとも１０のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅ（ＮＩＨＳＳ）を有する被験体は、薬物が脳卒中確認または最後の既知のインシデントの時間から１０時間またはそれ未満に投与された場合、許容可能な結果を有し得る。９時間またはそれ未満の投与時間もまた、許容可能な結果をもたらし得る。これらの方法は、生存／死亡率、改変されたＲａｎｋｉｎ Ｓｃａｌｅ（完全順序尺度としての、および／または二分された）、バーセルインデックス、および／またはＥｕｒｏＱｏｌを含む、１つまたは複数の臨床的に意味のあるエンドポイントの改善をもたらし得る。これらの改善は、脳卒中後約９０日（または約３ヶ月）、約１８０日（または約６ヶ月）、および／または約１２ヶ月（または１年）を含む１つまたは複数の時点で明らかであり得る。

ＬＨＩを処置する方法に関連して、ＬＨＩを処置するための薬物を試験する方法もまた意図される。これらの方法に従って、１８歳およびそれより上のＬＨＩ患者が放射線学的に選択され得、登録され得る。試験される被験体は、１０またはそれより上のＮＩＨＳＳを典型的には有し得、また、脳卒中または最後の既知のインシデントの時間の１０時間以内またはそれ未満以内（またはさらには９時間またはそれ未満）に始まり、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または適合プラセボで処置され得、処置は最大約７２時間続く。これらの方法は、生存／死亡率、改変されたＲａｎｋｉｎ Ｓｃａｌｅ（完全順序尺度としての、および／または二分された）、バーセルインデックス、および／またはＥｕｒｏＱｏｌを含む、１つまたは複数の臨床的に意味のあるエンドポイントに対する、薬物群対プラセボ群における改善をもたらし得る。これらの評価は、脳卒中後約９０日（または約３ヶ月）、約１８０日（または約６ヶ月）、および／または約１２ヶ月（または１年）を含むように１つまたは複数の時点で行われ得る。

以下の表１は、例示的な投薬スケジュールを示す。質量への言及は、薬物のみにおけるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤に関するものである（プラセボの分はないことに留意されたい）。

アウトカムの評価において、被験体は≦７０歳および＞７０歳の２つ年齢群に分けられ得る。統計的有意性は、スライディング二分法を提供する、比例オッズの仮定の下での順序ロジスティック回帰であるマン・ホイットニー検定（および類似の試験）などの、順序尺度を保持する分析を使用するｍＲＳで、≦７０歳の集団においてのみ評価される。成功は、＜０．０５の両側ｐ値、または９０％信頼区間が１をまたがないオッズ比の観点から定義される。＞７０の集団は記述的にのみ分析され、これは、順序ロジスティック回帰、またはｍＲＳの二分化の個々の点に基づく１つもしくは複数のオッズ比（例えば、０〜４対５〜６、０〜３対４〜６、または０〜２対３〜６）を使用して誘導された共通オッズ比の点推定を記載することを含み得る。生存／死亡率もまた評価される。このようなオッズ比は薬物処置に有利であるべきであるが、１をまたぐ９０％信頼区間を伴っていてよい。類似の点推定を、マン・ホイットニー検定（または類似の試験）によって実証されるあらゆる処置効果の方向および大きさを解明するために≦７０の集団において用いることができる。計算されるオッズ比は、薬物に有利には、約１．１超、約１．２超であり、さらにより望ましくは１．３超である。

ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤、投与型、投与速度、投与時間枠、初回投薬のための投与期間、基礎をなす状態、他の詳細などは、上記および本明細書のあらゆる箇所で論じた通りであり得る。

さらに、グリブリドを被験体に安全に送達する方法は、グリブリドの１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、およびグリブリドの投与を続けながら肝臓酵素レベルを測定することを含み得る。一実施例では、投与は、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後であり得るか、またはその結果としてであり得る。別の実施例では、このような方法はまた、ＣＮＳ浮腫に関連する適応症以外の適応症へのグリブリドの投与のためのものであり得る。いずれのケースでも、これは、腎臓、肝臓、腸、または心臓を保護するために行われ得る。経口グリブリドの添付文書に従うと、グリブリドはアミノ基転移酵素を一時的に上昇させ得る。

一部の場合では、本方法は、グリブリドを投与する前に被験体の肝臓酵素レベルを測定する先行するステップをさらに含む。これは、ベースラインの肝臓酵素レベルを確立するために行われ得る。本方法はまた、投与ステップを開始した特定の期間後に肝臓酵素レベルを測定することを含み得る。一部の実施形態では、被験体の肝臓酵素レベルは、４時間間隔、６時間間隔、８時間間隔、１２時間間隔、２４時間間隔などでモニタリングされ得る。あるいは、レベルは、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、約７２時間、約８４時間、約９６時間、約１０８時間、約１２０時間、約１３２時間、約１５４時間、約１６８時間、被験体が退院した日、またはその組合せに検査され得る。

モニタリングは、様々な酵素を測定することを含み得る。一実施形態では、測定される肝臓酵素はアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）である。別の実施形態では、測定される肝臓酵素はアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）である。別の実施形態では、肝臓酵素は間接ビリルビンおよび／または直接ビリルビンおよび／または総ビリルビンである。モニタリングは、同様に、被験体のＡＳＴ値およびＡＬＴ値の両方、またはＡＬＴおよびビリルビン、またはＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンを測定することを伴い得る。一実施形態では、グリブリドの投与は、被験体のＡＬＴまたはＡＳＴレベルが正常ＡＬＴまたはＡＳＴレベルの上限の約８倍より高く上昇すれば中止される。一実施形態では、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与は、投与担当の医師によって決定されるときに、被験体のＡＬＴまたはＡＳＴレベルが正常ＡＬＴまたはＡＳＴレベルの上限の約６倍より高く上昇すれば中止され得る。さらに別の実施形態では、グリブリドの投与は、投与担当の医師によって決定されるときに、被験体のＡＬＴまたはＡＳＴレベルが正常ＡＬＴまたはＡＳＴレベルの上限の約４倍より高く上昇すれば中止される。さらなる実施形態では、グリブリドの投与は、被験体が胆汁うっ滞性黄疸または肝炎を発症すれば中止され得る。これらの正確なレベルが何か、および何が継続処置の安全でないリスクを構成するかは、既存の酵素レベル、安全であると見なされるレベル、酵素レベルとＣＮＳ浮腫を処置することとの間の得失評価などに基づいて、医師によって決定され得る。一実施形態では、グリブリドの投与は、被験体の総ビリルビンレベルが正常の上限の約２倍より大きく上昇すれば中止され得る。

