[go: up one dir, main page]

JP2018508525A - リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用 - Google Patents

リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2018508525A
JP2018508525A JP2017546176A JP2017546176A JP2018508525A JP 2018508525 A JP2018508525 A JP 2018508525A JP 2017546176 A JP2017546176 A JP 2017546176A JP 2017546176 A JP2017546176 A JP 2017546176A JP 2018508525 A JP2018508525 A JP 2018508525A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
trifluoromethoxy
benzo
thiazol
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017546176A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6700293B2 (ja
JP2018508525A5 (ja
Inventor
ジェイ・エドワード・ローベル
アレン・ビー・ライツ
ジェフリー・クロード・ペルティエ
ギャリー・ロバート・スミス
ハイヤン・ビアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
Original Assignee
Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd filed Critical Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
Publication of JP2018508525A publication Critical patent/JP2018508525A/ja
Publication of JP2018508525A5 publication Critical patent/JP2018508525A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6700293B2 publication Critical patent/JP6700293B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/30—Cellular immunotherapy characterised by the recombinant expression of specific molecules in the cells of the immune system
    • A61K40/36—Immune checkpoint inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明の医薬組成物は、リルゾールの放出により、メラノーマ、乳癌、脳癌および前立腺癌を含む癌の治療に有用な置換リルゾールプロドラッグを包含する。リルゾールのプロドラッグは、肝代謝に対する安定性が増強されており、経口投与により体循環に送達され、次いで、酵素的または一般的な生物物理学的放出プロセスのいずれかによって血漿中にリルゾールを放出するように切断される。

