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JP2018511570A - 微生物叢によって生産される治療的および予防的な組成物 - Google Patents

微生物叢によって生産される治療的および予防的な組成物 Download PDF

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ハンズ アケ ベン ダールグレン，アッティラ
ハンズ アケ ベン ダールグレン，アッティラ
ミッドベット，トール
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インヴェストメント エスエー ヌーシャテル
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Abstract

本発明は、腸内微生物叢および／または糞便が嫌気的に培養された増殖培地から微生物を除去し、培地を微生物叢から取り除くことによって、微生物生態系（＝微生物叢）から微生物および固体繊維質物質を分離した後に得られる生化学組成物と、医薬品としての疾患の処置または予防のためのそれらの使用と、に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、微生物増殖培地上で増殖させた微生物生態系（＝微生物叢）から微生物および固体（例えば繊維質）物質を分離した後に得られる生化学組成物、および疾患の処置または予防のためのその使用に関する。
本発明で使用される培養された微生物叢は、哺乳動物およびヒトを含む任意の多細胞動物から供給され得る。
胃腸管はいくつかの複雑な微生物系を含み、その中では微生物が腸上皮との相互作用によって宿主生物と相互に作用し合い、「伝達」し合う。
腸内微生物叢を構成する微生物間の自然生態学的バランスは、外部および内部の物理的、化学的および生物学的因子または薬剤によって乱れる可能性があり、その結果、重度の感染症および／または代謝および臓器機能障害につながる可能性がある。
クロストリジウム・ディフィシルによる感染は、腸微生物叢の生態学的バランスが乱れた場合、生命を脅かす下痢を引き起こす重症の細菌感染の例である。クロストリジウム・ディフィシルに関する下痢（ＣＤＡＤ）については、およそ３分の１世紀前に初めて記載された。病因、疫学、臨床診断、および様々な治療アプロ−チについてパブメドに何千もの出版物があるにもかかわらず、ＣＤＡＤは感染性の医療関連消化器疾患の代償の大きい、主因であり続け、発症件数は急激に増加している。ＣＤＡＤはヨ−ロッパ、アメリカおよびカナダで過去１０年のうちに１０倍に増加した。
メトロニダゾ−ルおよびバンコマイシン処置の治療上の失敗の増加が報告されてきた。フィダキソマイシン、オリタバンシン、ニタゾキサニド、ＲＥＰ３１２３、ＮＶＢ３０３などの新しい抗生物質は、この大変な問題に対処するために市場に出回る途上である。これらの薬物が使用される前でさえ、ある程度のクロストリジウム・ディフィシル細菌が新しい抗生物質に対する感受性を低下させていたことが認識されなければならない。結果として、これらの細菌は、新しい抗生物質を含む環境において優勢なものになり、抗生物質は必然的に徐々に効力を失うことになる。さらに、臨床効果がどのようなものかはっきりしていても、確実に使用するには高価になる。
多くのＣＤＡＤ患者は、抗生物質処置が完了し繰り返された後も再発性の下痢を経験する。したがって、ここ数年他の治療戦略が注目されてきた。糞便微生物叢移植（ＦＭＴ）と呼ばれる最も効果的な処置は、健康なドナ−、大抵は近親者だが、彼らから新鮮な糞便を移植することによって有益な腸内微生物叢を導入することである。
ＦＭＴは、通常液体の糞便懸濁液を胃腸に注入して行われる。微生物叢移植はまた、胃腸障害の処置に使用する、カプセル化された糞便製剤の経口摂取によっても行われている。
ＦＭＴは危険がないということはない。主な問題は、抗生物質に耐性を有する遺伝子を持つ細菌が伝染するリスクである。そのような遺伝子の移植は、将来抗生物質処置が必要とされる場合、患者にとって重大な結果をもたらす可能性がある。ＦＭＴの別の主な問題は、ドナ−の糞便中に潜在的に伝染性の作用剤が存在するリスクである。このリスクを軽減するために、ドナ−は慎重な健康診断を受ける必要があり、糞便試料は包括的かつ時間がかかり高価な実験室での試験を受けなければならない。さらには、この種の処置については、多くの人々（医師および患者の両方）が非常に審美的ではないと感じる。
下記はＦＭＴの先行技術について記述する刊行物の抜粋である。
