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JP2018135350A - 炎症性障害の治療のための化合物及びその医薬組成物 - Google Patents

炎症性障害の治療のための化合物及びその医薬組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】特発性肺線維症の治療のために使用される化合物の提供。【解決手段】下式右に例示される、チアゾール、環状アミノ基又は複素環等の特定の置換基を有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩。その特発性肺線維症の治療のための使用。【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患
、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患に関与する、
オートタキシン、別名、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2
(NPP2又はENPP2)の阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の製造
方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる、線維症
、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮
膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患が関係する疾患の予防及び/又は治
療方法を提供する。
(発明の背景)
オートタキシン(ATX;別名、ENPP2(エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエ
ステラーゼ2)又はリゾホスホリパーゼD)は、7つのメンバーから構成されるENPPファミリ
ーの酵素に属する〜120kDaのタンパク質である。これらの酵素の中で、ENPP1及びENPP3が
ATXに最も近い。ENPP1及びENPP3は、ATPをピロホスフェート(骨における石化及び石灰化
過程の調節因子)に変換する活性があるが、ATXは、リゾホスホリパーゼD(リゾPLD)活性を
有する唯一のENPP酵素であり、生体活性脂質のリゾホスファチジン酸(LPA)を生成させる
リゾホスファチジルコリン(LPC)の加水分解に関与する。いくつかの証拠から、ATXが血中
のLPAの主要な供給源として確定されている。例えば、血中のLPAレベルとATXレベルは、
ヒトで強い相関があることが示されている。さらに、LPAレベルは、ATXのヘテロ接合性ヌ
ル突然変異を保有するマウスで50％低下している(Tanakaらの文献、2006)。
生体メディエーターとしてのLPAの重要性のために、生体活性LPAのレベルは、空間的及
び時間的に厳密に制御されると予想される。マウスにおける循環LPAの比較的短い半減期(
〜3分間)は、この予想と一致している。LPCレベルが非常に高い(100〜200μM、主にアル
ブミン結合型)循環中で、ATXは構成的に活性を有するが、新たに産生されるLPAは膜結合
型ホスファターゼによって速やかに分解され、その結果、血漿LPAのレベルは低く(低μM
範囲で)維持される。これは、エクスビボの無細胞血漿において、LPAレベルが定常速度で
増加するという事実によって裏付けられる。さらに、血中のLPAは、血清アルブミンに結
合しており、それにより、生体活性LPAのレベルがさらに低下し得る。LPAレベルのこの第
一のレベルの制御に加えて、LPA産生の空間的制御は、インテグリン及びヘパラン硫酸プ
ロテオグリカン(HSP)などの細胞表面分子に結合して、その同族受容体付近へのLPA放出を
促進するATXの能力によって確保される。いくつかの証拠から、この仮説が支持される。
まず、ATXの構造研究により、ATX構造がそのような過程に適合するという事実が支持され
ている(Hausmann, Jの文献、2011)。さらに、いくつかの報告により、ATXが、細胞表面イ
ンテグリンとの相互作用を通じたリンパ球ホーミングにどのように関与するかということ
が示された(Kandaの文献、2008)。例えば、ATXは、炎症の部位の高内皮細静脈(HEV)で誘
導され得ることが示された。HEVによって発現されるこのATXは、インサイチュでHEVに作
用して、内皮細胞へのリンパ球の結合を促進する(Nakasakiらの文献、2008)。したがって
、ATXは、LPAの形成を推進するだけでなく、これらの細胞相互作用を通じて、LPAシグナ
ル伝達の特異性も確保する。
ATXは広範に発現されており、最大のmRNAレベルは、脳、リンパ節、腎臓、及び精巣で
検出される。当初は、黒色腫細胞で「自己分泌型運動因子」として発見されたが、ATXは
、血漿及び組織における重要なLPA産生酵素として浮上してきた。残念ながら、胚性致死
のために、成体期におけるATXの重要性の研究が妨げられている。この胚性致死は、様々
な発生過程、特に、脈管形成におけるLPAの重要な役割を反映している。LPA受容体のノッ
クアウト研究は、LPAの生理的役割の解明に関してより多くの情報を与えている。LPAは、
様々な細胞型の表面に見られる少なくとも6つの異なる(Gタンパク質)共役型受容体(LPA1
〜6)を介して作用する。これらの受容体のうちの3つはedg受容体ファミリーに属し、3つ
は非edg受容体ファミリーに属する。LPAは、特定のGタンパク質共役型受容体(GPCR)、す
なわち、LPA1(別名、EDG2)、LPA2(別名、EDG4)、LPA3(別名、EDG7)、LPA4(別名、GPR23/p
2y9)、LPA5(別名、GPR92/93)、LPA6(別名、p2y5)と相互作用する。LPAはまた、3つの他の
GPCR(GPR87、p2y10、GPR35)と相互作用すると記載されている。さらに、特定のLPA種に対
するLPA受容体の選好が示されている(Bandohらの文献、2000)。したがって、LPA活性の特
異性は、LPA受容体の発現パターン及びその下流のシグナル伝達経路によって制御される
。
LPA応答の主要部分は、三量体Gタンパク質によって媒介され、マイトジェン活性化タン
パク質キナーゼ(MAPK)活性化、アデニリルシクラーゼ(AC)阻害/活性化、ホスホリパーゼC
(PLC)活性化/Ca2+動員、アラキドン酸放出、Akt/PKB活性化、並びに低分子GTPアーゼであ
るRho、ROCK、Rac、及びRasの活性化を含むが、これらに限定されない。LPA受容体活性化
によって影響を受ける他の経路としては、細胞分裂周期42/GTP結合タンパク質(Cdc42)、
癌原遺伝子セリン/トレオニンタンパク質キナーゼRaf(c-RAF)、癌原遺伝子チロシンタン
パク質キナーゼSrc(c-src)、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)、焦点接着キナーゼ(FAK)
、グアニンヌクレオチド交換因子(GEF)、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3b(GSK3b)、c-
junアミノ末端キナーゼ(JNK)、MEK、ミオシン軽鎖II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-メチ
ル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体活性化、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K
)、タンパク質キナーゼA(PKA)、タンパク質キナーゼC(PKC)、及びras関連C3ボツリヌス毒
素基質1(RAC1)が挙げられる。実際の経路は、細胞型、受容体又はシグナル伝達タンパク
質の発現レベル、受容体利用、及びLPA濃度によって影響される(Tania、Khan、Zhang、Li
、及びSongの文献、2010)。LPAは、広範な生理的作用及び様々な細胞効果(例えば、血圧
調節、血小板活性化、平滑筋収縮、細胞成長、細胞円形化、神経細胞退縮、アクチンスト
レス線維形成、及び細胞移動)を有する。さらに、特定のLPA種に対するLPA受容体の選好
が示されている(Bandohらの文献、2000)。これらの受容体のノックアウト研究により、骨
発生(Genneroらの文献、2011)及び神経発生(Matas-Ricoらの文献、2008)、胚着床(Yeらの
文献、2005)、並びに血管及びリンパ管の形成(Sumidaらの文献、2010)における役割が示
された。
病態生理に関して、LPA及びLPA受容体の役割は、増殖性疾患、神経因性疼痛、炎症、自
己免疫疾患、線維症、リンパ節内でのリンパ球トラッキング、肥満、糖尿病、又は胎児血
管形成などの様々な病態生理学的状態において主張されている。
肺線維症におけるLPAの役割は、文献中で十分に記載されており、喘息への関与も主張
されている。しかしながら、本発明者らは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)との関連を初めて報
告している。
いくつかの証拠から、肺上皮細胞、線維芽細胞、及び平滑筋細胞に対する作用を介した
疾患での肺機能の制御におけるATXの役割が示唆される。一般に、肺の炎症状態は、ATX及
びLPAレベルの増大と関連していると記載されることが多い。マウスへのLPSの注入は、例
えば、気管支肺胞洗浄(BAL)液中のATX及びLPAレベルの増大を誘導する(Zhaoらの文献、20
11)。また、ヒトにおいて、分割されたLPS投与により、LPAレベルの増大がもたらされた(
Georasらの文献、2007)。概して、サイトカイン及びケモカインの産生及び移動を増大さ
せるための、吸入侵害刺激に対する第一防御線である肺上皮細胞の活性化におけるLPAの
役割が詳しく記載されている(Zhao及びNatarajanの文献、2013)。外因性LPAは、肺上皮細
胞におけるケモカイン、サイトカイン、及びサイトカイン受容体の発現を調節することに
よって炎症応答を促進する。炎症応答の調節の他に、LPAは、細胞骨格再構成を調節し、
肺上皮細胞バリアの完全性及び再構築を増強することによって肺損傷に対する防御を付与
する。
喘息の個体では、LPAを含む正常な修復メディエーターの放出が過剰であるか、又は修
復メディエーターの作用が不適切に延長され、不適切な気道のリモデリングを引き起こす
。喘息において観察されるリモデリングされた気道の主な構造的特徴としては、肥厚した
網状板(気道上皮細胞の直下にある基底膜様の構造)、筋線維芽細胞の数及び活性化の増大
、平滑筋層の肥厚、粘液腺数及び粘液分泌の増大、並びに気道壁全体にわたる結合組織及
び毛細血管床の変化が挙げられる。ATX及び/又はLPAは、気道におけるこれらの構造変化
に寄与する可能性があり、例えば、ATX及び/又はLPAは、喘息における急性気道過剰応答
に関与する。リモデリングされた喘息気道の内腔は、気道壁の肥厚が原因でより狭くなっ
ており、そのため、気流が減少する。さらに、LPAは、喘息気道の長期の構造的リモデリ
ング及び急性過剰応答に寄与し、例えば、LPAは、喘息の急性増悪の主な特徴である過剰
反応性に寄与する。喘息におけるLPAの役割を記載した報告は、防御的役割(Zhaoらの文献
、2009)から負の役割(Emoらの文献、2012)にまで及ぶ様々な結論を出した。本明細書に記
載の気道疾患のモデルにおけるオートタキシン阻害剤の実験は、この酵素の薬物標的とし
ての潜在的可能性の明確化を可能にする。
LPAによって刺激される線維芽細胞の増殖及び収縮並びに細胞外マトリックス分泌は、
他の気道疾患の線維増殖性特徴、例えば、慢性気管支炎及び間質性肺疾患及び重症喘息に
存在する細気管支周囲の線維化に寄与する。LPAは、コラーゲンと筋線維芽細胞の両方が
増加する線維性間質性肺疾患及び閉塞性細気管支炎において役割を果たしている。IPF(特
発性肺線維症)に関する研究は、患者のBAL液中のLPAレベルの増大を示した(Tagerらの文
献、2008)。さらなるLPA1ノックアウト及び阻害剤研究は、肺の線維化過程におけるLPAの
重要な役割を明らかにし、気管支上皮細胞及びマクロファージでATXを欠如している細胞
特異的ノックアウトマウスを用いた研究によって補完された。これらのマウスは、肺線維
症のモデルに対して感受性がより低いことが示された(Oikonomouらの文献、2012)。他の
線維症(腎臓及び皮膚)におけるLPAの役割は、似たようなタイプの観察に基づくものであ
った(Pradereらの文献、2007)(Castelinoらの文献、2011)。肺リモデリングにおけるLPA
の役割は、肺線維芽細胞(LPA1による)と上皮細胞(LPA2による)の両方に対するLPAの効果
に関連しており、(Xuらの文献、2009)は、LPA2が、線維化状態の上皮細胞内でのTGFβの
活性化において重要な役割を果たすことを示している。リモデリング及び線維化における
LPAの役割は、長期転帰としての肺リモデリングが肺機能を制限することになる疾患であ
るCOPD、IPF、及び喘息と関連している。最後に、肺疾患に関して興味深いことに、マウ
スにおいて、ATXは、肺機能の違いと関連するように思われる3つの主なQTLのうちの1つで
ある(Gangulyらの文献、2007)。
1つの突出した研究的関心領域は、癌におけるATX-LPAシグナル伝達の役割である(Bradd
ockの文献、2010)。ATXの癌特異的突然変異は現在まで同定されていないが、異種移植マ
ウス及びトランスジェニックマウスにおけるATX又は個々のLPA受容体の過剰発現は、腫瘍
形成、血管新生、及び転移を促進する。逆に、乳癌細胞におけるATXノックダウンは、骨
へのその転移性拡大を低下させる。マイクロアレイ解析で明らかにされるように、いくつ
かのヒト癌は、ATXの上昇及び/又は異常なLPA受容体発現パターンを示す。オートタキシ
ンは、転移促進酵素と考えられる。これは当初、LPAの産生を通じた血管新生並びに細胞
の成長、移動、生存、及び分化の促進を含む、無数の生体活性を刺激するヒト黒色腫細胞
の馴化培地から単離された(Lin M. E.の文献、2010)。LPAは、細胞の運動性及び侵襲性を
増大させることにより、腫瘍形成に寄与している。癌の発生、進行、及び転移は、細胞増
殖及び成長、生存及び抗アポトーシス、細胞の移動、境界が規定されている組織及び/又
は器官への外来異種細胞の侵入、並びに血管新生の促進を含む、いくつかの同時的及び連
続的過程を伴う。
したがって、生理学的及び病態生理学的条件下でのLPAシグナル伝達によるこれらの過
程の各々の制御は、癌の治療のためにLPAシグナル伝達経路を調節する潜在的な治療的有
