JP2018528240A

JP2018528240A - ４−置換クマリン誘導体ならびにその調製法および使用

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Publication number: JP2018528240A
Application number: JP2018515595A
Authority: JP
Inventors: ▲陳▼俐娟; 魏于全
Original assignee: Guizhou Bailing Group Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Guizhou Bailing Group Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2015-09-24
Filing date: 2016-02-29
Publication date: 2018-09-27
Anticipated expiration: 2036-02-29
Also published as: EP3354648A1; EA201890748A1; US10544134B2; WO2017049871A1; CA2999200A1; EP3354648A4; EA036984B1; KR20180057642A; US20180282315A1; EP3354648B1; AU2016327715B2; CN108349959A; AU2016327715A1; KR102130783B1; CN108349959B; JP6612975B2; CA2999200C

Abstract

本発明は、式Ｉで示す構造式を有する４−置換クマリン誘導体ならびに該４−置換クマリン誘導体の調製法および適用を提供する。本発明はまた、前記４−置換クマリン誘導体の調製法および適用も提供する。前記化合物は強力な抗腫瘍活性およびより良好な微小管重合の阻害作用を有し、従って、薬剤感受性および薬剤抵抗性腫瘍細胞に対する医薬の調製に用いることができる。【選択図】図１【化１】

Description

本発明は、化学薬品の分野、特に４−置換クマリン誘導体ならびにその調製法および使用に関する。

細胞骨格の主成分として、微小管は重合および解重合の動的特性を有し、細胞形態の維持、細胞の分裂および増殖、細胞小器官の組成および輸送ならびに情報化学物質の伝導において重要な役割を果たす。その重合を促進または阻害することによってその動的特性を利用して、細胞の有糸分裂に直接影響を及ぼし、Ｇ２／Ｍ期で細胞分裂を停止することにより、微小管を標的とする抗腫瘍薬を適用する。研究によって、微小管は少なくとも３つの異なる薬物結合部位、すなわちタキソール部位、ビンクリスチン部位およびコルヒチン部位を有することが示されている。タキソールはチューブリンの解重合を阻害でき、また微小管の構造を安定化でき、そしてビンブラスチンおよびコルヒチンはそれらの作用の各部位によりチューブリンの重合を阻害できる。

タキソールを代表とする微小管の解重合を阻害するために用いられる薬物は、乳がん、卵巣がん、肺がん、非小細胞肺がんなどを治療するために、現在、広く適用されている。微小管の重合を阻害するために用いられる薬物は、２つの異なる結合部位、すなわち、コルヒチン部位およびビンブラスチン部位を有する。ビンブラスチン部位に作用する薬物は、ビンブラスチン、ビンクリスチンなどが代表例であるが、現在、白血病、リンパ腫、非小細胞肺がんなどを治療するために臨床的に応用されている。コルヒチン部位に作用する薬物は、コルヒチン、ポドフィトキシンおよびコンブレタスタチン（ＣＡ−４）が代表例である。コルヒチン部位の空洞容積は比較的小さく、その対応する阻害剤構造は比較的単純であるので、その阻害剤の研究は近年多くの注目を集めており、そして腫瘍を治療するためのいくつかの誘導体、例えば

などは臨床研究に入り、有望な適用の見込みを示している。炎症性疾患の治療において、コルヒチンは急性痛風および通風性関節炎を治療するために臨床的に応用されている。腫瘍治療のためにタキソールおよびビンブラスチン化合物を適用することで成果があったため、科学者らはコルヒチン部位を標的とする微小管阻害剤の開発にかなり自信を持っている。

タキソール部位およびビンブラスチン部位を標的とする腫瘍薬物と比較して、コルヒチン部位を標的とする腫瘍薬物は主に２つの重要な利点を有する。一つの利点は、コルヒチン部位を標的とする化学療法薬がチューブリンの重合を阻害することができるだけでなく、概して腫瘍の新生血管の生成も阻害できることである。したがって、この種の薬物は、固形腫瘍の血管の発生を阻害し、腫瘍組織の血液供給を不十分にし、そして腫瘍を効果的に阻害するのに役立ち得る。近年、それらは学者らによってますます認識されるようになっている。より重要なことに、抗血管新生機能は、多剤耐性によって影響を受けず、長期抗腫瘍活性を効果的に示すことができる。

他の利点は、コルヒチン部位を標的とする化学療法薬が薬物耐性を効果的に克服できることである。微小管を標的とする抗腫瘍薬は個別投与および併用投与の両方で強力な活性を示したが、その多剤耐性が腫瘍の治療のための化学療法におけるその効果を制限していた。現在、タキソールの耐性機序は、ＭＤＲ−１遺伝子の過剰発現、α、β微小管遺伝子における点突然変異およびβ−ＩＩＩチューブリンモノマーの発現の３つの態様に関する。最近、米国ＦＤＡは、β−ＩＩＩチューブリンモノマーの薬剤耐性機序を克服するために必要であることが証明されているエポチロンの市場参入を認可した。臨床的薬物治療は、薬剤耐性によりタキソールおよびビンブラスチン薬物治療の失敗を引き起こす主な薬剤耐性機序は、Ｐ−糖タンパク質の過剰発現およびβ−ＩＩＩチューブリンモノマーの改変された発現であることを実証した。

シス−ｏ−ヒドロキシ桂皮酸の脱水により生成するラクトン化合物として構造的に見なされるので、クマリン化合物は、ベンゾピロンの親原子核を含む天然産物の一種の総称である。Ｖａｕｑｕｅｌｉｎが１８１２年に植物Ｄａｐｈｎｅａｌｐｉｎａからクマリン化合物ダフニンを最初に発見して以来、数百のクマリン化合物が得られている。この化合物は植物界に広く存在し、特にセリ科（Ｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒａｅ）、ミカン科（Ｒｕｔａｃｅａｅ）、キク科（Ａｓｔｅｒａｃｅａｅ）、マメ科（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）、ナス科（Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）等において広く存在する。この成分は、ＦｒｕｃｔｕｓＣｎｉｄｉｉ、ＲａｄｉｘＡｎｇｅｌｉｃａｅＰｕｂｅｓｃｅｎｔｉｓ、ＲａｄｉｘＡｎｇｅｌｉｃａｅＤａｈｕｒｉｃａｅ、ＦｒｕｃｔｕｓＡｕｒａｎｔｉｉ、ＲａｄｉｘＰｅｕｃｅｄａｎｉ、ＡｓｈＢａｒｋ、ＨｅｒｂａＡｒｔｅｍｉｓｉａｅＳｃｏｐａｒｉａｅ、ＦｒｕｃｔｕｓＰｓｏｒａｌｅａｅおよびＥｕｐｈｏｒｂｉａＬａｔｈｙｒｉｓなどの漢方薬草に含まれている。クマリン化合物は、抗ウイルス、抗腫瘍、抗菌、抗がんおよび抗炎症活性などの多くの明らかな生物学的活性を有し、そして国内や外国の学者らによって非常に重視されている。親原子核上の置換基およびそれらの位置の違いに基づいて、４つのカテゴリー、すなわち、単純なクマリン、フロクマリン、ピラノクマリンおよび他のクマリンに分類できる。クマリンは芳香を有し、その代表的な化合物としては、アンゲリカラクトン、アンゲリコン、キサントキシレチン、アルミラリシンＡなどが挙げられる。

報告されている複数の化学療法薬のうち、クマリンは試験により毒性が低いかまたは毒性がないことが立証されている。したがって、その作用機序は多くの薬剤師の関心を集めている。現在、抗腫瘍用途では、クマリンは、酵素阻害活性、細胞周期停止、血管新生抑制活性、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ９０）阻害活性、テロメラーゼ阻害活性、抗有糸分裂活性、炭酸脱水酵素阻害活性、輸送タンパク質阻害活性、アロマターゼ阻害活性およびスルファターゼ阻害活性を有することが報告されている。さらに、学者らは、クマリン誘導体の構造−活性の関係を徹底的に研究している。

Ｔｓｙｇａｎｏｖらはクマリン化合物の抗有糸分裂活性を研究している。彼らは、多アルコキシで置換された３−（４−メトキシフェニル）クマリンを半合成し、表現型ウニ胚試験によってこれらの化合物が抗有糸分裂活性を有することを実証した。彼らはまた化合物Ａも報告し、化合物Ａの抗有糸分裂活性源がクマリンの親原子核のＣ５、Ｃ６、Ｃ７位置のメトキシルと関連することを指摘した。トリメトキシの構造は、真に、コルヒチンやＣＡ４などの多くの微小管阻害剤に現れる。一方、彼らは、置換芳香族基を３位に有するクマリンがクマリンの抗有糸分裂薬の特徴であることを研究から結論づけた。