Ｊｏｈａｎ Ｓ． Ｂａｋｋｅｎ． Ｆａｅｃａｌ ｂａｃｔｅｒｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ａｎａｅｒｏｂｅ １５ （２００９） ２８５−２８９．
Vａｎ Ｎｏｏｄ Ｅ， Ｖｒｉｅｚｅ Ａ， Ｎｉｅｕｗｄｏｒｐ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｄｕｏｄｅｎａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｄｏｎｏｒ ｆｅｃｅｓ ｆｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３；３６８（５）：４０７−４１５．
Ａｕｓｔｉｎ Ｍ， Ｍｅｌｌｏｗ Ｍ， ＴＩｅｒｎｅｙ ＷＭ． Ｆｅｃａｌｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１４；１２７（６）：４７９−４８３．
Ｙｏｕｎｇｓｔｅｒ Ｉ， Ｓａｕｋ Ｊ， Ｐｉｎｄａｒ Ｃ， ｅｔ ａｌ．Ｆｅｃａｌ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ａ ｆｒｏｚｅｎ Ｉｎｏｃｕｌｕｍ ｆｒｏｍ ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｄｏｎｏｒｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０１４；５８（１１）：１５１５−１５２２．
ＦＭＴに関するすべての文献には、この処置の有効性について、一般に共通して受容されている説明があり、それは、様々な理由で圧倒された生きた腸内細菌を再び導入することによって、患者の腸内微生物叢の生態学的バランスを回復させたというものである。
また、実験室培養で人工的に生育した生きた腸内微生物も、ＦＭＴに匹敵する治療効果を有することも見出されている。これは下記の刊行物に記載されている:
Ｃ． Ｊｏｒｕｐ−Ｒｏｎｓｔｒｏｍ， Ａ Ｈａｋａｎｓｓｏｎ， Ａ−Ｋ Ｐｅｒｓｏｎ，Ｔ Ｍｉｄｔｖｅｄｔ， Ｅ Ｎｏｒｉｎ． Ｆｅｃｅｓｋｕｌｔｕｒ ｆｒａｍｇａｎｇｓｒｉｋ ｔｅｒａｐｉ ｖｉｄ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ−ｄｉａｒｒｅ． Ｌａｋａｒｔｉｄｎｉｎｇｅｎ ｎｒ ４６ ２００６ ｖｏｌｙｍ １０３， ３６０３−３６０５．
Ａ． Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ， Ａ． Ｂｅｒｓｔａｄ， Ｓ． Ｌｕｎｄ−Ｔoｎｎｅｓｅｎ， Ｔ． Ｍｉｄｔｖｅｄｔ， Ｅ． Ｎｏｒｉｎ． Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｆａｅｃａｌ Ｅｎｅｍａ ｏｎ Ｆｉｖｅ Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉａｒｒｈｏｅａ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． １９９９；３４：５８０−５８６．
Ａ． Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ， Ｓ． Ｌｕｎｄ−Ｔoｎｎｅｓｅｎ， Ａ． Ｂｅｒｓｔａｄ， Ｔ． Ｍｉｄｔｖｅｄｔ ＆ Ｅ． Ｎｏｒｉｎ Ｆａｅｃａｌ Ｓｈｏｒｔ−Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｉａｒｒｈｏｅａ， ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ Ｆａｅｃａｌ Ｅｎｅｍａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９８；３３：７２１−７２７．
先行技術文献として国際公開 ２０１１／０３３３１０も含まれる。この発明は、嫌気的に培養されたヒト腸内微生物叢を含む嫌気性微生物生態系、および乱れたヒト微生物および胃腸機能の正常性を再確立するための機能的播種培養としてのその使用に関する。また、疾患の予防および処置のための組成物の使用および組成物を調製する方法にも関する。
人工的に培養された微生物叢の移植の治療効果は、ＦＭＴに関して言えば、移植された生菌に帰着する。