Description

関連出願との相互参照
本願は、２０１５年３月３日に出願された米国仮特許出願第６２／１２７，６８４号の利益を主張する（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
連邦政府の資金による研究の宣言
米国政府は、本発明に関する一括払い方式の実施権（paid-up license）を有しており、また、National Cancer Instituteによって与えられた許可番号Ｒ４３ ＣＡ１５６７８１−０１およびＲ４４ ＣＡ１５６７８１−０２の条項により規定されている合理的な条件で他者に実施権を付与することを特許権者に要求する限定された状況における権利を有する。
発明の分野
本発明は、リルゾールの放出を介してメラノーマを含む癌の治療に有用なプロドラッグ剤として有用な化合物および方法を記載する。
最近行われたリルゾール（ＲｉｌｕｔｅｋTM）の第０相ヒト臨床試験は、特定のメラノーマ患者においてわずか１４日間の治療の後に劇的な有効性を示した。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療する唯一のＦＤＡ承認薬であるリルゾールは、予後不良で治療選択肢が厳しく制限されている癌であるステージＩＩＩおよびＩＶのメラノーマを有する患者１２人のうちの４人において、腫瘍応答の臨床的または放射線学的証拠を示した。
癌または他の疾患に対するリルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標））の使用は、該薬物の肝代謝、肝臓における用量依存効果、および食事と一緒に投与された場合の薬物に関連する負の食物効果が高レベルで変動するために、かなり制限される。承認されたＵＳＰＩには、治療血中濃度を達成または維持する能力を妨げる可能性のあるバイオアベイラビリティの食物関連低下を避けるために、リルゾール錠剤を食事の少なくとも１時間前または２時間後に服用するべきであることが指摘されている。このような絶食の必要条件は、１日２回投与された場合、１日６時間の絶食ということになる。リルゾールは２０年以上前に承認されたにもかかわらず、リルゾールのこれらの複数の臨床的制約は持続しており、リルゾールの他の病態への臨床適用を制限している。本明細書は、リルゾールに基づく治療の臨床効果を改善し、患者のコンプライアンスを高め、ヒトの苦痛を和らげるために、リルゾールのプロドラッグを記載する。転移性メラノーマは治療選択肢が少なく、ケアの現行治療標準は、嘔吐、頭痛および脱毛を含む重篤な副作用を伴う高度に細胞毒性のある薬物であるダカルバジンである。ダカルバジンによる治療は、無増悪生存期間中央値延長（median progression-free enhancement of survival time）がわずか１.５ヶ月であった。リルゾール（ＲｉｌｕｔｅｋTM）は、一般的に無毒性の薬物であり、現在、ＦＤＡに承認された唯一の筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳまたはルーゲーリック病）治療法である。
本発明者らは、最近、インビトロ細胞アッセイにおいて、マウスにおいて、および第０相ヒト試験において、リルゾールが劇的な抗メラノーマ活性を有することを示した。臨床では、メラノーマ患者１２人のうち４人が、ステージＩＩＩおよびＩＶ腫瘍応答の有意な臨床的または放射線学的証拠を示した。これらの結果は、リルゾールがＡＬＳ患者に示している軽度の副作用プロファイルと併せて、この薬剤が転移性メラノーマの改善された治療としての使用の可能性が高いことを示唆している。しかしながら、リルゾール自体の、ＡＬＳにおける治療的有用性、そして最終的にはメラノーマへの治療的有用性は、肝臓における迅速な初回通過代謝により、また、観察されるＣｙｐ１Ａ２媒介酸化代謝の程度が患者間で例外的に高いレベルで変動することにより、非常に制約される。
リルゾールはまた、種々の中枢神経系（「ＣＮＳ」）および鬱／不安の状態を含む、さらなる病態において臨床的に関連すると考えられる。これらとしては、双極性障害、治療抵抗性大鬱病、強迫性障害、全般性不安症、パニック症、社交不安症、気分障害、認知障害、認知症、激越、感情鈍麻、精神病、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、パーソナリティー障害、双極性障害、レット症候群、摂食障害、素行症、神経変性障害、疼痛性障害、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、せん妄、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害、薬物依存、耳鳴症、精神発達遅滞、脊髄性筋萎縮症、放射線療法、多発性硬化症、慢性小脳性運動失調症、遺伝性脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症、孤発性運動失調症、発作性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、抗ＧＡＤ抗体標的および癌神経抗原（onconeural antigen）関連運動失調症、本態性振戦、頸椎症性脊髄症、脊髄損傷、遺伝性小脳性運動失調症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム症、統合失調症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。しかしながら、リルゾールは、肝代謝に問題がある可能性がある。リルゾールのプロドラッグは、親化合物について、より予測可能な薬物動態学的特性および代謝プロファイルを提供し、上記の病態のそれぞれにおいて改善された治療効果をもたらす。リルゾールはその薬物動態学的および代謝的制限を解決することなく２５年間承認され続けている。該薬物自体の本質的な性質は、リルゾールの舌下投与から遠ざかる。リルゾールは、水への溶解度が非常に低く、口腔嗜好性が悪く、ｐＨ依存性化学的安定性があり、口腔全体に持続的な痺れまたは灼熱感がある。キレート剤の使用のような、これらの望ましくない作用を低減することを目的とした技術は、舌下吸収を生じるのではなく、経口嚥下および胃吸収を促進するだけである。
リルゾールは全般性不安症（ＧＡＤ）に臨床的に関連し、シナプス前グルタミン酸放出の減弱に有用であることも実証されている。リルゾールは、グリアによるグルタミン酸の取り込みの正常化、強化または増強にも有用である（Coric et al.の特許文献１）。
米国特許第８，７７８，９７９号明細書
疾患修飾性があり、かつ現行治療法に反応しない患者の治療に効果的である、メラノーマの新しい治療法が長い間必要とされている。本発明は、肝代謝に対する安定性が高く、経口投与により体循環に送達されるリルゾールの新規プロドラッグを同定することにより、新たなメラノーマ治療法を同定する必要性に取り組むものである。本発明はまた、様々な神経学的状態またはＣＮＳ状態および鬱／不安状態を治療または予防することができる。該リルゾールプロドラッグは、酵素的放出プロセスまたは一般的な生物物理学的放出プロセスによって血漿中にリルゾールを放出するように切断される。
発明の簡単な概要
本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（Ｉ）、
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキル、ＯＲ2、(ＣＲ6aＲ6b)mＮＨＲ7、ＣＲ10aＲ10bＮＲ11Ｒ12、
からなる群から選択され；
Ｒ2は、ＣＨ2(ＣＨ2)nＮＲ3aＲ3b、
からなる群から選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、およびＣＯ2Ｒ4からなる群から選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bの両方がＣ1〜Ｃ6アルキルであることはなく；
Ｒ3aおよびＲ3bは、それらが結合している原子と一緒になって、２〜５個の炭素原子と、Ｏ、ＮＲ5、ＳおよびＳＯ2からなる群から選択される構成員とからなる、置換されていてもよい３〜６員飽和複素環を形成し；
ｎは１または２であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ6aおよびＲ6bは、出現ごとに、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ6aおよびＲ6bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい６員環を形成し；
ｍは、１、２または３であり；
Ｒ7は、ＣＯＣＲ8aＲ8b(ＮＨＲ9）、
からなる群から選択される；
Ｒ8aおよびＲ8bは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ9は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルおよびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｙは、出現ごとに、独立して、Ｈ2またはＯからなる群から選択され；
Ｒ10aおよびＲ10bは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2(ＣＣＨ)、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ10aおよびＲ10bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ11は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ10aおよびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し、Ｒ12は水素ではなく；
Ｒ10bおよびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し、Ｒ12は水素ではなく；
Ｒ12は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＣＲ13aＲ13bＮＲ15aＲ15b、ＣＯＣＲ13aＲ13bＯＲ14、ＳＯ2ＣＲ13aＲ13bＮＲ15aＲ15b、ＣＯＣＲ13aＲ13bＮＨＳＯ2Ｒ15a、
および(ＣＲ19aＲ19b)qＮＨＲ20からなる群から選択され、Ｒ12が水素である場合には、Ｒ11は水素であることはなく；
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有し、ＮおよびＯからなる群からのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ13bは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ13aおよびＲ13bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ13bは、それらが結合している原子と一緒になって、環内に１個のＯ原子を有する置換されていてもよい６員飽和複素環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ14は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ15aは、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し；
Ｙ1は、出現ごとに、独立して、Ｈ2、Ｏ、および−Ｈ／−ＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され；
Ｒ14は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ15aおよびＲ15bは、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキル、ＣＯＲ21、ＣＨ2Ｒ21、ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ24とＯとからなる群から選択されるヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４〜６員飽和複素環、ＣＯＣＨＲ23ＮＨ2、
からなる群から選択され；
Ｒ15aおよびＲ15bは、それらが結合している原子と一緒になって、２〜５個の炭素原子と、Ｏ、ＮＲ5、ＳおよびＳＯ2からなる群から選択される構成員とからなる置換されていてもよい３〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ16は、出現ごとに、独立して、ＣＨ2、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ17は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ18は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい５員または６員環を形成し；
Ｒ19aおよびＲ19bは、出現ごとに、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニル、および置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ19aおよびＲ19bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ20は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
ｑは、１または２であり；
Ｒ21は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ22は、出現ごとに、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ24は、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ25、およびＳＯ2−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ25は、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、およびＣ1〜Ｃ6アルキルアミノからなる群から選択される］
で示されるリルゾール誘導体を対象とする。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＶ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（Ｖ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＶＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＶＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＸ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（Ｘ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩＶ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶＩＩＩ)
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
で示される化合物を包含する。
本発明は、また、１種類以上の本発明の化合物の有効量および賦形剤を含む組成物に関する。
本発明は、さらにまた、１種類以上の本発明の化合物の有効量および抗癌剤に関する。
本発明は、また、癌、特にメラノーマの治療または予防方法であって、本発明の化合物または組成物の有効量を、おそらく賦形剤および／または抗癌剤と共に、対象体に投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、癌、特にメラノーマに関連する疾患または状態の値路油または予防方法に関する。当該方法は、本発明の化合物または組成物の有効量を、おそらく賦形剤および／または抗癌剤と共に、対象体に投与することを含む。
本発明の化合物または組成物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、アノマー、エナンチオマーもしくは水和物の有効量を、おそらく賦形剤または抗癌剤と共に、対象体に投与することによって治療または予防され得る癌としては、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、皮膚癌、神経膠腫および神経膠芽腫を含む脳癌、ならびに白血病が挙げられる。本発明は、また、免疫療法（単独で、またはワクチン、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＣＴＬＡ４もしくは他の免疫療法、または以下のものが挙げられるチェックポイント阻害剤の標的との組み合わせを含む：ＣＴＬＡ４、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４；Ｉｇ、免疫グロブリン；ＬＡＧ３、リンパ球活性化遺伝子３；ｍＡｂｓ、モノクローナル抗体；ＰＤ１、プログラム細胞死タンパク質１；ＰＤＬ、ＰＤ１リガンド；ＴＩＭ３、Ｔ細胞膜タンパク質３、ＣＤ４０ＬL、Ａ２ａＲ、アデノシンＡ２ａ受容体；Ｂ７ＲＰ１、Ｂ７関連タンパク質１；ＢＴＬＡ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター；ＧＡＬ９、ガレクチン９；ＨＶＥＭ、ヘルペスウイルス侵入メディエーター；ＩＣＯＳ、誘導性Ｔ細胞共刺激分子；ＩＬ、インターロイキン；ＫＩＲ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体；ＬＡＧ３、リンパ球活性化遺伝子３；ＰＤ１、プログラム細胞死タンパク質１；ＰＤＬ、ＰＤ１リガンド；ＴＧＦβ、トランスフォーミング増殖因子β；ＴＩＭ３、Ｔ細胞膜タンパク質３；ＣＤ２７）と組み合わせて癌を治療するための、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アノマー、エナンチオマー、水和物もしくはプロドラッグの有効量を含み得る舌下または徐放性製剤を提供する。
本発明は、また、双極性障害、治療抵抗性大鬱病、全般性不安症、パニック症、社交不安症、気分障害、認知障害、認知症、激越、感情鈍麻、精神病、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、パーソナリティー障害、双極性障害、レット症候群、摂食障害、素行症、神経変性障害、疼痛性障害、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、せん妄、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害、薬物依存、耳鳴症、精神発達遅滞、強迫性障害、脊髄性筋萎縮症、放射線療法、多発性硬化症、慢性小脳性運動失調症、遺伝性脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症、孤発性運動失調症、発作性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、抗ＧＡＤ抗体標的および癌神経抗原関連運動失調症、本態性振戦、頸椎症性脊髄症、脊髄損傷、遺伝性小脳性運動失調症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム症、統合失調症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、およびハンチントン病が挙げられるがこれらに限定されるものではない、リルゾールが臨床的に関連する様々な神経学的もしくはＣＮＳ状態または鬱／不安状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物または組成物の有効量を、おそらく賦形剤またはセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）のような他のＣＮＳ薬と共に、対象体に投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の活性の増強を必要とする個体において該活性を増強する方法に関する。当該方法は、本発明の化合物または組成物の有効量およびＳＲＩを対象体に共投与することを含む。
特定の実施態様において、セロトニン再取り込み阻害剤は、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ベンラファキシン、ミルタゼピン、クロミプラミン、または統合失調症治療薬、抗痙攣薬、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、セロトニン−２アンタゴニスト再取り込み阻害剤、ベンゾジアゼピン、覚醒促進剤、抗躁薬もしくはこれらの１つ以上の組合せを包含する他の向精神薬との組合せであり得る。
本発明は、また、本発明のリルゾールプロドラッグの製造方法に関する。
これらおよび他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を読めば当業者には明らかになるであろう。本明細書における全てのパーセンテージ、比率および割合は、特記しない限り、重量によるものである。全ての温度は、特記しない限り、摂氏度（℃）である。全ての引用文献は、出典明示により関連部分において本明細書の一部を構成する；いずれの文書の引用も、本発明に関する先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
静脈内投与および経口投与の両方を介する実施例１２５および放出されたリルゾールの時間濃度曲線。 実施例１２５およびリルゾールが経口的に与えられたヌードマウスにおけるメラノーマ（Ｃ８１６１）の異種移植片研究（ＲＩＬ＝リルゾール）。 静脈投与と経口投与の両方を介する２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド（実施例２０４）および放出されたリルゾールの時間濃度曲線。 実施例２０４およびリルゾールが経口的に与えられたヌードマウスにおけるメラノーマ（Ｃ８１６１）異種移植片研究（ＲＩＬ＝リルゾール）。 実施例２０４、ＩＶ投与１ｍｇ／ｋｇおよびＰＯ投与５ｍｇ／ｋｇについての絶食雄性マウスにおけるＰＫ。プロドラグの消滅とリルゾールの出現の監視。 実施例２０４、ＩＶ投与１ｍｇ／ｋｇおよびＰＯ投与５ｍｇ／ｋｇについてのカニクイザルにおけるＰＫ。リルゾールの出現の監視。
本発明のプロドラッグは、インビボにおいてリルゾールを放出することにより、メラノーマなどの癌を治療および予防できる。リルゾールのプロドラッグは、肝代謝に対する安定性を増強し、経口投与により体循環に送達され、次いで、酵素的または一般的生物物理学的放出プロセスによって血漿中にリルゾールを放出するように切断される。リルゾールは、インビトロで、マウスにおいて、および第０相ヒト臨床試験において劇的な抗メラノーマ活性を有する。本発明のプロドラッグは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）双極性障害、治療抵抗性大鬱病、全般性不安症、パニック症、社交不安症、気分障害、認知障害、認知症、激越、感情鈍麻、精神病、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、パーソナリティー障害、双極性障害、レット症候群、摂食障害、素行症、神経変性障害、疼痛性障害、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、せん妄、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害、薬物依存、耳鳴症、精神発達遅滞、強迫性障害、脊髄性筋萎縮症、放射線療法、多発性硬化症、慢性小脳性運動失調症、遺伝性脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症、孤発性運動失調症、発作性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、抗ＧＡＤ抗体標的および癌神経抗原関連運動失調症、本態性振戦、頸椎症性脊髄症、脊髄損傷、遺伝性小脳性運動失調症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム症、統合失調症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症、およびハンチントン病が挙げられるがこれらに限定されるものではない、リルゾールが臨床的に関連する他の病態を治療および予防することもできる。
明細書全体にわたって、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、本教示の組成物がまた、本質的に記載の成分からなるか、またはそれらからなり、および本教示のプロセスがまた、本質的に記載の処理ステップからなるか、またはそれらからなると理解される。
本願において、要素または成分が記載された要素または成分のリストに含まれるかおよび／または該リストから選択されると言われる場合、その要素または成分は、記載された要素または成分のいずれか１つで有ることができ、記載された要素または成分の２つ以上からなる群から選択され得ると解すべきである。
本明細書中の単数形の使用には、特に断らない限り、複数形が含まれる（およびその逆も含む）。さらに、用語「約」の使用が定量値の前にある場合、特に教示しない限り、本教示はまた、特定の定量値自体をも含む。
本教示が動作可能なままである限り、工程の順序または特定の動作を実行するための順序は重要ではないと理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に実行することができる。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、特記しない限り、「アルキル」および「脂肪族」とは、単独で使用されるかまたは置換基の一部として使用されるかにかかわらず、１〜２０個の炭素原子またはこの範囲内のいずれかの数、例えば１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖をいう。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立して、アルキル部分中の炭素原子の数をいうか、または、より大きなアルキルを含有する置換基のアルキル部分をいう。アルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチルおよびtert−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換されていてもよい。置換アルキル基の非限定的例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１,２−ジフルオロエチルおよび３−カルボキシプロピルなどが挙げられる。(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)2アミノのような複数のアルキル基をもつ置換基において、該アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかにかかわらず、例えば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個または３〜６個の環炭素原子、または３〜４個の環炭素原子を有しており、１個以上の（例えば、１、２または３個の）二重結合または三重結合を含有していてもよい、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する非芳香族炭素含有環をいう。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋、および／またはスピロ環系を含有する）であることができ、ここで、炭素原子は環系の内部または外部に位置する。シクロアルキル基の適切な環位置で、定義された化学構造に共有結合させることができる。シクロアルキル環は、置換されていてもよい。シクロアルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、２,３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２,５−ジメチルシクロペンチル、３,５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３,３,５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル；ビシクロ[６.２.０]デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」はまた、二環式炭化水素環である炭素環をも含み、その非限定的例としては、ビシクロ−[２.１.１]ヘキサニル、ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタニル、１,３−ジメチル[２.２.１]ヘプタン−２−イル、ビシクロ[２.２.２]オクタニル、およびビシクロ[３.３.３]ウンデカニルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素がハロゲンに置き換わっているペルハロアルキル基（例えば、−ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3）を包含する。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて、１個以上の置換基で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」とは、基−Ｏ−アルキルをいい、ここで、アルキル基は上記で定義したとおりである。アルコキシ基は、置換されていてもよい。用語ｖ環状アルコキシとは、３〜６個の炭素原子および少なくとも１個の酸素原子を含有する環（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）をいう。Ｃ3〜Ｃ6環状アルコキシ基は置換されていてもよい。
用語「アリール」とは、単独でまたは別の基の一部として使用される場合、本明細書では、６個の環構成炭素の飽和芳香族単環式環または１０〜１４個の環構成炭素の不飽和芳香族多環式環であると定義される。アリール環は、例えば、１個以上の水素原子を置き換えることができる１個以上の部分で置換されていてもよいフェニル環またはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、２−シアノフェニル、２,６−ジ−tert−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル、４,５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基としては、また、例えば、芳香族および／または飽和または部分飽和環の１個以上の炭素原子の位置で置換され得る１個以上の飽和または部分飽和炭素環と縮合したフェニル環またはナフチル環（例えば、ビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニル、インダニル）が挙げられる。
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、基−アルキル−アリールをいい、ここで、アルキル基およびアリール基は上記で定義したとおりである。本発明のアラルキル基は置換されていてもよい。
アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルおよびフルオレニルメチルなどが挙げられる。
用語「複素環（heterocyclic、heterocycle、heterocylyl）」は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかにかかわらず、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、該ヘテロ原子含有環が非芳香族である、３〜２０個の原子を有する１個以上の環であると定義される。２個以上の縮合環を含む複素環基において、ヘテロ原子不含環は、アリールであってよい（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）。例示的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有しており、該環原子のうち１〜５個が窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である。複素環基中の１個以上のＮ原子またはＳ原子は酸化され得る。複素環基は、置換されていてもよい。
１個の環を有する複素環ユニットの非限定的例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２個以上の環を有する複素環ユニットの非限定的例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾリル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ[ｂ]ピロリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかにかかわらず、５〜２０個の原子を有する１個以上の環であると定義され、ここで、少なくとも１個の環における少なくとも１個の原子は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、このヘテロ原子含有環の少なくとも１個が芳香族である。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、ヘテロ原子不含環は、炭素環（例えば、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であってよい。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有しており、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基中の１個以上のＮ原子またはＳ原子は酸化され得る。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。１個の環を含有するヘテロアリール環の非限定的例としては、１,２,３,４−テトラゾリル、[１,２,３]トリアゾリル、[１,２,４]トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ベンゾ[ｄ]チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
特記しない限り、２個の置換基が一緒になって特定の数の環原子を有する環を形成する（例えば、Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している窒素（Ｎ）と一緒になって、３〜７個の環構成員を有する環を形成する）場合、該環は、炭素原子を有しており、また、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）から独立して選択される１個以上（例えば、１〜３個）のさらなるヘテロ原子を有していてもよい。該環は、飽和または部分飽和であり得、置換されていてもよい。
本発明の目的のために、１個のヘテロ原子を含む、縮合環ユニット、ならびにスピロ環式環および二環式環などは、ヘテロ原子含有環に相当する環式族（cyclic family）に属する。例えば、式：
で示される１,２,３,４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的のために、複素環ユニットであると考えられる。式：
で示される６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的のために、ヘテロアリールユニットであると考えられる。縮合環ユニットが飽和環およびアリール環の両方においてヘテロ原子を含有する場合、該アリール環は、環が割り当てられるカテゴリーの種類を支配し、決定する。例えば、式：
で示される１,２,３,４−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジンは、本発明の目的のために、ヘテロアリールユニットであると考えられる。
用語またはその接頭語語幹（prefix roots）のいずれかが置換基の名称に現れるときはいつでも、その名称は本明細書で提供されるこれらの制限を含むものとして解釈されるべきである。例えば、用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭語語幹のいずれかが置換基の名称に現れるとき（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）はいつでも、この名称は、「アルキル」および「アリール」について上記で示されたこれらの制限を含むものとして解釈されるべきである。
用語「置換されている」は、本明細書の全体にわたって使用されている。用語「置換されている」とは、本明細書では、非環式または環式にかかわらず、１個以上の水素原子が以下に記載される１個の置換基または数個（例えば、１〜１０個）の置換基に置き換えられている部分であると定義される。該置換基は、１個の部分の１または２個の水素原子を一度に置き換えることができる。加えて、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて、該置換基、新しい部分またはユニットを形成することができる。例えば、一水素原子置き換えを必要とする置換ユニットとしては、ハロゲンおよびヒドロキシルなどが挙げられる。二水素原子置き換えとしては、カルボニルおよびオキシイミノなどが挙げられる。隣接する炭素原子からの二水素原子置き換えとしては、エポキシなどが挙げられる。用語「置換されている」は、部分が１個以上の水素原子が置換基に置き換えられていることを示すために本明細書の全体にわたって使用されている。部分が「置換されている」と記載されている場合、任意の数の水素原子が置き換えられている。例えば、ジフルオロメチルは、置換Ｃ1アルキルであり；トリフルオロメチルは、置換Ｃ1アルキルであり；４−ヒドロキシフェニルは、置換芳香環であり；(Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−アミノ)オクタニルは、置換Ｃ8アルキルであり；３−グアニジノプロピルは、置換Ｃ3アルキルであり；２−カルボキシピリジニルは、置換ヘテロアリールである。
本明細書で定義される可変基、例えば、本明細書で定義されるアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、複素環基およびヘテロアリール基は、単独で使用されるかまたは別の基の一部として使用されるかにかかわらず、置換されていてもよい。置換されていてもよい基はそのように示される。
１個の部分の水素原子を置換することができる置換基の非限定的例を以下に記載する：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ26、−ＳＲ26、−Ｎ(Ｒ26)2、−ＮＲ26Ｃ(Ｏ)Ｒ26、−ＳＯ2Ｒ26、−ＳＯ2ＯＲ26、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ26)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ26、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ26、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ26)2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリール、ここで、該アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基およびヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、およびＲ26から独立して選択される１〜１０個（例えば、１〜６個または１〜４個）の基で置換されていてもよく；ここで、Ｒ26は、出現ごとに、独立して、水素、−ＯＲ27、−ＳＲ27、−Ｃ(Ｏ)Ｒ27、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ27、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ27)2、−ＳＯ2Ｒ27、Ｓ(Ｏ)2ＯＲ27、−Ｎ(Ｒ27)2、−ＮＲ27Ｃ(Ｏ)Ｒ27、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）、アリール、複素環、またはヘテロアリールであるか、または２個のＲ26ユニットは、それらが結合されている原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し、ここで、該炭素環または複素環は、３〜７個の環原子を有し；ここで、Ｒ27は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、シクロアルキル（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）、アリール、複素環、またはヘテロアリールであるか、または２個のＲ27ユニットは、それらが結合されている原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成し、ここで、該炭素環または複素環は、３〜７個の環原子を有する。
いくつかの実施態様において、該置換基は、以下のものから選択される：
ｉ）ＯＲ28；例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｉｉ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ28；例えば、−ＣＯＣＨ3、−ＣＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｉｉｉ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ28；例えば、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；
ｉｖ）−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ28)2；例えば、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣＨ3、−ＣＯＮ(ＣＨ3)2；
ｖ）−Ｎ(Ｒ28)2；例えば、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨ(ＣＨ2ＣＨ3)；
ｖｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｖｉｉ）−ＣＨeＸg；ここで、Ｘはハロゲンであり、ｍは、０〜２であり、ｅ＋ｇ＝３である；例えば、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、または−ＣＢｒ3；
ｖｉｉｉ）−ＳＯ2Ｒ28；例えば、−ＳＯ2Ｈ；−ＳＯ2ＣＨ3；−ＳＯ2Ｃ6Ｈ5；
ｉｘ）Ｃ1〜Ｃ6直鎖、分枝、または環状アルキル；
ｘ）シアノ；
ｘｉ）ニトロ；
ｘｉｉ）Ｎ(Ｒ28)Ｃ(Ｏ)Ｒ28；
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）；
ｘｉｖ）複素環；および
ｘｖ）ヘテロアリール。
ここで、各Ｒ28は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6直鎖または分枝アルキル（例えば、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4直鎖または分枝アルキル）、または置換されていてもよいＣ3〜Ｃ6シクロアルキル（例えば、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ4シクロアルキル）であるか；または、２個のＲ28ユニットは、一緒になって、３〜７個の環原子を含む環を形成することができる。特定の態様において、各Ｒ28は、独立して、水素、ハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6直鎖もしくは分枝アルキル、またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基は、群または範囲で記載されている。この説明には、具体的には、そのような群および範囲のメンバーの各々および該メンバーの個々のサブコンビネーションが含まれることが意図される。例えば、用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、具体的には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ6、Ｃ1〜Ｃ5、Ｃ1〜Ｃ4、Ｃ1〜Ｃ3、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ2〜Ｃ6、Ｃ2〜Ｃ5、Ｃ2〜Ｃ4、Ｃ2〜Ｃ3、Ｃ3〜Ｃ6、Ｃ3〜Ｃ5、Ｃ3〜Ｃ4、Ｃ4〜Ｃ6、Ｃ4〜Ｃ5、およびＣ5〜Ｃ6のアルキルを個々に記載していることが意図される。
本発明の目的のために、用語「化合物」、「類似体」および「物質の組成物」は、すべてのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態および塩などを含む本明細書に記載のプロドラッグ剤を同等に十分に表し、用語「化合物」、「アナログ」および「物質の組成物」は、本明細書を通じて交換可能に使用される。
本明細書に記載の化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有することができ、いくつかの化合物は、１個以上の不斉原子または中心を含むことができ、かくして、光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることができる。本明細書中に開示される本発明の教示および化合物は、そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびに薬学的に許容される塩を含む。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割および不斉合成を含むがこれらに限定されない当業者に公知の標準的な手順によって、純粋な形態で得ることができる。本教示はまた、アルケニル部分を含有する化合物（例えば、アルケンおよびイミン）のシスおよびトランス異性体を包含する。本教示は、当業者に公知の標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができるすべての可能な位置異性体およびその混合物を包含し、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されないことも理解される。
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機塩基および無機塩基を用いて形成することができる。脱プロトン化に利用可能な酸性の水素の数に依存して、モノおよびポリアニオン塩の両方が考慮される。塩基で形成される好適な塩としては、金属塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩；アンモニア塩および有機アミン塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミン）で形成されたものが挙げられる。無機塩基の具体的な非限定的例としては、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、およびＮａ3ＰＯ4が挙げられる。内部塩も形成され得る。同様に、本明細書に記載の化合物が塩基性部分を含有する場合、有機酸および無機酸を用いて塩が形成され得る。例えば、以下の酸から塩が形成され得る：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸およびカンファースルホン酸ならびに他の公知の薬学的に許容される酸。
任意の変数が任意の構成要素または任意の式で２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現時の定義とは無関係である（例えば、Ｎ(Ｒ13)2では、各Ｒ13は、他と同じでも異なってもよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
用語「神経精神障害」は、本明細書で用いられる場合、神経系に関連する精神的または神経学的障害である。例えば、神経精神障害としては、不安症、気分障害、神経変性障害、神経発達症、自閉症、広汎性発達障害、疼痛性障害、神経障害性疼痛、ＡＬＳ、認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、統合失調症、せん妄、アルツハイマー病、鬱、躁病、注意欠陥障害、薬物依存、認知症、激越、感情鈍麻、不安、精神病、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、および脱抑制、学習障害、記憶喪失、精神発達遅滞、認知症、パーソナリティー障害、双極性障害、双極性鬱病、全般性不安症、パニック症、強迫性障害、抜毛癖および摂食障害などが挙げられる。さらに詳しくは、神経精神障害としては、精神障害の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Association, 5th Edition）に記載されているものが挙げられる：神経発達障害、知的障害（Intellectual disabilities）、知的障害（Intellectual disability）（知的発達障害）、全般性発達遅延、不特定知的障害（知的発達障害）、コミュニケーション症、言語症、語音症、小児期発症流暢症（吃音症）、社会的（実用的）コミュニケーション症、不特定コミュニケーション症、自閉症スペクトラム症、レット症候群、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）、不特定注意欠陥／多動症、限局性学習症、運動症、発達性協調運動症、常同運動症、チック症、トゥレット症、持続性（慢性）運動性もしくは音声性チック症、一時的チック症、他の特定のチック症、不特定チック症、他の神経発達症、不特定神経発達症、統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害、妄想性障害、簡易精神障害（Brief psychotic disorder）、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症の主要症状と同時発生の大鬱もしくは躁気分障害、物質／薬物誘発精神障害、別の医学的状態に起因する精神障害、緊張病、他の特定統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害、不特定統合失調症スペクトラムおよび他の精神障害、双極性および関連障害、不安症、強迫性および関連障害、トラウマおよびストレッサー関連障害、反応性アタッチメント症、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応障害、他の特定トラウマおよびストレッサー関連障害、不特定トラウマおよびストレッサー関連障害、解離症、解離性同一症、解離性健忘、離人症性／現実感喪失障害、身体症状症、遺糞、他の排泄症、ＤＳＭ−５における破壊的、衝動制御および素行症、反抗挑発症、間欠爆発症、素行症、他の特定破壊的、素行症、不特定破壊的、および素行症、物質関連および嗜癖障害、物質関連障害、アルコール関連障害、アルコール使用障害、アルコール離脱、大麻関連障害、大麻使用障害、ギャンブル障害、クラスターＡパーソナリティー障害、妄想性パーソナリティ障害、シゾイドパーソナリティ障害、統合失調型パーソナリティ障害、クラスターＢパーソナリティー障害、反社会性パーソナリティ障害、情緒不安定性パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、クラスターＣパーソナリティー障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害、性的倒錯障害。
用語「ＤＳＭ」とは、American Psychiatric Association（APA）classification and diagnostic toolによって提供される、精神障害の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）である。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第５版（ＤＳＭ−５またはＤＳＭ−Ｖ）は、２０１３に改訂されており、ＤＳＭ−Ｖにおける例示的な障害は附属書Ａに記載されている。加えて、ＤＳＭ−Ｖは、障害、状態および問題を示す広いカテゴリーおよびサブ診断を含む構造を有する。
「神経精神障害」は、以下のものを挙げることができる神経変性障害または神経障害を包含することができる：アルツハイマー病、認知症、血管性認知症、混合型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、情動調節障害（pseudobulbar affect）、アルツハイマー病における激越、認知症、小脳性運動失調症、遺伝性運動失調症、多発性硬化症、進行性核上性麻痺、疼痛性障害、神経障害性疼痛、ニューロパチー、脳卒中、発作、脆弱Ｘなど。
神経精神症状は、不安、鬱、ストレス、疲労、パニックという感覚、心配（fear）、不安（uneasiness）、睡眠中の問題、冷たいまたは汗ばんだ手および／または足、息切れ、心臓の動悸、社会恐怖症、大勢の人前で話すことを恐れる（fear of public speaking）、落ち着いて静かにすることができないこと（inability to be still and calm）、口渇、手足のしびれまたはピリピリ感、悪心、筋肉の緊張、めまい、感情鈍麻、爽快、脱抑制、易刺激性および放浪（wandering）などが挙げられる。加えて、神経精神症状としては、以下のものを挙げることができる：妄想、幻覚、混乱した思考または発語、話題の脱線または連合弛緩、思考散乱、著しく混乱したまたは異常な運動行動（緊張病を含む）、陰性症状−情動発現低下、意欲消失、アロギー、快感消失、非社会性（asociality）、ジスキネジア（遅発性ジスキネジアを含む）、快感消失および不機嫌、怒りおよび攻撃性、または解離の症状、またはこれらの組合せ。
治療される他の障害としては、以下のものを含む癌を挙げることができる：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、小児癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、星細胞腫、非定型奇形／ラブドイド腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ）、胆管癌、膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、非定型奇形／ラブドイド腫、胚芽腫、胚細胞性腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸癌、心臓腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頚癌、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症およびセザリー症候群、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、眼癌、眼球内メラノーマ、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨の線維性組織球腫（悪性）（Fibrous Histiocytoma of Bone, Malignant）および骨肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞性腫瘍、卵巣、精巣、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓、腎細胞、ウィルムス腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞、口唇および口腔癌、肝癌（原発性）、肺癌（非小細胞、小細胞）（Lung Cancer, Non-Small Cell, Small Cell）、リンパ腫（ホジキン、非ホジキン）（Lymphoma, Hodgkin, Non-Hodgkin）、マクログロブリン血症（ワルデンシュトレーム）（Macroglobulinemia, Waldenstroem）、男性乳癌、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌（Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary）、NUT遺伝子が関連する正中線管癌（Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene）、口癌（Oral Cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、脊髄形成異常性／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病（慢性）（Myelogenous Leukemia, Chronic）（ＣＭＬ）、骨髄性白血病（急性）（Myeloid Leukemia, Acute）（ＡＭＬ）、骨髄腫（多発性）（Myeloma, Multiple）、骨髄増殖性腫瘍、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Oral Cancer）、口腔癌（口唇）（Oral Cavity Cancer, Lip）、および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳癌（Pregnancy and Breast Cancer）、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（Renal Pelvis and Ureter, Transitional Cell Cancer）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、横紋筋肉腫（子宮）（Rhabdomyosarcoma, Uterine）、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌（Sqamous Cell Carcinoma）、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌（Squamous Neck Cancer with Occult Primary, Metastatic）、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（原発不明）（Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter, Unknown Primary）、腎盂および尿管の移行上皮癌（Ureter and Renal Pelvis, Transitional Cell Cancer）、尿道癌、子宮癌（子宮内膜）（Uterine Cancer, Endometrial）、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍。
用語「治療」は、本明細書で用いられる場合、対象体、特にヒトにおける状態または疾患の任意の治療を含み、（ｉ）疾患にかかりやすいかもしれないがまだそれを有すると診断されていない対象体において疾患または状態が生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患または状態を阻害すること、すなわちその発生を阻止すること;疾患または状態を緩和すること、すなわち状態を退行させること；または（ｉｉｉ）疾患によって引き起こされる状態、すなわち疾患の症状を改善または緩和することを含み得る。「治療」は、他の標準的治療法と組み合わせて行うこともできるし、単独で行うこともできる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」および「有効用量」とは、望ましい生物学的活性または効果を誘発する物質または量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「リルゾールプロドラッグ」は、酵素的または一般的な生物物理学的放出プロセスによって血漿中にリルゾールを放出するように切断される化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ剤」は、酵素的または一般的な生物物理学的放出プロセスによって血漿中にリルゾールを放出するように切断される化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「抗癌剤」は、メラノーマ、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、皮膚癌、脳癌、および白血病が挙げられるがこれらに限定されない癌の治療または予防に有用な化合物を意味する。
言及されている場合を除いて、用語「対象体」または「患者」は、互換的に用いられ、ヒト患者および非ヒト霊長類のような哺乳動物、ならびにウサギ、ラットおよびマウスなどの実験動物および他の動物をいう。従って、本明細書中で使用される場合、用語「対象体」または「患者」は、本発明の化合物を投与することができる任意の哺乳動物患者または対象体を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法による治療の対象患者を同定するために、許容されるスクリーニング方法を用いて、標的または疑いのある疾患または状態と関連する危険因子を決定するか、または対象体の既存の疾患または状態の状況を決定するすることができる。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的または疑いのある疾患または状態と関連し得る危険因子を決定するための従来の後処理が含まれる。これらおよび他の日常的な方法は、臨床医が本発明の方法および化合物を使用して治療を必要とする患者を選択することを可能にする。
プロドラッグ剤：
本発明のプロドラッグ剤は、Ｎ置換リルゾール類似体であり、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を含む、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキル、ＯＲ2、(ＣＲ6aＲ6b)mＮＨＲ7、ＣＲ10aＲ10bＮＲ11Ｒ12、
からなる群から選択され；
Ｒ2は、ＣＨ2(ＣＨ2)nＮＲ3aＲ3b、
からなる群から選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bは、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、およびＣＯ2Ｒ4からなる群から選択され；
Ｒ3aおよびＲ3bの両方がＣ1〜Ｃ6アルキルであることはなく；
Ｒ3aおよびＲ3bは、それらが結合している原子と一緒になって、２〜５個の炭素原子と、Ｏ、ＮＲ5、ＳおよびＳＯ2からなる群から選択される構成員とからなる、置換されていてもよい３〜６員飽和複素環を形成し；
ｎは１または２であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいベンジルからなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ6aおよびＲ6bは、出現ごとに、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニル、および置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ6aおよびＲ6bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい６員環を形成し；
ｍは、１、２または３であり；
Ｒ7は、ＣＯＣＲ8aＲ8b(ＮＨＲ9）、
からなる群から選択され；
Ｒ8aおよびＲ8bは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ9は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｙは、出現ごとに、独立して、Ｈ2またはＯからなる群から選択され；
Ｒ10aおよびＲ10bは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2(ＣＣＨ)、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ10aおよびＲ10bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ11は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ10aおよびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し、Ｒ12は水素ではなく；
Ｒ10bおよびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し、Ｒ12は水素ではなく；
Ｒ12は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯＣＲ13aＲ13bＮＲ15aＲ15b、ＣＯＣＲ13aＲ13bＯＲ14、ＳＯ2ＣＲ13aＲ13bＮＲ15aＲ15b、ＣＯＣＲ13aＲ13bＮＨＳＯ2Ｒ15a、
および(ＣＲ19aＲ19b)qＮＨＲ20からなる群から選択され、Ｒ12が水素である場合には、Ｒ11は水素であることはなく；
Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有し、ＮおよびＯからなる群からのさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ13bは、出現ごとに、独立して、水素、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ13aおよびＲ13bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ13bは、それらが結合している原子と一緒になって、環内に１個のＯ原子を有する置換されていてもよい員飽和複素環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ14は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し；
Ｒ13aおよびＲ15aは、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し；
Ｙ1は、出現ごとに、独立して、Ｈ2、Ｏ、および−Ｈ／−ＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され；
Ｒ14は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ15aおよびＲ15bは、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキル、ＣＯＲ21、ＣＨ2Ｒ21、ＳＯ2Ｒ22、ＮＲ24およびＯからなる群から選択されヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４〜６員飽和複素環、ＣＯＣＨＲ23ＮＨ2、
からなる群から選択され；
Ｒ15aおよびＲ15bは、それらが結合している原子と一緒になって、環内に１個のＯ原子を含有していてもよい置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成し；
Ｒ16は、出現ごとに、独立して、ＣＨ2、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、およびＮＨからなる群から選択され；
Ｒ17は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ18は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい５員または６員環を形成し；
Ｒ19aおよびＲ19bは、出現ごとに、独立して、水素、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキル、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニル、および置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ19aおよびＲ19bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員炭素環を形成し；
Ｒ20は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、およびＣ2〜Ｃ6アルキニルからなる群から選択され；
ｑは、１または２であり；
Ｒ21は、出現ごとに、独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ22は、出現ごとに、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択され；
Ｒ24は、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ＣＯＲ25、およびＳＯ2−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ25は、出現ごとに、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、およびＣ1〜Ｃ6アルキルアミノからなる群から選択される］
で示される全てのエナンチオマー体およびジアステレオマー体およびその薬学的に許容される塩を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＶ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（Ｖ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＶＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＶＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＶＩＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＩＸ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（Ｘ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＩＶ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶＩＩ）：
で示される化合物を包含する。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式（ＸＶＩＩＩ)
［式中、
Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
で示される化合物を包含する。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、ＯＲ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、(ＣＲ6aＲ6b)mＮＨＲ7である。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、ＣＲ10aＲ10bＮＲ11Ｒ12である。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ1は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ2は、ＣＨ2(ＣＨ2)nＮＲ3aＲ3bである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aは、ＣＯ2Ｒ4である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ3bは、ＣＯ2Ｒ4である。
いくつかの実施態様において、Ｒ3aおよびＲ3bは、それらが結合している原子と一緒になって、２〜５個の炭素原子と、Ｏ、ＮＲ5、Ｓ、およびＳＯ2からなる群から選択される構成員とからなる置換されていてもよい３〜６員飽和複素環を形成する；
いくつかの実施態様において、ｎは、１である。
いくつかの実施態様において、ｎは、２である。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、置換されていてもよいフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ4は、ベンジルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ6bは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6bは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6bは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6bは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6bは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ6aおよびＲ6bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい６員環を形成する。
いくつかの実施態様において、ｍは、１である。
いくつかの実施態様において、ｍは、２である。
いくつかの実施態様において、ｍは、３である。
いくつかの実施態様において、Ｒ7は、ＣＯＣＲ8aＲ8b(ＮＨＲ9)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ7は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ7は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ8bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｙは、Ｈ2である。
いくつかの実施態様において、Ｙは、Ｏである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2(ＣＣＨ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2(シクロヘキシル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2(ＣＣＨ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2(シクロヘキシル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aおよびＲ10bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ11は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ10aおよびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し、Ｒ12は、水素ではない。
いくつかの実施態様において、Ｒ10bおよびＲ11は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成し、Ｒ12は、水素ではない。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、ＣＯＣＲ13aＲ13bＮＲ15aＲ15bである。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、ＣＯＣＲ13aＲ13bＯＲ14である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、ＳＯ2ＣＲ13aＲ13bＮＲ15aＲ15bである。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、ＣＯＣＲ13aＲ13bＮＨＳＯ2Ｒ15aである。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ12は、(ＣＲ19aＲ19b)qＮＨＲ20である。
いくつかの実施態様において、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有し、ＮおよびＯからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＣＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2(シクロヘキシル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＣＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2(シクロヘキシル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13bは、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aおよびＲ13bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員飽和炭素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aおよびＲ13bは、それらが結合している原子と一緒になって、環内に１個のＯ原子を有する置換されていてもよい６員飽和複素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aおよびＲ14は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ13aおよびＲ15aは、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素原子を含有する置換されていてもよい４〜６員環を形成する。いくつかの実施態様において、Ｙ1は、である。
いくつかの実施態様において、Ｙ1は、Ｈ2である。
いくつかの実施態様において、Ｙ1は、Ｏである。
いくつかの実施態様において、Ｙ1は、−Ｈ／−ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ14は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ14は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ14は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ14は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ14は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、ＣＯＲ21である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、ＣＨ2Ｒ21である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、ＳＯ2Ｒ22である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、ＮＲ24およびＯからなる群から選択されるヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４〜６員飽和複素環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、ＣＯＣＨＲ23ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、ＣＯＲ21である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、ＣＨ2Ｒ21である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、ＳＯ2Ｒ22である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、ＮＲ24およびＯからなる群から選択されるヘテロ原子を含有する置換されていてもよい４〜６員飽和複素環である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、ＣＯＣＨＲ23ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15bは、
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ15aおよびＲ15bは、それらが結合している原子と一緒になって、環内に１個のＯ原子を含有していてもよい置換されていてもよい４〜６員飽和複素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ16は、ＣＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ16は、Ｏである。
いくつかの実施態様において、Ｒ16は、Ｃ＝Ｏである。
いくつかの実施態様において、Ｒ16は、ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ17は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ17は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ17は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ17は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ17は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ17は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ18は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ18は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ18は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ18は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ18は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ18は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ17およびＲ18は、それらが結合している原子と一緒になって、２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい５員または６員環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19bは、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ19bは、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19bは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19bは、置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19bは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19bは、置換されていてもよいＣ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aおよびＲ19bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい３員炭素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aおよびＲ19bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい４員炭素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aおよびＲ19bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい５員炭素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ19aおよびＲ19bは、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい６員炭素環を形成する。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ20は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、ｑは、１である。
