JP2018513171A - Ｌ−オルニチンフェニルアセテート製剤 - Google Patents

Abstract

本出願のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤およびそれを調製する方法を対象とする。この経口製剤は、様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア血症を処置するためのＬ−オルニチンフェニルアセテートの、標準的な静脈内投与とは異なる代替的な投与経路を提供する。

Description

先行出願の参照による組み込み
本出願は、２０１５年４月２０日出願の米国仮特許出願第６２／１５０，２３８号、２０１５年４月２１日出願の米国仮特許出願第６２／１５０，６７６号、２０１５年８月２８日出願の米国仮特許出願第６２／２１１，６１９号、２０１５年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６２／２５５，３００号、および２０１６年１月８日出願の米国仮特許出願第６２／２７６，７５４号に基づく優先権の利益を主張するものであり、これらの出願は全て、参照により全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

本出願は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤を含む医薬組成物、ならびに、様々な急性および慢性の肝疾患ならびに障害、例えば急性肝不全、肝硬変、肝代償不全、門脈圧亢進症、肝性脳症を有する患者、または尿素サイクル異常症患者の高アンモニア血症を処置するための投与の方法および使用に関する。

慢性肝疾患は、肝組織が時間と共に漸進的に破壊され、それにより、健常で再生する肝組織が瘢痕および壊死組織にゆっくりと置き換えられることを特徴とする。これは肝硬変として知られている。正常な肝機能が損なわれ、瘢痕組織により、肝臓を通る血流が次第に減少する。正常な再生する肝組織が失われるため、栄養素、ホルモン、薬物、および毒素が効果的に処理されなくなる。これは、腸管を通して吸収されるタンパク質の異常なクリアランスによるアンモニアの蓄積、血液中にビリルビンを蓄積させ黄疸の生成につながる異常排泄、腹部における流体の蓄積（腹水貯留）につながる類洞圧の増加、ならびに、瘢痕化した肝組織が血流への障壁となり、門脈血圧の増加および食道静脈瘤につながる門脈圧亢進症（および門脈大循環シャント）を含む症状をもたらし得る。

慢性肝疾患患者は、かなり安定な臨床状態にあり、症状をほとんどまたは全く示さない場合がある。しかしながら、そのような患者には、肝不全の急性増悪を引き起こし得る、患者の状態の急激な悪化のリスクがある。このような、肝臓が低下したレベルではあるが機能することのできる「代償性」状態から、肝機能が働かない「非代償性」状態への推移には、誘発事象の影響が関与する。慢性肝疾患に関連付けられる誘発事象としては、胃腸出血、感染症（敗血症）、門脈血栓症、および脱水症が挙げられる。

肝性脳症（ＨＥ：Hepatic encephalopathy）は、非代償性肝硬変の一般的な合併症であり、肝臓移植後でさえも生存期間に著しい悪影響を及ぼし、認知機能の不可逆的な機能障害に関連付けられている。硬変を有する対象のうち推定６０〜７０％が、少なくともわずかな神経認知機能障害の徴候を有し、ＨＥは、入院した対象における主要な診断である。顕性のＨＥは、硬変集団においておよそ３０％の有病率を有し、米国における年間約１５０，０００件の入院の主要因である。

肝性脳症（ＨＥ）は、急性または慢性の肝疾患および自発性門脈体静脈シャントなどの多様な臨床的状況において起こる複雑な精神神経障害である。肝性脳症の初期には、集中力低下、錯乱、および失見当識などのわずかな精神的変化が起こる。重度の症例では、肝性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹（脳浮腫）、および死に至る場合がある。慢性肝疾患の結果としてＨＥを発症する患者の場合、ＨＥの発病は、胃腸出血、敗血症（感染症）、門脈血栓症、または脱水症などの臨床的な誘発事象の結果であることが多い。

胃腸出血および門脈大循環シャントは、通常は肝臓によって代謝される毒性物質が肝臓を迂回し、体循環に入り、血液脳関門を横断して、中枢神経系に直接的または間接的な神経毒性作用を及ぼすことを可能にする。アンモニアの蓄積は、肝性脳症の進行および多臓器不全（呼吸不全、循環不全、腎不全）において重要な役割を果たすと考えられている。アンモニアに加えて、胃腸出血後間もなく発症する敗血症（または細菌性腹膜炎）もまた、肝性脳症をもたらす要因である可能性が高い。

肝代償不全は次に、多臓器不全および肝性脳症を引き起こし得る。肝性脳症の初期には、集中力低下、または単純な物体を構築する能力の低下などのわずかな精神的変化が起こる。重度の症例では、肝性脳症は、昏迷、昏睡、脳腫脹、および死に至る場合がある。

尿素サイクル異常症または尿素サイクル欠損症は、血流からのアンモニアの除去を担う尿素サイクル中の酵素のうちの１つの欠乏によって生じる遺伝性障害である。通常、尿素は尿中に運ばれ、身体から除去される。尿素サイクル異常症では、窒素が毒性物質であるアンモニアの形態で蓄積し、身体から除去されない。この状態の管理には、フェニル酪酸ナトリウムが使用され得ると報告されている。例えば、Batshaw, M. L. et al., “Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later,”J. Pediatr. (2001) 138 (1 Suppl): S46-S55を参照されたい。

肝性脳症患者のための一般的療法は、アンモニアの濃度を低下させる方略を含む。これには、食物タンパク質摂取量の制限、ラクツロース、ネオマイシン、Ｌ−オルニチンＬ−アスパラギン酸塩（ＬＯＬＡ：L-ornithine L-aspartate）、または安息香酸ナトリウムの投与、および洗浄浣腸が含まれる。現在、尿素サイクル異常症（ＵＣＤ：urea cycle disorder）に起因する高アンモニア血症の処置のためのアンモニア捕捉剤（結合剤）として、フェニル酢酸を含有する市販品（例えば、ＡＭＭＯＮＵＬ（登録商標））、またはフェニル酢酸のプロドラッグ、例えばフェニル酪酸（ＢＵＰＨＥＮＹＬ（登録商標））もしくはグリセロールフェニル酪酸（ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標））が存在する。ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）もまた、臨床治験で評価され、肝性脳症の処置のための予備的効力を示している。例えば、Rockey D. et al., “Randomized, Double-Blind, Controlled Study of Glycerol Phenylbutyrate in Hepatic Encephalopathy,” Hepatology, 2014, 59(3):1073-1083を参照されたい。加えて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、高アンモニア血症および肝性脳症の有効な処置となることが報告されている。Ｊａｌａｎらは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートがアンモニア低下に有用であることをデータが示した臨床研究を報告した。Jalan et al., “L-Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy,” Med Hypotheses 2007; 69(5):1064-69を参照されたい。また、米国特許出願公開第２００８／０１１９５５４号、同第２０１０／０２８０１１９号、および同第２０１３／０２１１１３５号を参照されたい。これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは現在、急性肝性脳症の処置のための二重盲検プラセボ対照の第２ｂ相臨床治験段階にある。中間解析は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの有望な処置効果、および急性肝性脳症患者の回復にかかる時間の短縮を示唆した。２０１５年４月１日のＯｃｅｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．のプレスリリースを参照されたい。