投与型、投与速度、投与時間枠、初回投薬のための投与期間、基礎をなす状態、他の詳細などは、上記および本明細書のあらゆる箇所で論じた通りであり得る。

別の実施例では、スルホニル尿素剤を被験体に投与する場合の心臓の活動をモニタリングする方法は、グリブリドの１回または複数回の連続注入を被験体に投与すること、および心電図を被験体に行って被験体の心臓をモニタリングすることを含み得る。一実施例では、投与は、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態の後であり得るか、またはその結果としてであり得る。別の実施例では、このような方法はまた、ＣＮＳ浮腫に関連する適応症以外の適応症へのグリブリドの投与のためのものであり得る。いずれのケースでも、これは、腎臓、肝臓、腸、または心臓を保護するために行われ得る。グリブリドを含むスルホニル尿素は、心臓死亡率（cardiac mortality）について黒枠警告を有する。さらに、経口グリブリドの研究は、これがＱＴｃ延長を引き起こし得ることを示した。

一実施形態では、本方法は、グリブリドまたは別のスルホニル尿素剤を投与する前に心電図を被験体に行うことをさらに含み得る。さらに別の実施形態では、心電図を行うステップは、投与するステップを開始した特定の期間後に心電図を被験体に行うことを含む。心電図を行うための特定の期間は、約２から８時間離して、約４から６時間離して、約４〜６時間目（注入開始後）、約２４時間、約４８時間、約６０〜７２時間、約１６８時間、被験体が退院した日、またはその組合せであり得る。本方法は、被験体のＱＴｃが、例えば少なくとも約１０分、少なくとも約１５分、または少なくとも約３０分の期間にわたり≧約５５０ｍｓ、≧約６００ｍｓ、≧約５００ｍｓ、≧約４７５ｍｓ、または≧約４５０ｍｓであればグリブリド投与を中止することを含み得る。必要であれば、読み取りが正確であることを確実にするために、リード（lead）を再配置することができる。

投与型、投与速度、投与時間枠、初回投薬のための投与期間、基礎をなす状態、他の詳細などは、上記および本明細書のあらゆる箇所で論じた通りであり得る。

別の実施例では、グリブリドを被験体に送達する方法は、グリブリドを被験体に静脈内投与すること、ならびにグリブリドを被験体に静脈内投与している間の血中グルコース、肝臓酵素、およびＱＴｃをモニタリングすることを含み得る。本明細書において記載される実施形態のいずれも、それに伴う詳細と共に、この実施例に適用可能であり得る。

本明細書で論じる様々な方法に関して、言及するように、これらの方法は、ＣＮＳ浮腫に関連する様々な損傷または状態に適用可能である。とは言え、これらの損傷または状態の全てが常にＣＮＳ浮腫をもたらすとは言えず、したがって、ＣＮＳ浮腫を生じさせる「ことに関連し」得るか、または「リスクがある」と別の言い方ができる。この一例は脳卒中である。例えば、大脳半球の（中大脳動脈領域全体またはそれを超えて冒す）虚血性脳卒中に続発する空間占拠性脳浮腫は、頭蓋内高血圧および最終的な脳ヘルニアをもたらし得、その結果、有意な病的状態および死亡率をもたらす。この状態は通常、虚血性脳卒中の発病後２日目から５日目の間にそれ自体顕在化し、腫脹はインシデントの２から３日後にピークを迎える。これはさらに、それまで健康であった脳組織の破壊、ならびに、テント切痕ヘルニアまたは鉤回ヘルニア形成および脳死をもたらす広範囲な脳組織偏位を生じさせ得、したがって、このような合併症は、このような患者で見られる急速な神経学的増悪の原因となり得る。例えば、生命を脅かす腫脹は、入院中の虚血性脳卒中患者の最大８％および全ての中大脳動脈（ＭＣＡ）脳卒中の最大１５％で生じ得る。したがって、それが脳卒中から来ていても、ＣＮＳ浮腫に関連する他の損傷または状態から来ていても、本開示の方法は、ＣＮＳ浮腫を経験しているまたはＣＮＳ浮腫を経験するリスクがあるこのような被験体の多くに有利であり得る。

本開示の実施形態を以下の実施例を参照して記載するが、この実施例は例示的な目的で提供されるにすぎず、本発明の範囲を限定するためまたは本発明を解釈するために使用されるべきではない。

（実施例１）
広範囲の大脳半球梗塞におけるランダム化二重盲検プラセボ対照研究
細胞腫脹およびＣＮＳ浮腫または脳浮腫に関連する神経学的状態を低減するかまたは処置するためのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の有効性を決定するために、ランダム化二重盲検プラセボ対照臨床研究を行った。この臨床研究において、８２ｃｃから３００ｃｃの脳病変を有すると臨床医によって推定された８３人の被験体を、グリブリドの試験薬物溶液またはプラセボ溶液のいずれかで、脳浮腫に関連する損傷または状態の約１０時間以内に処置した。「パープロトコール」群のうち、７７人の患者は８２ｃｃから３００ｃｃの脳病変を有すると中央で確認された。被験体のうち４１人に試験薬物を投与し、３６人の被験体にプラセボを投与した。試験薬物の投与は以下の通りであった：０．１３ｍｇのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のボーラスをおよそ２分にわたり投与し、その後、０．１６ｍｇ／時間の連続注入を６時間投与し、次いで、０．１１ｍｇ／時間の連続注入を６６時間投与し、総投薬期間は７２時間であった。１日目、２日目、および３日目の研究薬物の１日総用量は、それぞれ、３．１２ｍｇ、２．６７ｍｇ、および２．６７ｍｇであった。

死亡率データ
個体の死亡数の発生（incidence of mortality）を、処置の３０日後および９０日後の両方で記録した。ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与の結果による死亡率の低減を以下の表２に示し、図１でグラフ化する。

上記の表で見られるように、試験薬物群の被験体は、死亡のパーセンテージがおよそ半分超低かった。

減圧開頭術（ＤＣ）データ
死亡率データは減圧開頭術（ＤＣ）を伴うおよび伴わない薬物およびプラセボ処置に関連していたため、さらなる死亡率データを回収した。基本的に、死亡数の発生を、研究期間が終わる前にＤＣ後に死亡した研究参加者について記録した。ＤＣありをＤＣなしと比較した場合の死亡数の発生を以下の表３に示し、図２でグラフ化する。