いくつかの実施態様において、ｑは、２である。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、Ｃ1〜Ｃ6フルオロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、置換されていてもよいアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ21は、置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、置換されていてもよいアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ22は、置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＣＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2Ｐｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2(シクロヘキシル)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、(ＣＨ2)4ＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2(３−インドール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2(５−イミダゾール)である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ23は、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2である。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、置換されていてもよいアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、ＣＯＲ25である。
いくつかの実施態様において、Ｒ24は、ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、水素である。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ3〜Ｃ7分枝アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、置換されていてもよいアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、置換されていてもよいヘテロアリールである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシである。
いくつかの実施態様において、Ｒ25は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノである。
本発明の例示的な非限定実施態様としては、以下のものが挙げられる：
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
１−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アゼチジン−２−カルボキシアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタ−４−インアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタ−４−インアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
１−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ブタンアミド；
(Ｓ)−４−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)モルホリン−３−カルボキシアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)モルホリン−３−カルボキシアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミド；
(Ｒ)−４−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−２−カルボキシアミド；
４−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンジアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−３−フェニルプロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ブタンアミド；
(Ｒ)−１−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−Ｄ−バリル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−−グリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−Ｎ−エチルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−Ｎ−イソプロピルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−Ｎ−t−ブチルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロヘキサン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(Ｄ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(Ｄ−アラニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(メチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(エチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(イソプロピルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(tert−ブチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(Ｄ−ロイシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(メチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミド；
１−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
１−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
１−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
１−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−(１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)シクロブチル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド；
１−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
１−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−(１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)シクロブチル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(２−アミノプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
(Ｒ)−１−(２−アミノ−３−メチルブタンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
(Ｓ)−２−(２−アミノアセトアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−((Ｒ)−２−アミノプロパンアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノプロパンアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
(Ｒ)−２−(２−アミノプロパンアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−(２−アミノプロパンアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
２−(２−アミノアセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)−３−フェニルプロパンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミド；
１−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
１−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミド；
３−アミノ−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロペンタン−１−カルボキシアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミド；
２−メチル−２−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
２−(２−(エチルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
２−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
２−(２−(tert−ブチルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロペンタン−１−カルボキシアミド；
１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(エチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(tert−ブチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アミノ)エチル)アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)アセトアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)プロパンアミド；
３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(アミノメチル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ベンズアミド；
(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)カルバミン酸tert−ブチル；
４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）ブチル)ペンタンアミド；
４−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−４−(２−アミノプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）ブチル)ブタンアミド；
(Ｓ)−５−オキソ−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル）アミノ)ブチル)ペンタンアミド；
(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル）アミノ)ペンタン酸；
(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ブタンアミド；
(Ｓ)−４−(２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−３−アミノ−４−オキソ−４−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）ブチル)アミノ)ブタン酸；
(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル）アミノ)ペンタン酸；
(Ｓ)−４−(２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル）メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル）メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)ペンタンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミド；
２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル）シクロヘキシル)メチル)アセトアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)プロパンアミド；
２−(メチルアミノ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミド；
(Ｓ)−５−オキソ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ１−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ペンタンジアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)−３−フェニルプロパンアミド；
(Ｓ)−３−アミノ−４−オキソ−４−(((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)ブタン酸；
(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−(((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)ペンタン酸；
(Ｓ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)プロパンアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）ブチル)ブタンアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−５−オキソ−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル）ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミド；
(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル）メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−５−オキソ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル）メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
４−アミノ−３,３−ジメチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド；
(Ｓ)−１−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
２−(エチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロヘキサン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−メチル−２−(メチルスルホンアミド)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
２−(tert−ブトキシ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
Ｎ,４,４−トリメチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミド；
(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル；
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アミノ)アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)アセトアミド・塩酸塩；
２−アセトアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド；
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロピオンアミド；
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ブチルアミド；
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)イソブチルアミド；
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド；
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)アセトアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)アセトアミド；
２−(２−オキソピペラジン−１−イル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミド；
(Ｒ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミド；
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジル；
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−アミノエチル；
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ）エチル)カルバミン酸ベンジルエチル；
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(エチルアミノ)エチル；
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ）エチル)カルバミン酸ベンジルメチル；
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(メチルアミノ)エチル；
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルイソプロピル；
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(イソプロピルアミノ)エチル；
(５−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチル；
４−アミノ−２,２−ジメチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド；
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ１,Ｎ５−ビス(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ペンタンジアミド；
２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド；および
１,３−ビス(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)尿素。
例示的実施態様は、抗癌剤と組み合わせる、式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）で示される化合物またはその薬学上許容される塩形態を包含する。抗癌剤の例示的実施態様としては、ベムラフェニブ、イピリムマブ、マシチニブ、ソラフェニブ、レナリドミド、オブリメルセン、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ベリパリブ、ボセンタン、ＹＭ１５５、ＣＮＴＯ９５、ＣＲ０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＣＹ５０３、レンバチニブ、アバスチン、タシドチン、ラムシルマブ、ＩＰＩ−５０４、タシスラム、ＫＷ２８７１、ＭＰＣ−６８２７、ＲＡＦ２６５、ドビチニブ、エベロリムス、ＭＥＫ１６２、ＢＫＭ１２０、ニロチニブ、レオリシン、８２５Ａ、トレメリムマブ、ＰＩ−８８、エレスクロモール、ＳＴＡ９０９０、およびアロベクチン−７が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の目的のために、ラセミ形式の式によって記載されている化合物は、２つのエナンチオマーのいずれかもしくはその混合物のために、または第２のキラル中心が存在する場合にはすべてのジアステレオマーを同等に十分に表す。
本発明の目的のために、ラセミ形式の式によって記載されている化合物は、２つのエナンチオマーのいずれかもしくはその混合物のために、または第２のキラル中心が存在する場合にはすべてのジアステレオマーを同等に十分に表す。
本明細書に記載の実施態様の全てにおいて、好適な任意の置換基の例は、請求項に係る発明の範囲を限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載の置換基のいずれか、または置換基の組合せを含み得る。
製造方法
本発明の教示の化合物は、当業者に公知の標準的な合成方法および手順を用いることにより、市販の出発物質、文献公知の化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書に概略記載した手順に従って製造することができる。有機分子の製造のための標準的な合成方法および手順ならびに官能基の変換および操作は、関連する科学文献または当該技術分野の標準的な教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい製造条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が記載されている場合、他に記載のない限り、他の製造条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。有機合成分野の当業者は、本明細書に記載の化合物の形成を最適化する目的で提示される合成工程の性質および順序を変えることができることを認識するであろう。
本明細書に記載の製造方法は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、1Ｈまたは13Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィーによって監視することができる。
化合物の製造は、様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性および適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)（全ての目的のために出典明示によりその全体の記載を本明細書の一部とする）に見出すことができる。
本明細書に記載の反応または方法は、有機合成の当業者が容易に選択できる適切な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、典型的には、反応が行われる温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、反応物、中間体、および／または生成物と実質的に反応しない。所定の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適した溶媒を選択することができる。
これらの教示の化合物は、有機化学の分野で公知の方法によって調製することができる。これらの教示の化合物の製造に使用される試薬は、市販されているか、または文献に記載されている標準的な手順によって製造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般合成スキームに例示される方法に従って製造することができる：
化合物の製造のための一般合成スキーム
本発明の化合物の製造に使用される試薬は、市販されているか、または文献に記載されている標準的な手順によって製造することができる。本発明によれば、その属の化合物は、以下の反応スキームの１つによって製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１〜２１に概略記載した方法に従って製造することができる。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、公知化合物であるリルゾール(１）を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（２）の化合物と反応させて、式（３）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（３）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（４）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（４）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（５）の化合物と反応させて、式（６）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（６）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（７）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（４）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（８）の化合物と反応させて、式（９）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（４）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（１０）の化合物と反応させて、式（１１）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（１１）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（１２）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式の化合物（４）を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（１３）の化合物と反応させて、式（１４）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式の化合物（４）を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（１５）の化合物と反応させて、式（１６）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（１６）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて、式（１７）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、公知化合物であるリルゾール(１）を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（１８）の化合物と反応させて、式（１９）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（１９）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（２０）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（２１）の化合物と反応させて、式（２２）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（２３）の化合物と反応させて、式（２４）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（２４）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（２５）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（２６）の化合物と反応させて、式（２７）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（２８）の化合物と反応させて、式（２９）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（２９）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（３０）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（３１）の化合物と反応させて、式（３２）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（３２）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（３３）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（３４）の化合物と反応させて、式（３５）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（３５）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（３６）の化合物を得る。
Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどのカップリング剤の存在下、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２０）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（３７）の化合物と反応させて、式（３８）の化合物を得る。塩化メチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよび１,４−ジオキサンなどの溶媒中にて式（３８）の化合物をトリフルオロ酢酸および塩酸などの酸と反応させて式（３９）の化合物を得る。
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（２５）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である（４０）の化合物と反応させて、式（４１）の化合物を得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの溶媒の存在下にて、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（４２）の化合物をトリホスゲンと反応させる。次いで、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、得られた生成物を式（１）の化合物と反応させて、式（４３）の化合物を得る。酢酸の存在下、場合によりＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（４４）の化合物を臭化水素と反応させて、式（４４）の化合物を得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの溶媒の存在下にて公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（４５）の化合物をトリホスゲンと反応させて式（４６）の化合物を得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（４６）の化合物を式（１）の化合物と反応させて、式の化合物を得る（４３）。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（４８）の化合物を、公知化合物または公知の方法を用いて製造された化合物である式（４９）の化合物と反応させて、式（５０）の化合物を得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（５１）の化合物を、公知化合物または公知の方法を用いて製造された化合物である式（５２）の化合物と反応させて、式（５３）の化合物を得る。
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（５４）の化合物を、公知化合物または公知の方法を用いて製造された化合物である式（５５）の化合物と反応させて、式（５６）の化合物を得る。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（５６）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（５７）の化合物と反応させて、式（５８）の化合物を得る。
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよび塩化メチレンなどの溶媒の存在下、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（５６）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（５９）の化合物（ここで、Ｍは、ナトリウム、カリウムおよびテトラブチルアンモニウムなどの対イオンである）と反応させて、式（６０）の化合物を得る。パラジウム／炭素、パラジウム／硫酸バリウム、酢酸パラジウム(ＩＩ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)、パラジウム／炭素およびビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(ＩＩ)などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中にて、式（６０）の化合物を水素と反応させて式（６１）の化合物を得る。水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下にて、場合により酢酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（６１）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（６２）の化合物と反応させて、式（６３）の化合物を得る。水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源の存在下にて、場合により酢酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸などの酸の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンおよびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中にて、場合により加熱しながら、場合によりマイクロ波照射を用いて、式（６３）の化合物を、公知化合物または公知の方法によって製造された化合物である式（６２）の化合物と反応させて、式（６４）の化合物を得る。
スキーム１〜２１は、キラル中心を含有する化合物の製造を記載している。有機合成の当業者は、スキーム１〜２１に記載の化学を、逆の立体化学を含む出発物質を用いて、記載した化合物のエナンチオマーを製造するために適用できることを認識するであろう。複数のキラル中心を有する化合物の場合、有機合成の当業者は、スキーム１〜２１に記載の化学を用いて、所望のキラリティーおよび各キラル中心を含む出発物質から本開示の化合物を製造することができることを認識するであろう。
実施例１〜２６７は、式（Ｉ）の代表的な化合物の製造方法を提供する。当業者は、さらなる本発明の化合物を製造するために、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法をどのように代用するかを知っているであろう。
以下の手順を用いて、本開示の化合物を精製および分析した。当業者であれば、本開示の化合物を分析および精製するために別の方法を用いることができることを理解するであろう。
方法Ａ：２１０〜４００ｎｍの２９９６ダイオードアレイ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、４.６×７５ｍｍ、３.５μｍ）を用いてＬＣ／ＭＳデーターを測定した；溶媒系は、線形勾配を用いて９分間にわたる水中５〜９５％アセトニトリル（０.１％ＴＦＡ含有）であり、保持時間は、数分間である。ポジティブモードのエレクトロスプレーを用い、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱを用いて質量分析を行った。
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅカラム（１９×５０ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ）を用い、１０％アセトニトリル／水〜９０％アセトニトリル／水（バッファーとして０.１％ＴＦＡを含有）の１０分移動相勾配を用い、検出波長として２１４および２５４ｎｍを用いて、分取逆相ＨＰＬＣを行った。Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ ＬＣソフトウェアを使用するＧｉｌｓｏｎ ２１５液体処理装置を用いて注入および画分回収を行った。
方法Ｃ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（３μｍ）５０×３.０ｍｍカラムを用い、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＤ装置を用いてＬＣ／ＭＳデーターを測定した。移動相は、水およびアセトニトリル（０.１％ギ酸バッファー含有）からなっていた。勾配は、３分間にわたって１０〜９０％アセトニトリルであり、２分間９０％アセトニトリルを保持した。２１〜４００ｎｍのダイオードアレイ検出器で検出を行った。保持時間は数分間であった。エレクトロスプレーイオン化を用い、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００装置を用いて質量分析を測定した。
実施例１：２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミドの合成
２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(０.５０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−(t−ブチルオキシカルボニル)グリシン（０.５６ｇ、３.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４１ｇ、３.２ｍｍｏｌ、０.５７ｍｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、１.２ｇ、３.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×７５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍｌ）、水（７５ｍｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（５０％〜７５％）で溶離して、生成物を白色の泡状固体として得た（０.７８ｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.９２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９２。該生成物を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンに溶解し、２時間撹拌した。ＨＣｌ適合性Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーター中にて溶媒を蒸発させて、白色固体モノＨＣｌ生成物を得た（０.６９ｇ、１００％、全収率９５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.５３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２９２。
実施例２：２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩の合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩を、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(０.５０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)サルコシン（０.６０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から実施例１の手順に従って製造した。中間体の収量＝０.９６ｇ（１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.９２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０６。最終生成物の収量（０.８２ｇ、１００％、全収率１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３０６。
実施例３：２−(エチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩の合成
２−(エチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩を、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール（１１７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−(エチルアミノ)酢酸（１２２ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）から実施例１の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量１８２ｍｇ（８７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２０。最終生成物の収量（１４２ｍｇ、全収率８７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２０。
実施例４：２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩の合成
２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩を、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール（１１７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−(イソプロピルアミノ)酢酸（１３１ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）から実施例１の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量１４６ｍｇ（６７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.３９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３４。最終生成物の収量（１１０ｍｇ、全収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３３４。
実施例５：(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(５０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（６９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ、５７μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.３５ｍｌ）中溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（８２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を７２時間撹拌した。水（０.２５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）を添加し、該混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物画分を合わせ、溶媒をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで除去した。これにより、泡状固体５９ｍｇ（５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２。該生成物を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンに溶解し、２時間撹拌した。ＨＣｌ適合性Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーター中にて溶媒を蒸発させて、白色固体モノＨＣｌ生成物を得た（４５ｍｇ、１００％、全収率５９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３３２。
実施例６：(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(５０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン（６９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量６４ｍｇ（７１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２。最終生成物の収量（４６ｍｇ、全収率６０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３３２。
実施例７：(Ｒ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ）ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（１７０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量９１ｍｇ（４４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.６７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８２。最終生成物の収量（７０ｍｇ、８９％、全収率３９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８２。
実施例８：(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド・塩酸塩の合成
(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド・塩酸塩を、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（１７０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量７０ｍｇ（３４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.６６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８２。最終生成物の収量（５０ｍｇ、８２％、全収率２８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８２。
実施例９：(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(０.５０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（０.６４ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量０.６２ｇ（７１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.１３分、純度＞９５％、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１８。最終生成物の収量（０.５２ｇ、１００％、全収率７１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６６分、純度＞９０％、(Ｍ＋Ｈ)+＝３１８。
実施例１０：(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(０.５０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アゼチジン−２−カルボン酸（０.６４ｇ、３.２ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量０.６０ｇ（６９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１８。最終生成物の収量（０.５１ｇ、１００％、全収率６９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３１８。
実施例１１：(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(２３４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量７８ｍｇ（１７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４６。最終生成物の収量（６１ｍｇ、１００％、全収率１７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３４６。
実施例１２：(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成：
(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(２３４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）から実施例５の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量７８ｍｇ（１７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.７２分、,(Ｍ＋Ｈ)+＝４４６。最終生成物の収量（６１ｍｇ、１００％、全収率１７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３４６。
実施例１３：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(２３４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド（３０５ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）から実施例１の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量２８０ｍｇ（６７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２０。最終生成物の収量（２０５ｍｇ、１００％、全収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２０。
実施例１４：１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパンカルボキシアミドの合成
１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパンカルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(２３４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−アミノシクロプロパンカルボン酸（２６１ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）から実施例１の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量２８１ｍｇ（６７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.０８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１８。最終生成物の収量（２２７ｍｇ、１００％、全収率６７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３１８。
実施例１５：１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミドの合成
１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(２３４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−アミノシクロブタンカルボン酸（２８０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）から実施例１の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量２８１ｍｇ（６５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.３４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２。最終生成物の収量（２４８ｍｇ、１００％、全収率６５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３３２。
実施例１６：２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（０.４０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)サルコシン（０.２８ｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３９ｇ、３.０ｍｍｏｌ、０.５４ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、０.５７ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、淡黄色の泡状固体に蒸発させ、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を２時間撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、白色結晶生成物３４４ｍｇ（７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６３。
実施例１７：(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（６０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)プロリン（８９ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）から実施例１６の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量６２ｍｇ（５１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.３４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２。最終生成物の収量（６４ｍｇ、１００％、全収率５１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８９。
実施例１８：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）、Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−アラニン（１５ｍｇ、７９μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ、２８μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（３０ｍｇ、７９μｍｏｌ）で処理し、１８時間振盪した。該生成物を、直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）および生成物画分のＧｅｎｅｖａｃエバポレーターによる蒸発の後に単離した。該生成物の重量は２３ｍｇ（８２％）であった。該化合物を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンに溶解し、２時間振盪し、次いで、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターにより蒸発させて、生成物を白色固体の一ＨＣｌ塩として得た（２０ｍｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.５９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６３。
実施例１８と同じ方法およびスケールを用いて以下の化合物を製造した。
実施例１９：３−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
３−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−β−アラニン（１５ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝５.５ｍｇ（２３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.５７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６３。
実施例２０：１−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
１−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノシクロプロパン−１−カルボン酸（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７５。
実施例２１：(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｓ)−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アゼチジン−２−カルボン酸（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７５。
実施例２２：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノイソ酪酸（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７７。
実施例２３：(Ｓ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７７。
実施例２４：(Ｒ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１８ｍｇ（７２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７７。
実施例２５：(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−セリン（１６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１６ｍｇ（６３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.５０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７９。
実施例２６：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタ−４−インアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタ−４−インアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−(Ｒ)−２−アミノ−４−ペンチニルカルボン酸（１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２２ｍｇ（８５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８７。
実施例２７：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタ−４−インアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタ−４−インアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−(Ｓ)−２−アミノ−４−ペンチニルカルボン酸（１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２２ｍｇ（８５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８７。
実施例２８：(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−プロリン（１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２１ｍｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８９。
実施例２９：１−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および１−(Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ）シクロブタンカルボン酸（１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１.５ｍｇ（５.８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８９。
実施例３０：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｓ)−２−(Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ)ペンタン酸（１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１９ｍｇ（７３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
実施例３１：(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ブタンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)ブタンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｒ)−２−(Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)バリン（１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２１ｍｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
実施例３２：(Ｓ)−４−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−４−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｓ)−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１６ｍｇ（６０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３。
実施例３３：(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−２−カルボキシアミド
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｓ)−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（７５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３。
実施例３４：(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)モルホリン−３−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)モルホリン−３−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｓ)−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２４ｍｇ（８９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
実施例３５：(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)モルホリン−３−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)モルホリン−３−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｒ)−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２５ｍｇ（９３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
実施例３６：(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)ペンタンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシン（１８ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２１ｍｇ（７８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
実施例３７：(Ｒ)−４−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−４−オキソ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｒ)−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソピペリジン−２−カルボン酸（１９ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１５ｍｇ（５４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。
実施例３８：４−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミドの合成
４−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２,３,５,６−テトラヒドロピラン−４Ｈ−４−カルボン酸（１９ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２４ｍｇ（８７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９。
実施例３９：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンジアミド
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンジアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン（２０ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２４ｍｇ（７２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.４７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２０。
実施例４０：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−３−フェニルプロパンアミド
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−３−フェニルプロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２２ｍｇ（７６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３９。
実施例４１：(Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミド
(Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−シクロヘキシルアラニン（２１ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝１５ｍｇ（５１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５。
実施例４２：(Ｒ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（２３ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２５ｍｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６９。
実施例４３：(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（２３ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２６ｍｇ（８４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６９。
実施例４４：(Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン（２４ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２２ｍｇ（７０％）。
実施例４５：(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２４ｍｇ（７４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４９５。
実施例４６：(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）および(Ｓ)−Ｎ,Ｎ'−ジ−(tert−ブチルオキシカルボニル)モルホリン−２−カルボン酸（２６ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２３ｍｇ（７０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.２３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０４。
実施例４７：(Ｒ)−２−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ブタンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−４−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ブタンアミドを、上記実施例１からの２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ホモセリン（２７ｍｇ、７９μｍｏｌ）から実施例１８の手順に従って製造した。収量＝２６ｍｇ（７７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８２。
実施例４８：(Ｒ)−１−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
上記実施例６からの(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（０.１１ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリン（５２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、６５μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１３７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間撹拌した。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ、反応混合物の直接注入）によって精製した。生成物画分を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、一ＴＦＡ塩生成物を白色粉末として得た（３１ｍｇ、１８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９。
実施例４９：(Ｒ)−１−(Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
上記実施例６からの(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.６８μｍｏｌ）、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（１８ｍｇ、８１μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μｍｏｌ、１８μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.３ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（３９ｍｇ、１０μｍｏｌ）で処理し、７２時間撹拌した。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ、反応混合物の直接注入）によって精製した。生成物画分を合わせ、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物を白色粉末として得、４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中にて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２７ｍｇ、二工程で８５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０２。
実施例５０：(Ｒ)−１−Ｄ−バリル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−Ｄ−バリル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−バリン（２６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ、二工程で７５％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０２。
実施例５１：(Ｒ)−１−−グリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−−グリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４２ｍｇ、二工程で１００％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８８.９４。
実施例５２：(Ｒ)−１−Ｎ−エチルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド
(Ｒ)−１−Ｎ−エチルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（７４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチルグリシン（６１ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝８８ｍｇ、二工程で９７％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７.０２。
実施例５３：(Ｒ)−１−Ｎ−イソプロピルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−Ｎ−イソプロピルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（７４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルグリシン（６５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝９８ｍｇ、二工程で１００％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０９。
実施例５４：(Ｒ)−１−Ｎ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−Ｎ−ｔ−ブチルグリシニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（７４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−tert−ブチルグリシン（６９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝８６ｍｇ、二工程で８９％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５.１０。
実施例５５：(Ｒ)−１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アミノ−２,２−ジメチルプロパン酸（２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝５３ｍｇ、二工程で１００％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０２。
実施例５６：(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（７４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロプロパンカルボン酸（５６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝９３ｍｇ、二工程で１００％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２９.０５。
実施例５７：(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（７４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロペンタンカルボン酸（６３ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝９１ｍｇ、二工程で９２％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７.１３。
実施例５８：(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロヘキサン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロヘキサン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（３３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２８ｍｇ、二工程で５５％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.５４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７１.０８。
実施例５９：(Ｓ)−１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−２,２−ジメチルプロパンカルボン酸（２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４５ｍｇ、二工程で９６％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０２。
実施例６０：(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロプロパンカルボン酸（２９ｍｇ、０.１３μｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４２ｍｇ、二工程で９０％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８.９８。
実施例６１：の合成(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロペンタンカルボン酸（２９ｍｇ、０.１３μｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３３ｍｇ、二工程で６７％。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７.０７。
実施例６２：(Ｓ)−１−(Ｄ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド
(Ｓ)−１−(Ｄ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（２５ｍｇ、６８μｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−バリン（１８ｍｇ、８２μｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３３ｍｇ（４８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.１３。
実施例６３：(Ｓ)−１−(Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(Ｌ−バリル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)バリン（２４ｍｇ、０.１２μｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ（７５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０２。
実施例６４：(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グリシン（２１ｍｇ、０.１２μｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４５ｍｇ（１００％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８８.９４。
実施例６５：(Ｓ)−１−(Ｄ−アラニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(Ｄ−アラニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１μｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−アラニン（２３ｍｇ、０.１２μｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝５５ｍｇ（１００％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３.０１。