非特許文献１では、クマリン化合物Ｂが報告されている。この文書は、化合物Ｂが微小管解重合を実施でき、Ｇ２／Ｍ期における細胞停止を明らかに引き起こすことを明らかにし、これはコルヒチン部位を標的とする化学療法薬に一致する。一方、腫瘍細胞の阻害についてのＩＣ５０は４４．８〜４７５．２ｎＭであり、正常細胞の阻害についてのＩＣ５０は５μＭを上回る。化合物Ｂはまた、薬剤抵抗性腫瘍細胞株の明らかな阻害も示す。化合物Ｂは構造上、Ｃ７位置でジエチルアミノがメトキシルと置換されている。さらに、化合物Ａと同様に、化合物ＢもＣ３位置で芳香族置換構造を有する。Ｃ３位置での置換誘導体は、微小管阻害薬に特徴的であるとみなされる。

非特許文献２では、クマリン誘導体化合物Ｃが報告されている。この文書は、化合物Ｃが数十ナノモルのＩＣ５０値で強力な抗腫瘍活性を有することを明らかにした。一方、コルヒチンおよびＣＡ４と同様に、化合物Ｃが微小管解重合を実施できることが見いだされている。さらに重要なことに、化合物Ｃは依然として過剰発現されたＰ−糖タンパク質を有する薬剤耐性株に対して明らかな阻害を示す。化合物Ｃに関するレポートは、Ｃ４位置の置換芳香族基を有するクマリンへの注意を喚起し、クマリン誘導体の修飾可能な範囲を拡大した。

非特許文献３では、複数の腫瘍細胞に対するそのＩＣ５０値が１〜１０ｎＭである化合物Ｄ（ＭＰＣ−６８２７、Ａｚｉｘａ）が報告されている。化合物Ｄは、多発性神経膠腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅｎｅｕｒｏｇｌｉｏｍａ）の治療については臨床第ＩＩ相に入り、黒色腫の治療については臨床第Ｉ相に入った。非特許文献４では、化合物Ｄの機能機序が、コルヒチン部位を標的としチューブリンの重合を阻害して、有糸分裂を停止させ細胞アポトーシスを誘導することであるということが報告されている。この文書において、コンピュータシミュレーション結果は、化合物Ｄの２−置換官能基がコルヒチン部位の重要なポケットを占め、２−置換基が大きいほど、抗微小管活性が低く、メチルまたはハロゲン原子（例えば塩素原子）置換は化合物Ｄの抗微小管活性を維持するために大きく貢献することを示した。化合物Ｄの２位が置換されていないことで抗微小管活性の全体的な喪失につながる。さらに、キナゾリンの１位の芳香族窒素原子および３位の芳香族窒素原子は抗微小管活性の維持において異なる機能を有し、この場合、１位の芳香族窒素原子はチューブリンの水素結合供与体と水素結合を形成し、これは、チューブリンの活性の維持に貢献する一方で、３位の芳香族窒素原子にはそのような機能はない。一方、キナゾリンの４位の窒素原子の置換基であるメチルもまた、チューブリンの活性の阻害に重要である。メチルが水素などの他の基で置換されている場合、抗微小管活性も失われる。化合物Ｄは良好な抗腫瘍活性を示したが、第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験で強い毒性が明らかになり、これによりその効力が制限される可能性がある。

前記化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの構造式は以下のとおりである：

ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００９，７７，１７７３−１７７９Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，３１５３−３１６２Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，２３４１〜２３５１ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００７，Ｊｕｎ１５，６７（１２）：５８６５〜７１

現在、薬剤耐性に効果的に抵抗し得る安全かつ低毒性の化合物の開発が差し迫って必要とされる。

前記問題を解決するために、本発明は、式Ｉに示す構造式を有する４−置換クマリン誘導体を提供し：

式中、Ｒ_１は置換飽和もしくは不飽和５〜１２員ヘテロ環または

であり；ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり；ヘテロ環上の置換基は、

Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；

Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；

Ｒ_３〜Ｒ_５は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_６〜Ｒ_９は、独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；

Ｒ_１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；

Ｒ_１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；

Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；

Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。

本発明の好ましいスキームとして、Ｒ_１は置換飽和もしくは不飽和５〜１２員ヘテロ環または

であり；ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり；ヘテロ環上の置換基は、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；

Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；

Ｒ_３〜Ｒ_５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_６〜Ｒ_９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；

Ｒ_１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；

Ｒ_１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；

Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；

Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。

好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２１〜Ｒ_２３は各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

さらに好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２１およびＲ_２２は各々独立して、

であり；

Ｒ_２３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ２であり、同時に−Ｈではないとし；

好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；

さらに好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

好ましくは、Ｒ_１は

であり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_３〜Ｒ_５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１７はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；

さらに好ましくは、Ｒ_１は

であり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_３〜Ｒ_５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_６〜Ｒ_９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

であり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；

Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；

Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；

Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである。

最も好ましくは、Ｒ_１は、

であり；

Ｒ_２１およびＲ_２２は各々独立して、

であり；

Ｒ_２３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１０は、

であり；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；

前記４−置換クマリン誘導体の構造式は、Ｒ１が置換不飽和５員ヘテロ環である場合、式ＩＩで示され：

式中、ＡはＯまたはＳであり；

Ｒ_６〜Ｒ_９は独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；

本発明の好ましいスキームとして、ＡはＯまたはＳであり；

好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；

さらに好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；

Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；

さらに好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；

最も好ましくは、ＡはＯまたはＳであり；

Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；

前記４−置換クマリン誘導体の構造式は、Ｒ_１が

であり、Ｒ_３が−Ｈであり、Ｒ_４がメトキシであり、Ｒ_５が

である場合、式ＩＩＩで示され：

式中、Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

である。

本発明の好ましいスキームとして、Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

である。

好ましくは、Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

さらに好ましくは、Ｒ_２はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

である。

最も好ましくは、Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；

Ｒ_１０は、

であり；

Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

である。

前記４−置換クマリン誘導体の構造式は、Ｒ_１が

であり、Ｒ_３が−Ｈであり、Ｒ_４がメトキシであり、Ｒ_５が

である場合に式ＩＶで示され：

式中、Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；

Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。

本発明の好ましいスキームとして、Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；

好ましくは、Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；

Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである。

前記４−置換クマリン誘導体は、以下の構造式を有する：

本発明はまた、前記４−置換クマリン誘導体の調製法も提供する。

反応経路Ｉ：

式中、ＡはＯまたはＳであり；

Ｒ_６〜Ｒ_９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；

前記反応経路Ｉの具体的なステップは以下のとおりである：

１）まず、１０〜２０当量のオキシ塩化リンおよび１当量の原料１（マロン酸）を８０〜１００℃で２時間反応させ、未反応オキシ塩化リンを除去し、次いで２〜３当量の原料２（フェノール）と６〜８時間２５〜５０℃にて有機溶媒中で反応させて、中間体３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである。

２）１当量の中間体３、１〜２当量の

および３〜５当量のアルカリを有機溶媒中に入れて還流技術により６〜１２時間反応させて、中間体４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；

３）１当量の中間体４および２〜４当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を有機溶媒中に溶解させ、２〜８時間、０〜５０℃で反応させて、中間体５を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；

４）１当量の中間体５および１当量の

を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して還流技術により反応させて、中間体６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つである；

５）１当量の中間体６を有機溶媒中に溶解させて、１〜２当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、中間体７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は２〜８時間である；

６）１当量の中間体７および１当量の

を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して、還流技術により反応させて、式ＩＩの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。

反応経路ＩＩ：

Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；

Ｒ_２３はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。

反応経路ＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：

１）１当量の中間体４および２〜３当量のテトラ−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドを有機溶媒中に入れて還流技術により反応させて中間体１０を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜８時間である；

２）１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび１当量の

を添加して還流技術により反応させて、式Ｖの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。

反応経路ＩＩＩ：

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

前記反応経路ＩＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：

１）１当量の原料４を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のクロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）を滴下して反応させて、中間体１１を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜８０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；

２）１当量の中間体１１を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量のパラジウム−活性炭触媒を添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて中間体１２を得る；パラジウム触媒は１０％Ｐｄを含む活性炭上パラジウムであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜４０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；

３）１当量の中間体１２を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシドを添加し、１〜３当量のパラホルムアルデヒドを添加し、反応物を一晩撹拌して反応させ、１〜２当量のホウ水素化ナトリウムを反応基質中に添加して還流技術により反応させて、化合物１３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；還流温度は０〜８０℃であり、還流時間は２〜１２時間である；

４）１当量の化合物１３および１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加して還流技術により反応させて、中間体１４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；

５）１当量の中間体１４を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量の酸を添加して反応させて、中間体１５を得る；酸は、濃塩酸、塩化水素−酢酸エチル溶液、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸から選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は４０〜１００℃であり、反応時間は２〜２４時間である；

６）１当量の中間体１５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、１〜３当量のハロゲン−Ｒ１０を添加して反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る；反応で用いられるアルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である。