国際公開２０１１／０３３３１０に係るＦＭＴおよび人工的に増殖した腸内細菌の移植の治療可能性は、ＣＤＡＤの範囲を超えていることに留意すべきである。乱れた腸内微生物叢は、主に西洋型社会において、世界中の何百万人もの人々に影響を及ぼす種々の疾患の根本原因である。糖尿病（１型および２型）、メタボリックシンドロ−ム、病的肥満、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（クロ−ン病、潰瘍性大腸炎）、神経および行動障害（慢性疲労症候群、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ 、パ−キンソン病）、炎症性および免疫学的障害（喘息およびアレルギ−）および抗生物質関連下痢（ＡＡＤ）はすべて、腸内微生物の生態学的不均衡と関連している。
腸内微生物叢および／または糞便が増殖し、生菌が除去された培地から調製された組成物は、疾患の処置または予防のため、および腸感染症に罹患している患者の痛みを即座に緩和するために使用され得ることが発見された。
本発明の利点の１つは、ＦＭＴの場合のようにドナ−から細菌が移植されることなく、ヒトまたは動物のレシピエントの健康に悪影響を及ぼし得る細菌遺伝子を移植するリスクを劇的に低下させることである。
この非常に予期しない発見の治療上の意味は、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性疲労症候群／ＭＥに苦しむ重症のヒト患者における、多くの障害において実証されている。本発明の組成物を胃内視鏡を介して遠位十二指腸内に注入した後、患者は急速に腹痛が緩和され、下痢を著しく軽減し、比較的堅い便通を得た。
本発明の組成物は、完全微生物叢の全ての微生物が人工増殖培地上で成長する間に生産する成分の混合物を含有する。これらの微生物叢起源の成分は、健康なヒトおよび動物の結腸の内部にも存在し、脂肪酸、硫化水素、アンモニアおよび多くの異なる揮発性および不揮発性の発酵産物を含み得る。これらの成分のいくつかは個別に腸機能に影響を及ぼすことがあるものの、単独でも他の特定の発酵産物との所定の組み合わせでも、治療可能性を示すものはない。
特定の発酵産物または腸内細菌によって生産されるそのような製品の組合せの健康への影響に関する先行技術とは対照的に、本発明は、組成物が含有する成分の協調作用によって、治療効果および予防効果を提供する組成物に関する。
本発明の論理的結果として、本明細書に記載の組成物は、効果および実用性を向上させる目的で、多くの他の物質または薬剤と組み合わせて使用し得る。組成物は、腸内微生物叢の複雑な生態系を構成する多数の微生物の協調作用と相互作用によって作られたすべての製品の生化学パッケ−ジである。したがって、組成物は、腸の健康を改善するための独立した製品として使用してもよく、ＦＭＴまたは培養された腸内微生物叢として導入された腸内微生物叢の生態学的相互作用の安定化に寄与するプレバイオティクス調製物としても使用してもよい。
本出願において、用語「微生物叢」は、典型的には胃腸系に存在する微生物に使用される。
本発明は、腸内微生物叢が生理学的に許容される培地中で培養された増殖培地から微生物を除去し、その微生物叢の含有物から培地を取り除いて得られる組成物に関する。
本発明の第１の態様は、培養培地中で腸内微生物叢を培養し、遠心分離または濾過によって微生物叢を除去して得られる上清を備える組成物である。
一実施形態によれば、本発明に係る使用済み増殖培地は、国際公開２０１３／０５３８３６ Ａ１に記載の、実験室の人工培地上での完全な微生物生態系の増殖後に採取された培養濾液であり、該文献は参照として本明細書に組み込まれる。
微生物の多様性を維持するために、何百もの異なる細菌種の完全な生態系が嫌気性条件下で生産されてもよい。厳密な嫌気的条件を用いてもよい。
この無菌無糞製剤を使用する目的は、ＦＭＴ（＝糞便微生物叢移植）のまさにその目的である失われた微生物を再び導入することではなく、細菌から単離して分離した増殖培地を使用することである。
非常に驚くべきことに、かつ予期しないことに、生態学的に安定した多数の細菌種の嫌気的増殖の後に残る多数の「エコ安定化」（Ｅｃｏ ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ）生成物が、例えば実施例４に記載したように、ＩＢＳに対して臨床効果を有することが発見された。
一実施形態によれば、糞便のスラリ−は、生理学的に許容される培地、例えば生理食塩水中で作られる。これは、糞便を細かく刻むこと、例えば培地中の撹拌機にかけることによって行ってもよい。培地は、最大４日間、例えば１日から３日、２時間から１４時間、１分から６０分、例えば１０分から６０分の間、糞便材料と接触させた後、濾過することによって、または遠心分離して上清を得ることによって、糞便材料から取り除いてもよい。温度は１５度から４０度であってもよく、好ましくは室温である。全ての手順は、厳密な嫌気的条件下で行われてもよく、行われなくてもよい。