用性を強調するものである。特に、LPAは、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌
、大腸癌(結腸直腸癌)、甲状腺癌、膠芽腫、濾胞性リンパ腫、及び他の癌の発生又は進行
に関係があるとされている(Gardellの文献、2006)(Murph、Nguyen、Radhakrishna、及びM
illsの文献、2008)(Kishiの文献、2006)。
さらに、オートタキシンは、腫瘍細胞の浸潤及び転移の過程に関係があるとされるが、
それは、オートタキシンの異所性過剰発現が、卵巣癌(Vidotらの文献、2010)、乳癌(Panu
pinthu、Lee、及びMillsの文献、2010)(Zhangらの文献、2009)、前立腺癌(Nouhらの文献
、2009)、腎臓癌、ホジキンリンパ腫(Baumforthの文献、2005)、肝細胞癌(Wuらの文献、2
010)、肺癌(Xu及びPrestwichの文献、2010)、及び膠芽腫(Kishiの文献、2006)などの悪性
腫瘍組織で観察されることが多いからである。オートタキシン過剰発現は、悪性黒色腫、
奇形腫、神経芽腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌などの種々の腫瘍でも見出されている(Stass
arらの文献、2001)。
さらに、癌細胞によるオートタキシンの発現は、溶骨性骨転移形成を制御する。特に、
LPAは、癌の成長及び転移、並びに破骨細胞の分化を直接刺激する。したがって、オート
タキシン/LPAシグナル伝達経路のターゲッティングが、骨転移を有する患者に有益である
ことも見出されている(Davidの文献、2010)。最後に、オートタキシンの阻害は、その腫
瘍におけるオートタキシン発現が高い患者の腫瘍の成長及び転移を予防するための化学療
法の有益なアジュバントを提供するように思われる(Gaetanoの文献、2009)。
オートタキシン-LPAシグナル伝達経路の上方調節は、種々の炎症状態で観察されている
。例えば、LPAの炎症促進性効果には、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、及び樹状
細胞からのサイトカインの放出が含まれる。炎症におけるその一般的役割を示すものとし
て、LPA及びオートタキシン活性は、関節炎用のシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む抗炎
症薬を開発するために使用されるマウス空気嚢モデルへのカラギーナン注射によって誘導
されることが示されている。さらに、オートタキシン阻害剤を用いたこのラット空気嚢モ
デルにおいて、血漿及び空気嚢LPAの減少が観察されており、LPAの主要な供給源としての
炎症期のオートタキシンの役割が裏付けられている(Gierseの文献、2010)。オートタキシ
ン阻害剤は、LPA及びPGE2を減少させ、炎症性疼痛を軽減することも観察されている。
炎症性疾患における別の一般的役割として、LPAは、T細胞の化学運動性を誘導すること
が示されている。酵素活性のないオートタキシンの静脈内注射は、おそらくは、内在性オ
ートタキシンと競合し、ドミナントネガティブ効果を発揮することによって、リンパ系組
織へのT細胞のホーミングを減弱させることが示されている。ある例において、オートタ
キシンは、リンパ系器官へのリンパ球の侵入を促進する(Kandaの文献、2008)。したがっ
て、オートタキシン阻害剤は、二次リンパ系器官へのリンパ球遊走を遮断し、自己免疫疾
患において有益なものとなり得る。
特に、関節リウマチでは、RA患者由来の滑膜線維芽細胞におけるATXの発現の増加が示
され、間葉系細胞(滑膜線維芽細胞を含む)におけるATX発現の消失により、関節リウマチ
のマウスモデルで症状が減弱した(Nikitopoulouらの文献、2012)。したがって、関節リウ
マチにおけるオートタキシンの役割が強く立証された。
いくつかの証拠から、血管損傷及びアテローム性動脈硬化症におけるLPAの役割が示唆
される。これらは、内皮バリア機能及び血管平滑筋細胞の表現型及び弱い血小板アゴニス
トとしてのLPAの作用の調節におけるLPAの役割に関連する。血小板は、主に十分なLPC量
を提供することによる、いくつかの状況における血液循環中でのLPA産生の重要な関与体(
participant)として認められている。血漿オートタキシンは、凝集時に血小板と会合し、
動脈血栓に集中し、活性化血小板は、インテグリン依存的な様式で組換えオートタキシン
に結合するが、静止血小板はこれに結合しない。抗血小板抗体を用いたラットにおける血
小板減少の実験的誘導は、血清中のLPAの産生を50％近く減少させ、これにより、血栓形
成時のLPAの役割が示唆される。いくつかの例において、オートタキシンのトランスジェ
ニック過剰発現は、マウスにおいて循環LPAレベルを上昇させ、出血性素因と血栓症の減
弱とを誘導する。外因性LPAの血管内投与は、オートタキシン-Tgマウスで観察される出血
時間延長を再現する。最後に、〜50％の正常血漿LPAレベルを有するオートタキシン+/-マ
ウスは、血栓症になりやすい。
血液凝固における役割に加えて、LPAは、特に、細胞移動刺激及び浸潤などの血管新生
の重要な局面で、内皮単層透過性増加、及び内皮細胞に対して複数の効果を有する。さら
に、LPAは、血管平滑筋細胞に対する移動及び収縮効果も発揮し:オートタキシン媒介性LP
A産生及びその後のLPAシグナル伝達は、内皮細胞の移動及び浸潤を刺激し、並びに細胞外
マトリックス及び平滑筋細胞との接着性相互作用を調節することによって、血管成長に寄
与する。例えば、同様の血管障害は、オートタキシン欠損マウス並びに細胞の移動及び接
着に関与する遺伝子を欠くマウスで観察されている(Van Meeterenらの文献、2006)。した
がって、オートタキシン阻害剤は、血管新生の調節異常が関係するいくつかの疾患におい
て有益であり得る。
LPAは、神経因性疼痛、並びにLPA1を介する脱髄及び疼痛関連タンパク質発現変化を誘
導する(Inoueらの文献、2008)。ATXヘテロ接合ノックアウトマウスは、野生型マウスと比
較して、神経損傷誘導性神経因性疼痛の約50％の回復を示す。リゾホスファチジルコリン
(LPC)、別名、リゾ-レシチンは、神経因性疼痛を誘導することが知られている。LPC誘導
性神経因性疼痛は、ATXヘテロ接合ノックアウトマウスで一部軽減されることが観察され
ている。これらの結果は、LPAがオートタキシンによって産生され、神経因性疼痛を引き
起こすという考えを支持する(Lin M. E.の文献、2010)。
オートタキシンは、代謝性疾患、特に、肥満及び糖尿病にも関係があるとされる(Feder
icoらの文献、2012)。いくつかの例において、オートタキシンは、脂肪細胞によって放出
されるリゾPLD活性に関与しており、LPA依存的機構によって前脂肪細胞成長に対する傍分
泌制御を発揮する。さらに、オートタキシンは、脂肪細胞分化の間及び遺伝性肥満におい
て上方調節される。ある例において、オートタキシンmRNAは、db/dbマウス由来の脂肪細
胞で上方調節され、オートタキシンの上方調節が、重度の2型糖尿病表現型及び脂肪細胞
インスリン抵抗性に関連することが示唆される。いくつかの例において、脂肪細胞オート
タキシンの上方調節は、ヒトの2型糖尿病と関連している(Ferryの文献、2003)。脂肪細胞
とオートタキシン生物学との関係から、代謝性疾患の治療に対するオートタキシン阻害剤
の使用が提案される。
最後に、オートタキシン生物学と明確に関連する他の2つの状態は、胆汁鬱滞性掻痒症(
Kremerらの文献、2010)及び眼圧の調節(Iyerらの文献、2012)である。
現在の治療は十分なものではなく、したがって、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自
己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な
血管新生に関連する疾患の治療において有用なものとなり得るさらなる化合物を同定する
必要性が残されている。したがって、本発明は、化合物、その製造方法、及び本発明の化
合物を好適な医薬担体とともに含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、線維症、増殖
性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的
障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療のための医薬の製造における本発
明の化合物の使用を提供する。
(発明の概要)
本発明は、新規化合物の同定、及びオートタキシンの阻害剤として作用するその能力、
並びに該化合物が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血
管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療
に有用であり得るということに基づいている。本発明はまた、これらの化合物の製造方法
、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維
症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、
皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療方法を提供する。
したがって、本発明の第一の態様において、式(I)を有する本発明の化合物が提供され
る:
Figure 2018135350
 (式中、
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている
)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されて
いる)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
れている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であるか、或いは
WがCR3であるとき、R2又はR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
れている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、H又はC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4
アルキルであり;
R6a又はR6bのうちの一方は、H、-CH3、及びハロから選択され、もう一方はHであり;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は
二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意
に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(
=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もし
くは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフ
ェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択
されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二
環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独
立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリー
ル(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり、
各々のR9は、オキソ又はR10であり;
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、もしくはフェニル
で任意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立
に選択される)。
一態様において、本発明の化合物は、オートタキシンの阻害剤である。さらに、本発明
の化合物は、低いクリアランスを示すことができ、低い治療的用量レベルをもたらす可能
性がある。
より特定の態様において、本発明の化合物は、インビボでIPF及び/又はCOPDに対して活
性がある。
特定の態様において、本発明の化合物は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫
疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新
生に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のために提供される。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈
剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物
と組み合わせて使用するのに好適なさらなる治療活性成分をさらに含むことができる。よ
り特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、
自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常
な血管新生に関連する疾患の治療のための薬剤である。
さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物
は、調製及び使用されるときに、医薬として許容し得るものである。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載されるものの中から選択さ
れる疾病、特に、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管
疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患に罹患し
ている、哺乳動物、特にヒトを治療する方法であって、本明細書に記載される本発明の医
薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む、方法である。
本発明はまた、医薬において使用される、本発明の化合物、及び好適な医薬担体、賦形
剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、線