表３で見られるように、この特定の研究では、最良の結果は、ＤＣ手順も受けた試験薬物群で達成されたが、これらの結果は、ＤＣ手順を受けなかった試験薬物群での結果よりもわずかに良いだけである。さらに詳細には、プラセボ群では、ＤＣ手順ありはＤＣ手順なしと比較して有益であったが、両方とも試験薬物群（減圧開頭手術ありまたはなし）で見られたアウトカムよりも劣った。図２は、パーセンテージの観点からの、表３で見られる生データ値を示す。減圧前の平均時間はこれらの数について説明しないことに留意されたい。なぜなら、それらは、これらのタイプの決定を行う担当の医師の判断およびある程度まではスケジュールに基づいて大きく変動し得るためである。後期神経学的増悪に起因して、２回の遅い減圧手術が行われたことにも留意されたい。これらの手術は、患者がさらに長い期間、例えば５日または７日にわたりＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤で処置されれば避けることができたかもしれないものである。

ｍＲＳスコア
この研究における被験体はまた、改変されたＲａｎｋｉｎ Ｓｃａｌｅ（ｍＲＳ）を使用して試験された。研究されたものなどの、広範囲の脳卒中におけるアウトカムを評価するための１つの方法は、脳卒中の９０日後に０〜４のｍＲＳを有する各群内の患者のパーセンテージを決定することである。９０日目のｍＲＳ研究の結果を以下の表４に示し、図３でグラフ化する。

表４で見られるように、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を受けた被験体における０〜４のｍＲＳスコアの割合は、研究薬物を受けなかった個体のｍＲＳスコアよりも平均で１４．６％高かった。さらに、処置群におけるｍＲＳの中央値は４であり、それに対し、プラセボでは中央値５であった。

バーセルインデックス
バーセルインデックスは、脳卒中患者のアウトカムを評価するために使用され得る別の機能的アウトカムである。本研究の被験体はまた、最初に、および約９０日に再び、バーセルインデックスを使用してスコア付けされた。バーセルインデックススコアの改善の程度を以下の表５に示し、図４でグラフ化する。

表５で見られるように、バーセルインデックススコアは、プラセボ群よりも試験薬物群で優れていた。

正中線偏位データ
本研究の被験体にはまた、７２〜９６時間にＭＲＩスキャンを行い、画像を得て、正中線偏位の低減の程度を観察した。低減パーセントの平均を以下の表６で示し、図５でグラフ化する。

ＭＲＩスキャン画像に基づいて、正中線偏位の低減パーセント（または正中線偏位のより大きな低減）は、平均でプラセボ群よりも試験薬物群の個体で有利であった。低減パーセントは、７２〜９６時間での各群の正中線偏位の中央値を比較することによって決定した。

ＦＬＡＩＲ比
ＦＬＡＩＲ比（血液脳関門の妨害のＭＲＩ尺度）研究もまた行い、ここでは、研究被験体が、可能であれば、血管原性浮腫の低減を決定するために評価された。ＦＬＡＩＲ比の結果を以下の表７に示し、図６でグラフ化する。

この研究に基づいて、試験薬物群は平均して、プラセボ群よりも良好なパフォーマンスであった。低いＦＬＡＩＲ比は、血液脳関門の妨害が少ないことの指標である。

ＭＭＰの破壊
さらに、血液試料に基づくＭＭＰ−９の値を研究参加者について２４時間および７２時間に得、次いで平均化した。ＭＭＰ−９レベルは脳卒中後に上昇することが公知であり、血液脳関門機能障害を表すと考えられている。ＭＭＰ−９の平均値を以下の表８に示し、図７でグラフ化する。

この研究に基づいて、試験薬物群は平均して、プラセボ群よりも良好なパフォーマンスであった。

血中グルコースのモニタリングおよび修正
ａ）二重盲検プラセボ対照研究の間、１０重量％デキストロース溶液を受けた患者の１人で血中グルコースレベルが５１ｍｇ／ｄＬまで低下したことが記録され、検査室で確認された。この実施例では、グリブリド注入速度の用量は３０％低減し、患者の血中グルコースレベルは安定化した。
ｂ）二重盲検プラセボ対照研究の間、患者の１人はケアの時点で５７ｍｇ／ｄＬの血中グルコースレベルを有し、検査室での再試験では６７ｍｇ／ｄＬであった。この場合、患者はノーマルセーラインを投与されており、次いで５重量％デキストロースに変えられ、そこで患者の血中グルコースは安定化した。

≦７０歳の被験体における結果
処置の利益を受ける可能性が最も高い集団を同定する試みにおいて、異なる年齢群を分析し、虚血性脳卒中が高齢者の状態であると理解されているという事実にもかかわらず、驚くべきことに、有効性が≦７０歳の集団でより著しいことが見出され、これは、生存／死亡率、ｍＲＳ、バーセルインデックス、およびＥｕｒｏＱｏｌ−５Ｄを含む複数のエンドポイントで一致した。

生存の改善
パープロトコール集団全体において、オッズ比（ＯＲ）は様々な時点で２．５４から２．７４の範囲であった。これらの結果は９０日目またはそれ以降で統計的有意性をまさに超えており（オッズ比１は効果なしを示した）、したがって、一般的に全面的な改善を示す。しかし、≦７０のパープロトコール集団では、結果は全ての時点で統計的に有意であり、３．４１から３．７９にわたる、より実質的なＯＲ範囲を有していた。データを以下の表９に示す。

死亡率は多因子性であり得、既存の併存症およびリスク因子などの因子に応じ得る。グリブリドの効果をさらに理解するために、本発明らが仮定した作用メカニズムに起因する生存利益を解明した。具体的には、死亡原因は、研究薬物群に盲検の３人の判定者によって決定された。イメージングおよび臨床データを使用して、他のアウトカムの中から死亡原因を決定した。決定された、パープロトコール群における浮腫に起因する死亡率は２．４４％（１／４１）対２２．２２％（８／３６）であり、ｐ＝０．０１（フィッシャーの正確確率両側検定のｐ）であることが分かった。本発明者らの提案した作用メカニズムと一致して、浮腫に起因する死亡率は、全体的な死亡率の減少の背後にある要因であった。

ｍＲＳの改善
ｍＲＳは脳卒中後の全体的な能力障害を評価するものであり、９０日に評価されるものは、急性脳卒中トライアルで一般に使用される、最も広く使用される主要アウトカムの尺度である。この尺度は、０（症候なし）から６（死亡）のスケールの、能力障害を評価する順序階層スケールを提供する。ｍＲＳは二分アウトカムとして分析されていることが多いが、このアプローチは効果を検出する能力を弱めることが多く、実際、正および負の効果の両方を不明瞭にすることが分かっている。逆に、順序分析は、ｍＲＳの全能力を保持し得、各移行を値付けすることにより、健康状態をより良く反映する。