典型的に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、水または水溶液中での優れた溶解性を有する。急性または慢性の肝疾患を処置するためのＬ−オルニチンフェニルアセテートの公知の臨床研究の全てにおいて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、一定期間、例えばヒト研究において１日から最長５日間にわたる静脈内注入によって投与されている。患者の利便性を向上させるために代替的な投与経路を開発する必要が存在する。

本明細書において使用される節の見出しは、構成のみを目的とするものであり、記載される主題を限定するものと解釈されてはならない。

本出願のいくつかの実施形態は、約２．０ｇ〜約１０．０ｇの経口投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、経口投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす。ある実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口投与量は、約５．０ｇ〜約８．０ｇである。

本出願のいくつかの実施形態は、有効量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって、経口投与の際にＬ−オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有する、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本経口医薬製剤は、コアと、コア上の１つまたは複数の制御放出コーティング層とを含み、コアは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含み、制御放出コーティング層は、１種または複数種のポリマーを含む。

本出願のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む経口医薬製剤を投与することを含む、高アンモニア血症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、投与後にＬ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出をもたらす。いくつかの他の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口医薬製剤は、投与後にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出をもたらす。いくつかの実施形態では、対象は急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変または肝代償不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さらにいくつかの実施形態では、対象は門脈圧亢進症を有する。

押出球形化プロセスによって生成された滑らかで球状の一貫性のあるコーティングを有する、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤の粒子の顕微鏡画像である。 様々なコーティング押出成形物に関するフェニルアセテートの生体外溶解プロファイルを示す線グラフである。 製剤３、５、および６の制御放出Ｌ−オルニチンフェニルアセテート、ならびに即時放出Ｌ−オルニチンフェニルアセテート溶液の経口投与後の、Ｌ−オルニチン（ＯＲＮ）、フェニルアセテート代謝物であるフェニル酢酸（ＰＡＡ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の生体内薬物動態プロファイルを示す棒グラフである。 製剤３、５、および６の制御放出Ｌ−オルニチンフェニルアセテート、ならびに即時放出Ｌ−オルニチンフェニルアセテート溶液の経口投与後の、ビーグル犬におけるフェニル酢酸（ＰＡＡ）の生体内薬物動態プロファイルを示す線グラフである。 製剤３、５、および６の制御放出Ｌ−オルニチンフェニルアセテート、ならびに即時放出Ｌ−オルニチンフェニルアセテート溶液の経口投与後の、ビーグル犬におけるフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の生体内での代替の薬力学プロファイルを示す線グラフである。 ＵＳＰ装置２パドル法を使用した製剤Ｄの生体外溶解プロファイルの製剤Ａとの比較を示す線グラフである。 ＵＳＰ装置２パドル法を使用した製剤Ｅの生体外溶解プロファイルの製剤Ｃとの比較を示す線グラフである。 製剤Ｄの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ：Scanning Electron Micrograph）の画像である。 製剤Ｅの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の画像である。 制御放出製剤Ａ、Ｂ、およびＣ、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）、ならびにＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口製剤の投与後の、ヒトにおけるフェニル酢酸（ＰＡＡ）の生体内血漿中薬物動態プロファイルを示す線グラフである。 制御放出製剤Ａ、Ｂ、およびＣ、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）、ならびにＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口製剤の投与後の、ヒトにおけるフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の生体内での代替の血漿中薬力学プロファイルを示す線グラフである。

本出願のいくつかの実施形態は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤を対象とする。いくつかの実施形態は、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）と比較して大幅に低い用量で同等のフェニルアセテートを使用した低用量製剤を提供する。いくつかのそのような実施形態は、即時放出製剤である。他の実施形態は、多粒子（multi-particulate）制御放出系を提供する。この系は、胃腸（GI）通過時間および放出プロファイルの可変性を低下させる。これはまた、薬物負荷がより分散するため、高い局所的な薬物濃度に対する影響を最小限に抑える。多粒子制御放出系の追加の利点としては、用量の柔軟性、および高い用量または負荷率のＬ−オルニチンフェニルアセテートの投与しやすさが挙げられる。

低用量製剤
本出願のいくつかの実施形態は、約２．０ｇ〜約１０．０ｇの投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本製剤は、投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす（例えば、液体溶液の形態におけるＩＶ製剤または即時放出経口製剤）。他の実施形態は、例えば後述の制御放出経口製剤を使用することによる制御放出プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約２．０ｇ、約２．５ｇ、約３．０ｇ、約３．５ｇ、約４．０ｇ、約４．５ｇ、約５．０ｇ、約５．５ｇ、約６．０ｇ、約６．５ｇ、約７．０ｇ、約７．５ｇ、約８．０ｇ、約８．５ｇ、約９．０ｇ、約９．５ｇ、もしくは約１０．０ｇの投与量、または前出の値のいずれか２つによって定義される投与量範囲（例えば、５．０ｇ〜８．０ｇ）である。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、単一の単位剤形である。いくつかの他の実施形態では、本医薬製剤は、２つ以上の単位剤形（すなわち、分割用量）である。例えば、経口投与量が約５．０ｇである場合、それは、それぞれが約１．２５ｇまたは１．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含有する４つまたは５つの錠剤の形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、単位剤形は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である。いくつかの実施形態では、本製剤は、２４時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。

本明細書に記載される低用量医薬製剤は、任意の好適な経路によって投与されてよく、例えば、経口、静脈内、胃内、腹腔内、または血管内の経路によって投与されてもよい。好ましい一実施形態において、Ｌ−オルニチンの医薬製剤は、経口剤形である。別の実施形態では、本医薬製剤は、静脈内剤形である。

制御放出製剤
本出願のいくつかの実施形態は、有効量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって、経口投与の際にＬ−オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有する、経口医薬製剤に関する。いくつかの実施形態では、本経口医薬製剤は、コアと、コア上の１つまたは複数のコーティング層とを含み、コアは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含み、コーティング層は、１種または複数種のポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、ポリマーは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、アクリレートポリマーもしくはコポリマー、または天然もしくは合成のガムから選択される。いくつかのそのような実施形態では、ポリマーは、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロースである。一実施形態において、ポリマーは、エチルセルロースである。いくつかの他の実施形態では、ポリマーは、アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーから選択される。一実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの中性コポリマーである、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０ Ｄである。

いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、または流動性粉末の形態である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、ペレットの形態である。ペレットの平均サイズは、直径約１００μｍ〜約１０００μｍの間、好ましくは約２００μｍ〜約９００μｍの間、より好ましくは約２００μｍ〜約８００μｍの間である。一実施形態において、ペレットの平均サイズは、直径約２００μｍ〜約６００μｍの間である。一実施形態において、ペレットの平均サイズは、直径約２００μｍ〜約４００μｍの間である。別の実施形態では、ペレットの平均サイズは、直径約３００μｍ〜約６００μｍの間である。なおも別の実施形態では、ペレットの平均サイズは、直径約５００μｍ〜約８００μｍの間である。いくつかの実施形態では、ペレットまたは流動性粉末は、小袋で提供される。いくつかの実施形態では、制御放出医薬製剤は、単一の単位剤形である。いくつかの他の実施形態では、制御放出医薬製剤は、２つ以上の単位剤形である。

いくつかの実施形態では、制御放出経口医薬製剤は、約０．１ｇ〜約２５．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、約１．０ｇ〜約２０．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのさらなる実施形態では、本製剤は、約２．０ｇ〜約１５．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのなおもさらなる実施形態では、本製剤は、約４．０ｇ〜約１０．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。いくつかのなおもさらなる実施形態では、本製剤は、約５．０ｇ〜約８．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。一実施形態において、本製剤は、約２０．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。一実施形態において、本製剤は、約１５．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。一実施形態において、本製剤は、約１０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。

本明細書に記載される経口医薬製剤は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出プロファイルをもたらす。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、ＵＳＰ装置２パドル法によって測定した場合に、約５％〜約３０％の間のＬ−オルニチンフェニルアセテートが２時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、ＵＳＰ装置２パドル法によって測定した場合に、約１５％〜約８０％の間のＬ−オルニチンフェニルアセテートが４時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、ＵＳＰ装置２パドル法によって測定した場合に、約５０％〜約９５％の間のＬ−オルニチンフェニルアセテートが６時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する。

いくつかの実施形態では、本制御放出製剤は、２４時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本制御放出製剤は、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。

処置の方法
本出願のいくつかの実施形態は、高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、有効量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤を経口投与することを含む、高アンモニア血症を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、対象は急性肝不全または慢性肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝硬変または肝代償不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は肝性脳症を有する。さらにいくつかの実施形態では、対象は門脈圧亢進症を有する。いくつかの実施形態では、対象は尿素サイクル異常症を有する。

いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約９００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ〜約８００ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７００ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。いくつかのなおもさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。一実施形態において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。別の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、１日当たり約０．１ｇ〜約５０．０ｇ、１日当たり約１．０ｇ〜約４０．０ｇ、１日当たり約５．０ｇ〜約３０．０ｇ、１日当たり約１０．０ｇ〜約２５．０ｇ、または１日当たり約１５．０ｇ〜約２５．０ｇの量で投与される。いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、少なくとも１日１回の投与用である。いくつかのさらなる実施形態では、本医薬製剤は、１日２回または３回の投与用である。一実施形態において、本製剤は、１日３回の経口投与用である。

いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約２．０ｇ〜約１０．０ｇの量の単回用量として投与される。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、約５．０ｇ〜約８．０ｇの量の単回用量として投与される。いくつかのそのような実施形態では、そのような量のＬ−オルニチンフェニルアセテートを含有する医薬製剤は、２つ以上の単位剤形である。例えば、いくつかの実施形態は、それぞれが約０．７５ｇ〜約２．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む３〜６つの単位剤形、またはそれぞれが約１．０ｇ〜約１．５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む約３〜５つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態は、それぞれが約１．２５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む４つの単位剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態は、それぞれが約１．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む５つの単位剤形を投与することを含む。一実施形態において、本医薬製剤は、１日３回投与される。例えば、複数の単位剤形が一度に投与される場合、その複数の単位剤形の投与が１日３回繰り返される。

いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンの血漿Ｃｍａｘは、約１０ｍｇ／Ｌ〜約６０ｍｇ／Ｌ、約１２ｍｇ／Ｌ〜約５０ｍｇ／Ｌ、または約１５ｍｇ／Ｌ〜約４０ｍｇ／Ｌである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｌ−オルニチンの血漿Ｃｍａｘは、約１８．０ｍｇ／Ｌ〜約３５．０ｍｇ／Ｌである。

いくつかの実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約１５ｍｇ／Ｌ〜約１２０ｍｇ／Ｌの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約１５ｍｇ／Ｌ〜約５５ｍｇ／Ｌである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約２０ｍｇ／Ｌ〜約１００ｍｇ／Ｌである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約４０ｍｇ／Ｌ〜約９０ｍｇ／Ｌである。いくつかのさらなる実施形態では、代謝物であるフェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘは、約５０ｍｇ／Ｌ〜約９０ｍｇ／Ｌである。

いくつかの実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約１５ｍｇ／Ｌ〜約７５ｍｇ／Ｌの範囲である。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約１５ｍｇ／Ｌ〜約３５ｍｇ／Ｌである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約２０ｍｇ／Ｌ〜約６０ｍｇ／Ｌである。いくつかのそのような実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約２５ｍｇ／Ｌ〜約５０ｍｇ／Ｌである。いくつかのさらなる実施形態では、代謝物であるフェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘは、約３０ｍｇ／Ｌ〜約４５ｍｇ／Ｌである。

いくつかの実施形態では、本医薬製剤は、２４時間で約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、または約９０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。いくつかのさらなる実施形態では、本医薬製剤は、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす。

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。「含む（including）」という用語ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」、および「含んだ（included）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。「有する（having）」という用語ならびに「有する（have）」、「有する（has）」、および「有した（had）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される場合、移行句においてか請求項本文においてかを問わず、「含む（comprise(s)）」および「含む（comprising）」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されるものとする。すなわち、上記の用語は、「少なくとも〜を有する（having at least）」または「少なくとも〜を含む（including at least）」という表現と同義的に解釈されるものとする。例えば、あるプロセスとの関連で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、そのプロセスが、列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、製剤、またはデバイスとの関連で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、その化合物、組成物、製剤、またはデバイスが、列挙された特徴または構成要素を少なくとも含むが、追加の特徴または構成要素を含んでもよいことを意味する。

本明細書で使用される場合、系統的な一般的略語は以下のように定義される。
ＡＵＣ：曲線下面積
ＡＵＣ_０→ｔ：時間＝０（ゼロ）から最後の数量化可能な濃度の時間までの濃度対時間曲線下面積
ＡＵＣ_０→∞：無限時間まで外挿した血漿濃度時間曲線下面積
Ｃ_１２：薬物投与後１２時間における薬物濃度
ＣＬ：コートレベル
Ｃｍａｘ：最大血漿濃度
ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
Ｈｒ：時間
ＩＲ：即時放出
ＭＣＣ：微結晶セルロース
ＯＲＮ：オルニチン
ＰＡＡ：フェニル酢酸（または共役塩基であるフェニルアセテート）
ＰＡＧＮ：フェニルアセチルグルタミン
ＰＤ：薬力学的な
ＰＫ：薬物動態学的な
ＳＥＭ：走査電子顕微鏡写真

