JP2018501219A - 黄斑変性の予防、軽減または治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、選択的アデノシンＡ１アゴニスト化合物、当該化合物からなる医薬組成物、および当該化合物を使用した加齢黄斑変性の治療、軽減または予防方法を対象とする。

Description

本出願は、２０１４年１２月３日になされた米国特許出願第６２／０８７，０８０号に基づく優先権とその利益を主張する。ここに本明細書の一部を構成するものとして前述の出願内容を援用する。

本明細書は、予防または治療が必要な１人以上の被験者における黄斑変性、特に加齢黄斑変性の予防または治療方法を提供する。具体的には、本明細書は乾燥型加齢黄斑変性の予防または治療方法を提供する。加齢黄斑変性に伴う網膜色素上皮および光受容体の損傷を予防、軽減または治療することを目的とした、被験者における特定の化合物の使用法もまた、本明細書中で提供される。網膜色素上皮および／もしくは光受容体の損傷の予防、軽減または治療方法もまた、本明細書中で提供される。

網膜色素上皮（ＲＰＥ）は神経網膜と脈絡膜の間に介在しており、外側血液網膜関門を形成し、隣接組織の構造的および生理的完全性を支えるなど、網膜の生理機能において中心的な役割を果たしている。例えば、網膜色素上皮は光受容体への栄養補給を行っており、ブルッフ膜を通じた光受容体から脈絡膜への代謝老廃物の処理および運搬に関与している。

網膜色素上皮付近のドルーゼン蓄積は、ブルッフ膜（網膜に血液を供給する血管組織網である脈絡膜の上にある膜）と、眼の網膜色素上皮との間に生じる、小さな黄色または白色の細胞外物質の蓄積物に起因する。小さな（「硬性」）ドルーゼンが複数発生することは加齢に伴う自然な現象であり、４０歳以上の大部分の人に硬性ドルーゼンの蓄積がみられる。しかし、通常よりも大きいドルーゼンが多数みられる場合、これは加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の一般的な初期兆候である。

ＡＭＤの初期症状として、網膜色素上皮とその下にある脈絡膜の間の黄斑に、特徴的な黄色の堆積物（ドルーゼン）が発生する。このような初期症状（加齢黄斑変性症と呼ばれる）がある段階では、大部分の人の視界は良好である。ドルーゼンがあるすべての人がＡＭＤを発症するとは限らない。事実、５５歳以上の大部分の人においては、ドルーゼンがあるにもかかわらず、それによる悪影響はみられない。大きなドルーゼンが多数あり、それが黄斑の下にある色素細胞層の障害に関与している場合、ＡＭＤの症状が進行するリスクが高まる。大きな軟性ドルーゼンは、コレステロール蓄積量の増加に関与していると考えられる。

ＡＭＤには２種類ある。１つはドライ型ＡＭＤであり、もう１つはウェット型ＡＭＤである。
「ウェット型」または滲出型ＡＭＤは、ドライ型ＡＭＤよりも深刻な症状がみられ、網膜の裏側にある脈絡膜から血管が発生し、網膜剥離が引き起こされる。ウェット型ＡＭＤは、レーザー光凝固術と、血管の発生を阻止（場合によっては回復）させる薬物による治療が可能である。

「ドライ型」ＡＭＤは、ＲＰＥ細胞の喪失による網膜色素上皮層の萎縮によって引き起こされる。症状が進行すると、患者の眼の中心にある網膜色素上皮によって支えられている光受容体（桿体細胞および錐体細胞）の喪失により、視力が低下する。

ドライ型（萎縮型）ＡＭＤは、ＡＭＤに罹患している被験者のおよそ８０〜９０％に影
響を与える。ドライ型ＡＭＤの原因は不明であるが、ウェット型ＡＭＤに比べてゆっくり進行する傾向にある。現時点において認可された治療法または治療薬はない。

そのため、（ｉ）黄斑変性を予防する、（ｉｉ）黄斑変性の進行を阻止もしくは遅らせる、および／または（ｉｉｉ）黄斑変性、特にドライ型加齢黄斑変性を治療もしくは回復させることができる、その他の治療薬が必要である。

本明細書は、選択的アデノシンＡ_１アゴニスト化合物、当該化合物からなる医薬組成物、および当該化合物を使用した加齢黄斑変性の治療、軽減または予防方法を提供する。
本発明の第１の態様においては、被験者の眼に選択的アデノシンＡ_１アゴニストからなる有効量の眼科用医薬組成物を適用することを含む、被験者の加齢黄斑変性の予防方法を提供する。

本発明の第２の態様においては、被験者の患眼に選択的Ａ_１アゴニストからなる有効量の眼科用医薬組成物を投与することによる、被験者の加齢黄斑変性の軽減方法を提供する。

本発明の第３の態様においては、被験者の眼に有効量の選択的Ａ_１アゴニストからなる医薬組成物を適用するという手順を含む、加齢黄斑変性の治療が必要な被験者に対する治療方法を提供する。

本発明の第４の態様においては、被験者の患眼に選択的Ａ_１アゴニストからなる有効量の眼科用医薬組成物を投与することによる、被験者の網膜色素上皮の損傷の予防、軽減または治療方法を提供する。

本発明の第５の態様においては、被験者の患眼に選択的Ａ_１アゴニストからなる有効量の眼科用医薬組成物を投与することによる、被験者の光受容体の損傷の予防、軽減または治療方法を提供する。

一部の実施形態では、本発明の方法は網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮を予防または軽減する。一部の実施形態では、本発明の方法は光受容体の喪失を予防または軽減する。
１つの実施形態では、加齢黄斑変性はドライ型加齢黄斑変性である。

特定の実施形態では、本発明の方法は、以下の物質の適用から構成される：化１に従った有効量の選択的アデノシンＡ_１アゴニスト化合物、

または下記式を特徴とするその医薬的に許容される塩。
Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
Ｄは、

である。
本発明の方法の特定の実施形態では、アデノシンＡ_１アゴニストは化合物Ａ

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチルである。
本発明の方法は、ドライ型加齢黄斑変性に罹患している、または発症するリスクがある被験者において、加齢黄斑変性の予防、軽減または治療に対して有用である。一部の実施形態では、本発明の方法は、加齢黄斑変性に罹患している、または発症するリスクがある被験者において、網膜色素上皮細胞の損傷および／もしくは光受容体の喪失の予防または軽減に有用である。

１つの実施形態では、加齢黄斑変性を発症させる疾病または症状は、高眼圧によってのみ引き起こされるものではない。
本発明の方法を実施する場合、選択的アデノシンＡ_１アゴニストを１〜２滴など点眼投与することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法において、眼に適用される選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は、およそ２０μｇ〜７．０ｍｇである。一部の実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は、およそ３０μｇ〜１ｍｇである。一部の実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は、少なくとも２０μｇである。一部の実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は、６０μｇ〜１５００μｇ、およそ１００μｇ、およそ２００μｇ、およそ２５０μｇ、およそ３００μｇ、およそ３５０μｇ、およそ４００μｇ、およそ４５０μｇ、およそ５００μｇ、およそ５５０μｇ、およそ６００μｇ、またはおよそ５００〜１５００μｇである。特定の実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は、およそ５００μｇである。

１つの実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストは、およそ０．１〜５．０％（ｗ／ｖ）の有効量で投与される。１つの実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストは、およそ０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の有効量で投与される。１つの実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストは、およそ１．０％〜３．０％（ｗ／ｖ）の有効量で投与される。１つの実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストは、およそ３．０％（ｗ／ｖ）の有効量で投与される。

１つの実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は単回投与される。別の実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの有効量は１日２回投与される。別の実施形態では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストは１日１〜４回投与される。

特定の実施形態では、投与される選択的アデノシンＡ_１アゴニストは、下記式からなる基から選択される。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）および２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）およびシクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）。

１つの実施形態では、投与される化合物は下記から選択される。（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル
）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
および
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル。

上記に定義された化１の化合物は、被験者の患眼における加齢黄斑変性を予防、軽減または治療するための医薬品の製造に利用できることも、さらに理解されたい。
前述の概要は、本発明の特定の実施形態における特性および効果を大まかに説明している。さらなる効果については、以下の本発明の詳細な説明において記載する。本発明の特徴であると考えられる新たな特性は、本発明の詳細な説明を付属の図と実施例とともに考慮することでより理解されるであろう。しかし、本明細書に提供されている図および実施例は、本発明を例証する、または本発明に対する理解を促すものであり、本発明の範囲を制限するものではない。