順序尺度としてのｍＲＳでのプラセボアームと処置アームとの間の差の大きさは、マン・ホイットニー検定を使用して測定されることが多く、共通オッズ比（ＯＲ）は、効果量を調べるための比例オッズ方法論を使用して誘導され得る。これに従って、共通ＯＲ１．２は、臨床的に意味のある差を表す。パープロトコール集団における≦７０の患者の効果量についてのＯＲは２．４９であったが、これはかなりの臨床効果を表す。

それほど統計的に有意ではないが、パープロトコール集団における≦７０の患者における０〜３および０〜４の二分化での効果量はそれぞれ１４％および２２％であり、これは、最小の臨床的に意味のある効果量を大きく上回るものであり、ｍＲＳでのかなりの臨床効果を実証した。

ＢＩの改善
バーセルインデックス（ＢＩ）は、日常生活の活動の尺度である。これは脳卒中トライアルにおいて広く使用および承認されており、急性脳卒中で使用されている、より普及しているスケールの１つである。一実施例では、測定誤差を超える最小の臨床的に重要な変化は１００ポイントスケールに対して約２０ポイントであり、これを、この研究において基準値として使用した。≦７０のパープロトコール集団で９０日、６ヶ月、および１２ヶ月に薬物およびプラセボの間で見られたデルタまたは差の中央値は、それぞれ３５、２７．５、および４５であり、これらは全て、許容される閾値を超えていた。ＢＩの一般的な解釈では、≦４０のスコアは明らかに不良なアウトカムであると見なされ、一方、≧６０のスコアは明らかに良好なアウトカムである。このトライアルで、プラセボ群のＢＩスコア中央値は、９０日、６ヶ月、および１２ヶ月で≦４０（それぞれ２５、３２．５、および３０）であり、一方、グリブリド群では、スコアは全ての時点で≧６０（それぞれ６０、６０、および７５）であった。１２ヶ月でのこれらの結果も統計的に有意であった（ｐ＝０．０３）。

ＥＱ−５Ｄの改善
ＥｕｒｏＱｏｌ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）は、脳卒中を含む様々な状態におけるクオリティー・オブ・ライフを評価するために使用される包括的判定手段である。これは、価格決定および償還の議論をサポートする生活の質の調整年（ＱＡＬＹ）の計算において費用対効果の情報を集めるために最も一般に使用される判定手段（instrument）である。これは、最も広く使用される、臨床研究で使用される健康関連生活の質の判定手段の１つである。脳卒中における最小の臨床的に重要な差は０．０８〜０．１２単位であると報告されている（Kimら、２０１５年）。パープロトコール集団全体および≦７０のパープロトコール集団の両方で、薬物およびプラセボの間の差の中央値は、全ての時点で０．１２より大きかった。６ヶ月および１２ヶ月では、差は≦７０の集団で統計的に有意であった。

処置のタイミング
血塊の除去および組織が死ぬ前の組織の再灌流に依拠する、虚血性脳卒中での血栓溶解療法とは異なり、抗浮腫療法はより広い時間枠を有するべきである。なぜなら、浮腫の進展が起源の傷害に対する二次応答の一部であるためである。このプロセスの最終的な影響である脳ヘルニアは、実際、損傷の２〜３日後にピークを迎える。再灌流を介する組織温存よりも浮腫への作用に基づく、作用メカニズムに基づいて、時間重要度が脳卒中確認後の最初の数時間に明らかとなろうことを演繹的に予想する理由はない。驚くべきことに、しかし、本発明者らは、このような効果を観察した。

順序ロジスティック回帰を使用して、パープロトコール集団全体におけるｍＲＳ分布を、（脳卒中確認から、または被験体が正常であると見られた最後の時間から）９時間またはそれ未満に薬物を受けた集団と比較し、オッズ比の増強（オッズ比１は効果なしを示す）という形で処置効果の増強が実現されたことが観察された。死亡率（生存）に対する効果も、ロジスティック回帰を使用する分析において、同様に増強した。したがって、９時間またはそれ未満の薬物処置は、驚くべきことに、状態の自然な経過におけるこの時点では時間重要度の期待がないという事実にもかかわらず、優れているようである。

広範囲の大脳半球梗塞への特異性
浮腫は多くの異なる状態の一部に関与し、通常は虚血性脳卒中に関与するが、虚血性脳卒中における浮腫処置の臨床的効果は、ある程度の体積の梗塞に対してゼロまで最小化され得る。この研究のデータを使用して、その下ではアウトカムが薬物処置の影響を受けない閾値病変サイズを決定することができた。より具体的には、この分析で、ｍＲＳの「シフト」を、病変サイズの増加の関数として評価した。改変された治療意図（intent-to-treat）集団を、最も広い病変サイズ分布を含めるために利用した。ベースラインのＤＷＩ病変サイズ（中央で決定された）における各１０ｃｃの増加を、プラセボ群における０．８８のＯＲと関連付け（ｐ＝０．０２６）、これは、病変サイズがアウトカムに関する負の予後変数であるという先の所見を裏付けるものである。処置および病変サイズの間の相互作用はＯＲ１．０９（ｐ＝０．２４４）をもたらし、これは、病変範囲が大きいほど処置効果が大きいこと、例えばＤＷＩサイズが１０ｃｃ増加する毎にｍＲＳの「シフト」が１．０９倍増加することを示した。約１００ｃｃの「ゼロ効果」の病変範囲を外挿することによって、薬物はより小さな病変を有する患者において有意に機能すると予想され得ず、このことは、これらの患者が臨床的に意味のある浮腫を発症する可能性がそもそも低いという事実と一致する。より大きな浮腫を有するより大きな病変は、より劇的な結果をもたらし得る。この概念を図８に視覚的に表し、この図では、「ゼロ効果」は、１であるｍＲＳシフトのＯＲによって示される。この場合、約１００ｃｃ未満ではシフトはなかった。より具体的には、≦１００ｃｃのベースライン病変を有する患者では、ＯＲは１．００であると計算され（ｐ＝０．９９）、例えば、１００ｃｃ未満の病変における薬物の効果は最小から効果なしであり、このことは、相互作用分析の所見を裏付けられた。