本発明において使用される腸内微生物叢は、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、アヒル、ガチョウといった、任意の動物の胃腸系の任意の部分から得ることができる。一実施形態によれば、腸内微生物叢は、胃、十二指腸、小腸、盲腸または結腸といった、ヒト胃腸系の任意の部分に由来する。
糞便および／または微生物叢は、任意の種から得てもよく、固体材料および細胞から取り出された組成物または上清は、任意の種に与えてもよい。一実施形態によれば、糞便および／または微生物は、同一の種から得て、かつ、組成物または上清は同一の種に与えられる。
微生物叢は、細菌増殖培地上で培養することができ、好ましくは嫌気的に培養することができるが、通性嫌気性微生物および微好気性微生物の増殖を可能にするのに十分な酸素および他の代謝電子受容体が存在していても培養することができる。
培地は、最大４日間、例えば１日から３日、２時間から１４時間、１分から６０分間、例えば、１０分から６０分間、微生物叢と接触させた後、微生物叢から取り除いてもよい。温度は１５度から４０度であってもよく、好ましくは室温である。
本発明の１つの態様によれば、嫌気的に培養されたヒト腸内微生物叢は本発明の組成物を製造するために用いられる。一実施形態によれば、この培養に使用される微生物叢は、以下の４つの門の少なくとも３つに属する細菌を含む：Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、およびＡｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ。
培養培地は、添加コレステロ−ル、好ましくは動物起源のコレステロ−ルおよびフリ−ズドライ鶏卵卵黄を０．５％から５％含む酵母であってもよく、さらに好ましくは１．２５％ｗ／ｖ（容量あたりの重量）含んでいてもよい。
一実施形態によれば、予め還元した滅菌細菌性ペプトン酵母培地（Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ）を、嫌気性指示薬としてのレサズリンを添加した１．２５％（ｗ／ｖ）のフリ−ズドライ鶏卵卵黄（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ−Ｋａｂｉ Ｓｗｅｄｅｎ）を添加して使用する。
別の実施形態によれば、動物起源のコレステロ−ルおよび１．２５％のフリ−ズドライ鶏卵卵黄（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ−Ｋａｂｉ Ｓｗｅｄｅｎ）を、嫌気性指示薬としてのレサズリンとともに含むペプトン−酵母培地（Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ）が使用される。
本発明の組成物は、上記の門に属する細菌の増殖中に生産される生成物を含有する。この組成物は、細菌が除去されているが、驚くべきことに、疾患の処置または予防において有用であることが示されている。
本発明により処置または予防することができる疾患は、例えば抗生物質治療後の下痢（抗生物質関連性下痢症）であり、特にクロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる下痢であって、これは非常に長く持続し、従来の方法で治療することが困難であり、ごくまれに死に至る可能性がある。他の治療領域は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病および炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、微視的大腸炎および嚢炎である。また別の処置領域は、腸内微生物の医原性障害／腸内菌共生バランス失調、例えば、放射線療法、化学療法、および移植に関連するものである。本発明で処置または予防することができる他の疾患の例は：神経学的疾患、例えばパ−キンソン病、アルツハイマ−病、ル−ゲ−リック病、ＡＬＳ−筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；行動／精神障害、例えば自閉症、アスペルガ−症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびうつ病；リウマチ性疾患、例えば関節リウマチ；および全身性／代謝性障害、例えば高血圧、肥満および２型糖尿病、および胃腸管の新生物性／腫瘍性疾患である。本発明は、慢性疲労症候群の処置にも使用することができる。本発明は、尋常性ざ瘡などの皮膚科疾患の処置にも使用することができる。