ラット網膜の横断面を示している。Ｐは光受容体層、Ｏは外顆粒層、ＲＰＥは網膜色素上皮を指す。ＨＥ、４００ｘ。 実施例１の網膜電位図検査−暗順応シングルフラッシュ０ｄＢ−Ａ波−男性の概要プロットを示している。 実施例１の網膜電位図検査−暗順応シングルフラッシュ０ｄＢ−Ｂ波−男性の概要プロットを示している。 実施例２の網膜電位図検査−暗順応フラッシュ刺激０ｄＢ−Ｂ波の概要プロットを示している。 実施例２の複数の治療グループにおける細胞数に関する外顆粒層（ＯＮＬ）の厚さのプロットを示している。

本発明の実施形態は、加齢黄斑変性、特にドライ型加齢黄斑変性の予防、軽減または治療に有用な化合物を提供する。例えば、本明細書に提供されている化合物の利用は、加齢によるＲＰＥ機能低下に伴うＲＰＥ細胞および光受容体の喪失の予防または軽減に有用である。

発生過程において、網膜は間脳の一部が突出した眼胞として形成され、陥入によって眼杯を形成する。眼杯の内壁は網膜となり、外壁は眼に侵入する光の後方散乱を軽減するメラニン含有細胞である網膜色素上皮となる。網膜色素上皮もまた光受容体の維持において重要な役割を果たしており、感光性色素の再生と光受容体円板の貪食を行う。網膜色素上皮の高い新陳代謝率は、視界にとって不可欠である。また、網膜は複雑な神経回路によって構成されており、光受容体、双極細胞、神経節細胞という３ニューロンチェーンが、光受容体から視神経への主な情報伝達経路となっている。

アデノシンは、多くの生理学的過程を調節するプリンヌクレオシドである。ＲａｌｅｖｉｃおよびＢｕｒｎｓｔｏｃｋ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ５０：４１３−４９２、１９８８）ならびにＦｒｅｄｈｏｌｍ ＢＢ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ． ５３：５２７−５５２、２００１）の報告によると、アデノシンによる細胞の情報伝達は、Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、およびＡ_３の４つのアデノシン受容体サブタイプによって行われる。Ｃｏｌｌｉｓｏｎ ＤＪ ｅｔ ａｌ（Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ Ａｐｒ
８０（４）：４６５−７５、２００５）により、網膜色素上皮におけるＡ_１受容体サブタイプの存在が報告された。視神経の変性に関する急性および慢性動物モデルは、アルファ２アドレナリンアゴニストブリモニジンの神経保護効果を示した。これらのモデルには
、視神経の直接的な損傷（神経圧挫）ならびに急性および慢性高眼圧症のモデルが含まれる（Ｙｏｌｅｓ ｅｔ ａｌ １９９９；Ｄｏｎｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ ２００１
；ＷｏｌｄｅＭｕｓｓｉｅ ｅｔ ａｌ ２００１；Ｍａｙｏｒ−Ｔｏｒｒｏｇｌｏｓａ
ｅｔ ａｌ ２００５；Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ ２０１１）。低圧緑内障の患者を対象とした臨床試験では、０．２％のブリモニジンが視野欠損の進行を遅らせることが示された（Ｋｒｕｐｉｎ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１１；１５１：６７１−６８１）。

選択的アデノシンＡ_１アゴニストとして作用する化合物は周知されており、さまざまな有用性があることが示されている。 ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３１１２で公表された臨床試験では、選択的アデノシンＡ_１アゴニストは、ヒトのＩＯＰを軽減することが明らかになった。

特に、本明細書に記載されている化１の化合物（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪまたはＫなど）は、予防、治療または軽減を必要とする被験者（ヒトなど）における加齢黄斑変性を予防、治療または軽減できる。

化１の化合物は、次の構造または物質を含む。

または下記式を特徴とするその医薬的に許容される塩。
Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
Ｄは、

であり；
ＡおよびＢは互いに「トランス」であり；
ＢおよびＣは互いに「シス」であり；
ＣおよびＤは互いに「シス」または「トランス」であり；
Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−３〜７員の単環式複素環、−８〜１２員の二環式複素環、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールであり；
Ｒ^２は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり；
Ｒ^４は−Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ^６は−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）であり；
Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）であり；
各ｎは１〜５の整数であり、医薬的に許容される媒体である。

さらなる実施形態では、本発明において使用される化合物は、次のいずれかである：下記式からなる化合物、

または下記式を特徴とするその医薬的に許容される塩。
Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
Ｄは、

であり；
ＡおよびＢは互いに「トランス」であり；
ＢおよびＣは互いに「シス」であり；
ＣおよびＤは互いに「シス」または「トランス」であり；
Ｒ^１は−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−３〜７員の単環式複素環、または−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｈまたは−ハロである。

さらなる実施形態では、本発明において使用される化合物は、次のいずれかである：下記式からなる化合物、

または下記式を特徴とするその医薬的に許容される塩。
Ａは−ＣＨ_２ＯＮＯ_２であり；
ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
Ｄは、

であり；
ＡおよびＢは互いに「トランス」であり；
ＢおよびＣは互いに「シス」であり；
ＣおよびＤは互いに「シス」または「トランス」であり；
Ｒ^１は−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−３〜７員の単環式複素環、または−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｈまたは−ハロである。

別の実施形態では、化１の化合物は以下の化合物のいずれか１つである。
（化合物Ａ）

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（化合物Ｂ）

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（化合物Ｃ）

ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
（化合物Ｄ）

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル。
（化合物Ｅ）

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（化合物Ｆ）

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（化合物Ｇ）

ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
（化合物Ｈ）

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
（化合物Ｉ）

シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
（化合物Ｊ）

２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
（化合物Ｋ）

シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
または下記式を特徴とするその医薬的に許容される塩。
化合物の名前と構造の間に矛盾がある場合は、化学構造が制御する。

加齢黄斑変性の最も一般的な初期兆候の１つは、網膜または色素凝集における小さな黄色の堆積物であるドルーゼンの発生である。このようなドルーゼンは眼の定期健診（散瞳検査など）で発見することができるほか、眼底写真でも確認できる。加齢黄斑変性の診断に使用されるその他の検査には、アムスラーグリッド、スネレン試視力表およびコントラスト感度検査（輪郭、影、色などを見る能力を測定）、光干渉断層撮影、ならびに立体照射光学顕微鏡検査が含まれる。ウェット型黄斑変性については、血管造影（ルオレセイン蛍光眼底造影）によって、黄斑の裏側にある血管からの漏れを含む血管機能の異常を発見し、異常が発生している場所を特定することができる。

光受容体機能の測定に使用できる方法は、多数存在する。例えば、光受容体の損傷は、網膜電位図（ＥＲＧ）または網膜電図検査によって測定することができる。網膜電図は、特定の光源によって該当する眼を刺激した場合に、網膜の光受容体によって生成された電気活動を測定する。測定は、眼の表面（角膜）と眼付近の皮膚に電極を装着して行われ、網膜電位図（ＥＲＧ）と呼ばれる画像記録が生成される。網膜電図は、網膜色素変性症、網膜剥離、または動脈硬化もしくは糖尿病による機能的変化を含むがこれらに限定されない、網膜における複数の遺伝性および後天性疾病の診断に有用である。

１つの実施形態では、本明細書は、被験者の眼に有効量の化１の化合物を投与することを含む、加齢黄斑変性の予防方法を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、被験者の患眼に有効量の化１の化合物を適用することを含む、加齢黄斑変性の軽減または治療方法を提供する。

別の実施形態では、本明細書は、被験者の眼に有効量の化１の化合物を適用することを含む、加齢黄斑変性の予防、軽減または治療方法を提供する。別の実施形態では、被験者の眼におよそ０．１〜３．０％（ｗ／ｖ）の化１の化合物を１日１〜４回適用する。１つの実施形態では、ヒトの眼におよそ０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の化１の化合物を１日１〜４回適用する。さらに別の実施形態では、ヒトの眼におよそ１．５％（ｗ／ｖ）の化１の化合物を１日１〜４回適用する。１つの実施形態では、化１の化合物を１日２回適用する。１つの実施形態では、化１の化合物を１日１回適用する。化１の化合物は、１〜２滴など点眼投与することができる。

別の実施形態では、本明細書は、被験者に有効量の化合物Ａを投与することを含む、加齢黄斑変性の予防、軽減または治療方法を提供する。さらに別の実施形態では、本明細書は、被験者の眼に有効量の化合物Ａを適用することを含む、加齢黄斑変性の予防、軽減または治療方法を提供する。１つの実施形態では、被験者の眼におよそ０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａを１日１〜４回適用する。別の実施形態では、被験者の眼におよそ０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａを１日１〜４回適用する。別の実施形態では、被験者の眼におよそ１．５％（ｗ／ｖ）の化合物Ａを１日１〜４回適用する。１つの実施形態では、化１の化合物を１日２回適用する。１つの実施形態では、化１の化合物を１日１回適用する。化合物Ａは、１〜２滴など点眼投与することができる。