（実施例２）
外傷性脳損傷におけるランダム化二重盲検プラセボ対照研究
ＴＢＩにおける浮腫に対する代表的なＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤としてのグリブリドの効果を評価するために、二重盲検プラセボ対照研究を、ＣＴスキャンで出血を有する中度のまたは重度のＴＢＩ（グラスゴー・コーマ・スケール・スコア４〜１２）または軽度のＴＢＩ（ＧＣＳ１３〜１４）を有する２９人の被験体を伴って、３箇所の臨床現場で行った。試験薬物の投与は以下の通りであった：０．１３ｍｇのＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤のボーラスをおよそ２分にわたり投与し、その後、０．１６ｍｇ／時間で６時間連続注入し、次いで、０．１１ｍｇ／時間で６６時間連続注入し、総投薬時間は７２時間であった。１日目、２日目、および３日目の研究薬物の１日総用量は、それぞれ、３．１２ｍｇ、２．６７ｍｇ、および２．６７ｍｇであった。全ての被験体を、ベースラインおよび７２時間にＭＲＩスキャンによって評価した。

ベースラインで病変血液（すなわち、挫傷に関連する血液）のエビデンスを有すると同定され、ベースラインおよび７２時間の両方でＭＲＩスキャンをされた１４の被験体（７人の薬物および７人のプラセボ）を、ＭＩＭソフトウェアバージョン５．６を使用して浮腫について評価した。盲検の読み取り者（reader）は、取り損なわない限り、Ｔ２画像を使用して、見かけの挫傷全体のｘ、ｙ、ｚ測定値を解明し、取り損なったケースではＤＴＩ画像を使用した。確実に測定され得た（少なくとも約１ｃｃの測定）挫傷のみを測定した。読み取り者はまた、ＳＷＩ画像を使用して類似の様式で出血の体積測定値を解明した。線状の測定値はセンチメートル（ｃｍ）でキャプチャし、全ての体積は立方センチメートル（ｃｃ）でキャプチャした。体積は、ＡＢＣ／２標準を使用して計算した。見かけの浮腫の体積を、見かけの挫傷体積全体および出血体積の間の差として計算した。分析では、複数の病変があれば、閾値を満たす全ての病変の体積を組み合わせた。

ベースラインの薬物群は、より大きい平均浮腫体積（プラセボでの２．１２ｍｌに対し８．７２ｍｌ、４倍の差）、グラスゴー・コーマ・スケール（ＧＣＳ、プラセボでの７．６７に対し６．１４）の運動ドメイン平均および眼ドメイン平均によって測定されるところの、より悪い臨床的特徴、ならびに挿管率（プラセボでの７のうち３に対して７のうち５）を有していた。これにもかかわらず、薬物群はベースラインから７２時間まで浮腫の進展をあまり示さず（プラセボでの１０．２８倍の成長に対し２．１４倍の成長）、１８０日目での拡張グラスゴー・コーマ・スケールスコア（ＧＯＳＥ、プラセボでの６．１７に対し６）の平均で差がなかった。これらのデータから、プラセボよりも、ベースラインで臨床的プロファイルがより重度であり、浮腫が４倍高いにもかかわらず、薬物は浮腫の増殖または成長を実質的に低減させ、プラセボ群と同一の臨床的アウトカムをもたらしたと結論付けることができる。病変のない被験体または病変を有さない脳の区域において、薬物関係の効果が検出されなかったが、このことは、薬物の効果が、驚くべきことに、浮腫特異的ではないが、しかし病変に関連する浮腫に特異的であることを示す。

したがって、確実に測定され得（およそ０．５ｃｃまたはそれより大きい）、かつ、ＧＣＳまたはその個々の構成要素（運動、眼、言語）などのベースラインの臨床的特徴に関してバランスが取れ得る、放射線学的に定義された（例えば、ＣＴまたはＭＲＩ）病変を有するとベースラインで同定された被験体のみからなる研究において、薬物群が、プラセボよりも薬物に有利な少なくとも４％の最小効果量を有するＧＯＳＥまたは少なくとも１．２のオッズ比などのスケールで改善された臨床アウトカムをもたらし得ることが予想され得る。

（実施例３）
血中グルコースの制御
本明細書において記載されるプロトコールに従って静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤で処置された被験体は、モニタリングおよびグルコース制御され得る。モニタリングおよび処置は、一実施例では、以下のように実施され得る：
最初の２４時間では１時間（±３０分）毎、
２５時間目から４８時間目は２時間（±３０分）毎、および
その後４時間（±６０分）毎。

血中グルコースが約７０ｍｇ／ｄＬ未満まで低下すると、モニタリング頻度は、血中グルコースが外因性グルコース補充を行わずに３回の連続的な読み取りで８０またはそれより大きくなるまで、１５分（±１０分）毎まで増やされる。

薬物が中断および再開される場合、血中グルコースは、約３時間（±３０分）にわたり１時間毎に測定される。グルコースが不要であれば、モニタリングは、それまでの頻度（例えば、約１、２、または４時間）まで戻される。

血中グルコースはさらに、静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４阻害剤で処置された被験体において、以下のように制御され得る：
− ベースラインの血中グルコースが１００ｍｇ／ｄＬ未満であれば、７０から１００ｃｃ／時間の速度の、ノーマルセーライン中の約５重量％デキストロース（Ｄ５ＮＳ）である最初の維持液が投与され得る。
− 血中グルコースが約１００ｍｇ／ｄＬを下回れば、Ｄ５ＮＳは、７０から１００ｃｃ／時間の速度で開始される。ＩＶ流体速度の上昇または低下の用量設定を使用して、血中グルコースを約８０ｍｇ／ｄＬより上に維持することができる。
− 血中グルコースが８０ｍｇ／ｄＬ未満であれば、Ｄ５ＮＳが開始され得るか、または、Ｄ５ＮＳが既に投与されていれば、被験体をノーマルセーライン中の約１０重量％デキストロース（Ｄ１０ＮＳ）に切り替えることができる。
− 血中グルコースが急速または連続的に低下する傾向があれば、Ｄ５ＮＳが開始されるか、またはＤ５ＮＳが既に投与されていれば、被験体をＤ１０ＮＳに切り替えることができる。
− 血中グルコースが約１４０ｍｇ／ｄＬより高い事象では、Ｄ５ＮＳまたはＤ１０ＮＳは投与されない。
− あらゆる確認された約７０ｍｇ／ｄＬ未満の血中グルコースは、水中の５０重量％デキストロース（Ｄ５０Ｗ）の約５０ｍＬアンプルで処置され得る。Ｄ５０Ｗが入手できなければ、別の濃度のデキストロース流体が、同量のデキストロースを達成するために十分な体積で使用され得る。