本明細書で使用される「即時放出」という用語は、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、投与後の比較的短い期間における剤形からの薬物の放出を含む。

本明細書で使用される「制御放出」という用語および「長期放出」という用語はそれぞれ、当業者により理解されるその通常の意味を有し、したがって、非限定的な例として、長期間にわたる剤形からの薬物の制御放出を含む。例えば、いくつかの実施形態では、制御放出製剤または長期放出製剤は、比較可能な即時放出形態の放出速度よりも実質的に長い放出速度を有するものである。これら２つの用語は互換的に使用することができる。

本明細書で使用される「フェニル酢酸」という用語は、ベンゼン酢酸または２−フェニル酢酸としても知られている。これは、次の化学構造を有する。

本明細書で使用される「フェニルアセテート」という用語は、次の化学構造を有するフェニル酢酸のアニオン型を指す。

本明細書で使用される「Ｌ−オルニチンフェニルアセテート」という用語は、Ｌ−オルニチンカチオンおよびフェニルアセテートアニオンからなる化合物を指す。これは、次の化学構造を有する。

本明細書で使用される「フェニルアセチルグルタミン」という用語は、フェニル酢酸とグルタミンとの共役によって形成される生成物を指す。これは、ヒトの尿中に見られる一般的な代謝物である。これは、次の化学構造を有する。

本明細書で使用される「コートレベルの割合」という用語は、完成した粒子の全質量中の粒子コーティングの重量パーセントを指す。例えば、１５％ＣＬの押出成形物とは、粒子のコーティングが、完成した粒子の全質量の約１５重量％を構成することを意味する。

本明細書で使用される場合、「フェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの２４時間の変換率」という用語は、患者に投与されたフェニルアセテートのうち、２４時間にわたり尿中で採取されるフェニルアセチルグルタミンに変換される質量パーセントを指す。

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質にそのような媒体および薬剤を使用することは、当該技術分野で周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、処置用の組成物または製剤におけるその使用が想定される。補足的な活性成分を組成物または製剤に組み込むこともできる。加えて、当該技術分野で一般的に使用されるものなどの様々なアジュバントが含まれてもよい。これらおよび他のかかる化合物は、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJの文献に記載されている。様々な成分を医薬組成物に含める際の検討事項は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Pressに記載されている。

「薬学的に許容される塩」という用語は、好ましい実施形態の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、かつ生物学的または別様に望ましくないことのない塩を指す。多くの場合、好ましい実施形態の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩が特に好ましい。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際公開第８７／０５２９７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、多くのそのような塩が当該技術分野で知られている。

本明細書で使用される「対象」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、もしくはトリ、例えばニワトリ、ならびにいかなる他の脊椎動物または無脊椎動物をも意味する。

本明細書で使用される「処置する（Treat）」、「処置（treatment）」、または「処置すること（treating）」は、予防的および／または治療的な目的で医薬組成物／製剤を投与することを指す。「予防的処置（prophylactic treatment）」という用語は、疾患を未だ患ってはいないが、特定の肝疾患にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある患者を処置することにより、その処置が、患者が肝疾患を発症する可能性を低減させることを指す。「治療的処置（therapeutic treatment）」という用語は、肝疾患を既に患っている患者に処置を施すことを指す。

本明細書に記載される組成物または製剤は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、適正な医療行為により、単回投与において、動物、好ましくは哺乳動物の対象に投与するのに好適である量の化合物を含有する、組成物／製剤である。しかしながら、単回または単位の剤形の調製は、その剤形が１日当たり１回もしくは治療の過程において１回投与されること、またはその単位剤形が単回で投与される用量の全てを含有することを暗示しない。そのような剤形は、１日当たり１回、２回、３回、またはそれ以上投与されることが想定され、単回投与は特に除外されないものの、治療の過程中で２回以上与えられてもよい。加えて、意図される全用量を達成するために、複数の単位剤形が実質的に同時に投与されてもよい（例えば、完全な用量を達成するために、２つ以上の錠剤が患者により嚥下されてもよい）。本製剤が治療の全過程を特に想定しないこと、およびそのような決断が製剤化ではなく処置の技術分野における当業者に委ねられることは、当業者であれば認識するであろう。

製造の方法
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口製剤の開発における主な課題としては、ＡＰＩの高い用量（例えば、約２０ｇ／日）、高いＡＰＩの溶解性、短いＡＰＩの半減期（例えば、フェニル酢酸は、約９０分の短い半減期を有する）、味／臭気のマスキング、美味性、および耐アルコール性が挙げられる。特に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの高い溶解性は、ＡＰＩの溶解が速いことから、制御放出製剤を非常に困難なものとする。極端に高い浸透圧がコーティング内部で高まり、コーティング膜がその力に耐えるほど十分に強くなければコーティング膜を破裂させ得る。

本明細書において詳解されるように、本出願の実施形態は、主な課題の一部または全てに対処するような多粒子制御放出経口製剤系の使用に関する。この系は、コアと、コア上の１つまたは複数のコーティング層とを含む。

コアの組成およびプロセス
コアは、ＡＰＩであるＬ−オルニチンフェニルアセテートと１種または複数種の賦形剤とを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートがコア賦形剤と混合されて、顆粒が形成される。いくつかの他の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、例えば噴霧積層によって、不活性なコア（賦形剤のみからなる）に層として適用される。いくつかの他の実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートは、粒子形態のイオン交換樹脂と合わせられる。

顆粒化プロセスは、流動床または高せん断造粒機でＬ−オルニチンフェニルアセテートを賦形剤と合わせるステップを含む。このプロセスは、粗く多孔質で不規則な形状の粒子をもたらす。Ｇｌａｔｔの専門の顆粒化技術の使用は、標準的な顆粒化プロセスを改善し、高い薬物負荷を有する均一な球状の顆粒の形成をもたらす。

あるいは、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートと賦形剤とを合わせてプラスチック生地を作り、押し出し、押出成形物を球形化するステップを含む、押出球形化プロセスを使用してもよい。このプロセスでは、幾分か球状の粒子が生成される。

噴霧積層プロセスは、流動床コーティング作業によって不活性の球状コア上にＬ−オルニチンフェニルアセテートの層を堆積させるステップを含む。このプロセスは、球状粒子をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートのコーティング溶液を形成するために、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、任意選択により親水性ポリマーを含む溶媒中にまず溶解される。次に、かかるコーティング溶液が不活性なコア上に噴霧される。親水性ポリマーの非限定的な例としては、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプンおよび誘導体、天然もしくは合成のガムから選択される化合物が挙げられる。一実施形態において、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。本明細書に記載される不活性なコアの非限定的な例としては、Ａｓａｈｉ−ＫａｓｅｉのＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）などの微結晶セルロース球、およびＣｏｌｏｒｃｏｎのＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）などの糖／デンプン球が挙げられる。