別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を予防、軽減または治療するための医薬品の製造に対する化１の化合物の利用を提供する。別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を軽減するための医薬品の製造に対する化１の化合物の利用を提供する。別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を治療するための医薬品の製造に対する化１の化合物の利用を提供する。

別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を予防するための化１の化合物の利用を提供する。
別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を軽減または治療するための化１の化合物の利用を提供する。

別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を予防するための化合物Ａの利用を提供する。別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を軽減するための化合物Ａの利用を提供する。別の実施形態では、本明細書は、被験者の加齢黄斑変性を治療するための化合物Ａの利用を提供する。

化１の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有することができることが認識される。本発明は、その化１のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、および混合物を検討する。
さらに、本発明の特定の実施形態では、化１に従った化合物の医薬的に許容される塩を含む。

医薬的に許容される塩は、アレルギー反応または有害性をはじめとした過度の望ましくない効果がない、疾患の治療に適している、化１に従った可溶型または分散型の化合物を含むが、これらに限定されない。

代表的な医薬的に許容される塩は、酢酸、クエン酸、安息香酸塩、乳酸、リン酸などの酸付加塩、およびリチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウムなどの塩基付加塩を含むが、これらに限定されない。
（定義）
本発明の説明（特に下記の請求項の内容）において、指示詞および類似の指示対象を示す用語の使用は、本明細書に別段の定めがある、または内容によって明確に否定されている場合を除き、単数および複数の両方を意味すると理解されるべきである。「からなる」、「有する」、「含む」および「含有する」とは、別段の定めがない限り、非限定的な用語（すなわち、「〜を含むが、これらに限定されない」を意味する用語）として理解されたい。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の定めがあり、該当する範囲内の各別個の値が本明細書に個別に記載されているかのように仕様に組み込まれている場合を除いて、各別個の値を個別に参照するための簡潔な方法として機能することのみを意図したものである。

本明細書において用いられる場合、「選択的アデノシンＡ_１アゴニスト」とは、Ａ_１受容体に対して高親和性を有すると同時に、Ａ_２Ａ，およびＡ_３アデノシン受容体に対して低親和性を有するＡ_１アゴニストを意味する。上記の化１の化合物（化合物Ａ〜Ｋなど）は、Ａ_２Ａ，およびＡ_３受容体それぞれに対する親和性よりもはるかに高い親和性をＡ_１受容体に対して有する。化合物Ａ〜Ｋに対するＡ_１選択性のデータは、下記の表１に要約されている。

本明細書において用いられる場合、「アルキル」とは、完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素部分を意味する。アルキルに含まれる炭素原子数は、１〜２０個、特に１〜１６個、１〜１０個、１〜７個、または１〜４個が好ましい。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。さらに、ｘが１〜５であり、ｙが２〜１５であることを特徴とする「Ｃ_ｘ−Ｃ_ｙ−アルキル」は、特定の範囲の炭素数における特定のアルキル基（直鎖状または分枝鎖状）を意味する。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチルを含むが、これらに限定されない。「アルキル」は、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルを含むが、これらに限定されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子を持つ直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ_１−Ｃ_１５アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルおよびペンタデシルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル基は、次の１つまたは複数の基で置換される
。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、Ｃ_１−Ｃ_１５アルキルは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を持つ直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ_１−Ｃ_１０アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは置換されない。Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを含むが、これに限定されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を持つ直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を指す。代表的なＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含むが、これらに限定されない。別段の定めがない限り、Ｃ１−Ｃ６アルキルは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基を指す。１つの実施形態では、アリール基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、アリールは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル」とは、３、４、５、６、７または８員の単環式飽和非芳香族シクロアルキル環である。代表的なＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキルは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの非芳香化族の環内二重結合を有する、３、４、５、６、７または８員の単環式非芳香化族炭素環である。いずれか２つの基が、それらが連結した炭素原子とともにＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、これらの２つの基が連結した炭素原子は、４価のままであると理解されるべきである。代表的なＣ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル基は、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３− シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロへプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタ
ジエニル、−１，３，５−シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニルは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル」とは、８、９、１０、１１または１２員の二環式飽和非芳香族シクロアルキル環系である。代表的なＣ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル基は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンおよびドデカヒドロヘプタレンを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキルは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環内二重結合を有する、８、９、１０、１１または１２員の二環式非芳香化族シクロアルキル環系である。いずれか２つの基が、それらが連結した炭素原子とともにＣ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、これらの２つの基が連結した炭素原子は、４価のままであると理解されるべきである。代表的なＣ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル基は、オクタヒドロナフタレン、ヘクサヒドロナフタレン、ヘクサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘクサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロペンタレンおよびテトラヒドロヘプタレンを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−０−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニルは置換されない。

本明細書において用いられる場合、「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
本明細書において用いられる場合、「３〜７員の単環式複素環」とは、以下を指す。（ｉ）１個の環炭素原子がＮ、ＯもしくはＳで置換された、３もしくは４員の単環式非芳香族シクロアルキル、または（ｉｉ）１〜４個の環炭素原子がＮ、ＯもしくはＳ原子でそれぞれ置換された、５、６もしくは７員の単環式芳香族もしくは非芳香族シクロアルキル。非芳香族の３〜７員の単環式複素環は、環窒素、環硫黄または環炭素原子を経由して連結することができる。芳香族の３〜７員の単環式複素環は、環炭素原子を経由して連結することができる。代表的な３〜７員の単環式複素環基は、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、
ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、３〜７員の単環式複素環基は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、３〜７員の単環式複素環は置換されない。

本明細書において用いられる場合、「８〜１２員の二環式複素環」とは、８〜１２員の二環式芳香族または非芳香族シクロアルキルで、その二環系のいずれか１つまたは両方の環が、Ｎ、ＯまたはＳ原子でそれぞれ置換されている環炭素原子を１〜４個有しているものを指す。この類には、ベンゼン環に溶解された３〜７員の単環式複素環が含まれる。＾非芳香族の８〜１２員の単環式複素環は、環窒素、環硫黄または環炭素原子を経由して連結することができる。芳香族の８〜１２員の単環式複素環は、環炭素原子を経由して連結することができる。８〜１２員の二環式複素環は、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトルゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンジミダゾリニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ｌＨ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、クサンテニルを含むが、これらに限定されない。１つの実施形態では、−８〜１２員の二環式複素環基の各環は、次の１つまたは複数の基で置換される。各Ｒ’が単独で−Ｈまたは置換されない−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであることを特徴とする、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基。別段の定めがない限り、８〜１２員の二環式複素環は置換されない。「フェニレン基」の代表的な例を次に説明する。

本明細書において用いられる場合、「医薬的に許容される塩」とは、酸の塩およびプリン化合物の塩基性窒素原子である。実例となる塩は、硫酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸エステル塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、カンホルスルホン酸塩でもありうる。「医薬的に許容される塩」は、カルボン酸官能基および塩基など、酸官能基を有するプリン化合物の塩も指す。適切な塩基は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などのその他の金属の水酸化物；アンモニアおよび有機アミン（非置換もしくはヒドロキシ置換のモノアルキルアミン、ジアルキルアミンまたはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなど）；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチルおよびＮ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、ビス（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）またはトリス（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）（モノ（２−ヒドロキシエチル）、ビス（２−ヒドロキシエチル）もしくはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリス（ヒドロキシメ
チル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）アミンなど）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸を含むが、これらに限定されない。「医薬的に許容される塩」は、プリン化合物の水和物を含む。

本明細書における一部の化学構造については、太線および点線を使用して化学結合を図解する。太線および点線は、絶対立体化学を図解する。太線は、置換基は連結された炭素原子面より上にあることを示す。点線は、置換基が連結された炭素原子面より下にあることを示す。

本明細書において用いられる場合、「有効量」とは、以下に対して有効な、選択的アデノシンＡ_１アゴニストの量を指す。（ｉ）加齢黄斑変性の予防、（ｉｉ）加齢黄斑変性の軽減もしくは進行の鈍化、（ｉｉｉ）被験者の加齢黄斑変性の治療、（ｉｖ）ＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷の予防、（ｖ）ＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷の軽減もしくは進行の鈍化、または（ｖｉ）ＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷による症状もしくは疾病の治療。「被験者」は、加齢黄斑変性に伴う疾病、障害もしくは症状を発症するリスクがある、または罹患している生物を含むことを意図している。被験者の例には、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランスジェニック非ヒト動物などの哺乳類が含まれる。特定の実施形態では、被験者はヒト（加齢黄斑変性に罹患している、発症するリスクがある、または罹患する可能性があるヒトなど）である。