反応経路ＩＶ：

式中、Ｑはハロゲンであり；Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；

Ｒ_１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。

前記反応経路ＩＶの具体的なステップは以下のとおりである：

１）１当量の原料５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、２〜３当量のヨードメタンを滴下して反応させて、中間体１６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である；

２）１当量の中間体１６を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシドを添加して還流技術により反応させて、中間体１７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；

３）１当量の中間体１７を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量の活性炭上パラジウムを添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて中間体１８を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は２０〜１００℃であり得、反応時間は２〜２４時間である；

４）１当量の中間体１８および１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリを添加して還流技術により反応させて、中間体１９を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である；

５）中間体１９を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリを添加し、１〜３当量の

を添加して還流技術により反応させて、式ＩＶの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり得、反応時間は１〜１２時間である。

本発明はまた、前記４−置換クマリン誘導体の薬剤的に許容される塩も提供する。

本発明はまた、活性成分、すなわち式Ｉ〜ＩＶで示されるような４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩と、薬剤的に許容される担体とから構成される合剤も提供する。

本発明はまた、抗腫瘍薬の調製における前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩も提供する。

好ましくは、抗腫瘍薬は、肺がん、結腸がん、前立腺がん、卵巣がんおよび乳がんに対抗する薬物である。

抗腫瘍薬の標的は、ヒト非小細胞肺癌種ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト小細胞肺がん細胞ＮＣＩ−Ｈ４４６、ヒト肝細胞癌種細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６、ヒト前立腺がんＰＣ−３およびヒト黒色腫Ａ３７５である。

本発明は、感受性および薬剤抵抗性がん細胞を治療するための薬物の調製における前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩の使用も提供する。

本発明はまた、炎症を治療するための薬物の調製における前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩の使用も提供する。

本発明はまた、錠剤、経口剤、坐剤、滴丸（ｄｒｉｐｐｉｎｇｐｉｌｌ）、輸液、注射液、注射用凍結乾燥粉末、カプセル、エアゾル、分散性錠剤、軟膏を含み、また様々な持続放出／制御放出製剤またはナノ製剤を含む薬剤的に許容される製剤の形態で存在する前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩も提供する。前記４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩の投与は単位投与形態を取り、注射は静脈注射、筋肉内注射、皮下注射および腹腔内注射を包含する。

前記錠剤およびカプセルは：結合剤（例えばアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）、賦形剤（例えばリン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、甘味料（例えばスクロース、フルクトース、ラクトースなど）または矯味矯臭剤（例えばミントなど）を含み得る。製剤がカプセルである場合、それは液体担体（例えば植物油またはポリエチレングリコール）も含み得る。

加えて、本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物は、持続放出製剤および器具に組み入れることができる。

本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物はまた、静脈または腹膜中への注入または注射によって投与することもできる。

本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物はまた、それらの水溶液を調製するため、または非毒性界面活性剤と混合するためにも使用でき、グリセリン、液体マクロゴールおよびトリグリセリドからの少なくとも１つの分散剤を調製するためにも使用できる。前記製剤はまた、微生物の成長を防止する防腐剤も含む。

注射または点滴用の薬物製剤は、本発明で提供される４−置換クマリン誘導体およびそれらの塩に基づく活性化合物の無菌水溶液、分散剤または無菌粉末を含み得る。分散剤の液体担体は、水、エチルアルコール、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体マクロゴールなど）、植物油または非毒性グリセリドから選択される少なくとも１つを含む溶媒または液体分散媒であり得る。

加えて、例えば、高分子ミセル、ナノエマルジョン、サブミクロエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル、ミクロスフィア、リポソームおよびニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、などを含む粒子分散系を適用することによって、リポソーム、脂肪乳剤、ミクロスフィアおよびナノスフィアなどの新規薬物製剤の適用により調製される薬物も含む。

本発明で提供する化合物は、０．０１〜５ｎＭの複数の腫瘍細胞株のＩＣ５０値で強力な抗腫瘍活性を有し、それはまた、微小管重合の阻害において比較的良好な効果を有し、そして多様な生物学的活性および低毒性を有し、感受性および薬剤抵抗性がん細胞を治療するための薬物の調製のための新しい選択肢を提供する。

微小管上のある化合物の解重合を示す。微小管上のある化合物の解重合を示す。化合物のＣ２６結腸癌モデルに関する腫瘍成長のグラフである。化合物のＨ４６０肺癌種モデルに対する腫瘍成長のグラフである。インビトロの微小管重合のグラフである。微小管重合度は、マイクロプレートリーダを適用して３７℃で３４０ｎｍ波長の吸光度をモニターすることによって反映される。創傷治癒試験および血管形成試験を示す。ＨＵＶＥＣに基づく創傷治癒試験および血管形成試験を実施して本発明の化合物の抗血管新生活性を証明する。

４−置換クマリン誘導体の調製法。
反応経路Ｉ：

式中、ＡはＯまたはＳであり；

１）まず、１０〜２０当量のオキシ塩化リンおよび１当量の原料１（マロン酸）を２時間、８０〜１００℃で反応させて、未反応オキシ塩化リンを除去し、次いで２〜３当量の原料２（フェノール）と６〜８時間、２５〜５０℃にて有機溶媒中で反応させて、中間体３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである。

２）１当量の中間体３、１〜２当量の

および３〜５当量のアルカリを有機溶媒中に入れ、還流技術によって６〜１２時間反応させて、中間体４を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；

３）１当量の中間体４および２〜４当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸を有機溶媒中に溶解させて、２〜８時間、０〜５０℃で反応させて、中間体５を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つである；

４）１当量の中間体５および１当量の

を有機溶媒中に溶解させ、そして２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して、還流技術によって反応させて、中間体６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つである；

５）１当量の中間体６を有機溶媒中に溶解させ、１〜２当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）と反応させて、中間体７を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜５０℃であり、反応時間は２〜８時間である；

６）１当量の中間体７および１当量の

を有機溶媒中に溶解させ、そして２〜５当量のアルカリおよび０．３％〜０．８％当量の触媒を添加して、還流技術によって反応させて、式ＩＩの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；触媒は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、活性炭上パラジウム（１０％Ｐｄ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムから選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。

反応経路ＩＩ：

Ｒ_２３は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。

前記反応経路ＩＩの具体的なステップは以下のとおりである：

１）１当量の中間体４および２〜３当量のテトラ−ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムブロミドを有機溶媒中に入れ、還流技術により反応させて、中間体１０を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜８時間である；

２）１当量の中間体１０を有機溶媒中に溶解させ、２〜５当量のアルカリおよび１当量の

を添加し、還流技術によって反応させて、式Ｖの化合物を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応時間は２〜２４時間である。

反応経路ＩＩＩ：

Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；

２）１当量の中間体１１を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量のパラジウム−活性炭触媒を添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて、中間体１２を得る；パラジウム触媒は、１０％Ｐｄを含む活性炭上パラジウムであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜４０℃であり、反応時間は２〜１２時間である；

３）１当量の中間体１２を有機溶媒中に溶解させ、３〜５当量のナトリウムメトキシド、１〜３当量のパラホルムアルデヒドを添加し、反応物を一晩撹拌して反応させ、１〜２当量のホウ水素化ナトリウムを反応基質中に添加して還流技術により反応させて、化合物１３を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；還流温度は０〜８０℃であり、還流時間は２〜１２時間である；

反応経路ＩＶ：

式中、Ｑはハロゲンであり；

１）１当量の原料５を有機溶媒中に溶解させ、２〜３当量のアルカリを添加し、２〜３当量のヨードメタンを滴下して反応させて中間体１６を得る；アルカリは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムから選択されるいずれか１つであり；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は０〜６０℃であり、反応時間は１〜１２時間である；

３）１当量の中間体１７を有機溶媒中に溶解させ、１％〜２％当量の活性炭上パラジウムを添加し、５〜２０当量の水素を供給して還元反応させて、中間体１８を得る；有機溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチルアルコール、エチルアルコール、メチルベンゼン、酢酸エチル、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは四塩化炭素から選択されるいずれか１つであり；反応温度は２０〜１００℃であり得、反応時間は２〜２４時間である；