溶融噴霧凝結プロセスは、溶融ワックス状の基質にＬ−オルニチンフェニルアセテートを包埋し、噴霧および冷却して球状粒子を得るステップを含む。

いくつかの実施形態では、標準的な顆粒化プロセスにより生成された顆粒は、コーティングに適当な基質ではない場合がある。顆粒化により生成された粒子は、粗い表面を有する本質的に多孔質で不規則な形状の粒子である。こうした場合では、より均一なコア顆粒をもたらすために、噴霧積層および押出球形化などのプロセスが使用され得る。図１Ａおよび図１Ｂを参照されたい。図１Ｂは、１２２μｍ〜１２６μｍの間のコーティング厚さを有する最終的な粒子を示す。

図２は、様々なコーティングされたエチルセルロース押出成形物のフェニルアセテートの溶解プロファイルを例示する。特に、「％ｌ．ｃ．」とは、表示量パーセント（percent label claim）を指す。これは、溶解容器内で所与の時点において溶解している全用量の割合である。溶解試験は、ＵＳＰ、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ７１１に記載のように、装置２パドル法を使用して行った。図２は、異なる割合のコートレベル（ＣＬ）を有する４つの異なるコーティング押出成形物である、１５％ＣＬ、２５％ＣＬ、３０％ＣＬ、および３５％ＣＬの押出成形物の溶解プロファイルを示す。これらの溶解プロファイルは、使用されるコーティングの割合が高いほど放出速度が遅いことを示唆する。これらの生体外データは、１日２回（BID）の投薬プロファイルが実現可能であることを示唆する。

コーティングの組成およびプロセス
本明細書において詳解されるように、多粒子制御放出経口製剤系は、コア上の１つまたは複数のコーティング層を含む。いくつかの実施形態では、コーティング組成物は、制御放出をもたらすために、セルロース誘導体、例えばエチルセルロースを含む。あるいは、ポリメタクリル酸（Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ）を分散液中または溶媒ベースのいずれかで使用することもできる。本出願で使用することのできる他のポリマーとしては、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、酢酸セルロース、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマーまたはコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリメタクリル酸、天然または合成のガムが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、水系コーティング製剤は問題となる場合がある。Ｌ−オルニチンの高い水溶性は、コーティングプロセス中にＡＰＩをコーティング中に溶解させ、コーティングの多孔性を効果的に増加させる。溶媒系コーティングは、良好な代替的手法である。

コーティング層は、様々なプロセスによってコアに適用することができる。流動床コーティングプロセスは、粒子を空気の流れに再循環させ、コーティング剤を粒子上に噴霧して、コーティングを徐々に堆積させるステップを含む。噴霧ステップは、頂部噴霧、底部噴霧、接線噴霧などによって行うことができる。あるいは、コーティング層は、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスによってコア上に適用されてもよい。Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスは、底部噴霧流動床コーティングの変形であり、薬学的用途で広く使用されている。

いくつかの実施形態では、２つ以上のコーティング層が使用され得る。複数のコーティング層は、封止コーティング、制御コーティング、および／または腸溶コーティングを含み得る。追加のコーティングは、製品特性を付加または増補すること、例えば、耐アルコール性を向上させることができる。例えば、腸溶コーティングは、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））もしくはコポリマー、またはセルロースアセトフタレートなどのセルロース誘導体を含み得る。

最終的な製品特性に影響し得る他の要素としては、コーティング厚さ、可塑剤の種類および濃度、細孔形成剤または他の添加剤、ならびにプロセス変数（噴霧速度、乾燥時間、温度など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、平均コーティング厚さは、約１０μｍ〜約５００μｍ、約２５μｍ〜約２５０μｍ、または約５０μｍ〜約１２５μｍである。

いくつかの実施形態では、制御放出経口製剤は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテート粒子を様々なコーティングと合わせることによって調製され得る。これにより、所望の持続可能な曝露を達成するように最終的な制御放出製剤の薬物動態プロファイルを調節することが容易になる。

薬学的に許容される担体またはその賦形剤として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；香味剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；パイロジェンフリー水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。

経口製剤錠剤の賦形剤または担体の非限定的な例は、不活性希釈剤と薬学的に適合性のある従来のアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロースなど；デンプン、ゼラチン、およびスクロースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの潤滑剤を含む。二酸化ケイ素などの滑剤を使用して、粉末混合物の流動性を向上させることができる。ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を外観のために添加してもよい。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実香料などの甘味料および香味剤は、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的に、上記に開示される１種または複数種の固体希釈剤を含む。

いくつかの実施形態では、本経口製剤は、ペレットまたは流動性粉末の形態であってもよい。特に、ペレットまたは流動性粉末は、経口投与のための小袋にさらに詰め込まれてもよい。いくつかの実施形態では、ペレットまたは流動性粉末は、患者の服薬率および耐容性を向上させるために、食物および／または飲料と併せて投与されてもよい。例えば、小袋内のペレットまたは粉末を、果汁または水などの飲料と混合して、懸濁液を形成することができる。あるいは、小袋内のペレットまたは粉末は、食物と混合してもよい。粒子のサイズは、経口投与されるのが望ましくないほど顆粒状すぎないことが好ましい。美味な経口小袋製剤もまた、本明細書において詳解される経口錠剤製剤に一般的に使用されるものを含む、従来の薬学的に適合性のあるアジュバント、賦形剤、または担体を含んでよい。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経口製剤は、これまでに期待されているよりも低い用量を提供する。例えば、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（グリセロールフェニル酪酸、フェニルアセテートのプレプロドラッグ）は、１日２回６ｍＬの用量（約１．０２ｇ／ｍＬのフェニル酪酸の送達）で肝性脳症事象の発生率を低下させることが臨床研究で分かった。本明細書に記載されるＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出および制御放出両方の経口医薬製剤が同様のＰＡＧＮの尿中排泄率をもたらすため、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）または他のフェニルアセテート製剤と比較して実質的に低いＡＰＩ用量の使用が可能になる。
（実施例）