本明細書において用いられる場合、「治療する」、「治療された」、「治療している」、または「治療」という用語には、治療される状態、障害もしくは疾病によって引き起こされる、少なくとも１つの症状の減弱または緩和が含まれる。例えば、「治療する」とは、加齢黄斑変性による損傷もしくは喪失（ＲＰＥおよび／または光受容体など）を含むが、これらに限定されない損傷もしくは喪失の軽減または防止を意味する場合がある。例えば、治療は、障害の１つもしくは複数の症状の減弱または障害の完治である可能性がある。例えば、加齢黄斑変性の症状には、ドルーゼンの有無、ＲＰＥ細胞の喪失または損傷、光受容体の喪失または損傷、コントラスト感度の喪失、視野の中心における不鮮明または盲点の有無、および視野の中心または視野全体における陰影の有無が含まれる。

本明細書において、「保護する」または「予防する」という用語は同義的に使用され、発症（疾病の臨床症状以前の期間）を遅らせる、および／または被験者が疾病を罹患する可能性（疾病を罹患するリスクを有する被験者など）、もしくは（当該疾病に罹患している被験者の疾病の進行を阻止もしくは遅らせることによる）当該疾病の悪化を軽減することを意味する。例えば、本発明の方法は、加齢黄斑変性に見られるＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を含むが、これらに限定されないＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を予防、軽減、または治療するために使用される場合がある。

本明細書において、「使用」または「利用」という用語は、本発明のいずれか１つまたは複数の以下の実施形態を含む。加齢黄斑変性に見られるＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を含むが、これらに限定されないＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を治療、予防、または軽減するための使用；加齢黄斑変性に見られるＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を含むが、これらに限定されないＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷によって生じる疾病または症状の治療において使用することを目的とした、医薬組成物の製造（医薬品の製造など）のための使用；当該疾病または症状の治療における、本発明の化合物の使用方法；加齢黄斑変性に見られるＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を含むが、これらに限定されないＲＰＥ細胞もしく
は光受容体の喪失もしくは損傷を治療することを目的とした、本発明の化合物を有する製剤；加齢黄斑変性に見られるＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷を含むが、これらに限定されないＲＰＥ細胞もしくは光受容体の喪失もしくは損傷の治療において使用することを目的とした、本発明の化合物。別段の定めがない限り、適切および適当なその他の実施形態も含まれる。

本明細書において、「およそ」または「約」という用語は、通常指定された値または範囲の２０％以内を意味し、より好ましくは１０％以内、最も好ましくは５％以内を意味する。または、特に生物系においては、「およそ」とは、指定された値のおよそ１つの対数（１桁分）、好ましくは指定された値の２倍以内を意味する。

本明細書において用いられる場合、「滴」とは、液滴に類似した眼科的に許容される流体の量を指す。１つの実施形態では、１滴は、（およそ３０μｌ〜８０μｌなどの）およそ５μｌ〜２００μｌに相当する液体量を指す。

本明細書において用いられる場合、以下の略語は指定された定義を持つ。ＣＣＰＡは２−クロロ−Ｎ６−シクロペンチルアデノシンであり；ＣＰＡはＮ６−シクロペンチルアデノシンであり；ＮＥＣＡはアデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミドであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；Ｒ−ＰＩＡはＮ６−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシン、Ｒ−異性体であり；ＨＰβＣＤはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。
（合成方法）
化１に従った化合物は、米国特許第７，４２３，１４４号（その特許の全体は、本明細書の一部を構成するものとして援用）に記載の合成手順、および次の公表されているその他の方法を使用して生成することができる（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２３６３−２３６９、１９９２；Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１７２０−１７２６、１９９４；Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ ｅｔ ａｌ、Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４６２−１４７２、１９９５；Ｃａｍａｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：２２６７−２２７５、１９９７）。または、次に記載する合成手順を使用して生成することも可能である。

スキーム１は、本発明の化合物を生成するのに有効なヌクレオシド中間体を生成する方法を示している。
（スキーム１）

Ｒ_２は上記に定義されたものである。
化学式１の保護されたリボース化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフラートを使用して化学式２のプリン化合物と結合させ、続いてトリフルオロ酢酸を使用したアセトニドを除去することで、化学式３のヌクレオシド中間体およびその対応するその他の化学式４のアノマーを生成することが可能である。同様に、化学式５のリボースジアセタートは、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフラートを使用して化学式２の化合物と結合させることで、化学式６のアセトニドを保護するヌクレオシド中間体およびその対応するその他の化学式７のアノマーを生成することが可能である。

スキーム２は、本発明の化合物を生成するのに有効な化学式８のアデノシン中間体を生成するのに有効な方法を示している。
（スキーム２）

Ｒ^１およびＲ^２は、上記に定義されたものである。
化学式３ａの６−クロロアデノシン誘導体は、アセトンおよび２，２−デメトキプロパンをカンファースルホン酸の介在を通じて利用し、２’，３’−アセトニドに変換させる。アセトニドは、化学式８の化合物を生成するために、化学式Ｒ^１−ＮＨ_２のアミンを塩基の介在を通じて使用することで、さらに誘導体化することができる。

本発明のその他の化合物の生成に有効な方法については、スキーム４に記載する。
（スキーム４）
Ｒ^１およびＲ^２は、上記に定義されたものである。

化学式８のアデノシン中間体は、硝酸を無水酢酸またはＭｓＣｌ／ＯＮＯ_３もしくはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどのニトロ化剤を介在して使用することで、その５′−偽硝酸に変換することができる。ＴＦＡ／水を使用したアセトニド除去により、本発明の化合物が生成される。

Ｒ^３が−ＣＨ_２ＯＳＯ_３であることを特徴とする化１ｄのプリン誘導体の生成に有効な方法については、スキーム６に記載する。
（スキーム６）
Ｒ^１およびＲ^２は、上記に定義されたものである。

化学式８のアデノシン中間体は、対応する５′−スルホン酸ピリジン塩中間体を生成するために、三酸化硫黄−ピリジン錯体で処理することができる。次に、ピリジン塩中間体は、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して中和し、続いてＴＦＡ／水を使用したアセトニド除去を行うことにより、Ａが−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであることを特徴とする化１ｄのプリン誘導体の対応するナトリウムまたはカリウム塩をそれぞれ生成することができる。スルホン酸もしくは塩酸などの強い含水酸を持つナトリウムまたはカリウム塩を用いた治療は、Ａが−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであることを特徴とする本発明の化合物を生成する。
（送達方法）
化１に従った化合物は、送達用のさまざまな種類の眼科用組成物または製剤に組み込むことができる。化１の化合物は、当業者によく知られた技術を用いて眼に直接送達（局所点眼剤もしくは軟膏；盲嚢、強膜の近隣、もしくは眼内に移植された医薬品送達スポンジなどの徐放装置；眼内、結膜、テノン嚢下、前房内、硝子体内もしくは視神経管内注射など）、または全身的に送達（経口、静脈内、皮下もしくは筋肉内注射；非経口、経皮もし
くは鼻内送達）される場合がある。本発明の製剤は、眼内挿入装置またはインプラント器具において処方される場合があることがさらに考慮される。

化１の化合物は、眼への送達のためにおよそ４〜８のｐＨを有する局所用眼科用製剤に組み込まれることが望ましい。特に、「眼科用製剤」と題するＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３１１２、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４０４０、およびＰＣＴ／ＵＳ２０１４／１５２７２３には、化合物Ａの種々の製剤が記載されている。当該特許の内容は、個別に説明されたかのような本明細書の一部を構成するものとして援用される。

当該化合物は、眼科的に許容される防腐剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、粒子安定化剤、緩衝剤、塩化ナトリウムおよび水と組み合わせて、水性の滅菌懸濁性点眼液または溶液を形成する場合がある。眼科用溶液製剤は、化合物を生理学的に許容される等張水性緩衝液に溶解することによって生成される場合がある。さらに、眼科用溶液は、化合物の溶解を補助するために眼科的に許容される界面活性剤を含むことがある。さらに、眼科用溶液は、結膜嚢内での製剤の保持を改善するために、粘度または溶解度を増加させる製剤（ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含むことがある。ジェランガムおよびキサンタンガムを含むが、これらに限定されないゲル化剤も使用できる。滅菌眼科用軟膏製剤を生成するために、活性成分を、鉱油、液体ラノリンまたは白色ワセリンなどの適切な媒体の防腐剤と組み合わせる場合がある。滅菌眼科用ゲル製剤は、類似の眼科用薬剤について公表されている処方に従い、カルボポール９７４などの結合から生成された親水性基剤に、化合物を懸濁することで生成される場合がある。また、防腐剤および等張化剤を組み込むことができる。