以下の好ましい実施形態の詳細な説明は、本発明の前記内容をさらに詳細に説明することを意図するが、本発明を限定することを意図するものではない。

実施形態１：４−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−クマリン）、４−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２：４−（５−（４−メチルスルホニルフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−クマリン）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態３：４−（５−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態４：４−（５−（２−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−４）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態５：４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−５）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を６２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６：４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−６）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を４８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７：４−（５−（４−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−７）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態８：４−（５−（３−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−８）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態９：４−（５−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−９）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ（４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１０：４−（５−（４−メチルベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１０）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．０１（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１１：４−（５−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１１）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１２：４−（５−（２−メトキシベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１２）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１３：４−（５−（３−エトキシカルボニルベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１３）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１４：４−（５−（４−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−１４）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７〜７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１５：４−（５−（４−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１５）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ（４−（５−ブロモフラン−２−イル）−クマリン）、４−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１６：４−（５−（４−メチルスルホニルフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１６）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９〜７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０〜７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１７：４−（５−（４−メチルフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１７）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０５〜７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０１〜６．９７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１８：４−（５−（２−メトキシフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１８）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態１９：４−（５−フェニルフラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−１９）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を６２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２０：４−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２０）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｃ、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を４８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８〜７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２１：４−（５−（４−クロロベンゼン）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｃ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させる。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させる。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施する。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得る。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２２：４−（５−（３−クロロベンゼン）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｃ、３−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２３：４−（５−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ（４−（５−ブロモフラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン）、３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７１〜７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２４：４−（５−（４−メチルベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、４−メチルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５９％の収率で得た。

ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．０１（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２５：４−（５−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２６：４−（５−（２−メトキシベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、２−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２７：４−（５−（３−エトキシカルボニルベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２８：４−（５−（４−クロロベンゼン）フラン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−２８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ｄ、４−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７５．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態２９：４−（５−（３−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−２９）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７３〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態３０：４−（５−（２−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３０）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、２−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

実施形態３１：４−（５−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンゼン）チオフェン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３１）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ａ、３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態３２：４−（５−（３−エトキシカルボニルベンゼン）フラン−２−イル）−クマリン（ＣＯＵＭ−３２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体７ａ、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１０〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態３３：４−（５−（３−メトキシベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−３３）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３−メトキシフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

実施形態３４：４−（５−（２−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−３４）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、２−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

実施形態３５：４−（５−（３−クロロベンゼン）チオフェン−２−イル）−７−メトキシル−クマリン（ＣＯＵＭ−３５）の合成

窒素ガスの保護下で、対応する中間体７ｂ、３−クロロフェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび無水炭酸セシウムを無水ＤＭＦ溶液中に溶解させた。無水および嫌気性条件下で１２時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、水および飽和食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで３０分間乾燥させ、そして有機溶媒を除去して粗生成物を得た。１：１０の酢酸エチル：石油エーテルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体生成物を５５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），７．７２〜７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１３〜７．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態３６：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）クマリン（ＣＯＵＭ−３６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ（４−ブロモ−クマリン）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態３７：４−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾアゼピン−２−イル）クマリン（ＣＯＵＭ−３７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ、中間体１５およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ２４時間中に溶解させ、還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態３８：４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−７メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−３８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ（４−ブロモ−７−メトキシクマリン）、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態３９：４−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾアゼピン−２−イル）−７−メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−３９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ、中間体１５およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９〜２．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態４０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン）−アミノ）−７−メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−４０）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施形態４１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン）−アミノ）−７−ジエチルアミノクマリン（ＣＯＵＭ−４１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ｃ（４−ブロモ−７−ジエチルアミノクマリン）、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させて、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。

実施形態４２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ、Ｎ−メチル−３，４，５−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させ、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施形態４３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ａ、Ｎ−メチル−４−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させて、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態４４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１０ｂ、Ｎ−メチル−３，４，５−メトキシアニリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ＤＭＦ中に溶解させて、２４時間還流させた。反応が完了した後それを室温まで冷却し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして４：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存基質を分離し、白色固体を７２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施形態４５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−エトキシ−２−カルボニルエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中にゆっくり溶解させ、そして氷浴中で撹拌しながらブロモ酢酸エチルをゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を７６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態４６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ヒドロキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１４ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシメトキシ−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）を無水酢酸エチル中に溶解させ、塩化水素ガスを供給し、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、大量の重炭酸ナトリウム飽和溶液を中和のために添加し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、黄色固体を８２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態４７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ヒドロキシベンゼン）−アミノ）−７−メトキシクマリン（ＣＯＵＭ−４７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１４ｂ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メトキシメトキシ−４−メトキシベンゼン）−アミノ）−７−メトキシクマリン）を無水酢酸エチル中に溶解させ、塩化水素ガスを供給し、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、大量の重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して中和し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、黄色固体を８５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８．１１５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態４８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アセトキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらアセチルクロリドをゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０．１１５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態４９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−モルホリノエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−４９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルモルホリン塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１．１９１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態５０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−チオモルホリノエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５０）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルチオモルホリン塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４〜６．６４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，６Ｈ）。

実施形態５１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−ピペリジノエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルピペリジン塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。

実施形態５２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−ピロールエトキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロエチルピロール塩酸塩を数回に分けて添加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を５３％の収率で得た。

実施形態５３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−エチルベンゼン）メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、４−エチルベンゾイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８０％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝２３．４，１５．４，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３０．２３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態５４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−メタンスルホネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらメタンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６．１３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態５５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−メチルベンゼン）メタンスルホネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−トルエンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。

実施形態５６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−フルオロベンゼン）メタンスルホネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加する。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌する。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８２％の収率で得る。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０１〜６．９０（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５６．１７０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態５７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アルケニルプロピオネート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらアクリロイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２．１１７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態５８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−エトキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらヨードエタンを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態５９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピバレート−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−５９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態６０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−クロロエチルカルボニルオキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６０）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらクロロアセチルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．８８（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９６．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（フラン−２−イル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらフラン−２−アシルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−クロロフェニル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−クロロベンゾイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９９〜６．９２（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−メチルフェニル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら２−メチルベンゾイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。

実施形態６４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（チオフェン−２−イル−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらチオフェン−２−ホルミルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７〜７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施形態６５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−（メトキシフェニル）−メトキシカルボニル）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メトキシベンゾイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１〜６．８９（ｍ，８Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５４．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミルカルボニルオキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｎ−バレリルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴加した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８７％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−プロピルカルボニルオキシ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらプロピオニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８７％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４８〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．０４（ｍ，３Ｈ），７．０２〜６．９４（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−ブロモエチルカルボニルオキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらブロモアセチルブロミドを含むジクロロメタン溶液をゆっくり滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５０〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．３，４４２．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態６９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（２−メチル−アリルカルボニルオキシ）−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−６９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシル−４−メトキシベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら２−メタクリロイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９〜６．８５（ｍ，５Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋，７５３．３［２Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−メチルブト−２−エン）カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７０）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−メチルブト−２−エノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，４Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２．８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ブト−２−エン−カルボニルオキシ−）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらブト−２−エノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を９１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．１Ｈｚ，４Ｈ），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（シクロプロピル−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらシクロプロピルホルミルクロリドを含むジクロロメタン溶液にゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０９〜０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（シクロペンチル−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらシクロプロピルホルミルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８９％の収率で得た。

実施形態７４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−エトキシカルボニルカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８５％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６〜７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．７Ｈｚ，３Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．１３〜３．９６（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ヘキサンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｎ−ヘキサノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４４〜１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態７６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（デカンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらｎ−デカノイルクロリドを含むジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を６４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０〜１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．４Ｈｚ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態７７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−メトキシカルボニル）−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メトキシカルボニルブチリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８．７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（５−クロロ−ｎ−ペンタンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ氷浴中で撹拌しながら５−クロロバレリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８〜１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３８．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態７９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３，３−ジメチル−ブタンカルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−７９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらピバロイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。

実施形態８０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ペント−１−エン−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８０）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらペント−１−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を７６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９〜５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態８１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−メチル−ペント−３−エン−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メチル−ペント−３−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、淡黄色固体を７６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態８２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（トランス−へクス−４−エン−カルボニルオキシ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらトランス−へクス−４−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして残留基質の分離のために６：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して、７９％の収率で淡黄色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．１Ｈｚ，４Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３〜２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施形態８３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−グリシンエステル）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉ（１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）を無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−グリシンを含むジクロロメタン溶液に滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，９Ｈ）。

実施形態８４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−ロイシン）ベンゼン）アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−ロイシンを含むジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９〜７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．８３（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。

実施形態８５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−α−アラニン）ベンゼン）アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−α−アラニンを含むジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

実施形態８６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−メチオニン）ベンゼン）アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−α−アラニンを含むジクロロメタン溶液を添加した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５９％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５〜６．８６（ｍ，４Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