以下の実施例は、実験および達成された結果を含め、例示のみを目的として提供されるものであり、本出願を限定するものと解釈されてはならない。

コーティングされた制御放出製剤の調製
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤３種（製剤３、５、および６）を調製した。製剤３および６は、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との混合物を含む水溶液がおよそ３５％の重量パーセントまで噴霧積層されている糖の球体（「Ｓｕｇｌｅｔｓ」）を含む。乾燥後、有機溶媒中に溶解したエチルセルロース（「ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）」）の溶液を使用して、これらの噴霧積層したビーズまたはペレットをさらにコーティングした。適用されるエチルセルロースコーティングの量を調節することにより、ペレットの放出特性を調節して、所望の放出プロファイルをもたらすことができる。このプロファイルは、溶解結果などによって生体外で測定されてもよいし、また、血漿中（または尿などの他の生物学的位置）での薬物の薬物動態プロファイルを査定する生体内技術によって査定されてもよい。製剤３は、２５％コートレベルのビーズとして記載され、製剤６は、１５％コートレベルのビーズとして記載される。賦形剤であるタルクがエチルセルロースに添加される場合もある。

製剤５の調製は、エチルセルロースコーティングの代わりにＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄから構成されたコーティングを、ＮＭ３０Ｄポリマーの水性分散液を使用して適用したことを除いては、製剤３および６と同様の様式で開始した。ＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄは、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく中性コポリマーである。コーティングの量は、薬物積層ビーズの元々の重量と比べておよそ７０％の重量増加であった。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーに加えてタルクをコーティング分散液中に使用して、好適な特性を有する生成物を得た。

イヌにおける薬物動態研究
Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口製剤の薬物動態研究をイヌにおいて行った。この研究では、６頭のイヌを３頭１組で２組に分けて使用した。制御放出製剤（実施例１に記載の製剤３、５、および６）を、２００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。水中のＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤を、５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。分析物であるＬ−オルニチン、ならびにフェニルアセテート代謝物のフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）およびフェニル酢酸（ＰＡＡ）のＡＵＣならびに血漿Ｃｍａｘを、図３に例示する。全ての制御放出製剤が、ＰＡＧＮおよびＯＲＮの比較可能な薬物動態を生じさせ、ＰＡＡおよびＰＡＧＮに関する血漿Ｃｍａｘ対ＡＵＣの比は、これらの制御放出製剤で等しい。

動物モデルにおいて代謝物ＰＡＡの生体内ＰＫデータおよび代謝物ＰＡＧＮの生体内での代替ＰＤデータを採取したものが図４および図５に示されており、ここでは、３つの制御放出製剤（製剤３、５、および６）を２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、２つの即時放出製剤をそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。

コーティングされた制御放出製剤の大型ペレットの調製
実施例１に記載のものと同様の手順に従って、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤３種（製剤Ａ、Ｂ、およびＣ）を調製した。５００〜６００μｍの間の平均直径を有する糖の球体をコアとして使用した。次に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートとヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との混合物を含む水溶液を、糖の球体上に噴霧積層した。各事例において、積層されたコアペレットを形成する際に、賦形剤であるタルクも使用した。

乾燥後、これらの積層されたコアペレットを、エチルセルロースまたはＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄから選択された長期放出ポリマーでさらにコーティングした。製剤Ａ、Ｂ、およびＣの成分を以下の表１に要約する。製剤Ａ、Ｂ、およびＣにおける最終的なペレットは、それぞれ、ペレットの全重量に対して１５％、３０％、または約４１％の長期放出コーティングを含有する。最終的な大型ペレットの平均直径は、約６５０μｍ〜９５０μｍの間、例えば、約８００μｍである。

コーティングされた制御放出製剤の小型ペレットの調製
実施例１に記載のものと同様の手順に従って、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出経口医薬製剤２種（製剤ＤおよびＥ）の大規模調製を行った。まず、０．７６５ｋｇのＨＰＭＣを２７．４ｋｇの水に溶解させることによって、ＨＰＭＣ溶液を調製した。次に、このＨＰＭＣ水溶液中に１５．２ｋｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを溶解させた。次に、この混合物に０．７６５ｋｇのタルクを懸濁させた。結果として得られたＬ−オルニチンフェニルアセテートコーティング懸濁液を、流動床コーティングプロセスを使用して、１００μｍ〜２００μｍの間の平均直径を有する５ｋｇの微結晶セルロース球に噴霧して、コアペレットを形成した。最終的なコアペレットは、約７０％ｗ／ｗのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む。興味深いことに、噴霧プロセス中、結晶形態のＬ−オルニチンフェニルアセテートがＬ−オルニチンフェニルアセテートコーティング懸濁液から析出していたことが観察された。この析出物の結晶構造をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ：X-Ray Powder Diffraction）分析によって決定し、その結果は、これまでにＰＣＴ国際公開第２０１０／１１５０５５号パンフレットで報告されているフォーム（Form）ＩＩであったことを裏付けた。

製剤Ｄを調製するために、８０％ｗ／ｗのポリマー重量増加までエチルセルロースコーティングを適用した。例えば、あるバッチのコアペレットが１０００ｇの重量であった場合、８００ｇのエチルセルロースをコアペレット上に噴霧する。製剤Ｅを調製するために、１８５％ｗ／ｗのポリマー重量増加までＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄコーティングを適用した。例えば、あるバッチのコアペレットが１０００ｇの重量であった場合、１８５０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄをコアペレット上に噴霧する。製剤Ｄのより小さなペレットを２バッチ分調製した。

製剤ＤおよびＥの成分を以下の表２に要約する。最終的な小型ペレットの平均直径は、約３００μｍ〜約６００μｍの間、例えば、製剤Ｄのペレットについては約３００μｍ〜約４２５μｍの間、そして製剤Ｅのペレットについては４２５μｍ〜約５００μｍの間である。

図６Ａは、２バッチ分の製剤Ｄの小型ペレットおよび製剤Ａの大型ペレットの溶解プロファイルを例示する。これらの全てが、長期放出をもたらすためにエチルセルロースを用いた。溶解試験は、ＵＳＰ、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ７１１に記載のように、装置２パドル法を使用し、水中で３７℃において７５ｒｐｍで行った。製剤Ｄの小型ペレットにおけるＬ−オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、２時間で約１８％〜２０％、４時間で約７６％〜７８％、そして６時間で約９１％〜９３％であったことが観察された。比較すると、製剤Ａの大型ペレットにおけるＬ−オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、２時間で約２７％、４時間で約５４％、そして６時間で約６８％であった。

図６Ｂは、製剤Ｅの小型ペレットおよび製剤Ｃの大型ペレットの溶解プロファイルを例示する。これらは両方とも、長期放出をもたらすためにＥｕｄｒａｇｉｔＮＭ３０Ｄを用いた。溶解試験は、ＵＳＰ、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ７１１に記載のように、装置２パドル法を使用し、水中で３７℃において７５ｒｐｍで行った。製剤Ｅの小型ペレットにおけるＬ−オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、２時間で約８％、４時間で約２０％、そして６時間で約８２％であったことが観察された。比較すると、製剤Ｃの大型ペレットにおけるＬ−オルニチンフェニルアセテートの放出プロファイルは、２時間で約５％未満、４時間で約３２％、そして６時間で約５８％であった。