維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患
、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の予防及び/又は治療において
使用するためのものである。
追加の態様において、本発明は、以後本明細書に開示される代表的な合成プロトコル及
び経路を用いて、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者に明らかになるであろう。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じることが認識されるであろ
う。
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の
説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使
用する方法を含み得る、本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途指
示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、下記に定義された部
分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義は、そのような置
換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべき
である。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定
義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合
、互換的であるとみなすことができることがさらに理解されるべきである。
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、1つ又は複数の(すなわち、少なく
とも1つの)該冠詞の文法上の対象を指すために使用することができる。例として、「類似
体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
本明細書で使用されるように、「LPA」という用語は、膜由来生体活性脂質メディエー
ターのメンバーであるリゾホスファチジン酸に関するものであり、これには、スフィンゴ
シン-1-ホスフェート(S1P)、リゾホスファチジルコリン(LPC)、及びスフィンゴシルホス
ホリルコリン(SPC)がさらに含まれる。LPAは、自己分泌及び傍分泌の様式で、特定のGタ
ンパク質共役型受容体(GPCR)、すなわち、LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6、LPA7、
LPA8と相互作用して、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、さらに、種々の生体応答を生
じさせる。
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素を意
味する。特定のアルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する。より特定のものは、1〜6個の
炭素原子を有する低級アルキルである。さらに特定の基は、1〜4個の炭素原子を有する。
例示的な直鎖基としては、メチル、エチル、n-プロピル、及びn-ブチルが挙げられる。分
岐状とは、メチル、エチル、プロピル、又はブチルなどの1以上の低級アルキル基が、線
状アルキル鎖に結合していることを意味し、例示的な分岐鎖基としては、イソプロピル、
イソ-ブチル、t-ブチル、及びイソアミルが挙げられる。
「アルコキシ」は、基-OR26を指し、ここで、R26は、明示された数の炭素原子を有する
アルキルである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及
び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1
〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子
を有する。
「アルキレン」は、明示された数の炭素原子を有する、特に、1〜6個の炭素原子、より
特には、1〜4個の炭素原子を有する二価アルケンラジカル基を指し、これは、直鎖又は分
岐状であることができる。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-C
H(CH3)-などの基によって例示される。
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価のオレフィン性(不飽和)炭化
水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、より特には、2〜6個の炭素原子
を有し、これは、直鎖又は分岐状であることができ、少なくとも1つ、特に、1〜2つのオ
レフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル(-CH=CH2)、n-
プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)などが挙げられる。
「アミノ」は、ラジカル-NH2を指す。
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から1つの水素原子を除去して誘導され
る一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、明示された数の環原子を有する、単
環式又は多環式の芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10個の環員を含む基
を含む。アリール基が単環式環系である場合、それは優先的に6個の炭素原子を含有する
。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフ
チルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式又は多環式の非芳香族
ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子、特に、3〜7個の
炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単一の環
構造が挙げられる。
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)
を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのどちらかである。
「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、該
化合物又は基中の1以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置換され
ていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には
、1個又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有する上記のヒドロカルビル基
、例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロ
アルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどのいずれかに適用され得る。
「ヘテロアリール」は、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子並びに明
示された数の環原子を含む、単環式又は多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環
構造は、5〜10個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環
式環、又は縮合5及び6員環、もしくは2つの縮合6員環、もしくはさらなる例として、2つ
の縮合5員環から形成される二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、
及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテ
ロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一
般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテ
ロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原
子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又
はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができ
る。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒
素原子の数は、5未満である。5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラ
ン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサト
リアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラゾ
ール、トリアゾール、及びテトラゾール基が挙げられるが、これらに限定されない。6員
単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、
及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。別の5員環に縮合した5員環を含
有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾール及びイミダゾイ
ミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。5員環に縮合した6員環を含有する二
環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイ
ミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、
ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインド
ール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、
アデニン、グアニン)、インダゾール、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダ
ゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール、及びピ
ラゾロピリジン基が挙げられるが、これらに限定されない。2つの縮合6員環を含有する二
環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオク
ロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリ
ジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン
、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、及びプテリジン基が挙げられるが、これらに
限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、
ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾ
ール、及びピラジンから誘導されたものである。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
Figure 2018135350
 (ここで、各々のYは、>C(=O)、NH、O、及びSから選択される)。
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、N、及びS
から独立に選択される1以上のヘテロ原子並びに明示された数の環原子を含む、単環式又
は多環式の安定な非芳香環構造を意味する。非芳香環構造は、4〜10個の環員、特に、4〜
7個の環員を有し得る。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでいてもよく、1つの複素
環式環を含みさえすればよい。複素環式環の例としては、モルホリン、ピペリジン(例え
ば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、ピロリ
ジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピ
ラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン
(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、
チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-アルキルピペラジン、例
えば、N-メチルピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としては
、チオモルホリン並びにそのS-オキシド及びS,S-ジオキシド(特に、チオモルホリン)が挙
げられる。またさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-アル
キルピペリジン、例えば、N-メチルピペリジンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の
特定の例は、以下の例示的な例に示されている:
Figure 2018135350
 (ここで、各々のWは、CH2、NH、O、及びSから選択され;かつ各々のYは、NH、O、C(=O)、S
O2、及びSから選択される)。
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも
1つの二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基