実施形態８７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−アミノ−ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１８（４−メトキシ−Ｎ１−メチル−１，３−ジアミンベンゼン）および中間体１０（４−ブロモ−クマリン）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解させ、１００℃で一晩の反応のために２当量のジイソプロピルエチルアミンを滴下した。反応基質を大量の水で希釈し、酢酸エチル抽出を実施した。ロータリーエバポレーションにより有機溶媒を除去し、そして基質をフラッシュカラム（移動相は４：１の比の石油エーテルおよび酢酸エチルである）に通して、淡黄色固体生成物を７８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４７〜７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１〜６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施形態８８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（３−エトキシカルボニルカルボニルアミノ）ベンゼン）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａ（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシル−３−アミノ−ベンゼン）−アミノ）クマリン）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら３−エトキシカルボニルプロピオニルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態８９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（（４−メトキシカルボニル）−カルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−８９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら４−メトキシカルボニルブチリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液にゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８２％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３８〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１１〜２．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態９０：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ヘキサンカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９０）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらヘキサノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液にゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８６％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４２〜１．３３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態９１：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（デカンカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９１）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらデカノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８４％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１〜６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４〜１．００（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態９２：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（５−クロロ−ｎ−ペンタンカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９２）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながら５−クロロバレリルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１〜６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５〜１．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態９３：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ブト−２−エン−カルボニルアミノ−）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９３）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で撹拌しながらブト−２−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液をゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を７８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施形態９４：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−メチルエステル−デカン−オキシ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９４）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１５ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、１１−ブロモ−ウンデシル酸メチルを含有するジクロロメタン溶液に氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして８：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６〜６．６０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，１０Ｈ）。

実施形態９５：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ペント−１−エン−カルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９５）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、ペント−１−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８３％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ）。

実施形態９６：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（４−メトキシ−ペント−２−エン−カルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９６）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、ペント−１−エノイルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）。

実施形態９７：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（シクロペンチルカルボニルアミノ）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９７）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体１９ａおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを無水ジクロロメタン中に溶解させ、シクロペンタンカルボニルクロリドを含有するジクロロメタン溶液を氷浴中で撹拌しながらゆっくりと滴下した。次いで、室温まで上昇させて一晩撹拌した。翌日、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、淡黄色固体を８１％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６〜１．６８（ｍ，８Ｈ）。

実施形態９８：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（１−カルボン酸−プロパンカルボニルアミノ−）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９８）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体化合物１９ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中で無水コハク酸を含有するジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、１：１の石油エーテル：酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。

実施形態９９：４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシ−３−（Ｂｏｃ−β−アラニンアミド）フェニル）−アミノ）クマリン（ＣＯＵＭ−９９）の合成

窒素ガスの保護下で、中間体化合物１９ａ、ＥＤＣｉおよびＤＭＡＰを無水ジクロロメタン中に溶解させ、氷浴中でＢｏｃ−β−アラニンを含有するジクロロメタン溶液を滴下した。次いで、反応のために一晩室温まで上昇させた。翌日、ロータリーエバポレーションによってジクロロメタン溶液を除去し、大量の水で希釈し、そして酢酸エチル抽出を３回実施した。有機相をまとめ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去し、そして３：１の石油エーテル：酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施して残存する基質を分離して、白色固体を５８％の収率で得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５３〜３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

薬力学的研究
実施形態１００：インビトロの腫瘍細胞増殖阻害活性試験
本発明のクマリン誘導体は抗腫瘍および抗血管疾患などの重大な薬理学的活性を有する。前記特徴の証拠を提供するために、本発明の実施形態における化合物の腫瘍細胞増殖阻害活性試験を実施した。

１）細胞株および細胞培養
ヒト非小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ４４６、ヒト肝細胞癌腫細胞株ＨｅｐＧ２、ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６、ヒト前立腺がんＰＣ−３、ヒト黒色腫Ａ３７５、結腸癌細胞ＨＣＴ−８、乳がん細胞ＭＣＦ−７、卵巣がん細胞Ａ２７８０、薬剤抵抗性卵巣がん細胞Ａ２７８０／Ｔ、薬剤抵抗性結腸がん細胞ＨＣＴ−８／Ｔおよびドキソルビシン耐性乳がん細胞ＭＣＦ−７／ＡＤＲをアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手し、培養し、そして四川大学の国家重要実験室の細胞バンクによって保存されている。前記腫瘍細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ．ｍＬ−１ペニシリンおよび１００ｍｇ．Ｌ−１ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ培養培地中で慣例どおりにインキュベータ中で３７℃にて飽和湿度および５％ＣＯ_２濃度で培養した。

２）装置
ＣＯ_２インキュベータ：シンガポールのＥＳＣＯＣＣＬ−１７０Ｂ−８。デジタル式倒立顕微鏡：ＯｌｙｍｐｕｓＣＫＸ３１。Ｒｅｓｅａｒｃｈ−ｌｅｖｅｌ正立顕微鏡：ＯｌｙｍｐｕｓＢＸ５１ＴＲＦ。マイクロプレートリーダ：米国のＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅのＭ５。常温遠心機：Ｔｈｅｒｍｏｓｉｃｅｎｔｉｆｉｃ製のｔｈｅｒｍｏＳＯＲＯＡＬＬＳＴ１６。水質浄化システム：米国のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ製のＦＴＰＮＯ９７４８。直立式オートクレーブ：日本のＳＡＮＹＯ製のＭＬＳ−３７８０。恒温水浴：鞏義市のＹｕＨｕａＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．，Ｌｔｄ．製のＤＦ−１０１Ｓ。スーパークリーンベンチ：シンガポールのＥＳＣＯ製のＥＳＣＯＢｉｌｏｇｉｃａｌｓａｆｅｔｙＣａｂｉｎｅｔ，ＡＣ２−Ｌ１Ｓ１ＣｌａｓｓＩＩ。ボルテックスミキサ：ＨａｉｍｅｎＫｙｌｉｎ−ＢｅｌｌＬａｂＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＣｏ．，Ｌｔｄ．製のｃｅｌ−８６６。ｐＨメータ：ＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯ製のＤＥＬＴＡ３２０。計量器：ＬｏｎｇｔｅｎｇＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓＣｏ．，Ｌｔｄ．製のＬＤ５１０２。温湿度記録計：河北省衡水市のＷｕｑｉａｎｇＨｙｇｒｏｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｅｎｔｅｒ製のＧＪＷＳ−Ａ５。窒素容器：米国のＴｈｅｒｍｏ製のＣＹ５０９８５−７０。

３）細胞計数
インビトロで培養した細胞を０．２５％トリプシンで消化し、穏やかにブローし、遠心分離１２００ｇ＊３分によって集め、細胞を新鮮な培地中に再懸濁し、それらを適切な密度に希釈した。混合後、少量の懸濁液を血球計に抜き取り、倒立顕微鏡で計数した。４つの大きな正方形中の細胞の総数を記録し、平均値を得、１０^４をかけ、次いで得られた値に希釈係数をかけて細胞密度を得、そして細胞密度に総容積をかけて、細胞の数を得た。

４）インビトロで培養した細胞の９６ウェルプレートへの接種
細胞を０．２５％トリプシンで消化し遠心分離した後、懸濁液の完全培地を添加し、血球計で細胞を計数した。希釈した細胞懸濁液を１ウェルあたり１０００〜１００００細胞で９６ウェルプレート中に充填し、ＣＯ_２インキュベータ中で一晩インキュベートした。

５）ＭＴＴ試験
対数期で細胞を選択し、それを０．２５％トリプシンで消化し、細胞懸濁液の濃度を完全培地で調節し、細胞を９６ウェルプレート中に１０００〜１００００細胞／ウェル、２００μＬ／ウェルで接種し、インキュベータ中、３７℃および５％ＣＯ_２濃度で２４時間インキュベートした。試験群については試験される様々な濃度の化合物を含む新しい培地と置換し、対照群については等体積の新しい培地で置換し、各群を５つの並行ウェルと配置し、インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ_２濃度でインキュベートした。

７２時間後に上清を捨て、２００ｕＬの新たに調製した０．２ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含有する無血清培地を各ウェルに添加し、３７℃で１〜４時間インキュベーションを続け、次いでインキュベーションを停止し、ウェル中の培養上清を慎重に除去し、そして２００ｕＬのＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を添加し、小型超音波発振器で１５〜２０分間振動させて、結晶を完全に溶解させ混合した。４５０ｎｍの参照波長でマイクロプレートリーダを用いて５７０ｎｍでＯＤ値を測定した。

６）データ処理
以下の式を用いて、薬物濃度勾配の下で腫瘍細胞の成長阻害率を計算した。
腫瘍細胞の相対成長阻害率（％）＝（１−試験群のＯＤ／対照群のＯＤ）×１００％

異なる濃度を有する同じサンプルの腫瘍細胞の成長阻害率に基づく曲線を描いて用量応答曲線を得て、ＩＣ_５０を算出する。各試験を３回繰り返し、異なる腫瘍細胞中の化合物のＩＣ_５０（μＭ）またはナノモル濃度（ｎＭ）を測定した。