実施例６６：(Ｓ)−１−(メチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(メチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)サルコシン（２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３１ｍｇ（７１％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３.０１。
実施例６７：(Ｓ)−１−(エチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(エチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−エチルグリシン（２４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ（６５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６.９５。
実施例６８：(Ｓ)−１−(イソプロピルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(イソプロピルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−イソプロピルグリシン（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４３ｍｇ（７９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.０２。
実施例６９：(Ｓ)−１−(tert−ブチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(tert−ブチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（６５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−ｔ−ブチルグリシン（６１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝６２ｍｇ（７３％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５.１０。
実施例７０：(Ｓ)−１−(Ｄ−ロイシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(Ｄ−ロイシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−ロイシン（２６ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３３ｍｇ（６９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５.０３。
実施例７１：(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−アラニン（２３ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４６ｍｇ（１００％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３.０１。
実施例７２：(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（２６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２１ｍｇ（４３％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７４.９４。
実施例７３：(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミド（３７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−アラニン（２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝１８ｍｇ（３６％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８８.９４。
実施例７４：(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドＴＦＡ塩（４６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロプロパンカルボン酸（２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４９ｍｇ（９３％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１４.９８。
実施例７５：(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(１−(アミノメチル)シクロペンタン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アゼチジン−２−カルボキシアミドＴＦＡ塩（４６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロペンタンカルボン酸（２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４９ｍｇ（８８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４３.０６。
実施例７６：(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロヘキサン−２−カルボキシアミド・塩酸塩（４１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（２６ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４３ｍｇ（９８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０２.９４。
実施例７７：(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｓ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロヘキサン−２−カルボキシアミド・塩酸塩（４１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−β−アラニン（２９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４２ｍｇ（９８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６.９５。
実施例７８：(Ｓ)−１−(３−アミノプロパノイル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−グリシル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロヘキサン−２−カルボキシアミド・塩酸塩（３０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（１７ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝１８ｍｇ（５５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０２.９４。
実施例７９：(Ｒ)−１−(メチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(メチルグリシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピペリジン−２−カルボキシアミドを、(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロヘキサン−２−カルボキシアミド・塩酸塩（３０ｍｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（１８ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２８ｍｇ（８２％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６.９５。
実施例８０：１−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
１−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパンカルボキシアミド・塩酸塩（３６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（２３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ（８５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７５.０１。
実施例８１：１−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
１−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロプロパンカルボキシアミド・塩酸塩（３６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２８ｍｇ（６６％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８９.０１。
実施例８２：１−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（３３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（２３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３６ｍｇ（８５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８８.９４。
実施例８３：１−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミの合成ド
１−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（３３ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（２５ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２２ｍｇ（５０％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３.０１。
実施例８４：１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（３７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２,２−ジメチル−β−アラニン（３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３０ｍｇ（５５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.１６。
実施例８５：１−(アミノメチル)−Ｎ−(１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)シクロブチル)シクロペンタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−(１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)シクロブチル)シクロペンタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（３７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロペンタンカルボン酸（３３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２３ｍｇ（４７％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７.１３。
実施例８６：１−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（３７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルグリシン（３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３０ｍｇ（６４％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.１６。
実施例８７：１−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(１−(アミノメチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロプロパンカルボン酸（４８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４８ｍｇ（６９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２９.１９。
実施例８８：１−(アミノメチル)−Ｎ−(１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)シクロブチル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−(１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)シクロブチル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（５８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４３ｍｇ（５７％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.５０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７１.２１。
実施例８９：(Ｒ)−１−(２−アミノプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(２−アミノプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（４２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２７ｍｇ（４１％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３.１５。
実施例９０：(Ｒ)−１−(２−アミノ−３−メチルブタンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−１−(２−アミノ−３−メチルブタンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタンカルボキシアミド・塩酸塩（５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−バリン（４９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の方法に従って製造した。収量＝５７ｍｇ（８１％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１.１６。
実施例９１：(Ｓ)−２−(２−アミノアセトアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−(２−アミノアセトアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（１９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（１３ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（８４％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３８.９８。
実施例９２：(Ｓ)−２−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（１９ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルグリシン（１４ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝１３ｍｇ（５３％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５３.０５。
実施例９２：(Ｓ)−２−((Ｒ)−２−アミノプロパンアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−((Ｒ)−２−アミノプロパンアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（２８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４３ｍｇ（８８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３２分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４３８.９８。
実施例９３：(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノプロパンアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−((Ｓ)−２−アミノプロパンアミド)−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（２８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４３ｍｇ（８８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３２分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４３８.９８。
実施例９４：(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)ブタンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)ブタンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−バリン（３３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４６ｍｇ（８９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６２分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４６７.０６。
実施例９５：(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルサルコシン（３３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝５２ｍｇ（１００％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３８分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４５２.９９。
実施例９６：(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸（３０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４１ｍｇ（８２％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３３分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４５１.０１。
実施例９７：(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−オキソ−３−フェニル−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）プロパン−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）および１−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸（３２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４１ｍｇ（８０％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４３分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４６５.１６。
実施例９８：１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、１−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミド（４２ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）および３−((Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ)−２,２−ジメチルプロパン酸（３２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４１ｍｇ（８０％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４３分、(Ｍ−１４＋Ｈ)+＝４６５.１６。
実施例９９：(Ｒ)−２−(２−アミノプロパンアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−(２−アミノプロパンアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ（５９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９０.９８。
実施例１００：(Ｓ)−２−(２−アミノプロパンアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−(２−アミノプロパンアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アラニン（４０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３６ｍｇ（６０％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.００分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９０.９８。
実施例１０１：２−(２−アミノアセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
２−(２−アミノアセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)グリシン（３７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４０ｍｇ（６９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７６.９１。
実施例１０２：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)−３−フェニルプロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）プロパン−２−イル)−３−フェニルプロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（３６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン（３４ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２４ｍｇ（４９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.６２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６７.１３。
実施例１０３：(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−３−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（３６ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−２−(Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ−３−(ベンジルオキシ)プロパン酸（３８ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝５１ｍｇ（９５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.７６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４９７.１３。
実施例１０４：１−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
１−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノシクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４１ｍｇ（６２％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３.０１。
実施例１０５：１−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドの合成
１−アミノ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロブタン−１−カルボキシアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノシクロブタンカルボン酸（４１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３７ｍｇ（５４％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７.１５。
実施例１０６：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドの合成
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および２−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ−２−メチルプロパン酸（４０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝１０ｍｇ（１５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５.０５。
実施例１０７：３−アミノ−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドの合成
３−アミノ−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および３−Ｎ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ−２,２−ジメチルプロパン酸（４０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝５.８ｍｇ（８.５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９.１２。
実施例１０８：１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−((Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸（３９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２０ｍｇ（２９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７.０９。
実施例１０９：１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロペンタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）プロパン−２−イル)シクロペンタン−１−カルボキシアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−((Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)メチル)シクロペンタンカルボン酸（４４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝８.０ｍｇ（１１％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５.１７。
実施例１１０：１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）プロパン−２−イル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および１−((Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（４４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝８.０ｍｇ（１１％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.２６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９.２４。
実施例１１１：２−メチル−２−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
２−メチル−２−(２−(メチルアミノ)アセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−メチルグリシン（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２５ｍｇ（３９％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１.０５。
実施例１１２：２−(２−(エチルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
２−(２−(エチルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｎ−エチルグリシン（３７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２９ｍｇ（４４％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５.１２。
実施例１１３：２−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
２−(２−(イソプロピルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−イソプロピルグリシン（３９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２９ｍｇ（４２％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９.１２。
実施例１１４：２−(２−(tert−ブチルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
２−(２−(tert−ブチルアミノ)アセトアミド)−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ｔ−ブチルグリシン（３９ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝１８ｍｇ（２２％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３.１３
実施例１１５：(Ｓ)−２−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン（３３ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ（５０％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６２.９８。
実施例１１６：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアラニン（４１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３８ｍｇ（５３％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３９８.９３。
実施例１１７：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−((Ｓ)−１−オキソ−１−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)プロパン−２−イル)プロパンアミドを、(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミド（５０ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（４１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝２３ｍｇ（３２％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７６.９８。
実施例１１８：３−アミノ−Ｎ,２,２−トリメチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（２５ｍｇ、７３μｍｏｌ）、３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−２,２−ジメチルプロパン酸（１９ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、１８０μｍｏｌ、３３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（３３ｍｇ、８８μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ、直接注入）によって精製した。該生成物をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、３６ｍｇ（８１％）を得た。精製生成物を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（０.５ｍｌ）に溶解し、２時間撹拌した。ＨＣｌ／１,４−ジオキサンを蒸発させ、生成物を白色固体の一ＨＣｌ塩として得た。収量＝３３ｍｇ（１００％、二工程で８１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
上記実施例１１８と同一スケールおよび方法下で実施例１１９〜１２５を製造した：
実施例１１９：１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロプロパン−１−カルボキシアミドを、１−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロプロパン−１−カルボン酸（１９ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝３１ｍｇ（９８％、二工程で８０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３。
実施例１２０：１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロペンタン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロペンタン−１−カルボキシアミドを、１−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロペンタン−１−カルボン酸（２１ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝３３ｍｇ（１００％、二工程で７７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１。
実施例１２１：１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミドの合成
１−(アミノメチル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキサン−１−カルボキシアミドを、１−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキサン−１−カルボン酸（２３ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝２３ｍｇ（１００％、二工程で４８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５。
実施例１２２：Ｎ−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
Ｎ−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−メチルグリシン（１７ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝３０ｍｇ（１００％、二工程で８６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７７。
実施例１２３：２−(エチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(エチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)アセトアミドを、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−エチルグリシン（１８ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝３２ｍｇ（１００％、二工程で８６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
実施例１２４：２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−イソプロピルグリシン（１９ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝３４ｍｇ（１００％、二工程で８１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
実施例１２５：２−(tert−ブチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(tert−ブチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−tert−ブチルグリシン（２０ｍｇ、８８μｍｏｌ）から実施例１１８の手順に従って製造した。収量＝２９ｍｇ（１００％、二工程で６８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９。
実施例１２６：２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルグリシン・塩酸塩（２５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を一ＴＦＡ塩として得た。収量＝６４ｍｇ（７９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝１.４１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
実施例１２７：２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン（３６ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３８ｍｇ（６５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６２.９８。
実施例１２８：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)プロパンアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)アラニン（４１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４５ｍｇ（７５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３９８.９３。
実施例１２９：(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)プロパンアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−アラニン（４１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝４５ｍｇ（７５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３９８.９３。
実施例１３０：３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドの合成
３−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)プロパンアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（３４ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−β−アラニン（３３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３５ｍｇ（５８％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７６.９１。
実施例１３１：２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、２−(エチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（３５ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン（２３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３２ｍｇ（７７％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７６.９８。
実施例１３２：２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−アミノ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)アセトアミドを、２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド・塩酸塩（３７ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン（２３ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）から実施例４９の手順に従って製造した。収量＝３２ｍｇ（７５％、二工程）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９０.９１。
実施例１３３：２−(アミノメチル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ベンズアミドの合成
２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、２−Ｎ−((tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル)安息香酸（１６１ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１１５μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ）メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２４３ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中１０％酢酸エチル〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配液で溶離した。該生成物（８７ｍｇ、４３％）を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンに溶解し、２時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。白色粉末モノ塩酸塩生成物の重量は７７ｍｇである（１００％、二工程４３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６８。
実施例１３４：(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール（２.０ｇ、８.５ｍｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブチルオキシカルボニル)−４−アミノ酪酸（２.６ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.７ｇ、１２.８ｍｍｏｌ、２.３ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ）メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（４.９ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該反応混合物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、水（２×１５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、淡黄色の結晶性固体を得た（２.９ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.８８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２０.４２。
４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドの合成
(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)カルバミン酸tert−ブチル（２.８ｇ、６.７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３５ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（３５ｍｌ）中溶液を１８時間撹拌した。白色沈殿物を中型ガラスフリットで濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄した。該固体を真空乾燥させて、２.５５ｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２０.３０。
(Ｓ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、２３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−(tert−ブチル)２−(２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)（２２ｍｇ、７０μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（２９ｍｇ）、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２６ｍｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。
実施例１３５：(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ペンタンアミドの合成
４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ、２３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−ロイシン酸２,５−ジオキソピロリジン−１−イル（２３ｍｇ、７０μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（２９ｍｇ）、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２８ｍｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３。
実施例１３６：４−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドの合成
４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グリシン（１３ｍｇ、７６μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、２５μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２７ｍｇ、７０μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（１７ｍｇ、５４％）、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（１２ｍｇ、二工程で４６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７７。
上記実施例１３６と同一のスケールおよび方法で実施定１３７〜１４６を製造した。
実施例１３７：(Ｓ)−４−(２−アミノプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドの合成
(Ｓ)−４−(２−アミノプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニンから実施例１３６の手順に従って製造して、１６ｍｇ（二工程で５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
実施例１３８：(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ブタンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）ブチル)ブタンアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−バリンから実施例１３６の手順に従って製造して、１６ｍｇ（二工程で５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９。
実施例１３９：(Ｓ)−５−オキソ−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−５−オキソ−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＬ−ピログルタミン酸から実施例１３６の手順に従って製造して、１４ｍｇ（二工程で４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１。
実施例１４０：(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ペンタンアミドの合成
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）ブチル)ペンタンアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−イソロイシンから実施例１３６の手順に従って製造して、１４ｍｇ（二工程で４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３。
実施例１４１：(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)アミノ)ペンタン酸の合成
(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)アミノ)ペンタン酸を、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタミンから実施例１３６の手順に従って製造して、１６ｍｇ（二工程で５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６２分、,(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８。
実施例１４２：(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ブタンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ブタンアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−メチオニンから実施例１３６の手順に従って製造して、１６ｍｇ（二工程で５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５１。
実施例１４３：(Ｓ)−４−(２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド
(Ｓ)−４−(２−アミノ−３−フェニルプロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニンから実施例１３６の手順に従って製造して、１６ｍｇ（二工程で５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６７。
実施例１４４：(Ｓ)−３−アミノ−４−オキソ−４−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)アミノ)ブタン酸の合成
(Ｓ)−３−アミノ−４−オキソ−４−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)アミノ)ブタン酸を、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−アスパラギン酸βtert−ブチルエステルから実施例１３６の手順に従って製造して、１８ｍｇ（二工程で６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３５。
実施例１４５：(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)アミノ)ペンタン酸の合成
(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−((４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)アミノ)ペンタン酸を、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタミンγtert−ブチルエステルから実施例１３６の手順に従って製造して、１６ｍｇ（二工程で５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４９。
実施例１４６：(Ｓ)−４−(２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドの合成
(Ｓ)−４−(２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパンアミド)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２５ｍｇ、６５μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−トリプトファンから実施例１３６の手順に従って製造して、２０ｍｇ（二工程で７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５０６。
実施例１４７：(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール（０.５０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、２−(１−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)酢酸（０.７４ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３５ｇ、２.７ｍｍｏｌ、２.３０.４８ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１.０ｇ、２.７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中２０％〜２５％酢酸エチル勾配液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物を白色結晶性固体として得た（０.４４ｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝７.３６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８８。
２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミドの合成
((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル（０.４２ｇ、０.８６ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（０.３８ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２７分、純度＞９５％、(Ｍ＋Ｈ)+＝３８８。
(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、２１μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−(tert−ブチル)２−(２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)（１８ｍｇ、５６μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物を得、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（２１ｍｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.７５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８５。
上記実施例１４７と同一のスケールおよび方法で実施例１４８〜１４９を製造した。
実施例１４８：(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ペンタンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ペンタンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＬ−ロイシン酸２,５−ジオキソピロリジン−１−イルから実施例１４７の手順に従って製造して、２３ｍｇ（二工程で９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.０４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５０１。
実施例１４９：(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＬ−バリン酸２,５−ジオキソピロリジン−１−イルから実施例１４７の手順に従って製造して、１５ｍｇ（二工程で６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.８７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７。
実施例１５０：２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドの合成
２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グリシン（１０ｍｇ、５７μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、２２μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２２ｍｇ、５７μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（１３ｍｇ、５１％）、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、二工程で４７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.５３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５。
上記実施例１５０と同一のスケールおよび方法で実施例１５１〜１６０を製造した。
実施例１５１：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)プロパンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アラニンから実施例１５０の手順に従って製造して、９ｍｇ（二工程で３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.６１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９。
実施例１５２：２−(メチルアミノ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)アセトアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−サルコシンから実施例１５０の手順に従って製造して、１５ｍｇ（二工程で６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.６０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９。
実施例１５３：(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドの合成
(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−バリンから実施例１５０の手順に従って製造して、１１ｍｇ（二工程で４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.８６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７。
実施例１５４：(Ｓ)−５−オキソ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−５−オキソ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＬ−ピログルタミン酸から実施例１５０の手順に従って製造して、１２ｍｇ（二工程で４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４９９。
実施例１５５：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ１−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ペンタンジアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ１−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ペンタンジアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタミンから実施例１５０の手順に従って製造して、５ｍｇ（二工程で１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５１６。
実施例１５６：(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−メチオニンから実施例１５０の手順に従って製造して、１２ｍｇ（二工程で４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.９０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５１９。
実施例１５７：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)−３−フェニルプロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)−３−フェニルプロパンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−フェニルアラニンから実施例１５０の手順に従って製造して、１３ｍｇ（二工程で４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.１０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５３５。
実施例１５８：(Ｓ)−３−アミノ−４−オキソ−４−(((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)ブタン酸の合成
(Ｓ)−３−アミノ−４−オキソ−４−(((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)ブタン酸を、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−アスパルチル−β−tert−ブチルエステルから実施例１５０の手順に従って製造して、１３ｍｇ（二工程で５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.５１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５０３。
実施例１５９：(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−(((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)ペンタン酸の合成
(Ｓ)−４−アミノ−５−オキソ−５−(((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)シクロヘキシル)メチル)アミノ)ペンタン酸を、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−グルタミル−γ−tert−ブチルエステルから実施例１５０の手順に従って製造して、１４ｍｇ（二工程で５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.５２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５１７。
実施例１６０：(Ｓ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)プロパンアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｌ−トリプトファンから実施例１５０の手順に従って製造して、１１ｍｇ（二工程で３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.０６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５７４。
実施例１６１：(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ブタンアミドの合成
４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２０ｍｇ、５６μｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−バリン（１６ｍｇ、７３μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、３０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２８ｍｇ、７３μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（２１ｍｇ、７２％）、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（１９ｍｇ、二工程で７２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９。
上記実施例１６１と同一のスケールおよび方法で実施例１６２〜１６３を製造した。
実施例１６２：(Ｒ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２０ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−プロリンから実施例１６１の手順に従って製造して、２５ｍｇ（二工程で７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。
実施例１６３：(Ｒ)−５−オキソ−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−５−オキソ−Ｎ−(４−オキソ−４−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)ブチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、４−アミノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミド（２０ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびＤ−ピログルタミン酸から実施例１６１の手順に従って製造して、９ｍｇ（二工程で３７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１。
実施例１６４：(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ブタンアミドの合成
２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−バリン（１６ｍｇ、７３μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、３０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２８ｍｇ、７３μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（１０ｍｇ、３０％）、１,４−ジオキサン（１ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（８ｍｇ、二工程で２７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.８６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７。
上記実施例１６４と同一のスケールおよび方法で実施例１６５〜１６６を製造した。
実施例１６５：(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｓ)−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ）および(tert−ブトキシカルボニル)−Ｄ−プロリンから実施例１６４の手順に従って製造して、１０ｍｇ（二工程で３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。
実施例１６６：(Ｒ)−５−オキソ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−５−オキソ−Ｎ−((１−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)シクロヘキシル)メチル)ピロリジン−２−カルボキシアミドを、２−(１−(アミノメチル)シクロヘキシル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２５ｍｇ、５６μｍｏｌ）およびＤ−ピログルタミン酸から実施例１６４の手順に従って製造して、１２ｍｇ（二工程で４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.５２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４９９。
実施例１６７：４−アミノ−３,３−ジメチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドの合成
６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（３７ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、４−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−３,３−ジメチルブタン酸（５５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、４３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（６１ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）で処理し、４日間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物を固体として得（３８ｍｇ、５３％）、４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した。４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（３４ｍｇ、１００％、二工程で５３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３４８。
実施例１６８：(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモプロパン酸の合成
氷浴中のＯ−ベンジル−Ｄ−セリン（１.０ｇ、５.１ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（３.６ｇ、３０.６ｍｍｏｌ）の２.５Ｎ硫酸（３５ｍｌ）中溶液を撹拌し、亜硝酸ナトリウム（０.９５ｇ、１４ｍｍｏｌ）で３０分かけて少しずつ処理した。該混合物をさらに６０分間撹拌し、次いで、エーテル（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。有機相を分取し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、生成物を無色の油状物として得た（１.３ｇ、９８％）。
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモプロパン酸メチルの合成
氷浴中の(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモプロパン酸（１.２ｇ、４.６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）中溶液をトリメチルシリルジアゾメタンのエーテル溶液（３.５ｍｌ、７.０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。該反応混合物に酢酸（１ｍｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。溶媒のほぼ半分を真空蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離することにより精製して、透明で無色の油状物を得た（０.９０ｇ、７２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.５７分。
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノプロパン酸メチルの合成
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモプロパン酸メチル（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０.１６ｇ、１.８ｍｍｏｌ、０.１６ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を５日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、生成物を油状物として得た（０.１０ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.９５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２８０。
(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノプロパン酸の合成
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノプロパン酸メチル（９５ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（５７ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）中溶液を１.５時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た（６２ｍｇ、４８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２６６。
(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノ−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−モルホリノプロパン酸ＴＦＡ塩（５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（６８ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、８１μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（４３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分からアセトニトリルを蒸発させ、水性残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分取し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。該混合物を蒸発させて、該生成物のモノ塩酸塩を得た（６０ｍｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.８２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８２。
実施例１６９：(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
Ｏ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−セリン酸メチルの合成
(Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ブロモプロパン酸メチル（１００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（エタノール中５.６Ｍ、１.９ｍｍｏｌ、０.３４ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、生成物を油状物として得た（８３ｍｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.９４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２３８。
Ｏ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−セリンの合成
Ｏ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−セリン酸メチル（７５ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（５３ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）中溶液を１時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た（１１０ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.５３分。
(Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)プロパンアミドの合成
Ｏ−ベンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−セリンＴＦＡ塩（５２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、８１μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（５６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分からアセトニトリルを蒸発させ、水性残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を分取し、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。該混合物を蒸発させて、生成物の一塩酸塩を得た（２１ｍｇ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.７０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４０。
実施例１７０：(Ｓ)−１−メチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン（５５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５６ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ、７５μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（１０７ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理した。該混合物を蒸発させて、生成物の一塩酸塩を得た（６７ｍｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３４６。