上記のプロトコールまたはその類似の変型のいずれかは、医薬品に関連する様々な文書に記載されている可能性がある。この文書には、限定はしないが、プロトコール、統計分析プラン、治験薬概要書、臨床的ガイドライン、薬剤ガイド、リスク評価および仲介プログラム、処方情報、ならびに医薬品に関連し得る他の文書が含まれ得る。このような文書は、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤医薬品と共に、キットとして、有益となるべく、または規制当局が規定しているように、物理的に包装され得ることが具体的に意図される。

本開示をある特定の実施例に関して記載してきたが、当業者には、様々な修正、変更、省略、および置き換えが本開示の趣旨から逸脱することなく行われ得ることが理解されよう。したがって、本開示は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (111)

1. 被験体がＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を該被験体に投与するステップを含む、ＣＮＳ浮腫に関連する該損傷または状態の後の、該被験体における後期神経学的増悪または死亡を低減する方法であって、該投与するステップが、該ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入の開始後少なくとも７２時間にわたり累積的に続く該１回または複数回の連続注入を含み、該ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が後期神経学的増悪を低減する方法。
2. 前記ＣＮＳ浮腫が脳浮腫である、請求項１に記載の方法。
3. 前記投与するステップが前記被験体の死亡を防止する、請求項２に記載の方法。
4. 前記１回または複数回の連続注入で処置されていない類似の集団と比較した、該１回または複数回の連続注入で処置された患者における後期神経学的増悪または死亡の発生に基づいて集団に対して決定すると、前記後期神経学的増悪または死亡を低減する、請求項１に記載の方法。
5. 前記後期神経学的増悪または死亡を低減する前記方法が、前記被験体がＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後１時間以内に前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項１に記載の方法。
6. 後期神経学的増悪または死亡の発生を低減する前記方法が、前記被験体がＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後４．５時間以内に前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項１に記載の方法。
7. 後期神経学的増悪または死亡の発生を低減する前記方法が、前記被験体がＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後４．５時間から１０時間で前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項１に記載の方法。
8. 後期神経学的増悪または死亡の発生を低減する前記方法が、前記被験体がＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後６時間から１２時間で前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項１に記載の方法。
9. 前記後期神経学的増悪または死亡を低減する前記方法が、前記被験体がＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態を経験した後約８時間より前に前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が最初に投与されると有効である、請求項１に記載の方法。
10. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記１回または複数回の連続注入の投与が少なくとも９６時間行われる、請求項１に記載の方法。
11. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記１回または複数回の連続注入の投与が少なくとも１２０時間行われる、請求項１に記載の方法。
12. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の前記１回または複数回の連続注入の投与が少なくとも１６８時間行われる、請求項１に記載の方法。
13. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項１に記載の方法。
14. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドである、請求項１に記載の方法。
15. 後期神経学的増悪または死亡を処置する前記方法が出血性脳卒中の結果である、請求項１に記載の方法。
16. 後期神経学的増悪または死亡を処置する前記方法が虚血性脳卒中の結果である、請求項１に記載の方法。
17. 前記虚血性脳卒中が中大脳動脈、頭蓋内頸動脈、頭蓋外頸動脈、それらの組合せで生じる、請求項１６に記載の方法。
18. 後期神経学的増悪を処置する前記方法が外傷性脳損傷の結果である、請求項１に記載の方法。
19. 後期神経学的増悪または死亡を処置する前記方法が、心停止、肝不全、室内出血、または神経外科手術の結果である、請求項１に記載の方法。
20. 前記ＣＮＳ浮腫が脊髄浮腫であり、かつ前記後期神経学的増悪が脊髄損傷である、請求項１に記載の方法。
21. 前記１回または複数回の連続注入がボーラス用量投与の後に開始される、請求項１に記載の方法。
22. 前記１回または複数回の連続注入が２回またはそれよりも多い連続注入投薬量を含み、第１の連続注入投薬量が第２の連続注入投薬量よりも多い、請求項１に記載の方法。
23. 前記１回または複数回の連続注入がボーラス用量投与の後に開始され、該１回または複数回の連続注入が２回またはそれよりも多い連続注入投薬量を含み、第１の連続注入投薬量が第２の連続注入投薬量よりも多い、請求項１に記載の方法。
24. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップが減圧開頭術と組み合わされる、請求項１に記載の方法。
25. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与する前記ステップが、前記被験体が減圧開頭術を受ける必要性をなくすのに十分に、該被験体における脳の正中線偏位および脳浮腫を低減する、請求項１に記載の方法。
26. 被験体が脳浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、該被験体にＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップ、および
    減圧開頭術を該被験体に行うステップ
    を含む、脳浮腫に関連する該損傷または状態の後の該被験体における脳の正中線偏位を低減する方法。
27. 脳浮腫に関連する損傷または状態が脳卒中である、請求項２６に記載の方法。
28. １回または複数回の連続注入で処置されていない類似の集団と比較した、１回または複数回の連続注入で処置された患者における脳の正中線偏位の程度に基づいて集団に対して決定すると、前記脳の正中線偏位を低減する、請求項２６に記載の方法。
29. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項２６に記載の方法。
30. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドである、請求項２６に記載の方法。
31. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップが、少なくとも７２時間にわたり累積的に続く１回または複数回の連続注入を含む、請求項２６に記載の方法。
32. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップが、少なくとも９６時間にわたり累積的に続く１回または複数回の連続注入を含む、請求項２６に記載の方法。
33. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップが、ボーラス用量投与と、その後の１回または複数回の連続注入とを含む、請求項２６に記載の方法。
34. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が病変の腫脹を処置する、請求項２６に記載の方法。
35. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、前記脳浮腫に関連する前記損傷または状態の直後から、前記被験体が脳浮腫に関連する該損傷または状態を経験した後約１２時間まで、該被験体に最初に投与される、請求項２６に記載の方法。
36. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、脳浮腫に関連する前記損傷または状態の４．５時間後から、前記被験体が脳浮腫に関連する該損傷または状態を経験した後約１２時間まで、該被験体に最初に投与される、請求項２６に記載の方法。
37. 投与するステップが前記減圧開頭術の前またはその最中に行われる、請求項２６に記載の方法。