７）試験結果
表１は、肝細胞癌種細胞ＨＥＰＧ２および結腸癌細胞ＨＣＴ１１６の化合物のＩＣ_５０（μＭ）の範囲のリストである。ここで、「＋」はＩＣ_５０＞５ｕＭを示し、「＋＋」は１００ｎＭ＜ＩＣ_５０＜５μＭを示し、「＋＋＋」は１０ｎＭ＜ＩＣ_５０＜１００ｎＭを示し、「＋＋＋＋」は０．０１＜ＩＣ_５０＜１０ｎＭを示す。

表１中のＭＰＣ−６８２７の構造式は

である。

表１中の複数の化合物は良好な抗腫瘍細胞増殖活性を示すことが表１から結論づけることができる。ここで、化合物ＣＯＵＭ−４６、ＣＯＵＭ−４８、ＣＯＵＭ−５７、ＣＯＵＭ−６８、ＣＯＵＭ−６９、ＣＯＵＭ−７０、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７２、ＣＯＵＭ−７３、ＣＯＵＭ−７４、ＣＯＵＭ−７５、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７７、ＣＯＵＭ−７８、ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８０、ＣＯＵＭ−８１、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−８８、ＣＯＵＭ−８９、ＣＯＵＭ−９０、ＣＯＵＭ−９１、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９３、ＣＯＵＭ−９６などは、０．０１〜１０ｎＭのＩＣ５０値で最良の抗腫瘍活性を有する。本発明のいくつかの化合物の活性はＭＰＣ６８２７、タキソール、ビンクリスチン、コルヒチンおよび他の陽性薬物の活性を上回った。

表２は、複数の化合物が、卵巣がん細胞Ａ２７８０、結腸癌細胞ＨＣＴ−８および乳がん細胞ＭＣＦ−７について強力な抗増殖活性を示すだけでなく、タキソール耐性卵巣がん細胞Ａ２７８０／Ｔ、タキソール耐性結腸がん細胞ＨＣＴ−８／Ｔおよびドキソルビシン耐性乳がん細胞ＭＣＦ−７／ＡＤＲについて良好な抗増殖活性を示す。ここで、化合物ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−８０、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−８１はすべて、タキソール、ビンクリスチンおよびコルヒチンよりも良好な活性を示す。

実施形態１０１：免疫蛍光法の適用による微小管に対するいくつかの化合物の解重合
１）試験法
ラウンドカバースリップを６ウェルプレートに入れ、肝細胞癌種細胞ＨｅｐＧ２を６ウェルプレートに蒔き、細胞をラウンドカバースリップに付着させた。２００ｎＭコルヒチンおよび３００ｎＭタキソールを陽性対照薬物として適用し、それぞれ試験されるＭＰＣ−６８２７、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１およびＣＯＵＭ−８３化合物について３種の濃度または等体積のＤＭＳＯを適用して、細胞を１６時間処理し；細胞培養液を除去し、ＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）で１回洗浄し、次いで４％パラホルムアルデヒドを適用して、室温で１５分間固定し；冷ＰＢＳで１回洗浄し；０．５％トリトンＸ−１００を含むＰＢＳをウェルに室温で１０分間適用し；ブロッキング緩衝液を適用して室温で３０分間ブロックし；抗β−チューブリン一次抗体を湿潤条件下でインキュベートし、室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳで３回洗浄し；４８８標識ヤギ抗マウス二次抗体（ＢｅｉｊｉｎｇＺｈｏｎｇｓｈａｎＧｏｌｄｅｎＢｒｉｄｇｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入）を４５分間インキュベートし；ＤＡＰＩ（４´，６−ジアミノ−２−フェニルインドール）流体を適用して室温で５分間暗所にて染色し；ＰＢＳで３回洗浄し；ラウンドカバースリップをスライド上に置き、抗クエンチング剤を適用してスライドを密封し、次いでＺｅｉｓｓのＡｘｉｏｖｅｒｔ２００倒立蛍光顕微鏡を使用して微小管に対する化合物の阻害を観察した。

２）試験結果
図１および図２は、ＤＭＳＯ対照群において、微小管が順序どおりの自然の構造を有する一方で、ＭＰＣ−６８２７群の陽性薬物では、微小管は阻害された重合のために規則的なフィラメント構造を形成することができず、細胞の輪郭内で散乱された均一な分散された見かけの外観であることを示す。特許の化合物ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２およびＣＯＵＭ−９５はすべて改善された濃度が増加するにつれて微小管の重合を阻害する改善された能力を示す。特にＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１およびＣＯＵＭ−８７について、１ｎＭ濃度の環境では、一部のフィラメント構造しか観察できず、濃度が３ｎＭまで上昇すると、微小管構造は完全に損傷されて、ＭＰＣ−６８２７よりも強い解重合を示す。これらはすべて化合物が微小管の重合を阻害できることを示す。

実施形態１０２：インビボの腫瘍を有するマウスの腫瘍モデルにおける薬力学
１）化合物：ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−８９、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７７、ＣＯＵＭ−８０およびＣＯＵＭ−８３を含む９種の化合物。

２）実験動物および培養培地
ＳＰＦレベルのＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂａｌｂ／Ｃｎｕ／ｎｕ）および白色マウス、メス、４〜６週齢、１８〜２２ｇ、ＢｅｉｊｉｎｇＨｕａｆｕｋａｎｇＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏ．，Ｉｎｃ．から購入、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｊ）２００９−０００４およびＳＣＸＸ（Ｊ）２０１４−０００４、ＳＰＦレベルの動物実験室で飼育。
変法ＲＰＭＩ１６４０培地はＨｙＣｌｏｎｅから提供された。ＮＷＥ０４１６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１２年５月３１日であり；ＮＹＧ０９２０のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１４年７月３１日であり；ＮＺＧ１１７６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１日であり；そしてＮＺＧ１１７７のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１日である。すべて２〜８℃で保存した。

ＤＭＥＭ培養培地はＨｙＣｌｏｎｅからＮＺＢ１０７７のバッチ番号、５００ｍＬの仕様、２０１５年２月２８日の有効期限で提供され、２〜８℃で保存した。

３）細胞培養
ヒト肺癌種Ｈ４６０およびマウス結腸癌Ｃ２６細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＨｏｈｈｏｔＣａｏｙｕａｎＬｖｙｅＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．製）ならびに１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ製）中で培養した。対数期の細胞を選択し、それらを０．２５％トリプシンで消化し、計数し、そして単一細胞懸濁液を、ウシ胎仔血清を含まない培養培地で１×１０^７または６×１０^７細胞／ｍＬに希釈して待機した。

４）接種、グループ分け、および治療
無菌条件下で腫瘍細胞を集め、細胞密度を滅菌生理食塩水で５×１０^７細胞／ｍＬに調節し、０．２ｍＬをヌードマウスの腋窩および背中に皮下接種し、無菌条件下で直径１ｃｍまで成長したら腫瘍を除去し、１ｍｍ×１ｍｍの腫瘍ブロックにスライスし、ヌードマウスの腋窩および背中に均等に皮下接種して継代培養した。２継代培養後に無菌条件下で腫瘍を除去し、直径１ｃｍまで成長したら、１ｍｍ×１ｍｍの腫瘍ブロックにスライスし、ヌードマウスの腋窩および背中に均等に皮下接種した。腫瘍が１００〜３００ｍｍ^３に成長した７日後に動物のランダムなグループ分けを実施し、表３および表４に示した投薬量および投与方法で尾静脈注射（ｉ．ｖ．）を２日に１回実施した。

５）インジケータおよび効果評価基準
（１）腫瘍体積（ＴＶ）、相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）および相対的腫瘍増殖率：１／５０ｍｍ精度のノギスまたは定規を用いて２日おきに腫瘍の長径および短径を測定し、試験した薬物の抗腫瘍効果を動的に観察した。

腫瘍体積（ＴＶ）を算出する式は：ＴＶ（ｍｍ^３）＝ａ×ｂ^２×π／６であり、式中、ａおよびｂはそれぞれ長径および短径を表す。

式：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０（式中、Ｖ０は投与のためにグループ分けした時間（すなわちｄ０）およびＶｔは測定ごとの各群のＴＶ値を表す）を用いて測定された結果に基づいて、相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出した。

抗腫瘍活性を評価するために使用するインジケータは、以下の計算式を使用する相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）である：

ＴＲＴＶ：治療群の相対的腫瘍体積；ＣＲＴＶ：負の対照群の相対的腫瘍体積。

治癒効果の評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞６０、効果なし；Ｔ／Ｃ（％）≦６０および統計処理後Ｐ＜０．０５、有効。

（２）腫瘍重量の測定および腫瘍阻害率（％）の算出
治療の最後に動物を処分し、腫瘍を切開して除去し、腫瘍を秤量し、写真を撮影した。腫瘍阻害率（％）を以下の式どおりに算出した：