実施例１７１：２−(エチルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−エチルグリシン（３７ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ、６５μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（６８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を直接注入逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、生成物画分をＧｅｎｅｖａｃエバポレーターで蒸発させて、生成物をガム状物として得（５６ｍｇ、７１％）、４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（４３ｍｇ、二工程で６３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝１.４１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
上記実施例１７１と同一のスケールおよび方法で実施例１７２を製造した。
実施例１７２：２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−イソプロピルグリシンから実施例１７１の手順に従って製造して、４３ｍｇ（二工程で６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝１.４４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
実施例１７３：(Ｒ)−１−(１−(アミノメチル)シクロヘキサン−１−カルボニル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ピロリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、１−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロヘキサン−１−カルボン酸（１６８ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６８ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ、２３３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２４７ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（１０〜４０％）で溶離することによって精製して、純粋な生成物を泡状固体として得た（２２０ｍｇ、７１％）。この生成物を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、生成物を白色固体として得た（１８８ｍｇ、二工程で６９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７１。
実施例１７４：Ｎ−メチル−２−(メチルスルホンアミド)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド（２５ｍｇ、７３μｍｏｌ）、(メチルスルホニル)グリシン（１２ｍｇ、８８μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、１８３μｍｏｌ、３３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（３３ｍｇ、８８μｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、純粋な生成物を結晶性固体として得た（１１ｍｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.０６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４１。
実施例１７５：２−(tert−ブトキシ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２−(tert−ブトキシ)酢酸（２２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ、６３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、合わせた生成物画分を蒸発させて、純粋な生成物を粘着性固体として得た（５９ｍｇ、９３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.２６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２０。
実施例１７６：Ｎ,４,４−トリメチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミドの合成
Ｎ,４,４−トリメチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ペンタンアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）および４,４−ジメチルペンタン酸から実施例１７５の手順に従って実施例１７５と同一のスケールで製造して、生成物５０ｍｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.５０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１８。
実施例１７７：(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)カルバミン酸ベンジルの合成
１−(トリフルオロメチル)シクロプロパン−１−アミン塩酸塩（０.１５ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２８ｇ、２.２ｍｍｏｌ、０.３９ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、クロロギ酸ベンジル（０.１７ｇ、１.０ｍｍｏｌ、０.１４３ｍｌ）で処理した。該混合物を２時間かけて２０℃まで加温し、さらに７２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、生成物を固体として得た（１３５ｍｇ、５６％）。
Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)グリシン酸tert−ブチルの合成
窒素雰囲気下で氷浴中の(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)カルバミン酸ベンジル（１３０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液をリチウムヘキサメチルジシリルアミドの溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、０.６０ｍｌ、０.６０ｍｍｏｌ）で５分間かけて滴下処理した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、tert−ブチル酢酸１−ブロモを添加し、さらに１８時間撹拌し続けた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（０〜３０％）で溶離することによって精製して、無色の生成物を油状物として得た（１４３ｍｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.６９分。
Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)グリシンの合成
Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)グリシン酸tert−ブチル（１４０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１.５ｍｌ）およびジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液を２時間撹拌し、次いで、蒸発させた。１１７ｍｇ（１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.１３分。
(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)グリシン（１１１ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８１ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ、２５１μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１３３ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）で処理し、４時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（２０％〜１００％）で溶離することによって精製して、純粋な生成物をガム状物として得た（１９３ｍｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.６０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝６０５。
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)アミノ)アセトアミドの合成
(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)(１−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)カルバミン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、８３μｍｏｌ）の酢酸中濃臭化水素酸（２ｍｌ）中溶液を１８時間撹拌し、蒸発させた。残留物を水（２ｍｌ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。生成物画分を蒸発させて、純粋な生成物をＴＦＡ塩として得た（２５ｍｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.４０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７１。
実施例１７８：Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)アセトアミド・塩酸塩の合成
(２,２,２−トリフルオロエチル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１.０ｇ、７.４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）中溶液を炭酸ナトリウム（０.７８ｇ、７.４ｍｌ）で処理し、５分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル（１.４ｇ、６.６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０時間撹拌した。該反応混合物にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で逆抽出し、合わせたジクロロメタン層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色固体（９６４ｍｇ、６５％）を得た。
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)グリシン酸ベンジルの合成
窒素雰囲気下で氷浴中の(２,２,２−トリフルオロエチル)カルバミン酸tert−ブチル（３００ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液をリチウムヘキサメチルジシリルアミドの溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、１.８ｍｌ、１.８ｍｍｏｌ）で５分間かけて滴下処理した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸１−ブロモベンジル（５１８ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ、０.３５７ｍｌ）を添加し、さらに１８時間撹拌し続けた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（０〜３０％）で溶離することによって精製して、無色の生成物を油状物として得た（３３５ｍｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.６２分。
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)グリシンの合成
Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)グリシン酸ベンジル（１７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）中にて１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）で水素化した（内圧４５ｐｓｉ）。１８時間後、セライトで触媒を濾過し（メタノール洗浄）、濾液を蒸発させて、生成物を結晶性固体として得た（１２６ｍｇ、１００％）。
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ)アセトアミド・塩酸塩の合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（１６０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロエチル)グリシン（１２０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ、２１１μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１７９ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物画分を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。該生成物を４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンに溶解し、２時間撹拌した。固体沈殿物をガラスフリットで濾過し、１,４−ジオキサンおよびＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させて、１５０ｍｇ（６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５。
実施例１７９：２−アセトアミド−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド・塩酸塩（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍｇ、１３２μｍｏｌ、２４μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.４ｍｌ）中溶液を無水酢酸（８.０ｍｇ、７６μｍｏｌ、７.５μｌ）で処理し、１８時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（反応混合物の直接注入）によって精製し、生成物画分を蒸発させて、純粋な生成物を白色固体として得た（１２ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝１.８２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５。
上記実施例１７９と同一のスケールおよび方法で実施例１８０〜１８４を製造した。
実施例１８０：Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロピオンアミドの合成
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロピオンアミドを、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド・塩酸塩（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）および無水プロピオン酸から実施例１７９の手順に従って製造して、１２ｍｇ（７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝１.９０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９。
実施例１８１：Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ブチルアミドの合成
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ブチルアミドを、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド・塩酸塩（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）および無水酪酸から実施例１７９の手順に従って製造して、１２ｍｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝１.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３。
実施例１８２：Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)イソブチルアミドの合成
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)イソブチルアミドを、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド・塩酸塩（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）および無水イソ酪酸から実施例１７９の手順に従って製造して、１２ｍｇ（７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝１.９８分、純度＞９５％、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３。
実施例１８３：Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミドの合成
Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミドを、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド・塩酸塩（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）および無水安息香酸から実施例１７９の手順に従って製造して、１４ｍｇ（７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝２.１０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６７。
実施例１８４：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)アセトアミドの合成
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ）エチル)アミノ)−２−オキソエチル)アセトアミドを、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド・塩酸塩（１５ｍｇ、３８μｍｏｌ）およびトリフルオロ無水酢酸から実施例１７９の手順に従って製造して、１３ｍｇ（７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ｂ：Ｒt＝２.１２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９。
実施例１８５：Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)アセトアミドの合成
(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)カルバミン酸ベンジルの合成
１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（１.０ｇ、７.９ｍｍｏｌ、０.９０ｍｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.７ｍｌ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液を氷浴中にて冷却し、クロロギ酸ベンジル（２.０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１.７ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液で１０分間かけて滴下処理した。該混合物を２時間かけて２０℃に加温し、さらに２４時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（５〜１０〜２０％）で溶離することによって精製して、生成物を固体として得た（１.１２ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ｃ：Ｒt＝２.３２分。
Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)グリシン酸tert−ブチルの合成
窒素雰囲気下で氷浴中の(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)カルバミン酸ベンジル（１.１ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液をリチウムヘキサメチルジシリルアミドの溶液（テトラヒドロフラン中１.０Ｍ、５.０ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）で１５分間かけて滴下処理した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸１−ブロモ−tert−ブチル（１.２ｇ、６.３ｍｍｏｌ、０.９５ｍｌ）を添加し、該混合物を２時間かけて２０℃に加温した。さらに７２時間撹拌し続けた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。溶媒の約７５％を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理した。該混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（０〜３０％）で溶離することによって精製して、生成物を不純な混合物として得（６００ｍｇ）、さらに逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を油状物として得た（１６５ｍｇ、１０.５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.５７分。
Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)グリシンの合成
Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)グリシン酸tert−ブチル（１６０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を２時間撹拌し、次いで、蒸発させた。残留物をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、蒸発させて（２回反復）、１３２ｍｇ（９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.８７分。
(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)カルバミン酸ベンジルの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−((ベンジルオキシ)カルボニル)−Ｎ−(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)グリシン（１３０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ、１６０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を１−[ビス(ジメチルアミノ）メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１７０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（２０％〜７０％）で溶離することによって精製して、純粋な生成物をガム状物として得た（１８８ｍｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝６０８。
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)−２−((１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ)アセトアミドの合成
(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)(１,１,１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル)カルバミン酸ベンジル（１８０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）の酢酸中濃臭化水素酸（４ｍｌ）中溶液を２時間撹拌し、沈殿物を形成した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、固体に蒸発させた。１,４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサンで処理した。該生成物塩酸塩が沈殿し、これを中型ガラスフリットで回収し、ジオキサンおよびジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（１３０ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７３。
実施例１８６：２−(２−オキソピペラジン−１−イル)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)の合成
６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（１５０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ）、２−(４−(tert−ブトキシカルボニル)−２−オキソピペラジン−１−イル)酢酸（２３２ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.７５ｍｌ）中溶液を１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（１７３ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で処理し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）で処理した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（０〜１００％）で溶離することによって精製して、純粋な生成物を得、酢酸エチル（４ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶解した。該混合物を３時間貯蔵し、沈殿物を濾過し、洗浄し（酢酸エチル）、乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（９８ｍｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３７５。
実施例１８７：(Ｓ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（１００ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ）、(Ｓ)−１,４−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５０ｍｌ）中溶液を１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（７９ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で処理し、０.５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（２０〜８０％）で溶離することによって精製して、純粋な生成物を得（１２０ｍｇ）、酢酸エチル（３ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（４ｍｌ）に溶解した。該混合物を３時間貯蔵し、沈殿物を濾過し、洗浄し（酢酸エチル）、乾燥させて、生成物を白色粉末として得た（６５ｍｇ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.３９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１８。
実施例１８８：(Ｒ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミドの合成
(Ｒ)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)ピペラジン−２−カルボキシアミドを、２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド一塩酸塩（１００ｍｇ、０.２９３ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−１,４−ビス(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−２−カルボン酸から実施例１８７の手順に従って実施例１８７と同一のスケールで製造して、６０ｍｇ（４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.３９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１８。
実施例１８９：(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルの合成
２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ベンジル（９８ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１.０ｍＬ）中溶液にトリホスゲン（６０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで、濃縮し、真空乾燥させた。残留物をクロロホルム（１.０ｍＬ）に溶解し、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン（１１７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１ｍｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）中混合物に添加した。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。収量＝５４ｍｇ（２４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.８７分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４７８。
実施例１９０：(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−アミノエチルの合成
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ）エチル)カルバミン酸ベンジル（３２.７ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）中溶液に酢酸中ＨＢｒ（３３％、０.３ｍＬ）を添加した。該混合物を５０℃で一夜加熱し、次いで、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。収量＝２８.８ｍｇ（９２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２２。
実施例１９１：(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルエチルの合成
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルエチルを、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンおよび２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ベンジルエチルから実施例１８９の手順に従って同一スケールで製造した。収量＝２３ｍｇ（９.５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８４。
実施例１９２：(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(エチルアミノ)エチルの合成
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(エチルアミノ)エチルを、(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルエチル（１８ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）から実施例１９０の手順に従って同一スケールで製造した。収量＝９.５ｍｇ（５８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３５０。
実施例１９３：(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルメチルの合成
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルメチルを、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンおよび２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ベンジルメチルから実施例１８９の手順に従って同一スケールで製造した。収量＝３６ｍｇ（１５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.９８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７０.２６。
実施例１９４：(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(メチルアミノ)エチルの合成
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(メチルアミノ)エチルを、(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルメチル（１８ｍｇ、０.０３７ｍｍｏｌ）から実施例１９０の手順に従って製造した。収量＝１９ｍｇ（６９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３３６.０６。
実施例１９５：(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルイソプロピルの合成
(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルイソプロピルを、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンおよび２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ベンジルイソプロピルから実施例１８９の手順に従って同一スケールで製造した。収量＝５１ｍｇ（２１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.７９分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝５２０.１２。
実施例１９６：(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(イソプロピルアミノ)エチルの合成
(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸２−(イソプロピルアミノ)エチルを、(２−(((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバモイル)オキシ)エチル)カルバミン酸ベンジルイソプロピルから実施例１９０の手順および同一スケールに従って製造した。収量＝２６ｍｇ（６２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６４。
実施例１９７：(５−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチルの合成
(５−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)カルバミン酸(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル)メチルを、６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンおよび４−(ヒドロキシメチル)−５−メチル−１,３−ジオキソール−２−オンから実施例１８９の手順に従って同一スケールで製造した。収量＝１０ｍｇ（５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.６７分。
実施例１９８：４−アミノ−２,２−ジメチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドの合成
４−アミノ−２,２−ジメチル−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ブタンアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(０.１０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ４−アミノ−２,２−ジメチルブタン酸（０.１５ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）から実施例１４７の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量１３８ｍｇ（７２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.４３分、純度＞９０％、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８。最終生成物の収量（１１１ｍｇ、１００％、全収率７２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３４８。
実施例１９９：(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ１,Ｎ５−ビス(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ペンタンジアミドの合成
(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ１,Ｎ５−ビス(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)ペンタンジアミドを、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール（１１７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ(Ｓ)−２−アミノペンタン二酸（６２ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から実施例１４７の手順に従って製造した。Ｂｏｃ保護中間体の収量４２ｍｇ（２５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.７２分、純度＞９０％、(Ｍ＋Ｈ)+＝６７９。最終生成物の収量（１７ｍｇ、４０％、全収率１０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.９９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５８０。
実施例２００：２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミドの合成
２−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)を、２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール（１１７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）および２−(ジメチルアミノ)酢酸（５８ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）から実施例１４７の手順に従って製造した。収量＝２００ｍｇ（９３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.３５分、純度＞９０％、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２０。
実施例２０１：１,３−ビス(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)尿素の合成
２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(９３６ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５９３ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間加熱した。固体を濾過し（未反応リルゾール）、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、イソシアニド中間体を得た。収量＝３７５ｍｇ（３６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.４１分、純度＞９０％、(Ｍ＋Ｈ)+＝２６１.１９。該イソシアニド（２６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイミダゾール(２３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（０.５ｍＬ）中混合物を６０℃で７２時間撹拌した。該混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン中にて２０分間撹拌し、固体を回収し、塩化メチレンで洗浄し、真空乾燥させた。収量＝２３ｍｇ（４６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.９０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４９６。
実施例２０２：２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸ベンジルの合成
(tert−ブチルオキシカルボニル)グリシン（０.３９ｇ、２.３ｍｍｏｌ）、グリシンベンジルエステル塩酸塩（０.５０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５１ｇ、５.０ｍｍｏｌ、０.７０ｍｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液をＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（０.９５ｇ、２.５ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸ベンジルをワックス状固体として得た（８００ｍｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.３０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２３。1H-NMR (CDCl3): δ= 7.36 (s, 5H), 6.55 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.09 (bs, 1H), 4.11 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
実施例２０３：２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸の合成
２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸ベンジル（７９０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中にて１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて１気圧の水素圧で１８時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧蒸発させて、２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸を固体として得た（５５５ｍｇ、１００％）。1H-NMR (CD3OD): δ= 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).。
実施例２０４：２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、(tert−ブチルオキシカルボニル)グリシルグリシン（２８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ、４６μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（４４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１８時間撹拌した。次いで、該混合物を後処理手順なしでＲＰＨＰＬＣにより精製し（方法Ｂ）、生成物画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させて、固体を得た（３４ｍｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.８６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５２０。
該固体を塩化メチレン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、２時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（２５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミドを淡黄色粉末トリフルオロ酢酸塩として得た（４０ｍｇ、二工程で６０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.６９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４２０。1H-NMR (CD3OD): δ= 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78および7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.35 (dd, J=8.8 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 4.45および4.38 (s, 2 H)で3:1コンフォーマー, 4.28および4.15 (s, 2H)で3:1コンフォーマー, 3.75 (s, 2H), 3.20および3.02 (s, 3H)で3:1コンフォーマー。
実施例２０５：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキサン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジルの合成
４−アミノテトラヒドロピラン（０.４６ｇ、４.６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.５９ｇ、５.８ｍｍｏｌ、０.８０ｍｌ）および酢酸ブロモベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ、０.９１ｍｌ）で処理し、２４時間撹拌した。tert−ブチルオキシカルボニル無水物（１.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈し、分取した。有機相を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキサン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジルを固体として得た（０.８０ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.４３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２５０（Ｍ＋Ｈ+−１００, (ｔ−ブチルオキシカルボニル)）。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.35 (s, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J=11.7 Hz), 1.33-1.73 (m, 13H)。
実施例２０６：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキサン−４−イル)アミノ}酢酸の合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキサン−４−イル)アミノ}アセテート（０.８０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）の溶液をメタノール（２５ｍｌ）中にて５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて１気圧の水素圧で２時間水素化した。該混合物をセライトで濾過し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキサン−４−イル)アミノ}酢酸を固体として得た（０.６１ｇ、１００％）。1H-NMR (CDCl3): δ = 4.25-4.40および3.60-3.80 (m, 1H)でコンフォーマー, 3.80-4.05 (m, 4H), 3.45 (t, J=14.3 Hz, 2H), 1.50-1.95 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
実施例２０７：Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−Ｎ−(オキサン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキサン−４−イル)アミノ}酢酸（５２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、７０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を１８時間撹拌した。該生成物混合物を後処理なしで逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ、方法Ｂ）によって精製して、Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−Ｎ−(オキサン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチル６６ｍｇ（９３％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.４６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５４７。
実施例２０８：Ｎ−メチル−２−[(オキサン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−Ｎ−(オキサン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチル（６６ｍｇ）の１,４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液を１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、該混合物を２時間撹拌した。生成物が微細な白色粉末として沈殿し、これを濾過により回収し、ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−メチル−２−[(オキサン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド二塩酸塩５６ｍｇ（８３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４７。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81および7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.36 (dd, J=9.1 Hz および J=1.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24および4.10 (s, 2H)で3:1コンフォーマー, 4.02 (dd, J=12.0 Hz, J=6.5 Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 3.18および3.04 (s, 3H)で3:1コンフォーマー, 2.20-2.10 (m, 2H), 1.70 (ddd, J=17.0, J=12.4 Hz, J=5.0 Hz, 2H)。
実施例２０９：３−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
３−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルから実施例２０５の手順に従って製造した（０.８２ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.０８分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４２３。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.90-4.50および4.35-4.50 (m, 1H)でコンフォーマー, 3.80-4.20 (m, 6H), 3.84 (s, 2H), 1.33-1.53 (m, 18H)。
実施例２１０：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−３−イル})アミノ}酢酸の合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−３−イル})アミノ}酢酸を、３−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル０.８２ｇ（２.０ｍｍｏｌ）から実施例２０６の手順に従って製造した（０.６４ｇ、９７％）。1H-NMR (CDCl3): δ = 4.93-5.02および4.45-4.53 (m, 1H)でコンフォーマー, 3.83-4.22 (m, 6H), 1.44 (s, 18H)。
実施例２１１：３−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
３−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−３−イル})アミノ}酢酸および２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩から実施例２０７の手順に従って製造した（７５ｍｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.０１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝６１８。NMR??
実施例２１２：２−[(アゼチジン−３−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
２−[(アゼチジン−３−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドを、３−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７５ｍｇ）から実施例２０８の手順に従って製造して、２−[(アゼチジン−３−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド４３ｍｇ（６３％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：1H-NMR (CD3OD): δ= 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81および7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.35 (dd, J=8.8 HzおよびJ=1.5 Hz, 1H), 4.20-4.60 (m, 9H), 3.21および3.18 (s, 3H)で3:1コンフォーマー。
実施例２１３：４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから実施例２０５の手順に従って製造した。４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１.３ｇ、６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.４３分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４７１。1H-NMR (CDCl3): δ= 7.36 (s, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.10-4.30 (m, 3H), 3.94および3.80 (s, 2H)でコンフォーマー, 2.65-2.80 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.35-1.45 (s, 18H)でコンフォーマー。
実施例２１４：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸の合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸を、４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１.３ｇ、２.９ｍｍｏｌ）から実施例２０６の手順に従って製造して、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸（１.０ｇ、９６％）を固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 4.10-4.32 (m, 3H), 3.78-3.95 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H), 1.75 (d, J=10.3 Hz, 2H), 1.52 (bs, 20H)。
実施例２１５：４−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
４−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸および２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩から実施例２０７の手順に従って製造して、４−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル８２ｍｇ（９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝６４６。
実施例２１６：Ｎ−メチル−２−[(ピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
Ｎ−メチル−２−[(ピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドを、４−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８２ｍｇ）から実施例２０８の手順に従って製造して、Ｎ−メチル−２−[(ピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド５７ｍｇ（７９％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.４７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４７。1H-NMR (CD3OD): δ= 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81および7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.36 (dd, J=8.8 HzおよびJ=2.0 Hz, 1H), 4.45および4.47 (s, 2H)で3:1コンフォーマー, 4.32および4.18 (s, 2H)で3:1コンフォーマー, 3.50-3.61 (m, 3H), 3.20および3.05 (s, 3H)で3:1コンフォーマー, 3.12 (ddd, J=13.2 Hz, J=13.2 Hz, J=3.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.95 (ddd, J=20.1 Hz, J=13.2 Hz, J=4.1 Hz, 2H)。
実施例２１７：２−[Ｎ−メチル−２−(モルホリン−４−イル)アセトアミド]−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミドの合成
２−(モルホリン−４−イル)酢酸（５０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩（１０６ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ、１２２μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液をＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（１２９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間撹拌した。該混合物をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物画分を合わせ、凍結乾燥して、２−[Ｎ−メチル−２−(モルホリン−４−イル)アセトアミド]−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミドを白色粉末として得た（９２ｍｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.８７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３。1H-NMR (CD3OD): δ= 7.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.81および7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.36 (dd, J=9.0 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 4.44および4.41 (s, 2H)で3:1コンフォーマー, 4.43および4.25 (s, 2H)で3:1コンフォーマー, 3.80-4.10 (m, 4H), 3.20-3.60 (m, 4H), 3.16および3.05 (s, 3H)で3:1コンフォーマー。
実施例２１８：２−[Ｎ−メチル−２−(ピペラジン−１−イル)アセトアミド]−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミドの合成
２−{４−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−１−イル}酢酸（４１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩（５０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ、３０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（６５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で処理し、水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて、無色のガラス状固体を得、これをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１：１、３ｍｌ）に溶解し、２時間放置した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、２−[Ｎ−メチル−２−(ピペラジン−１−イル)アセトアミド]−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミドを白色粉末として得た（７４ｍｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.５４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３２。1H-NMR (CD3OD): δ= 7.86 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.81および7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H)で1:1コンフォーマー, 7.36 (m, 1H), 4.43および4.38 (s, 2H)で1:1コンフォーマー, 3.71および3.40 (s, 2H)で1:1コンフォーマー, 3.35-3.39 (m, 2H), 3.20および3.08 (s, 3H)で1:1コンフォーマー, 3.00-3.10 (m, 4H), 2.68-2.75 (m, 2H)。
実施例２１９：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸ベンジルの合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸ベンジルを、(tert−ブチルオキシカルボニル)アラニンから２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸ベンジルの手順に従って製造して、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸ベンジルを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.３８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３３７。1H-NMR (CDCl3): δ= 7.36 (s, 5H), 6.63 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.94 (bs, 1H), 4.21 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.09 (ABq, J=5.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例２２０：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸の合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸ベンジルを、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸ベンジルから２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸ベンジルの手順に従って製造して、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロパンアミド]酢酸を固体として得た。1H-NMR (CDCl3): δ= 4.10 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 3.90 (ABq, J=17.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例２２１：(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}プロパンアミドの合成
(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}プロパンアミドを、(tert−ブチルオキシカルボニル)アラニルグリシンから２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミドの手順に従って製造して、(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}プロパンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３４。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78および7.80 (d, J=8.7 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.35 (dd, J=8.7 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 4.46および4.38 (s, 2 H)で3:1コンフォーマー, 4.26 (ABq, J=17.3 Hz, 2H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.20および3.02 (s, 3H)で3:1コンフォーマー, 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例２２２：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸ベンジルの合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸ベンジルを、(tert−ブチルオキシカルボニル)フェニルアラニンから２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸ベンジルの手順に従って製造して、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸ベンジルを得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.３８分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４３５。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.18-7.40 (m, 10H), 6.37 (bs, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.92 (bs, 1H), 4.03 (ABq, J=18.5 Hz, J=5.6 Hz, 1H), (ABq, J=18.4 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 3.10 (doublet of ABq, J = 14.0 Hz, J = 6.7 Hz, J = 4.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
実施例２２３：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸の合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸を、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸ベンジルから２−(２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}アセトアミド)酢酸の手順に従って製造して、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−フェニルプロパンアミド]酢酸を固体として得た。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.18-7.30 (m, 5H), 4.34 (dd, J=9.7 Hz, J=5.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.17 (dd, J=13.7 Hz, J=4.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=13.7 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H)。
実施例２２４：(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−３−フェニルプロパンアミドの合成
(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−３−フェニルプロパンアミドを、(tert−ブチルオキシカルボニル)フェニルアラニルグリシンから２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミドの手順に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.１９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５１０。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.85 (bs, 1H), 7.81および7.79 (d, J=7.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.27-7.40 (m, 6H), 4.45および4.38 (s, 2 H)で3:1コンフォーマー, 4.22および4.10 (ABq, J=17.3 Hz, J=15.0 Hz, 2H)で3:1コンフォーマー, 4.15 (不明瞭 dd, 1H), 3.12 (不明瞭 dd, 1H), 3.20および3.02 (s, 3H)で3:1コンフォーマー, 3.04 (不明瞭 dd, 1H)。
実施例２２５：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]酢酸ベンジルの合成
スクシン酸(tert−ブチルオキシカルボニル)バリン（０.７１ｇ、２.３ｍｍｏｌ）およびグリシンベンジルエステル塩酸塩（０.５０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０.５１ｇ、５.０ｍｍｏｌ、０.７０ｍｌ）で処理し、１８時間撹拌した。白色の沈殿物を形成した。該混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]酢酸ベンジルをワックス状固体として得た（８２９ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.０３分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３８７。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 6.45 (bs, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.00 (bs, 1H), 4.10 (dd, J=5.3 Hz, J=2.6 Hz, 2H), 3.00 (dd, J=7.2 Hz, J=5.6 Hz, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
実施例２２６：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]酢酸の合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]アセテート（０.８２ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）中にて５％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて１８時間水素化分解した（１気圧の水素圧）。触媒をセライト床で濾過し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧蒸発させて、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]酢酸を固体として得た（６３６ｍｇ、１００％）。1H-NMR (CD3OD): δ = 8.20 (bs, 1H), 3.80-4.03 (m, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例２２７：(２Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}ブタンアミドの合成
(２Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}ブタンアミドを、(tert−ブチルオキシカルボニル)バリルグリシンから２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミドの手順に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.９１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６２。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.79および7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.35 (dd, J=8.8 Hz, J=1.2 Hz, 1H), 4.46および4.39 (s, 2 H)で3:1コンフォーマー, 4.28および4.15 (ABq, J=10.0 Hz, J=4.7 Hz, 2H)で3:1コンフォーマー, 4.15および3.71 (d, J=5.9 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 3.20および3.02 (s, 3H)で3:1コンフォーマー, 2.15-2.25 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例２２８：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸ベンジルの合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸ベンジルを、スクシン酸(tert−ブチルオキシカルボニル)ロイシンから２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]酢酸ベンジルの手順に従って製造して、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸ベンジルを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.３２分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４０１。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.36 (s, 5H), 6.61 (bs, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (bd, J=8.5 Hz, 1H), 4.15 (bs, 1H), 4.08 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H)。
実施例２２９：２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸の合成
２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸を、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸ベンジルから２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−３−メチルブタンアミド]酢酸の手順に従って製造して、２−[(２Ｓ)−２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルペンタンアミド]酢酸を固体として得た。1H-NMR (CD3OD): δ = 4.11 (dd, J=10.4 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 3.90 (ABq, J=17.9 Hz, 2H), 1.50-1.80 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
実施例２３０：(２Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}ペンタンアミドの合成
(２Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}ペンタンアミドを、(tert−ブチルオキシカルボニル)ロイシルグリシンから２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミドの手順に従って製造した。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.０９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４７６。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79および7.77 (d, J=8.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.35 (dm, J=7.8 Hz, 1H), 4.46および4.38 (s, 2 H)で3:1コンフォーマー, 4.26および4.13 (ABq, J=15.2 Hz, J=9.1 Hz, 2H)で3:1コンフォーマー, 3.93 (dd, J=7.6 Hz, J=6.2 Hz, 1H), 3.20および3.02 (s, 3H)で3:1コンフォーマー, 1.65-1.80 (m, 3H), 1.01 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=5.0 Hz, 3H)。
実施例２３１：２−[(オキセタン−３−イル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
４−アミノオキセタン（３００ｍｇ、４.１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ、０.９１ｍｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を７２時間撹拌した。該混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。水性層を固体炭酸ナトリウムで中和し（ｐＨ＝９）、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させて、２−[(オキセタン−３−イル)アミノ]酢酸ベンジルを油状物として得た（１６０ｍｇ、１７％）。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.36 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.45 (s, 2H)。