動物またはヒト由来の培養微生物叢から得られた濾液は、生まれてから成長した微生物叢ができるまで、発育する最初の年に、微生物叢またはその濾液の適切な組成物がないことに端を発する障害を処置および予防するために使用され得る。そのような障害の例は：自閉症、自閉症スペクトラム障害、近視、１型糖尿病、アレルギ−、アトピ−性湿疹および喘息である。
ヒトに加えて、本発明の組成物は、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、アヒル、ガチョウといった家畜などの任意の動物に投与してもよく、例えばエビやカニなどの水産養殖される生物に投与してもよい。
本発明に係る組成物は、経鼻十二指腸チュ−ブ、胃内視鏡、結腸／シグモグラフィ−スコ−プ、および浣腸器から選択される装置によって動物およびヒトに投与してもよく、または適当なガレヌス製剤、例えば胃酸耐性カプセル、ナノカプセルまたは座薬などをフリ−ズドライの形態で投与してもよい。
一実施形態では、組成物はまた、疾患に対して活性な担体材料およびシグナル伝達物質を含む他の添加薬剤または因子も含んでもよい。
この組成物は、ａ）新しく調製した液体培養濾液または遠心分離上清；ｂ）患者に投与する前に解凍される凍結調製物；ｃ）乾燥またはフリ−ズドライの液体培養濾液または遠心分離上清；ｄ）液体または乾燥生成物を含むカプセル：ｅ）錠剤および顆粒、として提供される。
１日当たりの投与量は、活性物質が新たに調製された組成物１ｍｌから１００ｍｌ、好ましくは２０ｍｌから４０ｍｌの含有量に相当する量になるように調整しなければならない。
本発明は、問題の性質、原因、および重大さに応じて、１年のうち何日か、例えば１日から３６５日間経過していくなかで少なくとも１日に１回、胃腸管に適用してもよい。
生成物は、好ましくは、以下の非限定的な例に従って投与することができる：例えば経鼻十二指腸チューブ、胃内視鏡、結腸／シグモグラフィ−スコ−プ、浣腸器などを介して溶液の形態で投与されてもよく、または、適当なガレヌス製剤、例えば胃酸耐性カプセル、ナノカプセルまたは座薬などをフリ−ズドライの形態で投与してもよい。
投与を容易にするか、または本発明の効果を助ける他の物質および成分、例えばβ−グルカン、チラコイド、細菌調整物および藻類調製物、を組成物に添加してもよい。
組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含み得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、組成物の物理的および化学的特性と相性の良い、当業者に周知の、生理学的に不活性で薬理学的にも不活性な任意の物質を含む。薬学的に許容される賦形剤には、限定されないが、溶媒、共溶媒、緩衝液系、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、医薬品グレ−ドの染料または顔料、粘度剤、等張化剤、鎮静剤、保存料、酸化防止剤、着色剤等が含まれる。
この組成物は、腸内微生物叢の複雑な生態系を構成する微生物の協同作用によって作られた生成物の混合物を含む。したがって、組成物は、プレバイオティクスの範囲内で、ＦＭＴまたは人工的に培養された微生物叢によって導入された腸内微生物叢の確立を成功させるために、消化器系の生化学的環境を予め調整する調製物として、論理的な適用性を有する。この組成物は、動物およびヒトのための処方食においても使用することができる。
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。
実施例
実施例１
微生物叢の培養
本発明に係る微生物叢は、１９９５年以前に健康な１人のドナ−の排泄物試料から得られた。ドナ−と排泄物の両方を徹底的に検査した。ドナ−の腸内微生物叢の機能状態は、コプロスタノ−ル、ウロビリン、ムチン、糞便の３０トリプシン活性、短鎖脂肪酸およびβ−アスパルチルグリシンの正常な機能値を有することがわかった。肝炎ウイルスA、BおよびC、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バ−ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、カリシウイルスおよびロタウイルスの検査はすべて陰性であった。
さらに、糞便を、サルモネラ菌、赤痢菌、カンピロバクタ−、エルシニア、クロストリジウム・ディフィシルおよび原生胞子の存在についてスクリ−ニングしたが、これらの調査は全て陰性であった。