望ましい実施形態における化合物は、加齢黄斑変性に罹患しやすい、もしくは罹患している被験者における加齢黄斑変性の予防、軽減または治療に十分な量の組成物中に含まれる。当該量は、本明細書において「加齢黄斑変性を予防、軽減もしくは治療するのに有効な量」、またはより単純に「有効量」と称される。化合物は通常、こうした製剤中におよそ０．１％〜３．０％（ｗ／ｖ）またはおよそ０．５〜１．５％（ｗ／ｖ）含まれる。したがって、局所的な提供については、熟練した臨床医の裁量に従って、これらの製剤を１〜２滴眼の表面に１日１〜４回送達する。

（実施例）_GoBack_GoBack
本発明について、以下の実施例によりさらに説明する。
実施例１−Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける青色光損傷モデル
マウスの青色光損傷研究は、網膜損傷のマウスモデルにおいて、７日間１日２回局所眼点滴投与したときの、選択的アデノシン−Ａ_１受容体アゴニストであるトラボデノソン（化合物Ａ）の有効性を評価するために行った。齧歯類網膜は、網膜疾患および損傷に対する中枢神経系ニューロンの反応を調べるために広く使用されている。光誘発網膜損傷（光毒性）は、選択的に光受容体細胞死をもたらす。したがってこのモデルは、加齢黄斑変性の主な特徴を形成する光受容体変性を模倣するため、光受容体細胞死とそれに続く網膜変性プロセスの基盤となる潜在的なメカニズムを研究するのに有用である。

試験設計は下記の表２の通りであった。

用量処方は以下の通りであった。
試験項目である１．５％または３．０％の化合物Ａ（トラボデセンソン）およびプラセボをマウスに投与した。適正量を冷蔵庫から取り出し、投与前に少なくとも３０分放置し、室温にした。陽性対照ＢＤＮＦを、注射用塩化ナトリウム０．９％、ＵＳＰ濃度１μｇ／μＬで再構成した。残留量はすべて廃棄した。

チャールズリバー、セントコンスタントから３４匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを受け取った。マウスは８週齢であり、投与開始時の体重は２１．７〜２３．９ｇであった。
マウスは到着時に群にして収容し（マウス２匹／ケージ）、次に無作為に個別に収容した。マウスを、適切な寝具の付いた金網床ケージまたはポリカーボネートケージに収容した。温度１９〜２５℃、相対湿度３０〜７０％の状態を維持した。指定された手順で中断された場合を除き、１２時間毎の明暗サイクルが維持された。光の強度はケージ付近で２００ルクス未満であった。

ＰＭＩニュートリション・インターナショナル認定齧歯類チョウ第５ＣＲ４番（タンパク質１４％）は、指定された手順を除いて、研究を通して随時提供された。各マウスは、自動給水システム（指定された手順を除く）を介して逆浸透および紫外線照射処理後の都市水道水をいつでも飲むことができた。

試験項目およびプラセボは、１日目から７日目までの１日２回少なくとも８時間おきに局所点眼によって投与された。各眼／用量の投与量は１０μＬであった。製剤は投与中に継続的に撹拌し、投与の間は濡れた氷上に保持した。

陽性対照ＢＤＮＦを、１日目に単一の両側硝子体内（ＩＶＴ）注射によって第４群マウスに投与した。投与量は１μＬ／眼であった。イソフルラン／酸素混合物および／または鎮静カクテル（ケタミン１００ｍｇ／ｋｇ、キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ、必要に応じて半分または１／４用量が腹腔内注射により与えられる）を使用して、投与手順のためにマウスに麻酔をかけた。注射は、３０Ｇ針で作成した強膜パイロット穴を介してハミルトンシリンジに接続したガラスマイクロニードルを用いて行った。投与後に無菌潤滑軟膏を眼に適用した。

２日目に、マウスを青色光容器（個別収容）に移した。青色光（４６０〜４９０ｎｍ、フィリップスＦ４０／ＢＢスペシャルブルーＦ４０Ｔ１２／ＢＢ）を放射する電球を備えた照明器具を、すべてのマウスが同様の光を受けるように、ケージの真上の別個のハウジングラックに取り付けた。容器内の光強度を光度計を用いて測定した。平均強度は５５０ルクスであった。容器には隠れるための装置／チューブおよび寝具はなかった。暴露期間は、すべてのマウスについて７．７５時間であり、その後マウスは、周囲光レベルでケージに戻された。

死亡率／瀕死率の検査は、研究を通して午前に１回、午後に１回の１日２回行った。詳しい試験は毎週行った。個々の体重を前処置および剖検で２回測定した。
網膜電位図検査（ＥＲＧ）は、前処置の１回および夜間の暗順応後の第１週目の終了時に１回行った。使用した麻酔薬は、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。各ＥＲＧは、暗順応、０ｄＢにおけるシングルフラッシュ刺激、平均２回のシングルフラッシュ、最小１２０秒の間隔で構成された。

すべてのマウスを８日目に安楽死させ、二酸化炭素窒息後に腹部大動脈から放血させた。剖検は行わなかった。各マウスの両眼はダビッドソン固定液中に少なくとも２４時間保持され、１０％中性緩衝化ホルマリン中に処理および／または保存を行うまで、少なくとも１８時間７０％のエタノールに移して保管した。
各マウスからの片眼をパラフィンに包埋し、切片にし、ガラススライド上に配置し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。他方の眼は保持した。

組織病理学的評価は、学会認定の獣医病理学者または実験動物の病理学における訓練および経験を有する獣医病理学者によって行われた。網膜の４つの位置で、外顆粒層（ＯＮＬ）の厚さ（細胞層の数）を計数し、色素性網膜上皮細胞を含む網膜の顕微鏡評価を行った。代表的な画像は、参考および説明目的で取り込まれた。

（結果）
投薬期間中のマウスの一般的外観または状態に異常は認められなかった。青色光暴露の１週間後、ＥＲＧパラメータは、プラセボ対照群を含む治療群にわたって同等であった。図２および図３。３００μｇ／眼／日で、最小から中程度の網膜の細胞減少（７／８マウス）が認められた。この知見の発生率および重症度は、プラセボ対照（６／８マウス）で観察されたものと同様であった。網膜における細胞減少は、外顆粒層の中心部に対して大きな影響を与え、外網状層 および光受容体層の厚さが減少した。最も影響を受けた複数のマウスでは、この変化は外顆粒層における好塩基性色素の沈着と関連しており、また細胞の変性および喪失に関係している可能性があった。６００μｇ／眼／日では、ＢＤＮＦ処置を施したマウスと同様に、網膜細胞は最小限に減少（２／８）したか、まったく影響を受けなかった。

網膜外顆粒層の細胞層数の群平均は、６００μｇ／眼／日群およびＢＤＮＦ群（それぞれ８．５６および８．７５層）であり、プラセボ群および３００μｇ／眼／日群（それぞれ７．２２および７．２８層）に比べてわずかに高かった。しかし、以下の表に示すように、群内の個々のマウスにおいて大きな較差が観察された。

個々の眼における網膜外顆粒層細胞

個々の眼における網膜外顆粒層細胞

プラセボマウスの網膜においてＥＲＧの変化がなく、微視的変化が限られていることから、この研究（５５０ルクスで７．７５時間）における青色光暴露は、外顆粒層網膜における細胞喪失を効率的に誘発しなかった。しかし、減少した網膜細胞の発生率および重症度の低下は、局所眼点眼による６００μｇ／眼／日の化合物Ａ（トラボデノソン）を１日２回投与した７日後の保護効果を示している。

実施例２−Ｂａｌｂ／Ｃマウスにおける青色光損傷モデル
マウスの第２回目の青色光損傷研究は、網膜損傷のマウスモデルにおいて、７日間１日２回または３回局所眼点滴投与したときの、選択的アデノシン−Ａ_１受容体アゴニストであるトラボデノソン（化合物Ａ）の有効性をさらに評価するために行った。齧歯類網膜は、網膜疾患および損傷に対する中枢神経系ニューロンの反応を調べるために広く使用されている。光誘発網膜損傷（光毒性）は、選択的に光受容体細胞死をもたらす。したがってこのモデルは、加齢黄斑変性の主な特徴を形成する光受容体変性を模倣するため、光受容体細胞死とそれに続く網膜変性プロセスの基盤となる潜在的なメカニズムを研究するのに有用である。

試験設計は下記の表５の通りであった。

用量処方は以下の通りであった。
試験項目である３．０％の化合物Ａ（トラボデノソン）およびプラセボをマウスに投与した。適正量を冷蔵庫から取り出し、投与前に少なくとも３０分放置し、室温にした。陽性対照ＢＤＮＦを、注射用塩化ナトリウム０．９％、ＵＳＰ濃度１μｇ／μＬで再構成した。残留量はすべて廃棄した。