の特定の例は、以下の例示的な例に示されている:
Figure 2018135350
 (ここで、各々のWは、CH2、NH、O、及びSから選択され;各々のYは、NH、O、C(=O)、SO2、
及びSから選択され;かつ各々のZは、N又はCHから選択される)。
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。
「置換された」は、1以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)
と置換されている基を指す。
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。
「チオール」は、基-SHを指す。
本明細書で使用されるように、「1以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基
を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様に
おいて、この用語は、1個又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この
用語は、1個の置換基を指す。
「チオアルコキシ」は、基-SR26を指し、ここで、R26は、明示された数の炭素原子を有
するアルキルである。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオ
プロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブト
キシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。よ
り特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち1〜6個の炭素原子を有する
ものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかに関わらず、安定で、
化学的に実現可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数が、環のサイズ、不飽和の度合い
、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、複
素環式環は、芳香族複素環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ
原子を有し得る。
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特にはヒトでの使用について、連邦政府も
しくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は
承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されている
ことを意味する。
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、かつ親化合物の
所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒で
あり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的に、そのような塩とし
ては:(1)無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成され
るか;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオ
ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフ
タレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2
.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリ
メチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナ
フトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或い
は(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン
、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機
塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチ
ルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が挙げられる。塩としては、ほんの一例
として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアル
キルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無
機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、シュウ酸塩などがさらに挙げられる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語
は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ムカチオンなどによって例示される。
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈
剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下
で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を
含む、化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-
アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって関連している化合物の形態を
指す。この物理的関連には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール
、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、
溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医
薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と
非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上
の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる
。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物と
しては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本
明細書において互換的に使用される。
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をも
たらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及
びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、重量などによって異なり得る。
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクを低下させるこ
と(すなわち、疾患の発症前に、疾患を引き起こす原因物質に暴露され又は疾患に罹る素
因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す
。
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、
疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指
す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で
血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であ
るか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例え
ば、クロロキンの投与を挙げることができる。
任意の疾患もしくは障害を「治療する」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一
実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又は
その臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を
指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されるこ
とができない、少なくとも1つの物理的パラメータを改善させることを指す。また別の実
施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること
(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータ
の安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療する」
又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
本明細書で使用されるように、「線維症」という用語は、細胞外マトリックスの過度の
産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネク
チン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、
限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜
、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。
特に、線維症という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維
症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性
実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパ
ク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・
プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患
);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;
慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細
管間質線維症;糸球体腎炎;巣状分節状糸球体硬化症; IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維
症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマト
ーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘導性肝線
維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュ
イトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線
維症;血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー
病、又は慢性リンパ球性を指す。より特に、「線維症」という用語は、特発性肺線維症(I
PF)を指す。
本明細書で使用されるように、「増殖性疾患」という用語は、癌(例えば、子宮平滑筋
肉腫もしくは前立腺癌)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症
、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血
病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症などの疾病を指す。特に、この
用語は、癌、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
本明細書で使用されるように、「癌」という用語は、皮膚における、又は例えば、限定
されないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃、もしくは腸などの身体器官における細
胞の悪性又は良性増殖を指す。癌は、隣接組織に浸潤し、遠隔器官、例えば、骨、肝臓、
肺、又は脳に拡大(転移)する傾向がある。本明細書で使用されるように、癌という用語は
、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、
横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌型(例えば、限定されないが、結腸直腸癌、前立腺
癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、膠芽腫、原発性
肝癌、卵巣癌、前立腺癌、並びに子宮平滑筋肉腫)の両方を含む。特に、「癌」という用
語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細
胞腫、非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉腫及び悪
性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキッ
トリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌
、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道
癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、網膜芽腫、胆嚢癌、胃(gastric)(胃(stomach
))癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫
瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭
癌、眼内メラノーマ、島細胞腫瘍(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細
胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リ
ンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺
癌、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫
、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫
、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌(asophar
yngeal)、神経芽腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球
腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、乳頭腫症、副甲状
腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中等度分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上未分化
神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中
枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺
癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小
細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、テン
ト上未分化神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲
状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブ
リン血症、並びにウィルムス腫瘍を指す。
本明細書で使用されるように、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾
患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免
疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)
及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
本明細書で使用されるように、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関
節症、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息
、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)
、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の
一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾患
群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例
えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、並びに炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰
瘍性大腸炎)を指す。より特に、この用語は、関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)
を指す。
本明細書で使用されるように、「自己免疫疾患」という用語は、COPDなどの状態を含む
閉塞性気道疾患、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、小児喘息)、特に、
慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過剰応答)、気管支喘息を含む気管支炎
、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(erythrematosis)、ループス腎炎
、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及
びそれに伴う合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び
自己免疫甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹様皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、ク
ローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含
む疾患群を指す。特に、この用語は、COPD、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、
及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書で使用されるように、「呼吸器疾患」という用語は、呼吸に関与する器官、例
えば、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、隔膜及び肋間筋)
、並びに神経を冒す疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸窮迫症
候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性
喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘導
性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステ
ロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢
性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は
気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素症が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「アレルギー」という用語は、アレルギー性気道疾患(
例えば、喘息、鼻炎)、副鼻腔炎、湿疹及び蕁麻疹、並びに食物アレルギー又は昆虫毒に
対するアレルギーを含む、免疫系の過敏性障害を特徴とする疾患群を指す。
本明細書で使用されるように、本明細書で使用される「喘息」という用語は、原因のい
かんを問わない(内因性、外因性、又は両方;アレルギー性又は非アレルギー性)、気道狭
窄に伴う肺気流の変化を特徴とする任意の肺の障害を指す。喘息という用語は、原因を示
す1以上の形容詞とともに使用されてもよい。
本明細書で使用されるように、「心血管疾患」という用語は、心臓又は血管又は両方を
冒す疾患を指す。特に、心血管疾患としては、不整脈(心房性又は心室性又は両方);アテ
ローム性動脈硬化症及びその後遺症;アンギナ;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は
血管動脈瘤;血管炎、卒中;四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患;脳、心臓、腎
臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素性ショック、手術ショック
、又は外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮(片頭痛を伴う
ものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「神経変性疾患」という用語は、神経系の罹患した中枢
又は末梢構造の萎縮と関連する障害を指す。特に、「神経変性疾患」という用語は、アル
ツハイマー病及び他の認知症、退行性神経疾患、脳炎、てんかん、遺伝的脳障害、頭部及
び脳の先天性異常、水頭症、卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症
(ALS又はルーゲーリック病)、ハンチントン病、並びにプリオン病などの疾患を指す。
本明細書で使用されるように、「皮膚科的障害」という用語は、皮膚障害を指す。特に
、皮膚障害としては、皮膚の増殖性又は炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱症
、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、掻痒症、蕁麻疹、酒さ、強
皮症、創傷治癒、瘢痕化、肥厚性瘢痕化、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラル
ソン症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、又は蕁麻疹が挙げられる。
本明細書で使用されるように、「異常な血管新生に関連する疾患」という用語は、血管
新生を媒介する過程の異常調節によって引き起こされる疾患を指す。特に、異常な血管新
生に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ
、滲出型黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。
「本発明の化合物」、及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を
包含することを意味し、文脈上許容される場合、その表現には、医薬として許容し得る塩
、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物が含まれる
。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されている
かどうかに関わらず、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アル
キル)、範囲の引用は、該範囲の各々のメンバーの表示とみなされるべきである。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが
、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という
利点を提供する(Bundgard, Hの文献、1985)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導
体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合
物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混
合無水物などが含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂
肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合
によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アル
キルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のその
ようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C6-10で任意
に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
本明細書で使用されるように、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成
する原子のうちの1つ又は複数において非天然の同位体比率を含有する化合物を指す。例
えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(1
5N)、又は同類のものなどの1以上の非放射性同位体を含有することができる。そのような
同位体置換が行なわれる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の
水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように
、異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の能力の範囲内
で決定され得るということが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる
化合物を薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる場合、放射性同位体
を用いた同位体変種の調製を含むことができる。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、
及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っている
ことを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽
電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)研究において基質受容
体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
本明細書に提供される化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関わらず
、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内で