製剤Ｄの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の画像を、様々な倍率で図７Ａおよび図７Ｂに例示する。製剤Ｅの小型ペレットの走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）の画像を、様々な倍率で図７Ｃおよび図７Ｄに例示する。

ヒトにおける薬物動態研究
非盲検、５剤５期、単回用量、クロスオーバーの第１相ヒト臨床研究を行って、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形３種を単回投薬した後のフェニル酢酸およびフェニルアセチルグルタミンの薬物動態を、フェニル酢酸のプロドラッグであるＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（グリセロールフェニル酪酸）と比較して評価した。この研究では、単回用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出経口溶液と比較した、単回用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出経口剤形３種の薬物動態および安全性も比較した。

５つの処置は、次に列記する通りである：処置Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれは、１０ｇの単回経口用量の製剤Ａ、Ｂ、およびＣ（それぞれＰＡＡ約５ｇの当量）を指し、処置Ｄは、６ｍＬの単回経口用量のＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（ＰＡＡ約５ｇの当量）を指し、処置Ｅは、５ｇの単回経口用量のＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤（ＰＡＡ約２．５ｇの当量）を指す。

第一目的は、健常なヒト対象において、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤３種の単回経口投薬後のフェニル酢酸（強力なアンモニア捕捉剤）、オルニチン、およびフェニルアセチルグルタミン（アンモニアの排除を担う最終生成物）の血漿プロファイルならびに薬物動態を、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの経口溶液およびフェニル酢酸のプロドラッグ（グリセロールフェニル酪酸、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標））と比較して査定することである。二次的な目的は、３種の長期放出製剤の安全性、耐容性、および美味性を、健常な対象において判定することである。

適格の男性または女性の健常な成人対象を登録し、まず、各処置間に少なくとも７日間の休薬期間を設け、バランスのとれた４×４のラテン方格法設計を使用したクロスオーバー様式において、４つの投薬期間にわたって４つの処置（処置Ａ〜Ｄ）を受けさせ、続いて、最低７日間の休薬期間後の第５（最後）の投薬期間において、全ての対象に処置Ｅを受けさせた。各投薬期間における投薬後、ＰＫ査定のために、投薬後２４時間まで一連の血液および尿の試料採取を対象に受けさせた。

ＰＫ査定
処置Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ（ＯＣＲ−００２またはＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）の長期放出（ER）製剤）が投与された投薬期間において、静脈血試料（各５ｍＬ）を次の時点：投薬直前（１５分以内）、それから投薬後０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、および２４時間で採取した。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤が投与された投薬期間（期間５）では、静脈血試料（各５ｍＬ）を次の時点：投薬直前（１５分以内）、それから投薬後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、および１２時間で採取した。

加えて、尿試料を次の時間間隔：投薬前１時間以内（スポット試料）、それから投薬後０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、および１２〜２４時間の間隔にわたって累積的に採取した。血液採取の１時間以内に遠心分離によって血漿試料を分離させ、分析までおよそ−８０℃で保管した。各採取間隔で全尿体積を測定および記録し、一定分量の尿を分析までおよそ−８０℃で保管した。

生化学分析法
有効性が認められたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、血漿試料中のフェニル酢酸（ＰＡＡ）、フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）、およびオルニチン（ＯＲＮ）の濃度を分析した。有効性が認められたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して、全ての尿試料中のＰＡＧＮの濃度を分析した。

エンドポイント
薬物動態：試験薬のそれぞれを単回経口投薬した後のフェニルアセテート、オルニチン、およびフェニルアセチルグルタミンの血漿濃度対時間プロファイルを、非コンパートメントＰＫ法によって分析した。決定した薬物動態パラメータは、Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０→ｔ、ＡＵＣ_０→∞、Ｃ_１２、およびｔ_１／２を含む。各採取間隔および２４時間間隔全体にわたる、尿中に排泄されたＰＡＧＮの量、および尿中にＰＡＧＮとして排泄されたＰＡＡ用量の割合もまた決定した。

図８および図９は、この第１相研究でのＰＡＡおよびＰＡＧＮの平均血漿プロファイルをそれぞれ例示する。図８は、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した、単回経口用量の制御放出製剤の投与後の平均血漿ＰＡＡ濃度対時間曲線を示す。図９は、即時放出溶液およびグリセロールフェニル酪酸と比較した、単回経口用量の制御放出製剤の投与後の平均血漿ＰＡＧＮ濃度対時間曲線を示す。

３種の長期放出製剤からの血漿ＰＡＡの平均最大濃度（Ｃｍａｘ）は、投薬後４〜９時間にわたる様々な時点でおよそ５０〜９０μｇ／ｍＬの範囲であった。比較のために述べると、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）は、投薬後４〜６時間においておよそ１０μｇ／ｍＬの平均血漿ＰＡＡ Ｃｍａｘをもたらした。ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）６ｍＬの単回経口投薬後の血漿ＰＡＡデータは、健常な対象における公開データと一致する。加えて、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤を用いたＰＡＡ曝露は、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）よりも低い対象間の可変性を示した。

アンモニア捕捉の最終生成物であるＰＡＧＮの血漿プロファイルもまた、ＰＡＡプロファイルと同様のパターンを示した。Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの長期放出製剤３種による血漿ＰＡＧＮの平均Ｃｍａｘは、投薬後４〜１０時間にわたる様々な時点でおよそ３０〜４５μｇ／ｍＬの範囲であった。比較のために述べると、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）は、およそ５時間で約２０〜２５μｇ／ｍＬの平均血漿ＰＡＧＮ Ｃｍａｘをもたらした。これらのデータも、健常な対象における公開データと一致する。

２４時間にわたるＰＡＧＮの全尿中排泄データを以下の表３に要約する。平均ＰＡＧＮ排泄量は、それぞれで２４時間にわたって約８０％のＰＡＡがＰＡＧＮ排泄に変換された処置ＡからＣで比較可能であった。対照的に、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）を用いた処置Ｄは、およそ同じＰＡＡモル用量において処置ＡからＣと比較して約４０％の変換効率しか示さなかった（ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）の場合では、ＰＡＡはグリセロールフェニル酪酸プロドラッグから提供される）。驚くべきことに、即時放出製剤の処置Ｅもまた、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）アームで投与されたＰＡＡのおよそ半分のモル用量において同様の平均ＰＡＧＮ排泄量をもたらした、約８０％の変換効率を示したことが観察された。

結論：制御放出製剤および即時放出製剤は、毒性または深刻な有害事象が観察されることなしに、研究全体を通じて良好な耐容性を示した。これらの結果は、３種全ての長期放出製剤について、投薬後少なくとも２４時間の全ての時点でＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）（グリセロールフェニル酪酸）により達成されるものを超える平均血漿ＰＡＡ濃度で、堅調な長期放出パターンを示した。加えて、平均血漿ＰＡＧＮ濃度および尿中ＰＡＧＮ排泄率は、およそ同じＰＡＡモル用量において、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）よりも３種全ての長期放出剤形で高かった。また、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出製剤での尿中ＰＡＧＮ排泄率は、ＲＡＶＩＣＴＩ（登録商標）のおよそ２倍効率的であったことが示された。