実施例２３２：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキセタン−３−イル)アミノ}酢酸ベンジルの合成
２−[(オキセタン−３−イル)アミノ]アセテート（１５５ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液をを、tert−ブチルオキシカルボニル無水物（１６８ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液（１０％〜２０％〜４０％）で溶離することによって精製して、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキセタン−３−イル)アミノ}酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（２００ｍｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.１３分。1H-NMR (CDCl3): δ = 7.36 (bs, 5H), 5.22-5.35および4.90-5.00 (m, 1H)で1:1コンフォーマー, 5.18 (s, 2H), 4.58-4.85 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 1.45および1.37 (s, 9H)で1:1コンフォーマー。
実施例２３３：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキセタン−３−イル)アミノ}酢酸の合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキセタン−３−イル)アミノ}アセテート（１９５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中にて１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を用いて１８時間水素化した（１気圧の水素圧）。触媒を濾過し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発させて、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキセタン−３−イル)アミノ}酢酸を白色固体として得た（１３５ｍｇ、１００％）。1H-NMR (CDCl3): δ = 5.22-5.35および4.90-5.05 (m, 1H)で1:1コンフォーマー, 4.60-4.90 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)。
実施例２３４：Ｎ−メチル−２−[(オキセタン−３−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](オキセタン−３−イル)アミノ}酢酸（３０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、２−(メチルアミノ)−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド二塩酸塩（４０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ、３６μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液をＮ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロリン酸塩Ｎ−オキシド（４９ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。該生成物を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物画分を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、高粘性ガム状物に蒸発させた（４７ｍｇ、７６％）。これを１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（８ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、白色粉末を得た（３６ｍｇ、二工程で５６％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９。1H-NMR (CD3OD): δ = 7.85 (bs, 1H), 7.81および7.79 (d, J=7.9 Hz, J=8.8 Hz, 1H)で3:1コンフォーマー, 7.35 (dm, J=7.9 Hz, 1H), 4.00-4.50 (m, 7 H), 3.20および3.02 (s, 3H)で3:1コンフォーマー。
実施例２３５：(２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ)酢酸エチルの合成。
フラスコに２,２,２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（２.８１ｇ、２０.７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３４０ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）を入れた。該フラスコにＤＩＥＡ（１４.５ｍＬ）を添加し、該混合物を５分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（３.４６ｇ、２０.７ｍｍｏｌ、２.３ｍＬ）を添加した。該スラリーを室温で一夜撹拌した。該スラリーをジエチルエーテル（７５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、該生成物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、(２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ)酢酸エチルを茶色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.27 - 4.14 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例２３６：[(２−クロロ−アセチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミノ]酢酸エチルの合成
０℃の(２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ)酢酸エチル（４８９ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５１ｍｇ、５.８１ｍｍｏｌ、１.０１ｍＬ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）中溶液にクロロアセチルクロリド（３５８ｍｇ、３.１７ｍｍｏｌ、２５２μＬ）を、添加の間じゅう温度を＜５℃に保持しながら滴下した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）でクエンチした。層を分取し、水性層を塩化メチレン（２×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、[(２−クロロ−アセチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミノ]酢酸エチル６７２ｍｇ（９７％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.45 - 3.99 (m, 8H), 1.37 - 1.24 (m, 3H)
実施例２３７：[(２−tert−ブチルアミノ−アセチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミノ]酢酸エチルの合成
[(２−クロロ−アセチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミノ]酢酸エチル（２６５ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３１ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ、１７６μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にtert−ブチルアミン（２９６ｍｇ、４.０５ｍｍｏｌ、４２６μＬ）を添加し、該反応物を一夜撹拌した。該生成物を１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、該生成物を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、[(２−tert−ブチルアミノ−アセチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミノ]酢酸エチル１３０ｍｇ（４３％）を茶色の油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 4.22 (d, J=17.6 Hz, 4H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 3H), 1.10 (d, J=5.0 Hz, 9H)
実施例２３８：２−tert−ブチルアミノ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−Ｎ−[(６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−アセトアミドの合成
室温の２−アミノ−６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール（１０２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２.５ｍＬ）中溶液にナトリウムエトキシド（４５ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、[(２−tert−ブチルアミノ−アセチル)−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−アミノ]酢酸エチル（１３０ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を添加した。該混合物を一夜撹拌した。該反応物を水（５００μＬ）でクエンチし、真空濃縮乾固した。残留物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製した。精製生成物をジオキサンから凍結乾燥させて、２−tert−ブチルアミノ−Ｎ−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−Ｎ−[(６−トリフルオロメトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル)−メチル]−アセトアミドのトリフルオロ酢酸塩９７ｍｇ（３７％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.４２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ = 12.91 - 12.56 (m, 1H), 9.08 - 8.63 (m, 2H), 8.32 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.54 - 7.25 (m, 1H), 4.69 -4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 1.38 - 1.19 (m, 9H)。
実施例２３９：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](シクロヘキシル)アミノ}酢酸ベンジルの合成
２−ブロモ酢酸ベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４５６.５ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を１８時間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル（１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](シクロヘキシル)アミノ}酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（１.０３ｇ、６５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.４４分、(Ｍ＋Ｈ)+−１００（ｔ−ブトキシカルボニル)＝２４８。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.24 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.03-3.95 (m, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 1.77-1.74 (m, 4 H), 1.47-1.44 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.31-1.17 (m, 4 H)。
実施例２４０：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](シクロヘキシル)アミノ}酢酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](シクロヘキシル)アミノ}酢酸ベンジル（１.０３５ｇ、２.９８ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて１８時間水素化した（１気圧のＨ2圧）。該混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](シクロヘキシル)アミノ}酢酸を白色固体として得た（０.７５ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.２０分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝２８０。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.03-3.84 (m, 3 H), 1.81-1.61 (m, 4 H), 1.44 (s, 9H), 1.43-1.07 (m, 6 H)。
実施例２４１：２−(シクロヘキシルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](シクロヘキシル)アミノ}酢酸（３８.６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、７０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗物質をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製して、淡黄色の泡状固体を得た（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ；Ｒt＝６.０７分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝５６６.６）。該固体を１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を１８時間撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、２−(シクロヘキシルアミノ)−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミドを白色の結晶性固体として得た（４９.１ｍｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.００分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.96 - 7.73 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.72 (d, J=11.73 Hz, 1 H), 1.49 - 1.20 (m, 5 H)。
実施例２４２：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジルの合成
２−ブロモ酢酸ベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メタンスルホニルピペリジン（８２０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を１８時間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル（１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに２０時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（１.５６ｇ、７９.５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.２４分、(Ｍ＋Ｈ)+−１００（ｔ−ブチルオキシカルボニル)＝３２７。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 3.97-3.87 (m, 1 H), 3.82 (s, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 1.89-1,85 (m, 2 H), 1.71-1.61 (m, 2 H), 1.48-1.45 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H)。
実施例２４３：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸の合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジル（１.５６ｇ、３.６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中にてＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて２０時間水素化した（１気圧の水素圧）。該混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸を白色固体として得た（０.９７ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.３７分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３５９。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 1.90-1.87 (m, 2 H), 1.64-1.60 (m, 2 H), 1.59-1.45 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H)。
実施例２４４：２−[(１−Mエタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（５０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸（５０.４６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ、７０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗混合物をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製し、生成物画分を蒸発させて、淡黄色の泡状固体を得た（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ；Ｒt＝５.１２分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝６４６）。該固体を１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を一夜撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、２−[(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド６１.１ｍｇ（５９％）を白色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５２４。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.95 - 7.70 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.34 - 4.06 (m, 2 H), 3.87 (d, J=12.31 Hz, 2 H), 3.36 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.81 ( m, 2 H), 2.25 (d, J=9.97 Hz, 2 H), 1.88 - 1.55 (m, 2 H)
実施例２４５：Ｎ−(２−アミノ−２−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
２−メチルプロパン−１,２−ジアミン（１.１ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル（２.７ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−(２−アミノ−２−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルを白色固体として得（２.４ｇ、１００％）、これを特徴付けせずに次工程に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３２７。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.27 (m, 5 H), 5.17 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 3.01-2.99 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.24 (s, 6H)。
実施例２４６：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ}酢酸ベンジルの合成
２−ブロモ酢酸ベンジル（３.０４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−(２−アミノ−２−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル（２.５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.７ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中混合物を１８時間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル（２.８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をさらに２４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル勾配液で溶離することによって精製して、アミン出発物質（０.７４ｇ、１７％）と一緒に２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ}酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（１.２７ｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.２６分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４５９。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.31 (m, 5 H), 5.19 (s, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.46 (s, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.35 (s, 6 H), 1.32 (s, 9 H)。
実施例２４７：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ}酢酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ}酢酸ベンジル（１７８ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を用いて２０時間水素化した（１気圧の水素圧）。該混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ}酢酸を無色の油状物として得た（１６１ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.７分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３６９。
実施例２４８：２−[(１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（５１.６８ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ}酢酸（５２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ、７０μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、淡黄色の泡状固体を得た（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ、Ｒt＝６.０分、(Ｍ＋Ｈ)+＝６３４.３３）。これを１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を２０時間撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、２−[(１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド４９ｍｇ（７２％）を白色の結晶性固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.２７分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４３４。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.93 - 7.73 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 4.55 - 4.42 (m, 2 H), 4.36 - 4.16 (m, 2 H), 3.37 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 1.60 - 1.49 (m, 6 H)。
実施例２４９：４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル](メチル)アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
２−ブロモ酢酸ベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、１−(tert−ブチルオキシカルボニル)−４−(メチルアミノ)ピペリジン（１.２４ｇ、５.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を一夜撹拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中酢酸エチル勾配液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル](メチル)アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを無色の油状物として得た（１.８７ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７６分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝３８５。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 4.11-4.09 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.68-2.60 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.79-1.74 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.36-1.31 (m, 2 H)。
実施例２５０：２−({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(メチル)アミノ）酢酸の合成
メタノール（２０ｍＬ）中の４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル](メチル)アミノ}ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１.８７ｇ、５.１７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を用いて１８時間水素化した（１気圧の水素圧）。該混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、２−({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(メチル)アミノ)酢酸を無色の油状物として得た（１.３６５ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.６２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２７３。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.25 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.74 (m, 5 H), 2.04-2.00 (m, 2 H), 1.57-1.52 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。
実施例２５１：２−{Ｎ−メチル−２−[メチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]アセトアミド}−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（５５.５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、２−({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−４−イル}(メチル)アミノ)酢酸（４４ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ、７３μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、６１.６ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗物質をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、４−[メチル({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを白色の泡状固体として得た。Ｒt＝４.１９分, (Ｍ＋Ｈ)+＝５６０.２０）。
４−[メチル({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ]ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を一夜撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、２−{Ｎ−メチル−２−[メチル(ピペリジン−４−イル)アミノ]アセトアミド}−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミドを白色固体として得た（６１ｍｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.４５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６０。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.93 - 7.71 (m, 2 H), 7.37 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.02 (m, 6 H), 1.33 - 1.16 (m, 4 H)。
実施例２５２：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジルの合成
２−ブロモ酢酸ベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（２.５ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ、５.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を２０時間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル（１ｇ、４.６ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌し続けた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これを、ヘキサン中酢酸エチル勾配液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（０.１１６ｇ、７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６３。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 4.10-3.96 (m, 1 H), 3.83 (s, 1 H), 2.88-2.84 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.06-1.99 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.59-1.55 (m, 1 H), 1.47 (s, 3 H), 1.36 (s, 6 H)。
実施例２５３：２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸の合成
２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸ベンジル（１１６.２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて２０時間水素化した（１気圧の水素圧）。該混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸を無色の油状物として得た（８９ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.３６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２７３。
実施例２５４：Ｎ−メチル−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（７１.８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、２−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ}酢酸（５６.９ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３.６ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ、９４μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、７９.５ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗物質をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチルを淡黄色の泡状固体として得た（１３８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）；Ｒt＝４.０２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５６０。
Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}−Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチルを１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を１８時間撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、Ｎ−メチル−２−[(１−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドを白色粉末として得た（５５ｍｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.２６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６０。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.72 -7.94 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.31-4.16 (m, 2 H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.19 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.46-2.41 (m, 2 H), 2.06-2.02 (m, 2 H), 1.30 - 1.44 (m, 4 H)。
実施例２５５：Ｎ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
ピペリジン−４−イルカルバミン酸tert−ブチル（３.６９ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５.５７ｇ、５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。無水酢酸（２.２５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチルをベージュ色の固体として得た（４.７ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.３９分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２４３。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.47 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 3.77-3.75 (m, 2 H), 3.15-3.06 (m, 1 H), 2.80-2.66 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H)。
実施例２５６：Ｎ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミンの合成
１：１のトリフルオロ酢酸−塩化メチレン（５０ｍｌ）中に２時間放置したＮ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４.０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、蒸発乾固させて、Ｎ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミンを固体として得（４.４ｇ、１００％）、これを特徴付けせずに次工程で用いた。
実施例２５７：２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−ブロモ酢酸ベンジル（１.３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）、１−(４−アミノピペリジン−１−イル)エタン−１−オン（１.８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を１８時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。有機相を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミノ]酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（１.５６ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝２.７６分、(Ｍ＋Ｈ)+＝２９１。
実施例２５８：２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルの合成
２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミノ]酢酸ベンジル（１.５６ｇ、５.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０９ｇ、１０.８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。二炭酸ジ−tert−ブチル（１.１７ｇ、５.４ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を水（２×５０ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付してヘキサン中酢酸エチル勾配液で溶離することによって精製して、２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸ベンジルを無色の油状物として得た（０.８ｇ、３８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.７３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３９１。
実施例２５９：２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸の合成
２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸ベンジル（０.８ｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて２０時間水素化した（１気圧の水素圧）。該混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸を油状物として得た（５５０ｍｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.１５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３０１。
実施例２６０：２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（６６.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸（５８.４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ、８８μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、７３.８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗物質をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、Ｎ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルを淡黄色の泡状固体として得た（ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.７４分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５８８）。Ｎ−(１−アセチルピペリジン−４−イル)−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバミン酸tert−ブチルを１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。該混合物を一夜撹拌し、白色沈殿物をガラスフリット（中型）で濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、２−[(１−アセチルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−メチル−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド（６８ｍｇ、６８.５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.５２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４８８。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.88-7.78 (m, 2 H), 7.38-7.35 (m, 1 H), 4.68-4.65 (m, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.27-4.12 (m, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.71-2.63 (m, 1 H), 2.23-2.20 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.65-1.51 (m, 2 H), 1.39-1.34 (m, 4 H)。
実施例２６１：４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
４−メチルピペリジン−４−アミン（１ｇ、８.７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した、二炭酸ジ−tert−ブチル（１.９ｇ、８.７６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これにテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ベンジル（２ｇ、８.７６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２０時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを淡黄色がかった油状物として得た（０.５５ｇ、１７.３％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.７１分、(Ｍ＋Ｈ)+＝３６３。
実施例２６２：４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(ベンジルオキシ）カルボニル]アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
０℃の４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル]アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０.５１ｇ、１.４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.７ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、クロロギ酸ベンジル（０.２９ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、自然に室温まで一夜加温した。さらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.７ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０.２９ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応物を２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た（２５６ｍｇ、３７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.３４分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝５１９。
実施例２６３：２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−４−メチルピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸の合成
４−{[２−(ベンジルオキシ)−２−オキソエチル][(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に２Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。該混合物を２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨを７にした。酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−４−メチルピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸を無色の油状物として得た（２２６ｍｇ、１００％）。さらなる精製を行わずに次工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.０２分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝４２９。
実施例２６４：４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[(２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
サルコシンエチルエステル塩酸塩（９４ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−４−メチルピペリジン−４−イル})アミノ}酢酸（２２６ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ、３００μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、２３３ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗物質をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[(２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを無色の油状物として得た（２１８ｍｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝５.５分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５０６。
実施例２６５：２−(２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−４−メチルピペリジン−４−イル})アミノ}−Ｎ−メチルアセトアミド)酢酸の合成
４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[(２−エトキシ−２−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１４２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に２Ｎ ＮａＯＨを添加した。該混合物を２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加してｐＨを７にした。該生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−(２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−４−メチルピペリジン−４−イル})アミノ}−Ｎ−メチルアセトアミド)酢酸を無色の油状物として得た（１００ｍｇ、７５％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.７２分、(Ｍ＋Ｎａ)+＝５００。
実施例２６６：４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
２−(メチルアミノ)−Ｎ−(６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アセトアミド二塩酸塩（５９ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）、２−(２−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({１−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−４−メチルピペリジン−４−イル})アミノ}−Ｎ−メチルアセトアミド)酢酸（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１.４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１０４μｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ、９５.８ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。粗物質をＲＰＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって精製して、４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た（１１４ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝６.１３分、(Ｍ＋Ｈ)+＝６９４。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.84-7.77 (m, 2 H), 7.35-7.27 (m, 6 H), 5.06 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.32-4.28 (m, 2 H), 3.71-3.65 (m, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.15-2.12 (m, 2 H), 1.93-1.89 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)。
実施例２６７：４−メチル−４−({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
４−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル})アミノ}−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて２０時間水素化した（１気圧の水素圧）。該混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて、４−メチル−４−({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを無色の油状物として得た（１００ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝４.２２分、(Ｍ＋Ｈ)+＝５６０。
実施例２６８：Ｎ−メチル−２−[(４−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミドの合成
４−メチル−４−({[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。該混合物を一夜撹拌し、白色沈殿物を濾過し、１,４−ジオキサンおよびエーテルで洗浄し、真空乾燥させてＮ−メチル−２−[(４−メチルピペリジン−４−イル)アミノ]−Ｎ−({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)アセトアミド２２ｍｇ（２２％）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：Ｒt＝３.２８分、(Ｍ＋Ｈ)+＝４６０。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73 - 7.91 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 4.45-4.51 (m, 2 H), 3.48-3.52 (m. 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.07 - 2.38 (m, 6 H), 1.45 - 1.64 (m, 5 H)。
製剤
本発明はまた、本発明のリルゾールプロドラッグ剤を含む組成物または製剤に関する。一般に、本発明の組成物は、有効な本発明の１種類以上のリルゾールプロドラッグ剤およびその塩の有効量および１種類以上の賦形剤を含む。
本発明の目的のために、用語「賦形剤」および「担体」は、本発明の記載全体にわたって交換可能に使用され、これらの用語は、本明細書中では、「安全かつ効果な医薬組成物を処方するプラクティスに使用される成分」と定義される。
調合者は、賦形剤が、主に安全で安定した機能的な医薬品を提供するために使用され、送達のためのビヒクル全体の一部としてだけでなく、有効成分のレシピエントによる効果的な吸収を達成するための手段としても役立つことを理解している。賦形剤は、不活性充填剤と同様に単純で直接的な役割を果たし得るか、または、賦形剤は、本明細書で使用する場合、成分を胃に安全に確実に送達させるために、ｐＨ安定化系またはコーティングの一部であってもよい。処方者はまた、本発明の化合物が改善された細胞効力、薬物動態学特性、および改善された経口バイオアベイラビリティを有するという事実を利用することができる。この製剤は、１日１回または１日複数回の投薬のために使用することができる。
本教示はまた、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。そのような担体の例は、当業者に周知であり、許容される医薬的手順、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)（あらゆる目的のために、その記載全体は、出典明示により本明細書の一部を構成する）に従って調製することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」とは、毒物学的観点からの医薬用途での使用に許容されていて、活性成分と有害な相互作用をしない物質を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、生物学的に許容される担体である。追加の活性成分も医薬組成物に組み込むことができる。
本教示の化合物は、そのままで、または従来の薬学的担体と組み合わせて、経口的に、非経口的に、または経口的に溶解可能な錠剤（「ＯＤＴ」）または舌下調製物として、投与することができる。適用可能な固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１種類以上の物質を含むことができる。該化合物は、従来の方法で、例えば公知のプロドラッグ剤に使用されている方法と同様の方法で、製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル剤形、ＯＤＴまたは他の舌下製剤、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口液剤、懸濁剤または溶液剤を含む、従来使用されている経口剤形を含むことができる。散剤において、担体は微細に分割された固体であってよく、これは微細に分割された化合物との混合物である。錠剤において、本明細書に記載の化合物は、適切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合させることができ、所望の形状およびサイズに圧縮され得る。散剤および錠剤は、化合物を９９％まで含有することができる。
カプセル剤は、本明細書に記載の１種類以上の化合物と、薬学的に許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶セルロースおよび微結晶セルロース）、小麦粉、ゼラチンおよびガムなどの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含み得る。
有用な錠剤製剤は、慣用の打錠法、湿式造粒法または乾燥造粒法によって調製することができ、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化または安定化剤を用いることができ、これらとしては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が挙げられるがこれらに限定されるものではない。表面改質剤は、非イオン性表面改質剤および陰イオン性の表面改質剤を包含する。表面改質剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、スルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書における経口製剤は、化合物の吸収を変えるために、標準的な遅延製剤または徐放性製剤を利用することができる。該経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する、水または果汁中の本明細書に記載の化合物を投与することからなることができる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤の調製に、および吸入送達用に用いることができる。本教示の化合物を、水、有機溶媒もしくはこれらの混合物のような薬学的に許容される液体担体、または薬学的に許容される油もしくは脂肪に溶解または懸濁させることができる。該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、および浸透圧調整剤などの他の適切な医薬添加物を含有することができる。経口投与および非経口投与用液体担体の例としては、水（特に、本明細書に記載の添加物、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のようなセルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを包含する）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非経口投与については、該担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。非経口投与用滅菌液体組成物においては滅菌液体担体が用いられる。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であり得る。
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射によって、利用することができる。滅菌液剤はまた、静脈内投与され得る。経口投与用組成物は、液体形態または固体形態であり得る。
好ましくは、該医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤として、単位剤形である。かかる剤形において、該医薬組成物は、適切な量の化合物を含む単位用量に細分することができる。該単位剤形は、包装された組成物、例えば、包装された散剤、バイアル剤、アンプル剤、薬剤充填済注射剤または液剤含有サシェ剤であり得る。別法として、該単位剤形は、カプセル剤または錠剤それ自体であってもよく、またはパッケージ形態の適切な数の該組成物であってもよい。該単位剤形は、化合物約１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇを含有することができ、単回投与または２回以上の投与で投与することができる。そのような用量は、経口投与、インプラントによる投与、非経口的投与（静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、直腸内投与、膣内投与および経皮投与を包含するレシピエントの血流に向けるのに有用な任意の方法で化合物を投与することができる。
特定の病態または障害の治療または阻害のために投与される場合、有効な投与量は、利用される特定の化合物、投与様式および治療される状態の重篤度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的要因に依存して変化し得ることが理解される。治療的適用において、本教示の化合物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に改善するのに十分な量で提供することができる。特定の個体の治療に使用される投与量は、典型的には、主治医が主観的に決定しなければならない。関与する変数としては、特定の状態およびその状況、ならびに患者のサイズ、年齢および応答パターンが挙げられる。
いくつかの場合において、定量投与吸入器、呼吸作動式吸入器、多回投与乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾作動式噴霧式スプレーディスペンサー、エアゾールディスペンサー、およびエアゾールネブライザーなど（これらに限定されない）の装置を使用して、化合物を患者の気道に直接投与することが望ましい場合がある。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアゾール組成物に製剤化することができる。液体組成物としては、例示として、１種類以上の薬学的に許容される溶媒に溶解、部分溶解または懸濁した本教示の１種類以上の化合物が挙げることができ、また、例えばポンプまたは圧搾作動式噴霧式スプレーディスペンサーによって投与することができる。該溶媒は、例えば、等張性生理食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、例示として、ラクトースまたは気管支内使用に許容可能な他の不活性粉末と混合した本教示の１種類以上の化合物を包含する粉末製剤とすることができ、例えば、エアゾールディスペンサー、または固体組成物を入れたカプセルを破壊または穿刺して吸入のために固体組成物を送達するする装置によって投与することができる。エアゾール組成物は、例示として、本教示の１種類以上の化合物、噴射剤、界面活性剤、および共溶媒を含み得、例えば定量装置によって投与され得る。噴射剤は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容される他の噴射剤であり得る。
本明細書に記載の化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。これらの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルの液剤または懸濁剤は、好適にはヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と混合している水中にて調製され得る。分散液剤はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中にて調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、典型的には、微生物の増殖を阻害する保存剤を含有する。
注射に適した医薬剤形としては、滅菌液剤または分散液剤、および滅菌注射液剤または分散液剤の即時調製のための滅菌散剤を挙げることができる。いくつかの実施態様では、該剤形は無菌であり得、そしてその粘度は注射器を通って流れることを可能にする。該剤形は、好ましくは、製造および貯蔵の条件下で安定であり、細菌および真菌類のような微生物の汚染作用に対して保存され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
本明細書に記載の化合物は、経皮的に投与することができ、すなわち、身体の表面ならびに上皮組織および粘膜組織を含む身体通路の内層部を横切って投与され得る。このような投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸および膣）中の薬学的に許容される塩、水和物またはそのエステルを含む本教示の化合物を用いて行われ得る。
経皮投与は、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）と、該化合物に対して不活性であり得、皮膚に対して無毒性であり得、皮膚を介して血流への全身吸収のための該化合物の送達を可能にすることができる担体とを含む経皮パッチの使用によって達成され得る。該担体は、クリーム剤および軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤および密封デバイスのような任意の数の剤形を取ることができる。クリーム剤および軟膏剤は、油中水型または水中油型の粘性液体または半固体のエマルションであり得る。該化合物を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペースト剤も好適であり得る。担体含有もしくは不含の化合物含有貯蔵器、または化合物含有マトリックスを覆う半透膜のような密封デバイスを、化合物を血流中に放出するために使用することができる。他の密封デバイスは文献公知である。
本明細書に記載の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸または膣に投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックスの添加の有無にかかわらず、カカオバター、およびグリセリンを含む伝統的な材料から製造することができる。様々な分子量のポリエチレングリコールなどの水溶性坐剤基剤も使用することができる。
脂質製剤またはナノカプセルを、インビトロまたはインビボで本教示の化合物を宿主細胞に導入するために使用することができる。脂質製剤およびナノカプセルは、当該分野で公知の方法によって調製することができる。
本教示の化合物の有効性を高めるために、化合物を標的疾患の治療に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患を治療するのに有効な他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）を、本教示の化合物と共に投与することができる。この他の薬剤は、本明細書に記載の化合物と同じ時または異なる時に投与することができる。
本教示の化合物は、哺乳動物、例えばヒト対象体における病理学的状態または障害の治療または阻害に有用であり得る。したがって、本教示は、哺乳動物に、その薬学上許容される塩を含む本教示の化合物、または本教示の１種類以上の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせてまたは配合して含む医薬組成物を投与することによって病理学的状態または障害を治療または阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、病理学的状態または障害の治療または阻害のために、単独で、または他の化合物の治療有効量または治療と組み合わせて投与することができる。
本発明による組成物の非限定的な例は、１種類以上の本発明のリルゾールプロドラッグ約０.００１ｍｇ〜約１０００ｍｇおよび１種類以上の賦活剤；１種類以上の本発明のリルゾールプロドラッグ約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇおよび１種類以上の賦活剤；ならびに１種類以上の本発明のリルゾールプロドラッグ約０.１ｍｇ〜約１０ｍｇおよび１種類以上の賦活剤を含む。
手順
以下の手順を、化合物をリルゾールプロドラッグとして評価する際に利用することができる。
模擬胃液（ＳＧＦ）および模擬腸液（ＳＩＦ）における安定性。Baudy et. al.（J.Med.Chem. 2009, 52, 771-778）からの手順を使用した。プロドラグの生理学的安定性は、ＳＧＦおよびＳＩＦにおける化合物の安定性を３７℃で調べることによって決定した。化合物を、適切な試験成分（ＳＧＦ、ＳＩＦ）およびアセトニトリルの９：１混合物（最終濃度０.０１ｍｇ／ｍＬ）の中で調製した。試料を完全に混合し、３７℃で維持した。３時間後、各試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システム（ＬｕｎａＣ１８，３μｍ、５０ｍｍ×３ｍｍ；１ｍＬ／分；水中０.１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸の移動相）に連続的に注入した。プロドラッグの残存率は、プロドラッグ化合物と生じたリルゾールの面積を比較して算出した。親化合物および変換生成物の同一性をＬＣ／ＭＳによって確認した。
血漿安定性：血漿安定性の評価は、３７℃で１時間、１μＭの濃度で新鮮なマウスまたはヒト対照血漿中の薬物候補の個々のインキュベーションによって実施した。その後、試料を、２容量の０.１％ギ酸含有アセトニトリルおよび内部標準の添加によりタンパク質除去し、２分間ボルテックス混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、沈殿したタンパク質をペレット化した。得られた薬物候補含有上清を、０.１％ギ酸を含む水で５倍に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。全ての測定は三重に行った。血漿安定性は、残存する対照のパーセントとして表した。
代謝安定性：インビトロでの代謝安定性を、反応バッファー（１００ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、ｐＨ７.４および１２ｍＭ ＭｇＣｌ2）中の０.５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度でプールしたマウスまたはヒト肝臓ミクロソーム（BD Gentest）で測定した。各薬剤候補を最終濃度１μＭまで添加する。この混合物を３７℃に１０分間予熱した後、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２'−リン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）を最終濃度１ｍＭまで添加して反応を開始した。ＮＡＤＰＨを欠く並行インキュベーションを対照として用いた。３７℃で３０分間インキュベートした後、０.１％ギ酸含有アセトニトリルおよび内部標準の添加により反応をクエンチし、２分間ボルテックス混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿したタンパク質をペレット化した。薬物候補およびその潜在的代謝産物を含有する得られた上清を、０.１％ギ酸を含有する水で５倍に希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に供した。代謝安定性は、残存する対照のパーセントとして表した。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：ＡＢＳｃｉｅｘ Ｔｕｒｂｏ Ｖ ＩｏｎＳｐｒａｙソース（ＥＳＩ）を介してＥｋｓｉｇｅｎｔ ＥｘｐｒｅｓｓＨＴ ＬＣシステムに結合したＡＢＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００ ＱＴｒａｐ質量分析計を使用して、陽イオン化モードでのＳＲＭ検出を伴うＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、各インキュベーションからのアリコートを分析した。Ｅｋｓｉｇｅｎｔ ３Ｃ１８−ＣＬ−３００、３μ、５０×１ｍｍカラムにより、最良のピーク形状および干渉するマトリックス種からの分離を得た。２.５分以内の１５〜８５％の有機物の高速勾配、５.０分の実行時間、および５０ｕＬ／分の流速を利用した。ピーク面積を、ABSciexからのＭｕｌｔｉＱｕａｎｔ ｖ２．０ソフトウェアを使用して統合した。
本開示の化合物のラット薬物動態試験：本開示の化合物および放出されたリルゾールの薬物動態を、推奨用量レベル（ｍｇ／ｋｇ体重）のプロドラッグの、絶食した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへの単回静脈内または経口投与の後に評価した。血液試料は、０時間の時点および通常２４時間を超えない７時間および８時間のさらなる時点を含む所定の時点で収集した。プロドラグおよびリルゾールの血漿濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖ６.３）を用いて薬物動態パラメータを決定した。
血漿試料の抽出および分析に記載されている方法を用いて、血漿試料を抽出および分析した。選択された実施例についての平均血漿濃度および血漿薬物動態パラメーターを表２に示す。全てのデータは、遊離塩基のｎｇ／ｍＬとして表される。定量限界（０.５ｎｇ／ｍＬ）以下であった試料は、平均値の算出に使用しなかった。
薬物動態パラメータは、血漿濃度の時間経過から計算した。薬物動態パラメータは、非コンパートメントモデルを用いてＰｈｏｅｎｉｘ Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ（ｖ６.３）ソフトウェアで測定した。本開示の化合物の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）をデータから観察した。本発明の化合物の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、計算可能な最後の数量化できるデータ点までの、適用可能であれば無限までに、計算された台形公式を用いて計算した。血漿半減期（ｔ１／２）は、０.６９３／終末相排出期の傾きから算出した。平均滞留時間（ＭＲＴ）は、モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）をＡＵＣで除して算出した。定量限界（０.５ｎｇ／ｍＬ）以下の試料は、薬物動態学的データ分析のためにゼロとして処理した。
血漿試料の抽出および分析：分析用原液（本開示の遊離化合物１.００ｍｇ／ｍＬ）をＤＭＳＯ中で調製した。標準物質は、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含有する１０％ギ酸１部およびＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット血漿９部を含有する希釈マトリックス（０.５Ｍクエン酸１部および全血９部で予め希釈したもの）で調製した。作業溶液はアセトニトリル：水（５０：５０）で調製した。次いで、作業溶液を血漿に添加して、較正標準を最終濃度１０００、５００、１００、５０、１０、５、１、および０.５ｎｇ／ｍＬにした。標準物質は試験品とリルゾールの両方が含有した。標準物質は試験試料と同じように処理した。
試料抽出：９６ウェルプレートフォーマットでＴｏｍｔｅｃ Ｑｕａｄｒａ ９６−Ｍｏｄｅｌ ３２０液体ハンドリングシステムにてアセトニトリル沈殿により血漿試料を抽出した。
工程１
１）標準物質：９６ウェルプレート中にてブランクマトリックス５０μＬに適切な作業溶液１０μＬを添加する。
２）ブランク：９６ウェルプレート中にてブランクマトリックス５０μＬにアセトニトリル：水（５０：５０）１０μＬを添加する。
３）試料：９６ウェルプレート中にて被験試料５０μＬにアセトニトリル：水（５０：５０）１０μＬを添加する。
４）蓋をし、混合する。
工程２：Ｔｏｍｔｅｃを使用して、Ｓｉｒｏｃｃｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｐｌａｔｅ（Waters Corp.）に予め負荷したアセトニトリル（内部標準としてプロプラノロール１００ｎｇ／ｍＬｗお含有する）１５０μＬに試料５０μＬを添加する。
工程３：Ｔｏｍｔｅｃを使用して、空気吸引により試料を混合する。
工程４：真空を適用し、清潔なポリプロピレン９６ウェルプレートにろ液を集める。蓋をし、混合する。
ＨＰＬＣ条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１００×２.１ｍｍ径、１.７μｍ
移動相バッファー：４０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３.５
水性貯留層（Ａ）：バッファー１０％、水９０％
有機貯留層（Ｂ）：バッファー１０％、アセトニトリル９０％
勾配プログラム：
流速：４００μＬ／分
注入量：５μＬ
実行時間：５.０分
カラム温度：４０℃
試料温度：８℃
強力なオートサンプラー洗浄液：０.２％ギ酸を含有する１：１：１（ｖ：ｖ：ｖ）の水：メタノール：イソプロパノール
弱いオートサンプラー洗浄液：４ｍＭギ酸アンモニウム
質量分析計の条件
装置：ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００
インターフェース：Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ（“Ｔｕｒｂｏ Ｉｏｎ Ｓｐｒａｙ”）
モード：Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＭＲＭ）
ガス：ＣＵＲ ３０、ＣＡＤ １０、ＧＳ１ ５０、ＧＳ２ ５０
ソース温度：５５０℃
極性：陽
静脈内投与による種々の例の薬物動態データを表３に示す。表４は、経口投与による実施例１２５の薬物動態学的データを示す。図１は、静脈内投与および経口投与の両方を介した実施例１２５および放出されたリルゾールの時間濃度曲線を示す。これらのデータは、表３に記載の化合物が、静脈内投与されたときにリルゾールに変換されることを実証する。これらのデータは、静脈内投与の間に、中〜長期間の半減期をもってリルゾールに変換され、経口投与の間に、長期の半減期および高い経口バイオアベイラビリティーをもってリルゾールに変換される。表５は、経口投与による実施例２０４の薬物動態データを示す。図３は、静脈内投与および経口投与の両方による実施例２０４および放出されたリルゾールの時間濃度曲線を示す。表６は、経口投与による実施例２１６の薬物動態学的データを示す。表７、８および９ならびに図５および６は、マウスおよびカニクイザルにおける実施例２０４のＰＫデータを示す。
１.８ｍｇ／ｋｇだった実施例８３および１.４ｍｇ／ｋｇで投与された実施例２１２以外は２.８ｍｇ／ｋｇの投与量でのプロドラッグのＩＶ投与
ＮＤ＝測定されなかった
ＣＬ＝クリアランス
ｔ1/2＝終末相半減期
Ｖss＝分布容積
Ｔmax＝最大濃度の時
Ｃmax＝最大濃度
％Ｆ＝バイオアベイラビリティ
リルゾールによるヒトメラノーマの細胞異種移植片増殖の阻害：ヌードマウスにメラノーマＣ８１６１細胞を部位あたり１０個ｓ.ｃ.接種する。腫瘍体積が６ｍｍ3に達した時点で強制経口投与により、該マウスを７.５ｍｇ／ｋｇのリルゾール（対照）、等モル量のプロドラッグ、およびリルゾールの用量より３倍モル濃度が低くい用量の実施例１２５のプロドラッグで処置した。マウスを２１日間毎日処置し、腫瘍サイズをＶｅｒｎｉｅｒノギスで毎週２回測定した。結果を図２に示す。これらのデータは、未処置またはビヒクル処置対照と比較して、リルゾールおよび両方の用量の実施例１２５のプロドラッグで処置したマウスにおける腫瘍体積の有意な減少を示している。バーは標準偏差を表す；未処置およびＤＭＳＯ処置と比較して＊、Ｐ＜０.０１（ｔ検定）。５.０ｍｇ／ｋｇ、１.７ｍｇ／ｋｇおよび０.５６ｍｇ／ｋｇの用量を使用して実施例２０４を用いて、さらなる研究を行った。実施例２０４を用いた研究の結果を図４に示す。