排泄物試料（ブリストルスケ−ルタイプ２）の中の糞便試料を上述の健康なドナ−から採取し、予め還元した滅菌細菌性ペプトン酵母ベースの培地（Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ）３０ｍｌに直ちに懸濁させ、 嫌気性指示薬としてのレサズリンを添加した１．２５％（w ／ v）のフリ−ズドライ鶏卵卵黄（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ−Ｋａｂｉ Ｓｗｅｄｅｎ）を添加する。この組成物を２週間毎に窒素流下で再培養した。培養された生成物の細菌含有量は、培地１ｍｌ当たり１０９より上回ることが判明した。１０％グリセロ−ルの添加後、組成物は−８０度で保存することができる。
生成物は下記の種を含む；
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Ｂａｃｔｅｒｉａ；“Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ”；“Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈｉ”；“Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｌｅｓ”；Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ；Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ，および、
Ｂａｃｔｅｒｉａ；“Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ”；Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｌｅｓ；Ａｌｃａｌｉｇｅｎａｃｅａｅ；Ｐａｒａｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、
１０％グリセロ−ルの添加後、組成物は−８０度で保存することができる。
実施例２
微生物叢培養からの細菌および繊維質物質の除去による組成物の調製
実施例１に従って製造され培養された微生物叢を含む遠心チュ−ブを、１０００G力に相当する回転速度で３０分間遠心分離した。脂質様物質の泡状の表面層を吸引し、液体の中間層は容器を傾けて静かに移し、次いで１０００Gでさらに３０分間再び遠心分離して、残留する細菌および繊維質物質を沈殿させた。次いで、静かに移した液体は、組成物の無菌性を確実にするために０．２５ミクロンのマイクロフィルタ−を通して限外濾過した。
実施例３
家禽の微生物叢培養
伝統的な小規模養鶏場での環境にやさしい条件のもとで生息する健康な産卵鶏から得られた新鮮な糞便を、培養温度が４１度であったことを除いては実施例１に記載された条件と同等の条件下で、家禽微生物叢の嫌気的培養源として使用した。これらの嫌気性増殖条件下で、細菌の収量は、７日間の培養後に１０９から１０１０の間であった。本発明による濾液を、健康な微生物腸内フロ−ラの定着を促進するために、新たに孵化したニワトリに与えた。
実施例４
臨床効果
２０１５年１月１９日に、３６歳の女性が、実施例２のように調製された本発明の組成物でノルウェ−の病院にて処置された。彼女は長年にわたり過敏性腸症候群、筋骨格痛および疲労に苦しんでいた。処置時、彼女は強い腹痛と、ＭＥ診断グレ−ドＩと一致する慢性疲労スコアを有していた。本発明の組成物は、患者の十二指腸の遠位に２０ｍｌの溶液として胃内視鏡を用いて投与した。８日後、患者は処置直後に腹痛が消失し、痛みのない状態は少なくとも３日間持続したと報告した。彼女はまた、治療前より下痢が少なかったと報告した。

Claims (24)

  1. 腸内微生物叢および／または糞便を生理的に許容される培地中で嫌気的に培養した増殖培地から微生物を除去し、培地を微生物から取り除いて得られる組成物。
  2. 前記腸内微生物叢および／または前記糞便はヒトから取り出される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記腸内微生物叢および／または前記糞便は動物から取り出される、請求項１に記載の組成物。
  4. 糞便と接触していた生理学的に許容される培地の濾液または上清を含む、請求項１から３のいずれか１つに記載の組成物。
  5. 培養された細菌が、Ｂａｃｔｅｒｉｏｉｄｅｔｅｓ、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ、Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、およびＡｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａの４つの門の少なくとも３つに属する、請求項１から３のいずれか１つに記載の組成物。