Claims (57)

1. 約２．０ｇ〜約１０．０ｇの経口投与量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、経口医薬製剤。
2. 経口投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの即時放出プロファイルをもたらす、請求項１に記載の経口医薬製剤。
3. 経口投与の際にＬ−オルニチンフェニルアセテートの制御放出プロファイルをもたらす、請求項１に記載の経口医薬製剤。
4. 前記経口投与量が約５．０ｇである、請求項１に記載の経口医薬製剤。
5. 前記経口投与量が約７．５ｇである、請求項１に記載の経口医薬製剤。
6. 単一の単位剤形である、請求項１から５のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
7. ２つ以上の単位剤形である、請求項１から５のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
8. 前記単位剤形が、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、流動性粉末、または液体である、請求項６または７に記載の経口医薬製剤。
9. ２４時間で約３０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項１から８のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
10. ２４時間で約５０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項９に記載の経口医薬製剤。
11. ２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項１０に記載の経口医薬製剤。
12. 有効量のＬ−オルニチンフェニルアセテートと、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体とを含む、経口医薬製剤であって、経口投与の際にＬ−オルニチンおよびフェニルアセテートの制御放出プロファイルを有する、経口医薬製剤。
13. コアと、前記コア上の１つまたは複数の制御放出コーティング層とを含み、前記コアが、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含み、前記制御放出コーティング層が、１種または複数種のポリマーを含む、請求項１２に記載の経口医薬製剤。
14. 前記ポリマーが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、アルキルビニルポリマー、アクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、アクリレートポリマーもしくはコポリマー、または天然もしくは合成のガムから選択される、請求項１３に記載の経口医薬製剤。
15. 前記ポリマーがアルキルセルロースである、請求項１３または１４に記載の経口医薬製剤。
16. 前記ポリマーが、アクリル酸ポリマーまたはコポリマーから選択される、請求項１３または１４に記載の経口医薬製剤。
17. 前記アクリル酸ポリマーまたはコポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマーから選択される、請求項１６に記載の経口医薬製剤。
18. ２つ以上のコーティング層を含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
19. 錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット、または流動性粉末の形態である、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
20. 約０．１ｇ〜約２５．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項１２から１９のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
21. 約１．０ｇ〜約２０．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項１２から２０のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
22. 約２．０ｇ〜約１５．０ｇを含む、請求項１２から２１のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
23. 約４．０ｇ〜約１０．０ｇを含む、請求項１２から２２のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
24. 約５．０ｇ〜約８．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む、請求項１２から２３のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
25. 前記Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、ＵＳＰ装置２パドル法の溶解試験において、約５％〜３０％の間のＬ−オルニチンフェニルアセテートが２時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する、請求項１２から２４のいずれか一項に記載の経口医薬製剤。
26. 前記Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、ＵＳＰ装置２パドル法の溶解試験において、約１５％〜８０％の間のＬ−オルニチンフェニルアセテートが４時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する、請求項２５に記載の経口医薬製剤。
27. 前記Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、ＵＳＰ装置２パドル法の溶解試験において、約５０％〜９５％の間のＬ−オルニチンフェニルアセテートが６時間で放出される生体外溶解プロファイルを有する、請求項２６に記載の経口医薬製剤。
28. 高アンモニア血症の処置を必要とする対象に、Ｌ−オルニチンフェニルアセテートを含む医薬製剤を経口投与することを含む、高アンモニア血症を処置するための方法。
29. 前記対象が急性肝不全または慢性肝疾患を有する、請求項２８に記載の方法。
30. 前記対象が肝硬変または肝代償不全を有する、請求項２９に記載の方法。
31. 前記対象が肝性脳症を有する、請求項２８に記載の方法。
32. 前記対象が門脈圧亢進症を有する、請求項２８に記載の方法。
33. 前記対象が尿素サイクル異常症を有する、請求項２８に記載の方法。
34. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
35. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項３４に記載の方法。
36. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項３５に記載の方法。
37. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、１日当たり約０．１ｇ〜約５０．０ｇの量で投与される、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の方法。
38. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、１日当たり約１．０ｇ〜約４０．０ｇの量で投与される、請求項２８から３７のいずれか一項に記載の方法。
39. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、１日当たり約５．０ｇ〜約３０．０ｇの量で投与される、請求項２８から３８のいずれか一項に記載の方法。
40. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、１日当たり約１０．０ｇ〜約２５．０ｇの量で投与される、請求項２８から３９のいずれか一項に記載の方法。
41. 前記医薬製剤が、少なくとも１日１回投与される、請求項２８から４０のいずれか一項に記載の方法。
42. 前記医薬製剤が、１日２〜３回投与される、請求項２８から４１のいずれか一項に記載の方法。
43. Ｌ−オルニチンフェニルアセテートが、約２．０ｇ〜約１０．０ｇの範囲の用量で投与される、請求項２８から３６のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記用量が、２つ以上の単位剤形で投与される、請求項４３に記載の方法。
45. 前記用量が、１日３回投与される、請求項４３または４４に記載の方法。
46. Ｌ−オルニチンの血漿Ｃｍａｘが、約１８ｍｇ／Ｌ〜約３５ｍｇ／Ｌである、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
47. フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘが、約１５ｍｇ／Ｌ〜約１２０ｍｇ／Ｌである、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
48. フェニル酢酸の血漿Ｃｍａｘが、約５０ｍｇ／Ｌ〜約９０ｍｇ／Ｌである、請求項４７に記載の方法。
49. フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘが、約１５ｍｇ／Ｌ〜約７５ｍｇ／Ｌである、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
50. フェニルアセチルグルタミンの血漿Ｃｍａｘが、約３０ｍｇ／Ｌ〜約４５ｍｇ／Ｌである、請求項４９に記載の方法。
51. 前記医薬製剤が、２４時間で約３０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項２８から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記医薬製剤が、２４時間で約５０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項５１に記載の方法。
53. 前記医薬製剤が、２４時間で約８０％超のフェニルアセテートからフェニルアセチルグルタミンへの変換をもたらす、請求項５２に記載の方法。
54. それぞれが約０．７５ｇ〜約２．０ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む３〜６つの単位剤形を経口投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
55. それぞれが約１．０ｇ〜約１．５ｇのＬ−オルニチンフェニルアセテートを含む３〜５つの単位剤形を経口投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
56. 前記投与が１日当たり３回繰り返される、請求項５４または５５に記載の方法。
57. 前記医薬製剤が、請求項１から２７に記載の経口医薬製剤から選択される、請求項２８から５３のいずれか一項に記載の方法。