38. 前記投与するステップが減圧開頭術の後に行われる、請求項２６に記載の方法。
39. 被験体がＣＮＷ浮腫に関連する損傷または状態を経験した後に、ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を該被験体に投与するステップ、
    ＣＮＳ浮腫に関連する該損傷または状態の後の該被験体の能力障害の最初の程度を、第１のスコアリングシステムまたは試験を使用して確立するステップ、および
    能力障害の前記最初の程度に関して一定期間後、第２のスコアリングシステムまたは試験を使用して能力障害の第２の程度を決定するステップ
    を含む、ＣＮＳ浮腫に関連する該損傷または状態に罹患した該被験体を処置する方法であって、該ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与の結果、能力障害の程度の差の改善が実現される方法。
40. 前記第１のスコアリングシステムまたは試験および前記第２のスコアリングシステムまたは試験が同一である、請求項３９に記載の方法。
41. 前記第１のスコアリングシステムまたは試験および前記第２のスコアリングシステムまたは試験が異なる、請求項３９に記載の方法。
42. 前記投与するステップが前記確立するステップの前である、請求項３９に記載の方法。
43. 前記確立するステップが前記投与するステップの前である、請求項３９に記載の方法。
44. ＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項３９に記載の方法。
45. 前記第１のスコアリングシステムもしくは試験または前記第２のスコアリングシステムもしくは試験の一方または両方が、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅ（ＮＩＨＳＳ）、Ａｌｂｅｒｔａ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅａｒｌｙ ＣＴ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＰＥＣＴＳ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、およびＣＴスキャンからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
46. 前記第１のスコアリングシステムまたは試験がＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ脳卒中スコアシステムに基づき、かつ前記第２のスコアリングシステムまたは試験が改変されたＲａｎｋｉｎ Ｓｃａｌｅまたはバーセルインデックスに基づく、請求項４５に記載の方法。
47. ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入を被験体に投与するステップ、および
    デキストロース溶液を該被験体に共投与するステップ
    を含む、該ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を受けている該被験体における血中グルコースレベルの低下を中和する方法。
48. 前記投与するステップが、ＣＮＳ浮腫に関連しない損傷または状態の処置のためである、請求項４８に記載の方法。
49. 前記投与するステップが、脳浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項４８に記載の方法。
50. 前記デキストロース溶液が、食塩水または水、および約３重量％から約１２重量％デキストロースを含む、請求項４８に記載の方法。
51. 前記投与するステップの前またはその最中に血中グルコースレベルを測定するステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
52. 前記デキストロース溶液が、前記被験体の前記血中グルコースレベルが約１２０ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される、請求項５２に記載の方法。
53. 前記デキストロース溶液が、前記被験体の前記血中グルコースレベルが約１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ未満であれば最初に投与される、請求項５２に記載の方法。
54. 前記血中グルコースレベルが約８０ｍｇ／ｄＬ超から１００ｍｇ／ｄＬである場合、３重量％から８重量％のデキストロース溶液が前記被験体に約５０ｃｃ／時間から約１２０ｃｃ／時間で投与される、請求項５２に記載の方法。
55. 前記血中グルコースレベルが約５５ｍｇ／ｄＬから８０ｍｇ／ｄＬである場合、８重量％から１２重量％のデキストロース溶液が前記被験体に５０ｃｃ／時間から１２０ｃｃ／時間で投与される、請求項５２に記載の方法。
56. 前記血中グルコースレベルが５５ｍｇ／ｄＬを下回る場合、８重量％から１２重量％のデキストロース溶液が前記被験体に５０ｃｃ／時間から１２０ｃｃ／時間で投与される、請求項５２に記載の方法。
57. 前記血中グルコースレベルが５５ｍｇ／ｄＬを下回る場合、前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与が低減されるか、または停止される、請求項５２に記載の方法。
58. 前記血中グルコースレベルが、ベッドサイドで別の測定を行うことによるか、または臨床検査によるかのいずれかで、最初に検証され、その後、前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の投与を停止するかまたは低減する、請求項５２に記載の方法。
59. 血中グルコースレベルを少なくとも１２時間にわたり１時間毎にモニタリングするステップをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
60. 血中グルコースレベルを２４時間にわたり１時間毎にモニタリングするステップ、次の２４時間では血中グルコースの血液を２時間毎にモニタリングするステップ、および前記投与するステップを続けながら血中グルコースレベルを４時間毎にモニタリングするステップをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
61. 前記被験体の前記血中グルコースレベルが所定のレベル未満に低下すると、デキストロース溶液のボーラスを前記被験体に共投与するステップをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
62. 前記被験体の前記血中グルコースレベルが約８０ｍｇ／ｄＬより高いと、次に、前記デキストロース溶液を前記共投与するステップが停止される、請求項５２に記載の方法。
63. 前記被験体の前記血中グルコースレベルが約１００ｍｇ／ｄＬより高いと、次に、前記デキストロース溶液を前記共投与するステップが停止される、請求項５２に記載の方法。
64. 前記被験体の前記血中グルコースレベルが約１２０ｍｇ／ｄＬより高いと、次に、前記デキストロースを前記共投与するステップが停止される、請求項５２に記載の方法。
65. 前記被験体の前記血中グルコースレベルが約１４０ｍｇ／ｄＬより高いと、次に、前記デキストロース溶液を前記共投与するステップが停止される、請求項５２に記載の方法。
66. 血中グルコースが急速に低下する傾向にあった後にデキストロース投与の速度が増加される、請求項５２に記載の方法。
67. 血中グルコースが前記急速に低下する傾向は、最後の測定からの≧１０ｍｇ／ｄＬの低減として定義される、請求項６７に記載の方法。
68. 血中グルコースが前記急速に低下する傾向は、最後の測定からの≧３０ｍｇ／ｄＬの低減として定義される、請求項６７に記載の方法。
69. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項４８に記載の方法。
70. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネルの前記阻害剤がグリブリドである、請求項４８に記載の方法。
71. ＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項５０に記載の方法。
72. 被験体が重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高いかどうかを決定するステップ、および
    該被験体が重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高いと決定されたらＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を該被験体に投与するステップ
    を含む、ＣＮＳ浮腫に関連する損傷または状態後の重度の脳または脊髄腫脹のリスクが高い該被験体におけるＣＮＳ浮腫を防止するかまたは低減する方法。
73. 前記被験体が脳卒中を経験しており、かつ前記ＣＮＳ浮腫が脳浮腫である、請求項７３に記載の方法。