  6. 疾患または疾患症状に対して有効な成分または薬剤を含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１つに記載の組成物。
  7. 前記組成物は投与を容易にするかまたは本発明の効果を助ける他の物質および成分をさらに含むことを特徴とする請求項１から６のいずれか１つに記載の組成物。
  8. 前記投与を容易にするかまたは本発明の効果を助ける他の物質および成分は、β−グルカンおよび／またはチラコイド、細菌調製物および藻類調製物から選択される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記組成物は胃腸痛の処置に使用される、請求項１から８のいずれか１つに記載の組成物。
  10. ヒトおよび動物における疾患の処置または予防のための、請求項１から９のいずれかに１つに記載の組成物。
  11. 医薬品として使用するための、請求項１から１０のいずれか１つに記載の組成物。
  12. 前記組成物は、ＩＢＳおよび慢性疲労症候群／筋麻痺性脳脊髄炎の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  13. 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、セリアック病および炎症性腸疾患といった胃腸系に位置する疾患、例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、微視的大腸炎および嚢炎、および、放射線療法、化学療法、移植術、または抗生物質関連性下痢と関連する医原性障害／腸内菌共生バランス失調、特にクロストリジウム・ディフィシルに関連するもの（クロストリジウム・ディフィシル関連下痢および再発性クロストリジウム・ディフィシル感染）、の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  14. 前記組成物は、神経障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ルーゲーリック病、ＡＬＳ−筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  15. 前記組成物は、行動／精神障害、例えば自閉症、アスペルガー症候群、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびうつ病の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  16. 前記組成物は、リウマチ性疾患、例えば関節リウマチの処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  17. 前記組成物は、全身性／代謝性疾患、例えば肥満、高血圧および２型糖尿病の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  18. 前記組成物は、乱れたホルモンレベルおよび／またはホルモンの不均衡によって引き起こされる疾患、例えば乳癌、の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  19. 前記組成物は、アレルギー性障害、例えば喘息、食物アレルギー、アトピー性湿疹の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  20. 前記組成物は、小児の出生時から成人型の微生物叢が確立されるまでの間に腸内菌共生バランス失調によって引き起こされる障害および疾患の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  21. 前記組成物は、胃腸管の新生物性／腫瘍性疾患の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  22. 前記組成物は、皮膚科疾患、例えば尋常性ざ瘡の処置に使用される、請求項１から１１のいずれか１つに記載の組成物。
  23. 前記組成物は、食品、医療用食品、栄養補助サプリメントまたは食品添加物として使用される、請求項１から１０のいずれか１つに記載の組成物。
  24. 経鼻十二指腸チューブ、胃内視鏡、結腸／シグモグラフィースコープ、および浣腸器から選択される装置による、または、胃酸耐性カプセル、ナノカプセルまたは座薬などの適切なガレヌス製剤のフリーズドライの形態の、ヒトまたは動物への投与に使用するための、請求項１から２３のいずれか１つに記載の組成物。
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