治癒効果の評価基準：腫瘍阻害率（すなわち、腫瘍成長の阻害率）＜４０％、効果なし；腫瘍阻害率≧４０％かつ統計処理後Ｐ＜０．０５、有効。

６）試験結果

図３および表５から、ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２およびＣＯＵＭ−９５などの代表的な化合物ならびに陽性薬物ＭＰＣ−６８２７はすべてマウス結腸癌モデルに対して良好な抗腫瘍活性を示すと結論づけることができる。結腸癌Ｃ２６モデルについての代表的化合物の阻害率は、それぞれ８１．７０％、６０．２６％および７２．６６％であり、マウスは治療中に有意な重量変化を示さなかった。陽性薬物ＭＰＣ−６８２７は７８．６６％の阻害率を有するが、治療中に、マウスは重量が有意に減少し、さらには死亡した。これは、本発明の化合物の毒性が陽性薬物ＭＰＣ−６８２７よりも低く、より良好な抗腫瘍効果を有することを示す。

図４および表６は、ヒト肺癌種Ｈ４６０モデルに基づく複数の代表的な化合物の抗腫瘍活性を示す。図４および表６に示すように、試験結果から、ブランド対照群と比較して、化合物ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−７１、ＣＯＵＭ−７６、ＣＯＵＭ−７９、ＣＯＵＭ−８１、ＣＯＵＭ−８３およびＣＯＵＭ−８７塩酸塩が１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与でヒト肺癌種Ｈ４６０モデルに対して４０％を超える腫瘍阻害率を有し、そしてすべて良好な治療効果を示すことがわかる。ここで、化合物ＣＯＵＭ−８７、ＣＯＵＭ−９２およびＣＯＵＭ−９５は、それぞれ、６９．８８％、７９．１２％および７６．６４％の腫瘍阻害率を有し、より良好な抗腫瘍効果を示す。ブランク対照群と比べて、前記化合物を適用することによる治療中に有意な重量変化は観察されず、このことは、毒性が比較的小さいことを示す。

実施形態１０３：ヒト卵巣がん細胞Ａ２７８０Ｓおよびタキソール耐性細胞Ａ２７８０／タキソールについて腫瘍を有するヌードマウスの腫瘍モデルにおける薬力学

１）化合物：ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２

２）実験動物および培養培地
ＳＰＦレベルのＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（Ｂａｌｂ／Ｃｎｕ／ｎｕ）および白色マウス、メス、４〜６週齢、１８〜２２ｇ、ＢｅｉｊｉｎｇＨｕａｆｕｋａｎｇＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅＣｏ．，Ｉｎｃ．から購入、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｊ）２０１４−００１２。試験条件：ＳＰＦレベルの動物舎、実験動物の使用許可番号：ＳＹＸＫ（Ｊ）２０１５−００２３

変法ＲＰＭＩ１６４０培地はＨｙＣｌｏｎｅから提供された。ＮＷＥ０４１６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１２年５月３１日であり；ＮＹＧ０９２０のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１４年７月３１日であり；ＮＺＧ１１７６のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１であり；ＮＺＧ１１７７のバッチ番号で５００ｍＬの仕様については、有効期限は２０１５年７月３１日である。すべて２〜８℃で保存した。

３）細胞培養
ヒト卵巣がん細胞Ａ２７８０Ｓおよびタキソール耐性卵巣がん細胞Ａ２７８０／タキソールを、１０％ウシ胎仔血清（ＨｏｈｈｏｔＣａｏｙｕａｎＬｖｙｅＢｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．製）ならびに１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ製）中で培養した。対数期の細胞を選択し、それらを０．２５％トリプシンで消化し、計数し、そして単一−細胞懸濁液を、ウシ胎仔血清を含まない培養培地で１×１０^７または６×１０^７細胞／ｍＬに希釈して待機した。

４）接種、グループ分けおよび治療
ヒト卵巣がん細胞Ａ２７８０Ｓおよびタキソール耐性卵巣がん細胞Ａ２７８０／タキソールを無菌条件下で集め、細胞密度を滅菌生理食塩水で５×１０^７細胞／ｍＬに調節し、０．１ｍＬをヌードマウスの腋窩および背中に皮下接種し、無菌条件下で直径１ｃｍに成長したら腫瘍を除去し、１ｍｍ×１ｍｍの腫瘍ブロックにスライスし、そしてヌードマウスの腋窩および背中に均等に皮下接種して継代培養した。１００〜３００ｍｍ^３まで成長した１２日後に動物のランダムなグループ分けを実施した。ブランク対照群については０．２ｍＬ／マウスで尾静脈注射により２日に１回生理食塩水を注射し；ＭＰＣ６８２７群については５ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射により７日に１回ＭＰＣ６８２７を注射し；タキソール群については１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与により２日に１回、３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与により７日に１回タキソールを注射し；ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２を２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射により２日に１回および２０ｍｇ／ｋｇで尾静脈注射により７日に１回注射した。２日おきにマウスの体重を量り、ノギスを使用して腫瘍の長さおよび幅を測定し、薬物投与の２０日後のヌードマウスについて頸椎脱臼を実施し、腫瘍組織を除去し、秤量し、写真を撮影した。最終的に腫瘍阻害率（％）を算出して抗腫瘍効果を評価した。表７は、卵巣がん細胞Ａ２７８０およびＡ２７８０Ｔについての化合物の治療効果のリストである。

表７は、化合物ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２が、タキソールよりも良好な抗腫瘍活性で用量に依存した方法で腫瘍成長を阻害できることを示す。治療では、マウスの体重に有意な変化はなかったが、タキソール群では体重が平均で約２ｇ低下し、このことは、タキソールと比較した場合に化合物ＣＯＵＭ−８７クエン酸塩およびＣＯＵＭ−９２の毒性がより低いことを示す。

実施形態１０４：チューブリンの重合を阻害する化合物の活性
試験法：
試験当日に滅菌水を適用して１００×ＧＴＰ溶液（１００ｍＭ濃度、ＤａｌｉａｎＭｅｉｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈＣｏ．，Ｌｔｄ．から購入したＧＴＰ粉末）を調製した。

チューブリンを細胞骨格から入手し、−８０℃で保存した。氷上に置き、予冷した微小管重合緩衝液（８０ｍＭピペラジン−１，４−ジエタンスルホネート、２ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）テトラ酢酸を含む一般的チューブリン緩衝液、ｐＨ６．９）を適用して、チューブリンを溶解させ、氷上で混合し、３０分から１時間放置して、チューブリンを完全に解重合し；一方、マイクロプレートリーダでの試験のために９６ウェルプレートを予熱し、温度を過程全体で３７℃に調節し、マイクロプレートリーダを適切に、すなわち、動的読み出し値（動的モード）、３４０ｎｍでの吸光度の測定、３０〜６０分の試験期間および１分あたり１回の読み出し設定し；次いで、一部の一般的チューブリン緩衝液を室温に対してバランスをとった。

チューブリンを予冷したＥＰ管に移して、１３，０００ｒｐｍにて４℃で２０分間遠心分離し、混合し、上清をとり、氷上に置いた。タンパク質定量化のためにＢｒａｄｆｏｒｄ試験を適用し、定量化結果に基づいて微小管重合緩衝液を添加してチューブリンの濃度を２ｍｇ／ｍＬに調節した。

試験する化合物を試験濃度の１０倍の濃度で、室温に予熱した一般的チューブリン緩衝液１００μＬ中に混合して、１０×溶液の試験する化合物を生成した。この対照群について等容積比のＤＭＳＯを調製した。化合物を十分溶解させた後に化合物を観察し、分離は起こらず、マイクロプレートリーダから予熱した９６ウェルプレートを取り出し、迅速に１０μＬの対応する１０×溶液を各試験群の化合物中に添加し、次いで９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダに戻して、３７℃でインキュベーションした。

最終濃度が１ｍＭに達するまでチューブリン溶液に１００×ＧＴＰ溶液を添加し、急速に混合した。

９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダから取り出し、迅速に９０μＬチューブリンを各ウェル（サンプルを添加する際に気泡は阻止しなければならない）中に添加した。

９６ウェルプレートをマイクロプレートリーダ中に迅速に入れ、読取を開始した。

図５から、陽性薬物と同様に、化合物ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−９２はインビトロでチューブリンの重合を用量に依存した方法で阻害することができ、化合物は５μＭ濃度である場合、ＭＰＣ６８２７と比較すると匹敵する阻害効果を有し、このことは、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−９２化合物が強力な微小管の重合を阻害する活性を有することを示すと結論づけることができる。

実施形態１０５：化合物のインビトロ抗血管新生活性
コルヒチン結合部位に対して作用する微小管阻害剤は腫瘍に関連する血管を破壊することが多い。それは、この種の腫瘍細胞と腫瘍に関連する血管内皮細胞との両方を死滅させる二重の機序を有すると考えられるためである。化合物の微小管に対する影響は内皮細胞の形態変化につながる。培養したヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を適用することによって８ａのインビトロ抗血管新生活性が観察された。