74. 前記被験体が、少なくとも１０のＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｃａｌｅ（ＮＩＨＳＳ）スコア、７もしくはそれ未満のＡｌｂｅｒｔａ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅａｒｌｙ ＣＴ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＰＥＣＴＳ）、４もしくはそれ未満のＡｌｂｅｒｔａ Ｓｔｒｏｋｅ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅａｒｌｙ ＣＴ Ｓｃｏｒｅ（ＡＳＰＥＣＴＳ）、７０ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）、５０ｃｃを超えるＣＴ灌流スコア、ＣＴ血管造影によって決定される側副循環の不良、および中大脳動脈領域の少なくとも３３％に及ぶ低密度を示すＣＴスキャンからなる群から選択される少なくとも１つの因子またはスコアを示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項７４に記載の方法。
75. 前記被験体が８２ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）を示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項７５に記載の方法。
76. 前記被験体が１４５ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）を示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項７５に記載の方法。
77. 前記被験体が１４５ｃｃを超える磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）拡散強調画像（ＤＷＩ）を示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項７５に記載の方法。
78. 前記被験体が７０ｃｃを超えるＣＴ灌流スコアを示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項７５に記載の方法。
79. 前記被験体が前記中大脳動脈領域の少なくとも５０％に及ぶ低密度を示すＣＴスキャンを示す場合、該被験体が重度の脳腫脹のリスクが高いと見なされる、請求項７５に記載の方法。
80. 投与するステップが、少なくとも７２時間の累積時間にわたるＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤の１回または複数回の連続注入による、請求項７３に記載の方法。
81. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤が、グリブリド、４−トランス−ヒドロキシ−グリベンクラミド、３−シス−ヒドロキシグリベンクラミド、トブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、トラザミド、グリキドン、ＬＹ３９７３６４、ＬＹ３８９３８２、グリクラジド、グリメピリド、ＳＵＲ１と相互作用する代謝産物、およびそれらの組合せからなる群から選択されるメンバーを含む、請求項７３に記載の方法。
82. 前記ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤がグリブリドである、請求項７３に記載の方法。
83. 前記投与するステップが前記ＣＮＳ浮腫に関連する前記損傷または状態の１２時間以内である、請求項７３に記載の方法。
84. グリブリドの１回または複数回の連続注入を被験体に投与するステップ、および
    該グリブリドの投与を続けながら肝臓酵素レベルを測定するステップ
    を含む、グリブリドを該被験体に送達する方法。
85. 前記投与するステップが、脊髄浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項８５に記載の方法。
86. 前記投与するステップが、脳浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項８６に記載の方法。
87. 脳浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項８７に記載の方法。
88. 前記グリブリドを投与するステップの前に肝臓酵素レベルを測定する先行するステップをさらに含む、請求項８５に記載の方法。
89. 肝臓酵素レベルを測定する前記ステップが、前記投与するステップを開始した特定の期間後に該肝臓酵素レベルを測定するステップを含む、請求項８５に記載の方法。
90. 前記特定の期間が、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１６８時間、前記被験体が退院する日、またはそれらの組合せである、請求項９０に記載の方法。
91. 測定される前記肝臓酵素がアスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）である、請求項８５に記載の方法。
92. 測定される前記肝臓酵素がアラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）である、請求項８５に記載の方法。
93. 前記投与するステップが前記測定するステップの結果に基づいて変更されるかまたは中止される、請求項８４に記載の方法。
94. グリブリドを投与する前記ステップが、前記被験体のＡＬＴレベルが投与担当の医師によって決定されるときに、正常のＡＬＴレベルの上限の約８倍より高く上昇すれば中止される、請求項８５に記載の方法。
95. グリブリドを投与する前記ステップが、前記被験体が胆汁うっ滞性黄疸または肝炎を発症すれば中止される、請求項６０に記載の方法。
96. スルホニル尿素の１回または複数回の連続注入を被験体に投与するステップ、および
    心電図を該被験体に行って該被験体の心臓をモニタリングするステップ
    を含む、グリブリドを該被験体に投与する場合の心臓の活動をモニタリングする方法。
97. 前記投与するステップが、脊髄浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項９７に記載の方法。
98. 前記投与するステップが、脳浮腫に関連する損傷または状態の処置のためである、請求項９７に記載の方法。
99. 脳浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項９７に記載の方法。
100. 前記心電図を行う前記ステップが、前記スルホニル尿素を投与するステップの前に前記被験体に前記心電図を行う先行するステップを含む、請求項９７に記載の方法。
101. 前記心電図を行う前記ステップが、前記投与するステップを開始した特定の期間後に前記被験体に心電図を行うステップを含む、請求項９７に記載の方法。
102. 前記特定の期間が、約４時間から約６時間、約２４時間、約４８時間、約６０時間から約７２時間、約１６８時間、前記被験体が退院する日、またはそれらの組合せである、請求項９７に記載の方法。
103. 前記心電図のＱＴｃが約５５０ｍｓを超えれば前記スルホニル尿素を投与する前記ステップが中止される、請求項９７に記載の方法。
104. 脳浮腫に関連する前記損傷または状態が脳卒中である、請求項９７に記載の方法。
105. グリブリドを被験体に静脈内投与するステップ、ならびに
     該グリブリドを該被験体に静脈内投与するステップの間の血中グルコース、肝臓酵素、およびＱＴｃをモニタリングするステップ
     を含む、グリブリドを該被験体に送達する方法。
106. デキストロースを前記被験体に投与するステップをさらに含む、請求項１０６に記載の方法。
107. 広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体に治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該被験体が７１歳未満であり、かつ該処置によって、１つまたは複数のアウトカムスケールによって測定される、機能的アウトカムが改善される方法。
108. 広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体に治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該被験体が少なくとも約１００ｃｃの病変体積もしくは≦５のＡＳＰＥＣＴＳスコアまたはその両方を有する方法。
109. 広範囲の大脳半球梗塞に罹患している被験体に治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該投与するステップが、脳卒中確認の時点から、または該被験体が正常であると最後に観察されたときから９時間またはそれ未満に開始される方法。
110. 外傷性脳損傷に罹患している被験体に治療有効量の静脈内ＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル剤を投与するステップを含む、該被験体を処置する方法であって、該被験体が、処置前に、該外傷性脳損傷によって誘発される脳内血液の放射線学的エビデンスを示す方法。
111. 放射線学的にＬＨＩであると定義された少なくとも１８歳の被験体を登録するステップ、
     該被験体をＳＵＲ１−ＴＲＰＭ４チャネル阻害剤または適合プラセボで、脳卒中から、または正常であると観察された最後の時点から９時間またはそれ未満から開始して、最大約７２時間処置するステップ、
     ｍＲＳを評価するステップ、
     を含む、広範囲の大脳半球梗塞のための処置を試験する方法であって、７０歳もしくはそれより若い被験体において薬物に有利な統計上有意な結果が検出されるか、または７０歳を超える被験体において記述的な利益が検出されれば成功であると見なされる方法。

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