の配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。その原子の
空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせるこ
とのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心
を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、エナンチオマー対が
可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ
、カーン及びプレログ(Cahn and Prelog)のR-及びS-順位則によって記述されるか、又は
分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわ
ち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)明示される。キラル化合物は、個々のエナンチオ
マーとして、又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナ
ンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置
換の点で異なる、化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の
移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによ
る処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フ
ェニルニトロメタンのアシ-(aci-)及びニトロ-形態であり、これらは酸又は塩基による処
理により同様に形成される。
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得
る。
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合
物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成される
ことができる。
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命
名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方
を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術
分野において周知である。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じることが認識されるであろ
う。
(本発明)
本発明は、新規化合物の同定、及びオートタキシンの阻害剤として作用するその能力、
並びに該化合物が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血
管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療
に有用であり得るということに基づいている。
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに
本発明の化合物を投与することによる、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患
、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に
関連する疾患の治療方法を提供する。
したがって、本発明の第一の態様において、式(I)を有する本発明の化合物が提供され
る:
Figure 2018135350
 (式中、
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている
)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されて
いる)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
れている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であるか、或いは
WがCR3であるとき、R2又はR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
れている)
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、H又はC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4
アルキルであり;
R6a又はR6bのうちの一方は、H、-CH3、及びハロから選択され、もう一方はHであり;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は
二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意
に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(
=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もし
くは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフ
ェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択
されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二
環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独
立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリー
ル(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり;
各々のR9は、オキソ又はR10であり
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、又はフェニルで任
意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立
に選択される)。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1aはHである
。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1aは、ハロで
ある。特定の実施態様において、R1aは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様にお
いて、R1aは、F又はClである。最も特定の実施態様において、R1aはFである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1aは、C1-4ア
ルキルである。特定の実施態様において、R1aは、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(C
H3)2である。より特定の実施態様において、R1aは、-CH3又は-CH2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1bは、ハロで
ある。特定の実施態様において、R1bは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様にお
いて、R1bは、F又はClである。最も特定の実施態様において、R1bはFである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1bは、C1-4ア
ルキルである。特定の実施態様において、R1bは、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(C
H3)2である。より特定の実施態様において、R1bは、-CH3又は-CH2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1bは、1以上
の独立に選択されるハロで置換されたC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R1
bは、-CF3又は-CH2-CF3である。より特定の実施態様において、R1bは、-CF3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1bは、C1-4ア
ルコキシである。特定の実施態様において、R1bは、-OCH3、-OCH2-CH3、-OCH2-CH2-CH3、
-OCH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R1bは、-OCH3又は-OCH2-CH3である。
最も特定の実施態様において、R1bは、-OCH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、R1bは、1以上
の独立に選択されるハロで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様におい
て、R1bは、-OCF3、-OCH2-CHF2、又は-OCH2-CF3である。最も特定の実施態様において、R
1bは、-OCF3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、Xは、-S-、-O-
、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-である。特定の実施態様において、Xは、-S-又は-O-であ
る。別の特定の実施態様において、Xは、-N=CH-である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはNであり、R
2は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2は、H、-CN、-C(=O)C
H3、-C(=O)CF3、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、又は-NHC(=O)CH3である。より特定の実施態様
において、R2は、-CNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはNであり、R
2は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2は、ハロである。よ
り特定の実施態様において、R2は、F、Cl、又はBrである。最も特定の実施態様において
、R2は、F又はClである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはNであり、R
2は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2は、C1-4アルキルで
ある。別の特定の実施態様において、R2は、1以上の独立に選択されるOH及びCNで置換さ
れたC1-4アルキルである。また別の特定の実施態様において、R2は、1つのOH又はCNで置
換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R2は、-CH3、-CH2-CH3、-C
H2-OH、又は-CH2-CNである。最も特定の実施態様において、R2は、-CH2-OH又は-CH2-CNで
ある。
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはCR3であ
り、R2及びR3は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2は、H、-
CN、-C(=O)CH3、-C(=O)CF3、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、又は-NHC(=O)CH3であり、R3は、H
又はC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R2は、H又はC1-4アルキルであ
り、R3は、H、-CN、-C(=O)CH3、-C(=O)CF3、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、又は-NHC(=O)CH3で
ある。より特定の実施態様において、R2は、H、-CN、-C(=O)CH3、-C(=O)CF3、-C(=O)OCH3
、-C(=O)NH2、又は-NHC(=O)CH3であり、R3は、H、-CH3、又は-CH2-CH3である。別のより
特定の実施態様において、R2は、H、-CH3、又は-CH2-CH3であり、R3は、H、-CN、-C(=O)C
H3、-C(=O)CF3、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2、又は-NHC(=O)CH3である。最も特定の実施態様
において、R2は、-CNであり、R3は、H、-CH3、又は-CH2-CH3である。別の最も特定の実施
態様において、R2は、H、-CH3、又は-CH2-CH3であり、R3は、-CNである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはCR3であ
り、R2及びR3は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2は、ハロ
であり、R3は、H又はC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R2は、H又はC1
-4アルキルであり、R3は、ハロである。より特定の実施態様において、R2は、F、Cl、又
はBrであり、R3は、H、-CH3、又は-CH2-CH3である。別のより特定の実施態様において、R
2は、H、-CH3、又は-CH2-CH3であり、R3は、F、Cl、又はBrである。最も特定の実施態様
において、R2は、F又はClであり、R3は、H、-CH3、又は-CH2-CH3である。別の最も特定の
実施態様において、R2は、H、-CH3、又は-CH2-CH3であり、R3は、F又はClである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはCR3であ
り、R2及びR3は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2はC1-4ア