チャールズリバー、セントコンスタントから３４匹の雄ＢＡＬＢ／ｃマウスを受け取った。マウスは９週齢であり、投与開始時の体重は２１．８〜２６．４ ｇであった。
マウスは到着時に群にして収容し（マウス２匹／ケージ）、次に無作為に個別に収容した。マウスを、適切な寝具の付いた金網床ケージまたはポリカーボネートケージに収容した。温度１９〜２５℃、相対湿度３０〜７０％の状態を維持した。指定された手順で中断された場合を除き、１２時間毎の明暗サイクルが維持された。光の強度はケージ付近で２００ルクス未満であった。

ＰＭＩニュートリション・インターナショナル認定齧歯類チョウ第５ＣＲ４番（タンパク質１４％）は、指定された手順を除いて、研究を通して随時提供された。各マウスは、自動給水システム（指定された手順を除く）を介して逆浸透および紫外線照射処理後の都市水道水をいつでも飲むことができた。

試験項目およびプラセボは、１日目から８日目までの１日２回少なくとも８時間おきに局所点眼によって投与された。最初および最後の投与の間に少なくとも８時間の間隔をあけて、１群および２群には１日２回、３群には１回３回投与した。マウスのケージ内で自動点灯するライトによって７日目までの夜間の暗順応が中断されたので、投薬期間を１日〜８日延長して網膜電位図検査（ＥＲＧ）を実施することとした。各眼／用量の投与量は１０μＬであった。製剤は投与中に継続的に撹拌し、投与の間は濡れた氷上に保持した。

陽性対照ＢＤＮＦを、１日目に単一の両側硝子体内（ＩＶＴ）注射によって第４群マウスに投与した。投与量は１μＬ／眼であった。イソフルラン／酸素混合物および／または鎮静カクテル（ケタミン１００ｍｇ／ｋｇ、キシラジン１０ｍｇ／ｋｇ、必要に応じて半分または１／４用量が腹腔内注射により与えられる）を使用して、投与手順のためにマウスに麻酔をかけた。注射は、３０Ｇ針で作成した強膜パイロット穴を介してハミルトンシリンジに接続したガラスマイクロニードルを用いて行った。投与後に無菌潤滑軟膏を眼に適用した。

２日目に、マウスを青色光容器（個別収容）に移した。青色光（４６０〜４９０ｎｍ、フィリップスＦ４０／ＢＢスペシャルブルーＦ４０Ｔ１２／ＢＢ）を放射する電球を備えた照明器具を、すべてのマウスが同様の光を受けるように、ケージの真上の別個のハウジングラックに取り付けた。容器内の光強度を光度計を用いて測定した。平均強度は１１００ルクスであった。容器には隠れるための装置／チューブおよび寝具はなかった。暴露期間は、すべてのマウスについて６時間であり、その後マウスは、周囲光レベルでケージに戻された。

死亡率／瀕死率の検査は、研究を通して午前に１回、午後に１回の１日２回行った。詳しい試験は毎週行った。個々の体重を前処置で１回測定した。
網膜電位図検査（ＥＲＧ）は、前処置の１回および夜間の暗順応後の８日間の処置期間の終了時に１回行った。使用した麻酔薬は、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）であった。各ＥＲＧは、暗順応、０ｄＢにおけるシングルフラッシュ刺激、平均２回のシングルフラッシュ、最小１２０秒の間隔で構成された。ＥＲＧの結果
すべてのマウスを８日目に安楽死させ、二酸化炭素窒息後に腹部大動脈から放血させた。各マウスの両眼は収集され、ダビッドソン固定液中に少なくとも２４時間保持され、１０％中性緩衝化ホルマリン中に処理および／または保存を行うまで、少なくとも１８時間７０％のエタノールに移して保管した。

各マウスからの片眼をパラフィンに包埋し、切片にし、ガラススライド上に配置し、ヘ
マトキシリンおよびエオシンで染色した。
組織病理学的評価は、学会認定の獣医病理学者または獣医病理学者によって行われた。網膜の４つの位置で、外顆粒層（ＯＮＬ）の厚さ（細胞層の数）を計数し、色素性網膜上皮細胞を含む網膜の顕微鏡評価を行った。

結果
青色光暴露後１週間で、ＥＲＧ結果は青色光損傷に対する保護効果を示唆した。
０ｄＢ暗順応フラッシュ刺激後のＢ波振幅は、プラセボ対照よりも化合物Ａ群（６００または９００μｇ／眼／日）で高く、ＢＤＮＦ陽性対照と同等であった（図４参照）。

顕微鏡で検査した場合、６００または９００μｇの化合物Ａ／眼／日群およびＢＤＮＦ対照と比較して、プラセボ群ではＯＮＬ中の細胞層の平均数が減少した（図５参照）。全体的に、化合物Ａ低用量群は、ＯＮＬ厚さの平均値に基づくＯＮＬ中の核体の最大数を保持した。ＯＮＬ細胞数の変化は、ＥＲＧの結果と相関していた。プラセボ対照群では、角膜および／または強膜におけるその他の顕微鏡観察結果がより頻繁に確認された。

全体的に、７日間毎日２回または３回の６００または９００μｇ／眼／日の局所眼点眼による化合物Ａの投与は、２日目の青色光曝露（１１００ルクスで６時間）後の網膜のＯＮＬ層におけるＥＲＧ機能および細胞の保存をもたらした。これらの結果は、網膜損傷のこのマウスモデルにおける化合物Ａの保護効果を示す。

実施例３−化合物の合成
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（２０ｍｌ）中の６−クロロアデノシン（２．５８ｇ）およびシクロヘキシルアミン（５ｇ）の溶液を６時間加熱還流した後、室温になるまで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。結合した有機層を水（１×３０ｍ??ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮および乾燥させて、Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（２．６ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）で希釈し得られた溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１２ｍｌ）、Ｄ−カンファースルホン酸（３．０１ｇ）の順に加え、混合物を室温で１８時間撹拌できるようにした。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ８．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物は、シリカゲルカラムにおいて、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４：９６）を溶離液として用いて２回精製し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（３．１６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２３−１．４７（ｍ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０９−５．１６（ｍ，２Ｈ）、５．８０−５．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸（化合物Ｅ）：無水酢酸（６ｍｌ）を−２５^ｏ Ｃの硝酸（２ｇ、６３％）の撹拌溶液にゆっくりと加えた（ＣＣｌ_４−ＣＯ_２冷却浴を使用）。反応温度は−７．５〜０^ｏ Ｃでさらに１時間維持された。無水酢酸（３ｍＬ）中の溶液２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（１．０ｇ）をゆっくりと加えた。得られた反応物を０〜−５^ｏ Ｃで２時間撹拌し、混合物をゆっくりと氷冷ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ込み、５分撹拌した。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残留物をＴＦＡ（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物
で希釈し、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルヘキサン（４０：６０〜２０：８０勾配）を用いてシリカゲルカラムで精製し、Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸（０．１５０ｇｍ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ １．０８−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．８３（ｍ．６Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）．
Ｎ^６−（エキソ−２−ノルボルニル）アデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｆ）：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−エキソ−ノルボルニルアデノシンは、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンの手順に従って生成され、その後の反応に使用された。無水酢酸（６ｍｌ）を−２５^ｏ Ｃの硝酸（２ｇ、６３％）の撹拌溶液にゆっくりと加えた（ＣＣｌ_４−ＣＯ_２冷却浴を使用）。反応温度は−７．５〜０^ｏ Ｃでさらに１時間維持された。無水酢酸（３ｍＬ）中の溶液２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−エキソ−ノルボルニルアデノシン（１．２ｇ）をゆっくりと加えた。混合物を０〜−５^ｏ Ｃで４０分間撹拌し、氷冷ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ込んだ。溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離してブラインで洗い流し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物（０．２４５ｇ）および出発化合物（１．０ｇ）を得た。ニトロ生成物（０．２４５ｇ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物で希釈し、混合物を室温で３０分間攪拌した。それを減圧下で濃縮し、水（１０ｍｌ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶させ、Ｎ^６−エキソ−２−ノルボルニルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸（０．１２３ｇｍ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ １．０３−１．２１（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ．４Ｈ）、３．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｂｓ，１Ｈ）、４．６６−４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン：エタノール（３０ｍｌ）中の２，６−ジクロロアデノシン（１．０ｇ）およびシクロヘキシルアミン（０．９２６ｇ）の混合物を６時間加熱還流した後、室温になるまで冷却した。混合物は減圧下で濃縮された。残留物は、シリカゲルカラムにおいて、ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：６〜１：５）を用いて精製された。組み合わせた留分を減圧下で濃縮および乾燥させ、２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンを白色固体（２．６００ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ １．１２−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．８６（ｍ，６Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−５．１１（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン：２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（０．５ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）で希釈し、この混合物に２，２−ジメトキシプロパン（２．０４ｇ）、Ｄ−カンファースルホン酸
（ＣＳＡ、０．２７２ｇ）の順に加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるＣＳＡ（０．２ｇ）を加え、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、濃縮したＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ８．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（０．３７８ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２３−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ，５Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５−５．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｂｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（化合物Ｇ）：２−クロロ−２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン（０．５４０ｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の三酸化硫黄（０．３０２ｇ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを回転蒸発器で濃縮し、残留物を水（８ｍｌ）で希釈した。水溶液をＮａＯＨ（０．１Ｎ）でｐＨ７．０までゆっくりと中和した。それを酢酸エチル中で抽出し、水層を濃縮した。得られた白色固体をそのまま次の工程に使用した。保護された硫酸ナトリウム塩をＴＦＡ−水（１６：４ｍｌ）の混合物で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をアセトンから結晶化させて２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硫酸ナトリウム塩（０．１５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ １．１０−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．８３（ｍ．６Ｈ）、３．７２−４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）．
２−クロロ−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩（化合物Ｈ）：ニトロ化およびＴＦＡ水脱保護反応に続き、２−クロロ−Ｎ^６− シクロヘキシルアデノシン−５’−Ｏ−硝酸塩を２−クロロ−２’、３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロヘキシルアデノシンから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．０６−１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．８８（ｍ，５Ｈ）、４．０８（ｂｓ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．８３−４．８８（ｍ，２Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）．
化合物Ａの合成
Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（化合物Ｉ）：エタノール（５０当量）中の６−クロロアデノシン（４３ｇ）およびシクロペンチルアミン（５当量）の溶液を３時間加熱還流した後、室温になるまで冷却した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（４００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）中に抽出した。結合した有機層を水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮および乾燥させて固体を得た。これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に懸濁し、濾過および乾燥して、Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（４３．８ｇ）を得た。