Claims (15)

  1. エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、およびその複合体を包含する、式：
    ［式中、
    Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル)、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
    で示される化合物。
  2. (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロパンアミド；
    (Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロパンアミド；
    (Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ブタンアミド；
    (Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ブタンアミド；
    (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)−３−フェニルプロパンアミド；
    (Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)−３−フェニルプロパンアミド；
    (Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ペンタンアミド；
    (Ｒ)−２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)ペンタンアミド；
    (Ｓ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロパンアミド；
    (Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−(２−(メチル(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アミノ)−２−オキソエチル)プロパンアミド；
    ２−(２−アミノアセトアミド)−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−オキソ−２−((６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)アミノ)エチル)アセトアミド
    からなる群から選択される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される形態。
  3. 少なくとも１種類の請求項１記載の化合物の有効量および少なくとも１種類の賦形剤を含む組成物。
  4. 癌の治療または予防方法であって、少なくとも１種類の請求項１記載の化合物の有効量を対象体に投与することを含む、方法。
  5. 該少なくとも１種類の化合物が、少なくとも１種類の賦形剤をさらに含む組成物において投与される、請求項４記載の方法。
  6. 該少なくとも１種類の化合物が、抗癌剤をさらに含む組成物において投与される、請求項５記載の方法。
  7. 抗癌剤が、ベムラフェニブ、イピリムマブ、マシチニブ、ソラフェニブ、レナリドミド、オブリメルセン、トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＲＯ５１８５４２６、ベリパリブ、ボセンタン、ＹＭ１５５、ＣＮＴＯ９５、ＣＲ０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＣＹ５０３、レンバチニブ、アバスチン、タシドチン、ラムシルマブ、ＩＰＩ−５０４、タシスラム、ＫＷ２８７１、ＭＰＣ−６８２７、ＲＡＦ２６５、ドビチニブ、エベロリムス、ＭＥＫ１６２、ＢＫＭ１２０、ニロチニブ、レオリシン、８２５Ａ、トレメリムマブ、ＰＩ−８８、エレスクロモール、ＳＴＡ９０９０、およびアロベクチン−７からなる群から選択される、請求項６記載の方法。
  8. 癌が、メラノーマ、非メラノーマ、皮膚癌、皮膚癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、腎癌、結腸直腸癌、神経膠腫および神経膠芽腫を含む脳癌、ならびに白血病からなる群から選択される、請求項６記載の方法。
  9. リルゾールが臨床的に重要である非癌性疾患の治療または予防方法であって、少なくとも１種類の請求項１記載の化合物の有効量を対象体に投与することを含む、方法。
  10. 該少なくとも１種類の化合物が、少なくとも１種類の賦形剤をさらに含む組成物において投与される、請求項５記載の方法。
  11. リルゾールが臨床的に重要である疾患が、筋萎縮性側索硬化症、双極性障害、治療抵抗性大鬱病、全般性不安症、パニック症、社交不安症、気分障害、認知障害、認知症、激越、感情鈍麻、精神病、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、パーソナリティー障害、双極性障害、レット症候群、摂食障害、素行症、神経変性障害、疼痛性障害、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、せん妄、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害、薬物依存、耳鳴症、精神発達遅滞、強迫性障害、脊髄性筋萎縮症、放射線療法、多発性硬化症、慢性小脳性運動失調症、頸椎症性脊髄症、脊髄損傷、遺伝性小脳性運動失調症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム症、統合失調症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
  12. シナプス前グルタミン酸放出の減弱方法であって、少なくとも１種類の請求項１記載の化合物の有効量を対象体に投与することを含む、方法。
  13. グリアによるグルタミン酸の取り込みの正常化、増強または強化方法であって、少なくとも１種類の請求項１記載の化合物の有効量を対象体に投与することを含む、方法。
  14. リルゾールが臨床的に重要である疾患の治療または予防方法であって、少なくとも１種類の請求項１記載の化合物の有効量およびセロトニン再取り込み阻害剤を対象体に投与することを含む、方法。
  15. リルゾールが臨床的に重要である疾患が、筋萎縮性側索硬化症、双極性障害、治療抵抗性大鬱病、全般性不安症、パニック症、社交不安症、気分障害、認知障害、認知症、激越、感情鈍麻、精神病、心的外傷後ストレス障害、易刺激性、脱抑制、学習障害、記憶喪失、パーソナリティー障害、双極性障害、レット症候群、摂食障害、素行症、神経変性障害、疼痛性障害、核上性麻痺、前頭側頭葉型認知症、前頭側頭葉変性症、せん妄、アルツハイマー病、軽度認知障害、アルツハイマー病に起因する軽度認知障害、薬物依存、耳鳴症、精神発達遅滞、強迫性障害、脊髄性筋萎縮症、放射線療法、多発性硬化症、慢性小脳性運動失調症、遺伝性脊髄小脳失調症、脊髄小脳失調症、孤発性運動失調症、発作性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多系統萎縮症、抗ＧＡＤ抗体標的および癌神経抗原関連運動失調症、本態性振戦、頸椎症性脊髄症、脊髄損傷、遺伝性小脳性運動失調症、トゥレット症候群、自閉症スペクトラム症、統合失調症、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、レビー小体型認知症およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
JP2017546176A 2015-03-03 2016-02-26 リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用 Active JP6700293B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562127684P 2015-03-03 2015-03-03
US62/127,684 2015-03-03
PCT/US2016/019787 WO2016140879A1 (en) 2015-03-03 2016-02-26 Riluzole prodrugs and their use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020080638A Division JP7012117B2 (ja) 2015-03-03 2020-04-30 リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018508525A true JP2018508525A (ja) 2018-03-29
JP2018508525A5 JP2018508525A5 (ja) 2019-01-31
JP6700293B2 JP6700293B2 (ja) 2020-05-27