ＨＵＶＥＣを単離するための培養方法：
関係当局によって認可された後に臨床的供給源から新生児臍帯を入手し、滅菌ＰＢＳ溶液中に入れ、外部にアイスバッグを提供して低温で保持し、そしてクリーンベンチに戻して操作した。鈍針をヒト臍帯静脈に挿入し、汚染血液を浄化するまで滅菌ＰＢＳ溶液で複数回洗浄した。外科用クランプで臍帯の下端を固定し、１ｍｇ／ｍＬ濃度のコラゲナーゼ（Ｒｏｃｈｅから購入）を添加して１５〜２０分間室温で消化し、間隔をあけて臍帯を上下に振った。消化後、下端で外科用クランプを開き、消化液を５０ｍＬ遠心管中に流入させ、そして臍帯を２〜３回滅菌ＰＢＳ溶液で洗浄した。集めた溶液を３分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、上清を捨て、細胞を、様々な成長因子を含むＥＢＭ−２培地（ｌｏｎｚａから購入）で再懸濁させ、３７℃の一定温度、５％ＣＯ_２濃度にてインキュベータ中でインキュベートした。

（１）試験法：ＨＵＶＥＣに関する創傷治癒試験
第３〜第７継代培養世代間でＨＵＶＥＣを集め、それらを６ウェルプレート中に蒔いた。細胞がコンフルエントな細胞の単層を形成しようとした時に、培地を無血清培地に替えて、細胞を６時間飢餓状態にした。中くらいのサイズの滅菌ピペットの先端で細胞を引っ掻き、滅菌ＰＢＳで２回洗浄し、様々な成長因子を含有するＥＢＭ−２培地中に戻して培養を継続し、そして異なる濃度の化合物を同時に添加した。次いで、直ちに顕微鏡下に置き、０時間群として画像化した。細胞の遊走時間は２４時間である。時間が経過したら、固定用に４％パラホルムアルデヒドを塗布し、次いで顕微鏡下に置いて画像化した。各群について３つの異なる顕微鏡視野を選択して、遊走した細胞の数を計数した。

（２）ＨＵＶＥＣに関する血管形成試験
マトリゲル（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）から購入）を４℃に置き、液体状態にし；試験で使用するピペット先端、９６ウェルプレートおよびＥＰ管を予冷した。

マトリゲルを９６ウェルプレート中に５０μＬ／ウェルで添加し、インキュベータ中、３７℃、ＣＯ_２濃度で４５分間インキュベートして凝固させた。第３〜第７継代培養世代でＨＵＶＥＣを集め、１０，０００細胞／ウェルでマトリゲルを予め蒔いた９６ウェルプレート中に蒔き、そして化合物を異なる濃度で同時に添加した。８時間後、４％パラホルムアルデヒドを塗布して固定し、顕微鏡下に置いて画像化した。各群について３つの異なる顕微鏡視野をランダムに選択して、形成された空洞構造の数を計数した。

創傷治癒試験および血管形成試験をＨＵＶＥＣで実施した。図６で示すように、創傷治癒試験において、細胞遊走の２４時間後に、溶媒対照群のスクラッチＨＵＶＥＣは初期スクラッチと比較して強い遊走活性を示す。ＭＰＣ−６８２７と同様に、化合物ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−７９はすべて用量に依存してＨＵＶＥＣの遊走を阻害する。化合物ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５およびＣＯＵＭ−８７は、１０ｎＭの最大試験濃度でＨＵＶＥＣの遊走を完全に阻害する。血管形成試験では、８時間の治療後、溶媒対照群の細胞は充分に環状構造を形成し、一方、ＭＰＣ−６８２７のように、化合物ＣＯＵＭ−９２、ＣＯＵＭ−９５、ＣＯＵＭ−８７およびＣＯＵＭ−７９はすべて用量に依存してＨＵＶＥＣの血管形成を阻害する。ＨＵＶＥＣは高濃度の化合物を含む完全に分散した形態である。血管に関連する一連の試験は、前記化合物が抗血管新生活性を有することを証明する。

強力な抗腫瘍活性に加えて、本発明の化合物はまた、複数の腫瘍細胞株について０．０１〜５ｎＭのＩＣ５０値、微小管重合に対するより良好な阻害、多様な生物学的活性および低毒性および良好な溶解度も有する。

Claims

式Ｉで示される構造式を有する、４−置換クマリン誘導体：

式中、
Ｒ_１は置換飽和もしくは不飽和５〜１２員ヘテロ環または

であり；前記ヘテロ環のヘテロ原子は、Ｎ、ＯまたはＳであり；前記ヘテロ環上の置換基は、

Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_３〜Ｒ_５は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである。
Ｒ_１が、置換飽和もしくは不飽和５〜１２員ヘテロ環または

であり；ヘテロ環のヘテロ原子が、Ｎ、ＯまたはＳであり；ヘテロ環上の置換基が、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１およびＲ_２２が各々独立して、

であり；
Ｒ_２３がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項３に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項５に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項７に記載の−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

であり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が、

であり；
Ｒ_２１〜Ｒ_２３が各々独立して、

またはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

であり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項２に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が

であり；
Ｒ_２１およびＲ_２２が各々独立して、

であり；
Ｒ_２３がＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_３〜Ｒ_５が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、

−ＮＨ_２または

であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

であり；
Ｒ_１０が

であり；
Ｒ_１１がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１８がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項１０に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が置換不飽和５員ヘテロ環である場合に、前記クマリン誘導体の前記構造式が、式ＩＩで示され：

式中、
ＡはＯまたはＳであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_６〜Ｒ_９は各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１２に記載の４−置換クマリン誘導体。
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１３に記載の４−置換クマリン誘導体。
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

またはハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１４に記載の４−置換クマリン誘導体。
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

であり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１５に記載の４−置換クマリン誘導体。
ＡがＯまたはＳであり；
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシまたは−Ｈであり；
Ｒ_６〜Ｒ_９が各々独立して、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、

であり；
Ｒ_１９およびＲ_２０が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項１６に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が

であり；
Ｒ_３が−Ｈであり；
Ｒ_４がメトキシであり；
Ｒ_５が

である場合に、前記クマリン誘導体の前記構造式が、式ＩＩＩで示され：
式中、
Ｒ_２は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_１０は、

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６は各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

である、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈ、

Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ_１０が

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

である、請求項１８に記載の４−置換クマリン。
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１０が

であり；ｘ＝１〜４、ｙ＝１〜４であり；
Ｒ_１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは−ＮＨ_２であり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−Ｈまたは

である、請求項１９に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１０が、

であり；ｘ＝１〜２、ｙ＝１〜２であり；
Ｒ_１２が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

である、請求項２０に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_２がＣ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｈまたは

であり；
Ｒ_１０が

であり；
Ｒ_１２がＣ１〜Ｃ１０アルキル、

ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

であり；
Ｒ_１３がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されたフェニルまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ_１４〜Ｒ_１６が、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、同時に−Ｈではないとし；
Ｒ_１７がＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｈまたは

である、請求項２１に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１が

であり、
Ｒ_３が−Ｈであり、
Ｒ_４がメトキシであり、
Ｒ_５が

である場合に、前記クマリン誘導体の前記構造式が、式ＩＶで示され：

式中、
Ｒ_１１はＣ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、

または−ＮＨ_２であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１８はＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項１に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１８がＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲンまたは−Ｈである、請求項２３に記載の４−置換クマリン誘導体。
Ｒ_１１が、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、

Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲンで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは

であり；ｚ＝１〜１０であり；
Ｒ_１８がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｈである、請求項２４に記載の４−置換クマリン誘導体。
以下の構造式を有する、４−置換クマリン誘導体：
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体の薬剤的に許容される塩。
活性成分、即ち、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩と、薬剤的に許容される担体と、から構成される、合剤。
錠剤、経口剤、坐剤、滴丸（ｄｒｉｐｐｉｎｇｐｉｌｌ）、輸液、注射液、注射用凍結乾燥粉末、カプセル、エアゾル、分散性錠剤および軟膏を包含し、また様々な持続放出／制御放出製剤またはナノ製剤を包含する薬剤的に許容される製剤の形態で存在する、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩。
腫瘍治療のための薬物の調製における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩の使用であって、前記腫瘍が、白血病、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、黒色腫、膵がん、リンパ腫、乳がん、胃がん、脳がん、肺がん、肝臓がんまたは結腸がんのいずれかである、前記使用。
請求項１〜２６のいずれかに記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩の、感受性および薬剤抵抗性腫瘍細胞を治療するための薬物の調製における使用。
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の４−置換クマリン誘導体または請求項２７に記載の塩の、炎症を治療するための薬物の調製における使用。