２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）をアセトン（７５当量）で希釈し、得られた溶液に２，２−ジメトキシプロパン（５当量）、Ｄ‐カンファースルホン酸（１当量）の順に加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、濃縮したＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ７．０に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮および乾燥させて固体を得た。これをヘキサン（２５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した後でヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２’，３’−イ
ソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）を得た。

２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸：無水酢酸（２２当量）を−１０^ｏ Ｃの硝酸（５当量、６３％）の撹拌溶液にゆっくりと加えた（アセトニトリル−ＣＯ_２冷却浴を使用）。追加中の反応温度は、−５〜５^ｏ Ｃに維持された。得られた溶液を−２０^ｏ Ｃに冷却し、無水酢酸（３７ｍＬ、８当量）の２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（１８．２５０ｇｍ，０．０４８ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応物を−１５〜−５^ｏ Ｃで１時間撹拌し、混合物をゆっくりと氷冷ＮａＨＣＯ_３水溶液（水８００ｍＬ中１６８ ｇｍ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ込み、５分撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３５０ｍｌ）を使って抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、７０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として用いて、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸（１４．９ｇ）を得た。
化合物Ａ：２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸（４．８ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物で希釈し、得られた反応物を室温で３０分間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固体の残留物を得た。これを減圧下で乾燥させ、冷エタノールから再結晶して化合物Ａ（３．１ｇｍ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ １．４９−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｂｓ，１Ｈ）、４．６５−４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７，７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ ３８１．３５（Ｍ＋ １）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_６：Ｃ、４７．３７；Ｈ、５．３０；Ｎ、２２．１０；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、４７．４９；Ｈ、５．１２、Ｎ、２１．９６．
化合物Ｂの合成
２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：２’，３’，５′−トリアセトキシ−２，６−ジクロロアデノシン（１．５ｇ）およびシクロペンチルアミン（８当量）をエタノール（５０当量）で希釈し、得られた溶液をおよそ１５時間加熱還流し、室温になるまで冷却し、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。これを酢酸エチルと水の混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として８％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを使用）を用いて精製して、２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（０．９４８ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン：２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（前の手順で生成したものを９００ｍｇ）および２，２−ジメトキシプロパン（１０当量）をアセトン（１５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液にＤ−カンファースルホン酸（１当量）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と酢酸エチルの混合物で希釈し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％のＭｅＯＨ−ジクロロメタン）を用いて精製して、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（０．９０５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ １．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６６−２．１６（ｍ，９Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｂｓ，１Ｈ）、４．５５−４
．６０（ｍ，１Ｈ）、５．０９−５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｂｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）．
２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸：硝酸（２．０ｍＬ、６０％）の溶液を−１０〜１０℃の無水酢酸（１６．０ｍＬ）に３０分かけてゆっくりと加えた（アセトニトリル−ＣＯ_２冷却浴を使用）。反応混合物を−１０〜１０℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を−３０℃に冷却し、無水酢酸（８．０ｍＬ）の２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（前の手順で生成したものを６５５ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、得られた反応混合物を−５℃まで温め、ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２または７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶媒として使用）を使用して観察した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（水７５ｍＬ中３００当量）および酢酸エチル（６０ｍＬ）の氷冷混合物にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。結合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。粗残留物をフラッシュカラム（溶離液として５％のメタノール−ジクロロメタンを使用）を用いて精製し、２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸（０．４３５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ １．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６６−２．１３（ｍ，９Ｈ）、４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１４−５．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４５５．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋．
化合物Ｂ：２’，３’−イソプロピリデン−２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン−５’−硝酸（前の手順で生成したものを０．４３５ｇ）をＴＦＡ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗残留物を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０％のメタノール−ジクロロメタンを使用）を用いて精製し、化合物１６（０．２５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ１．５２−１．９５（ｍ，９Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．８５（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｂｓ，１Ｈ）、５．６１（ｂｓ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｂｓ，２Ｈ）、ＭＳ ｍ／ｚ ４１４．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋．
化合物Ｃ（ナトリウム塩）の合成
ＤＭＦ（１７ｍＬ）における２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン（実施例１に記載の方法で生成されたものを１ｇ、０．００２６ｍｏｌ）および三酸化硫黄−ピリジン錯体（０．００３９ｍｏｌ）の混合物を、室温でおよそ１８時間撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた残留物を減圧下で乾燥させた。乾燥した残留物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いてｐＨ７．０に中和し、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。これをＴＦＡ溶液（水５０ｍＬ中８０％水溶液）で希釈した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を得た。これを水（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をアセトン−水から再結晶して、化合物Ｃ（ナトリウム塩）（８０５ｍｇ）を得た。^１ＨＭＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００Ｍｈｚ）：１．５３−１．９６（ｍ，９Ｈ）、３．７８−４．１０（ｍ，４Ｈ）、４．４３−４．５４（ｍ，２Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４１６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例４−結合試験
細胞培養および膜生成
ヒトアデノシンＡ_１受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞は、ＣＯ_２５
％、空気９５％、３７oＣの気相下で、ウシ胎児血清１０％、ペニシリン（１００Ｕ／ｍ
Ｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびジェネテシン（Ｇ−４１８、０．２ｍｇ／ｍＬ；Ａ_２Ｂ，０．５ｍｇ／ｍＬ）を含むが、ヌクレオシドを含まない栄養混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）を有するダルベッコ変法イーグル培地中で増殖および維持される。次に、細胞を週に２回または３回、１：５および１：２０の比率で分割する。

Ｋｌｏｔｚ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５７：１−９（１９９８）で説明されているように、放射リガンド結合実験用の膜は、新鮮または凍結細胞から生成される。そして、細胞懸濁液を氷冷低張緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．４）中で均質化し、ホモジネートを１，０００ｇで１０分間（４℃）回転させる。次に、膜を上清から１００，０００ｇで３０分間沈降させ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４に再懸濁させる（Ａ_３アデノシン受容体の場合：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ８．２５）。その後１〜３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で液体窒素中で凍結され、−８０oＣで保存される。

アデノシン受容体結合実験
選択されたプリン化合物のアデノシンＡ_１受容体に対する親和性は、Ｋｉ（ｎＭ）として表記されるヒト組換え体Ａ_１アデノシン受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における、特定の［^３Ｈ］２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン結合の置換の測定によって決定することができる。

非標識化合物の解離定数（Ｋ_ｉ−値）は、Ａ_１受容体結合の特性化を目的とした、Ａ_１選択的アゴニスト２−クロロ−Ｎ^６−［^３Ｈ］シクロペンチルアデノシン（［^３Ｈ］ＣＣＰＡ、１ｎＭ）を用いた９６ウェルマイクロプレートにおける競争実験によって決定する。非特異的結合は、１００μＭＲ−ＰＩＡおよび１ｍＭテオフィリンを介在してそれぞれ決定される。詳細については、次を参照すること：Ｋｌｏｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５７：１−９，１９９８。結合データは、プログラムＳＣＴＦＩＴを用いた非線形カーブフィッティングによって算出することができる（Ｄｅ Ｌｅａｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８２，２１：５−１６）。