Family

ID=56848452

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017546176A Active JP6700293B2 (ja) 2015-03-03 2016-02-26 リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用
JP2020080638A Active JP7012117B2 (ja) 2015-03-03 2020-04-30 リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020080638A Active JP7012117B2 (ja) 2015-03-03 2020-04-30 リルゾールプロドラッグおよびそれらの使用

Country Status (24)

Country Link
US (10) US10485791B2 (ja)
EP (2) EP4011870A1 (ja)
JP (2) JP6700293B2 (ja)
KR (2) KR20230147746A (ja)
CN (1) CN107567438B (ja)
AU (3) AU2016226463B2 (ja)
BR (1) BR112017018832B1 (ja)
CA (1) CA2978158C (ja)
CY (1) CY1125112T1 (ja)
DK (1) DK3265448T3 (ja)
EA (1) EA034759B1 (ja)
ES (1) ES2905318T3 (ja)
HR (1) HRP20220208T1 (ja)
HU (1) HUE058204T2 (ja)
IL (2) IL253989B (ja)
LT (1) LT3265448T (ja)
MX (1) MX380828B (ja)
PH (2) PH12021550250A1 (ja)
PL (1) PL3265448T3 (ja)
PT (1) PT3265448T (ja)
RS (1) RS62915B1 (ja)
SG (2) SG10201908354VA (ja)
SI (1) SI3265448T1 (ja)
WO (2) WO2016140878A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516712A (ja) * 2016-05-20 2019-06-20 バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッドＢｉｏｈａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ． 癌を処置するためのグルタミン酸調節剤と免疫療法の併用
JP2021530543A (ja) * 2018-07-22 2021-11-11 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッドBiohaven Therapeutics Ltd. アルツハイマー病を処置するためのリルゾールプロドラッグの使用
JP2021534160A (ja) * 2018-08-16 2021-12-09 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッドBiohaven Therapeutics Ltd. 疾患処置のためのリルゾール口腔内崩壊錠の使用
JP2023531919A (ja) * 2020-06-24 2023-07-26 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド 強迫性障害を治療するための組成物及び方法

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9725427B2 (en) * 2012-03-16 2017-08-08 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Limited Prodrugs of riluzole and their method of use
CA2967662A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Sublingual formulation of riluzole
US12295942B2 (en) 2015-03-03 2025-05-13 Biohaven Therapeutics Ltd. Riluzole prodrugs and their use
US11911369B2 (en) * 2015-03-03 2024-02-27 Biohaven Therapeutics Ltd. Prodrugs of riluzole and their method of use
AU2016226463B2 (en) 2015-03-03 2020-06-25 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzole prodrugs and their use
JP2017061430A (ja) * 2015-09-25 2017-03-30 芳男 ▲浜▼田 新規なプロドラッグ
WO2018031707A1 (en) * 2016-08-10 2018-02-15 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Acyl benzo[d]thiazol-2-amine and their methods of use
CN115025225A (zh) * 2016-11-25 2022-09-09 基诺富公司 用于诱导神经干细胞的分化和保护的组合物及使用该组合物诱导神经再生的方法
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
US12201618B2 (en) * 2017-01-18 2025-01-21 Biohaven Therapeutics Ltd. Use of riluzole prodrugs to treat Alzheimer's disease
US20180207138A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Cadent Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of tremors by positive modulation of sk channels
US11014943B2 (en) * 2017-02-28 2021-05-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Go., Ltd. Azetidine derivative
CN107021959A (zh) * 2017-05-02 2017-08-08 青岛科技大学 一类新型吲哚衍生物及其体外抗肿瘤活性
FI3706739T3 (fi) * 2017-11-12 2024-12-27 Biohaven Therapeutics Ltd Rilutsoliaihiolääkkeiden käyttö ataksioiden hoitamiseksi
GB201818651D0 (en) * 2018-11-15 2019-01-02 Univ Sheffield Compounds
US20240067651A1 (en) * 2019-10-10 2024-02-29 Biohaven Therapeutics Ltd. Prodrugs of myeloperoxidase inhibitors
EP4073102A4 (en) 2019-12-12 2024-05-08 Ting Therapeutics LLC Compositions and methods for the prevention and treatment of hearing loss
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
WO2022103635A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
EP4277624B1 (en) * 2021-01-18 2026-01-14 Biohaven Therapeutics Ltd. Troriluzole for use in the treatment of alzheimer's disease of mild severity
WO2022178425A1 (en) * 2021-02-22 2022-08-25 Yale University Targeted bifunctional degraders
KR102785404B1 (ko) 2022-08-19 2025-03-21 부산대학교 산학협력단 리루졸 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 대장 표적성 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
CN114344297B (zh) * 2022-03-01 2024-05-14 暨南大学 利鲁唑在治疗少精症中的应用
CN119816303A (zh) * 2022-06-26 2025-04-11 拜奥海芬治疗学有限公司 用利鲁唑的前药治疗胶质母细胞瘤的方法
CN118085016B (zh) * 2024-04-24 2024-07-30 天津卡普希科技有限公司 一种d-苯甘氨酰-甘氨酸的制备方法
HUP2400349A1 (hu) * 2024-07-05 2026-01-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Troriluzole-hidroklorid-sók

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013138753A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2013192610A2 (en) * 2012-06-23 2013-12-27 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE291015T1 (de) * 1997-11-05 2005-04-15 Mitsubishi Chem Corp Alkylaminoderivate
FR2774592B1 (fr) * 1998-02-06 2000-03-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Application du 2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole pour la prevention ou le traitement des dysfonctionnements du cervelet
JP2005505506A (ja) * 2001-06-12 2005-02-24 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用な大環状分子
EP1680431A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
JP4520991B2 (ja) * 2004-07-21 2010-08-11 三井化学アグロ株式会社 ジアミン誘導体、その製造方法およびそれらを有効成分とする殺菌剤
PL2982372T3 (pl) 2005-04-05 2020-12-28 Yale University Środki modulujące stężenie glutaminianu stosowane w leczeniu zaburzeń psychicznych
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
US11911369B2 (en) * 2015-03-03 2024-02-27 Biohaven Therapeutics Ltd. Prodrugs of riluzole and their method of use
US12295942B2 (en) * 2015-03-03 2025-05-13 Biohaven Therapeutics Ltd. Riluzole prodrugs and their use
AU2016226463B2 (en) 2015-03-03 2020-06-25 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Riluzole prodrugs and their use
SG11201803645PA (en) 2015-11-19 2018-06-28 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Amine prodrugs of pharmaceutical compounds
SI3458053T1 (sl) * 2016-05-20 2022-04-29 Biohaven Therapeutics Ltd. Uporaba riluzola, predzdravil riluzola ali analogov riluzola z imunoterapijami za zdravljenje rakov
WO2018031707A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Acyl benzo[d]thiazol-2-amine and their methods of use
FI3706739T3 (fi) 2017-11-12 2024-12-27 Biohaven Therapeutics Ltd Rilutsoliaihiolääkkeiden käyttö ataksioiden hoitamiseksi

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013138753A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
WO2013192610A2 (en) * 2012-06-23 2013-12-27 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Pro-drugs of riluzole and their method of use for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019516712A (ja) * 2016-05-20 2019-06-20 バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッドＢｉｏｈａｖｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ． 癌を処置するためのグルタミン酸調節剤と免疫療法の併用
JP2022191256A (ja) * 2016-05-20 2022-12-27 バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッド 癌を処置するためのグルタミン酸調節剤と免疫療法の併用
JP7224186B2 (ja) 2016-05-20 2023-02-17 バイオヘイブン・ファーマシューティカル・ホールディング・カンパニー・リミテッド 癌を処置するためのグルタミン酸調節剤と免疫療法の併用
JP2021530543A (ja) * 2018-07-22 2021-11-11 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッドBiohaven Therapeutics Ltd. アルツハイマー病を処置するためのリルゾールプロドラッグの使用
JP2021534160A (ja) * 2018-08-16 2021-12-09 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッドBiohaven Therapeutics Ltd. 疾患処置のためのリルゾール口腔内崩壊錠の使用
JP2024010017A (ja) * 2018-08-16 2024-01-23 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド 疾患処置のためのリルゾール口腔内崩壊錠の使用
JP2023531919A (ja) * 2020-06-24 2023-07-26 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド 強迫性障害を治療するための組成物及び方法
JP7805969B2 (ja) 2020-06-24 2026-01-26 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド 強迫性障害を治療するための組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2978158C (en) 2022-04-12
JP6700293B2 (ja) 2020-05-27
EP3265448A1 (en) 2018-01-10
PH12021550250A1 (en) 2022-09-05
MX2017011196A (es) 2018-05-22
HK1248706A1 (en) 2018-10-19
PT3265448T (pt) 2022-02-04
WO2016140879A1 (en) 2016-09-09
EP3265448A4 (en) 2018-11-07
LT3265448T (lt) 2022-04-11
US20200289475A1 (en) 2020-09-17
AU2020233650A1 (en) 2020-10-08
WO2016140878A3 (en) 2016-11-24
MX380828B (es) 2025-03-12
US20210236471A1 (en) 2021-08-05
JP2020128401A (ja) 2020-08-27
SG10201908354VA (en) 2019-10-30
KR20180008402A (ko) 2018-01-24
IL253989B (en) 2020-11-30
US20230381150A1 (en) 2023-11-30
SG11201706831RA (en) 2017-09-28
US10485791B2 (en) 2019-11-26
CY1125112T1 (el) 2024-02-16
BR112017018832A2 (pt) 2018-04-24
HRP20220208T1 (hr) 2022-04-29
CN107567438A (zh) 2018-01-09
ES2905318T3 (es) 2022-04-07
US10639298B2 (en) 2020-05-05
US20180036290A1 (en) 2018-02-08
RS62915B1 (sr) 2022-03-31
IL253989A0 (en) 2017-10-31
AU2020233650B2 (en) 2022-04-07
US10905681B2 (en) 2021-02-02
HUE058204T2 (hu) 2022-07-28
US20200085794A1 (en) 2020-03-19
AU2022202163A1 (en) 2022-04-21
KR20230147746A (ko) 2023-10-23
US12213965B2 (en) 2025-02-04
US20180037557A1 (en) 2018-02-08
IL278080A (en) 2020-11-30
US20260041673A1 (en) 2026-02-12
CA2978158A1 (en) 2016-09-09
EA034759B1 (ru) 2020-03-17
DK3265448T3 (da) 2022-03-28
KR102587894B1 (ko) 2023-10-12
US20240091205A1 (en) 2024-03-21
WO2016140878A9 (en) 2016-10-20
JP7012117B2 (ja) 2022-02-10
US11052070B2 (en) 2021-07-06
EP3265448B1 (en) 2021-12-29
BR112017018832B1 (pt) 2023-12-26
CN107567438B (zh) 2021-06-29
WO2016140879A9 (en) 2016-11-03
AU2022202163B2 (en) 2024-02-29
US20230381149A1 (en) 2023-11-30
AU2016226463A1 (en) 2017-09-21
US12472165B2 (en) 2025-11-18
EA201791951A1 (ru) 2018-01-31
PH12017501576A1 (en) 2018-03-12
EP4011870A1 (en) 2022-06-15
PH12017501576B1 (en) 2021-11-05
WO2016140878A2 (en) 2016-09-09
SI3265448T1 (sl) 2022-04-29
PL3265448T3 (pl) 2022-04-25
US12005046B2 (en) 2024-06-11
US20230017637A1 (en) 2023-01-19
IL278080B (en) 2022-03-01
US12005047B2 (en) 2024-06-11
AU2016226463B2 (en) 2020-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12472165B2 (en) Riluzole prodrugs and their use
US11911369B2 (en) Prodrugs of riluzole and their method of use
HK40073381A (en) Pharmaceutical compositions comprising riluzole prodrugs
HK1248706B (en) Riluzole prodrugs and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181213

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20181213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191203

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200227

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200407

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200430

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6700293

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250