機能的特性化
フォルスコリン刺激アデニリルシクラーゼ活性のＡ_１およびＡ_３受容体媒介性阻害を、ヒトＡ_１およびＡ_３アデノシン受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から生成した膜でテストした。シクラーゼ基礎活性のＡ_２ａおよびＡ_２ｂ受容体媒介性刺激を、ヒトＡ_２ａおよびＡ_３アデノシン受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞から生成された膜でテストした。

ヒトアデノシンＡ_１およびＡ_３受容体を介したアデニリルシクラーゼ阻害

本発明およびその実施形態は、詳細に記載されている。しかしながら、本発明の範囲は、仕様に記載されたプロセス、製造物、組成物、化合物、手段、方法および／または手順の特定の実施形態に限定されるものではない。本発明の精神および／または本質的な特徴から逸脱することなく、開示された材料に対してさまざまな修正、置換および変更を行うことができる。従って、当業者であれば、本明細書に記載された実施形態と実質的に同じ機能を果たす、もしくは実質的に同じ結果をもたらす後の修正、置換、および／または変更が、本発明の関連する実施形態に従って利用され得ることを容易に理解するであろう。このため、以下の特許請求の範囲は、本明細書に開示されたプロセス、製造物、組成物、化合物、手段、方法、および／または手順に対する修正、置換および変更をその範囲内に包含することを意図する。

Claims (26)

1. 予防を必要とする被験者の加齢黄斑変性を予防するための、加齢黄斑変性の予防方法において、被験者の眼に、式Ｉ
   ［式中、Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
   ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
   Ｄは、
   であり；
   ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
   ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
   ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
   Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−３〜７員の単環式複素環、−８〜１２員の二環式複素環、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールであり；
   Ｒ^２は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり；
   Ｒ^４は−Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
   Ｒ^６は−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、
   −（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）であり；
   Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）であり；
   各ｎは１〜５の整数である］
   に従った化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される媒体とを含んでなる有効量の眼科用医薬組成物を適用する工程を備える、方法。
2. 軽減を必要とする被験者の加齢黄斑変性を軽減するための、加齢黄斑変性の軽減方法において、被験者の患眼に、式Ｉ
   ［式中、Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
   ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
   Ｄは、
   であり；
   ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
   ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
   ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
   Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−３〜７員の単環式複素環、−８〜１２員の二環式複素環、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキ
   ル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールであり；
   Ｒ^２は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり；
   Ｒ^４は−Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
   Ｒ^６は−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）であり；
   Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）であり；
   各ｎは１〜５の整数である］
   に従った有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される媒体とを含んでなる有効な医薬組成物を適用する工程を備える、方法。
3. 治療を必要とする被験者の加齢黄斑変性を治療するための、加齢黄斑変性の治療方法において、被験者の患眼に、式Ｉ
   ［式中、Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
   ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
   Ｄは、
   であり；
   ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
   ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
   ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
   Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−３〜７員の単環式複素環、−８〜１２員の二環式複素環、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールであり；
   Ｒ^２は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり；
   Ｒ^４は−Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
   Ｒ^６は−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）であり；
   Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）であり；
   各ｎは１〜５の整数である］
   に従った有効量の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される媒体とを含んでなる有効な医薬組成物を適用する工程を備える、方法。
4. 式Ｉの化合物が、下記式：
   ［式中、Ａは−ＣＨ_２ＯＮＯ_２であり；
   ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
   Ｄは、
   であり；
   ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
   ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
   ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
   Ｒ^１は−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−３〜７員の単環式複素環、または−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキルであり；
   Ｒ^２は−Ｈまたは−ハロである］
   またはその医薬的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 式Ｉの化合物が、
   （化合物Ａ）
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （化合物Ｂ）
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （化合物Ｃ）
   ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
   （化合物Ｄ）
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル。
   （化合物Ｅ）
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （化合物Ｆ）
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （化合物Ｇ）
   ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
   （化合物Ｈ）
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （化合物Ｉ）
   シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
   （化合物Ｊ）
   ２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
   （化合物Ｋ）
   シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
   またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記化合物が、
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
   ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
   （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）；
   ２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）および
   シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）
   からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
7. 前記化合物が、化合物Ａ（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
8. ０．１％〜５．０％（ｗ／ｖ）の選択的Ａ_１アゴニストからなる医薬組成物を１日１〜４回適用する工程を備える、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. １．０％〜３．０％（ｗ／ｖ）の選択的Ａ_１アゴニストからなる医薬組成物を１日１〜４回適用する工程を備える、請求項８に記載の方法。
10. ０．５％〜１．５％（ｗ／ｖ）の選択的Ａ_１アゴニストからなる医薬組成物を１日１〜４回適用する工程を備える、請求項８に記載の方法。
11. 前記医薬組成物が点眼投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記医薬組成物が１〜２滴投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 被験者の眼に有効量の選択的アデノシンＡ_１アゴニストからなる医薬組成物を投与することによる、被験者の網膜色素上皮の損傷を予防、軽減または治療する方法。
14. 被験者が加齢黄斑変性に罹患している、または加齢黄斑変性を発症するリスクがある、請求項１３に記載の方法。
15. 被験者がドライ型加齢黄斑変性に罹患している、またはドライ型加齢黄斑変性を発症するリスクがある、請求項１３に記載の方法。
16. 選択的アデノシンＡ_１アゴニストが式Ｉ
    ［式中、Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
    ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
    Ｄは、
    であり；
    ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
    ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
    ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
    Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−３〜７員の単環式複素環、−８〜１２員の二環式複素環、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールであり；
    Ｒ^２は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり；
    Ｒ^４は−Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
    Ｒ^６は−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）であり；
    Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）であり；各ｎは１〜５の整数である］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 選択的Ａ_１アゴニストが、下記式：
    ［式中、Ａは−ＣＨ_２ＯＮＯ_２であり；
    ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
    Ｄは、
    であり；
    ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
    ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
    ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
    Ｒ^１は−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−３〜７員の単環式複素環、または−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキルであり；
    Ｒ^２は−Ｈまたは−ハロである］
    の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 化１の化合物が：
    （化合物Ａ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｂ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｃ）
    ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
    （化合物Ｄ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｅ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｆ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｇ）
    ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
    （化合物Ｈ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｉ）
    シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）；
    （化合物Ｊ）
    ２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）；
    （化合物Ｋ）
    シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
    またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 選択された化１の化合物が：
    （化合物Ａ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル、またはその医薬的に許容される塩である、請求項１８に記載の方法。
20. 被験者の眼に有効量の選択的アデノシンＡ_１アゴニストからなる医薬組成物を投与することによる、被験者の光受容体の損傷を予防、軽減または治療する方法。
21. 被験者が、加齢黄斑変性に罹患している、または加齢黄斑変性を発症するリスクがある、請求項２０に記載の方法。
22. 被験者が、ドライ型加齢黄斑変性に罹患している、またはドライ型加齢黄斑変性を発症するリスクがある、請求項２１に記載の方法。
23. 選択的アデノシンＡ_１アゴニストが、化１：
    ［式中、Ａは、−ＣＨ_２ＯＮＯ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_２ＯＳＯ_３Ｈであり；
    ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
    Ｄは、
    であり；
    ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
    ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
    ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
    Ｒ^１は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−３〜７員の単環式複素環、−８〜１２員の二環式複素環、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル、−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−アリールであり；
    Ｒ^２は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^４、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^６）Ｒ^７であり；
    Ｒ^４は−Ｃ_１−Ｃ_１５アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）、または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
    Ｒ^６は−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯ−（Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル）であり；
    Ｒ^７は−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員の単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員の二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキル）であり；各ｎは１〜５の整数である］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２０から請求項２２までのいずれか１項に記載の方法。
24. 選択的Ａ_１アゴニストが、下記式：
    ［式中、Ａは−ＣＨ_２ＯＮＯ_２であり；
    ＢおよびＣは、−ＯＨであり；
    Ｄは、
    であり；
    ＡおよびＢは互いにトランス位にあり；
    ＢおよびＣは互いにシス位にあり；
    ＣおよびＤは互いにシス位、またはトランス位にあり；
    Ｒ^１は−Ｃ_３−Ｃ_８単環式シクロアルキル、−３〜７員の単環式複素環、または−Ｃ_８−Ｃ_１２二環式シクロアルキルであり；
    Ｒ^２は−Ｈまたは−ハロである］
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 化１の化合物が：
    （化合物Ａ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｂ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｃ）
    ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
    （化合物Ｄ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル。
    （化合物Ｅ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｆ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−イルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｇ）
    ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硫酸メチル；
    （化合物Ｈ）
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル；
    （化合物Ｉ）
    シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、
    （化合物Ｊ）
    ２−クロロシクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、
    （化合物Ｋ）
    シクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）、
    またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 選択された化１の化合物が：
    化合物Ａ
    （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）硝酸メチル、またはその医薬的に許容される塩である、請求項２５に記載の方法。