ルキルであり、R3は、H又はC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R2は、H
又はC1-4アルキルであり、R3はC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R2は
、-CH3又は-CH2-CH3であり、R3は、H、-CH3、又は-CH2-CH3である。別のより特定の実施
態様において、R2は、H、-CH3、又は-CH2-CH3であり、R3は、-CH3又は-CH2-CH3である。
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Iによるものであり、式中、WはCR3であ
り、R2及びR3は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、R2は、OH又
はCNで置換されたC1-4アルキルであり、R3は、H又はC1-4アルキルである。別の特定の実
施態様において、R2は、H又はC1-4アルキルであり、R3は、OH又はCNで置換されたC1-4ア
ルキルである。より特定の実施態様において、R2は、-CH2-OH又は-CH2-CNであり、R3は、
H、-CH3、又は-CH2-CH3である。別のより特定の実施態様において、R2は、H、-CH3、又は
-CH2-CH3であり、R3は、-CH2-OH又は-CH2-CNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIによるものであり:
Figure 2018135350
 式中、下付き文字a、R4、R5、R6a、R6b、R7、及びR8は、上記の通りである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、式IIIによるものであり:
Figure 2018135350
 式中、下付き文字a、R4、R5、R6a、R6b、R7、及びR8は、上記の通りである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
R4はC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R4は、-CH3又は-CH2-CH3である。よ
り特定の実施態様において、R4は、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
R5はC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R5は、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH2-C
H2-CH3である。より特定の実施態様において、R5は、-CH3又は-CH2-CH3である。最も特定
の実施態様において、R5は、-CH2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、及び-C(=O)NH2で置換されたC1-4アルキル
である。特定の実施態様において、R5は、CN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で置換されたC1-
4アルキルである。より特定の実施態様において、R5は、その各々が1つのCN、OH、ハロ、
又は-C(=O)NH2で置換されている、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-CH3、-
CH(CH3)2、又は-CH2-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R5は、その各
々が1つの-CN、OH、F、又は-C(=O)NH2で置換されている、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3
、-CH2-CH2-CH2-CH3、又は-CH2-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R5は、-
CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3、又は-CH2-CH2-C(=O)NH2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
Cyは、C3-10シクロアルキルである。特定の実施態様において、Cyは、シクロブチル、シ
クロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、Cyは、シクロ
ヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
Cyは、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又
は二環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、Cyは、オキセタニル、
アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである。より特定の実施態様
において、Cyは、ピペリジニルである。別のより特定の実施態様において、Cyは、ピペラ
ジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
Cyは、1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を
含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニルである。特定の実施態様において、Cyは、ジヒド
ロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラニル、テトラヒ
ドロピリジニル、又はジヒドロチオピラニルである。より特定の実施態様において、Cyは
、ジヒドロオキサゾリルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
下付き文字aは、1又は2であり、R7は、OH、オキソ、又はハロである。特定の実施態様に
おいて、R7は、OH、オキソ、F、又はClである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
下付き文字aは、1又は2であり、R7はC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R7
は、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R7は、-CH3
である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
下付き文字aは、1又は2であり、R7は、OH又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキル
である。特定の実施態様において、R7は、その各々がOH又はC1-4アルコキシで置換されて
いる、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R7は、-CH
2-OH又は-CH2-OCH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I、II、又はIIIによるものであり、式中、
下付き文字aは0である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、IVb、IVc、又はIVdによるものであり
:
Figure 2018135350
 式中、R6a、R6b、L1、W1、L2、G1、及び下付き文字mは、先に記載されている通りである
。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、下付き文
字mは1であり、L1は存在しない。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、下付き文
字mは1であり、L1は、-NRi-であり、Riは、先に記載されている通りである。特定の実施
態様において、RiはHである。別の特定の実施態様において、Riは、-CH3、-CH2-CH3、又
は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、下付き文
字mは1であり、L1は、-NRhC(=O)-であり、Rhは、先に記載されている通りである。特定の
実施態様において、RhはHである。別の特定の実施態様において、Rhは、-CH3、-CH2-CH3
、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、下付き文
字mは1であり、L1は、-C(=O)-又は-SO2-である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、下付き文
字mは1であり、W1は、C1-4アルキレンである。特定の実施態様において、W1は、-CH2-、-
CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である。より特定の実施態様
において、W1は、-CH2-又は-C(CH3)H-である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、下付き文
字mは0である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は存在
しない。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-O
-である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-O
-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、又は-SO2-である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-C
(=O)-C(=O)NRa-であり、Raは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において
、RaはHである。別の特定の実施態様において、Raは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2で
ある。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-N
Rb-であり、Rbは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、RbはHであ
る。別の特定の実施態様において、Rbは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-C
(=O)NRc-であり、Rcは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、Rcは
Hである。別の特定の実施態様において、Rcは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-N
RdC(=O)-であり、Rdは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、Rdは
Hである。別の特定の実施態様において、Rdは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-N
RjC(=O)O-であり、Rjは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、Rj
はHである。別の特定の実施態様において、Rjは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である
。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-S
O2NRe-であり、Reは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、ReはH
である。別の特定の実施態様において、Reは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、L2は、-N
RfSO2-であり、Rfは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、RfはH
である。別の特定の実施態様において、Rfは、-CH3、-CH2-CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、H
又はCNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1はC1-4
アルキルである。特定の実施態様において、G1は、-CH3又は-CH2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、-C
N、OH、ハロ、又はフェニルで置換されたC1-4アルキルである。特定の実施態様において
、G1は、その各々が-CN、OH、ハロ、又はフェニルで置換されている、-CH3、-CH2-CH3、
又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、G1は、-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-
CH2-OH、又は-CH2-Phである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、C3
-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、G1は、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、-N
H2で置換されたC3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、G1は、その各々が
-NH2で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、又はシクロヘ
キシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、1
つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有す
る5〜6員ヘテロシクロアルケニルである。特定の実施態様において、G1は、ジヒドロフラ
ニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラニル、又はジヒドロチ
オピラニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、1
つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し
、1以上の独立に選択されるR9で置換された、5〜6員ヘテロシクロアルケニルであり、R9
は、先に定義されている通りである。別の実施態様において、G1は、1つの二重結合を含
有し、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個の独
立に選択されるR9で置換された、5〜6員ヘテロシクロアルケニルであり、R9は、先に定義
されている通りである。特定の実施態様において、G1は、その各々が1個又は2個の独立に
選択されるR9で置換されている、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキ
サゾリル、ジヒドロピラニル、又はジヒドロチオピラニルであり、R9は、先に定義されて
いる通りである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二環式
、又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、G1は、オキセ
タニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピ
ロ[3.3]ヘプタンである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1以上の独立に選択され
るR9で置換された、4〜10員単環式、二環式、又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであ
り、R9は、先に定義されている通りである。別の実施態様において、G1は、O、N、及びS
から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個の独立に選択されるR9で
置換された、4〜10員単環式、二環式、又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであり、R9
は、先に定義されている通りである。特定の実施態様において、G1は、その各々が1個又
は2個の独立に選択されるR9で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒ
ドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであり、R9は、先
に定義されている通りである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R9は、オ
キソである。
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R9は、
R10である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R10は、O
H、F、Cl、及び-CNから選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R10はC1-
4アルキルである。特定の実施態様において、R10は、-CH3、-CH2-CH3、及び-CH(CH3)2か
ら選択される。より特定の実施態様において、R10は、-CH3及び-CH2-CH3から選択される
。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R10は、1
以上の独立に選択されるOH、ハロ、フェニルで置換されたC1-4アルキルである。さらなる
実施態様において、R10は、1〜3個の独立に選択されるOH、ハロ、及びフェニルで置換さ
れたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R10は、その各々が1〜3個の独
立に選択されるOH、ハロ、及びフェニルで置換されている、-CH3、-CH2-CH3、及び-CH(CH
3)2である。最も特定の実施態様において、R10は、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニ
ルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R10は、C
1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R10は、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH
3)3から選択される。特定の実施態様において、R10は、-OCH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R10は、-
SO2CH3、-C(=O)C1-4アルコキシ、及び-C(=O)C1-4アルキルから選択される。特定の実施態
様において、R10は、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OCH(CH3)2、-C(=O)CH
3、-C(=O)CH2CH3、及び-C(=O)OCH(CH3)2から選択される。最も特定の実施態様において、
R10は、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、R10は、-
NRgC(=O)C1-4アルキルであり、Rgは、先に記載されている通りである。特定の実施態様に
おいて、R10は、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3であり、Rgは、先に記載されている通
りである。より特定の実施態様において、R10は、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3であ
り、Rgは、H、-CH3、又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R10は、-NHC(=O
)CH3又は-NHC(=O)CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9は、オキ
ソである。さらに特定の実施態様において、G1は、その各々が1個又は2個の独立に選択さ
れるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであり、R9は、オキソである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであ
り、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、
R10は、OH、F、Cl、及び-CNから選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであ
り、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、
R10は、C1-4アルキルから選択される。より特定の実施態様において、R10は、-CH3、-CH2
-CH3、及び-CH(CH3)2から選択される。最も特定の実施態様において、R10は、-CH3及び-C
H2-CH3から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであ
り、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、
R10は、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、又はフェニルで置換されたC1-4アルキルであ
る。さらなる実施態様において、R10は、1〜3個の独立に選択されるOH、ハロ、又はフェ
ニルで置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R10は、その各々
が1〜3個の独立に選択されるOH、ハロ、又はフェニルで置換されている、-CH3、-CH2-CH3
、又は-CH(CH3)2である。最も特定の実施態様において、R10は、-CF3、-CH2-CH2-OH、又
は-CH2-フェニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであ
り、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、
R10は、C1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R10は、-OCH3、-OCH2-CH3
、及び-OC(CH3)3から選択される。最も特定の実施態様において、R10は、-OCH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであ
り、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、
R10は、-SO2CH3、-C(=O)C1-4アルコキシ、及び-C(=O)C1-4アルキルから選択される。より
特定の実施態様において、R10は、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OCH(CH3
)2、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、及び-C(=O)OCH(CH3)2から選択される。最も特定の実施態
様において、R10は、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンであ
り、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、
R10は、-NRgC(=O)C1-4アルキルであり、Rgは、先に記載されている通りである。特定の実
施態様において、R10は、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3であり、Rgは、先に記載され
ている通りである。より特定の実施態様において、R10は、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH
2CH3であり、Rgは、H、-CH3、又は-CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R10は
、-NHC(=O)CH3又は-NHC(=O)CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va、Vb、Vc、又はVdによるものであり:
Figure 2018135350
 式中、R6a、R6b、W1、及びG1は、上記の通りである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜Vdによるものであり、式中、W1は、C1
-4アルキレンである。特定の実施態様において、W1は、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-
CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である。より特定の実施態様において、W1は、-CH2-又
は-C(CH3)H-である。最も特定の実施態様において、W1は、-CH2-である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa、VIb、VIc、又はVIdによるものであり
:
Figure 2018135350
 式中、R6a、R6b、及びG1は、上記の通りである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアル
キルである。特定の実施態様において、G1は、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒド
ロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、又はチオモルホリニルである。より特定の実施態様において、G1は、アゼチジ
ニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアル
キルであり、該複素環は、1以上の独立に選択されるR9基で置換されている。さらなる実
施態様において、G1は、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する
4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、該複素環は、1個又は2個の独立に選択されるR9基で
置換されている。特定の実施態様において、G1は、その各々が1個又は2個の独立に選択さ
れるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチ
オモルホリニルである。より特定の実施態様において、G1は、1個又は2個の独立に選択さ
れるR9基で置換されたアゼチジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9は、オキ
ソである。さらに特定の実施態様において、G1は、その各々が1個又は2個の独立に選択さ
れるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロ
リジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチ
オモルホリニルであり、R9は、オキソである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記
載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、OH、F、Cl、及び-CNから選
択される。より特定の実施態様において、G1は、1個又は2個の独立に選択されるR9基で置
換されたアゼチジニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記載されている通りである。
最も特定の実施態様において、R10は、OH、F、Cl、及び-CNから選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記
載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、C1-4アルキルから選択され
る。より特定の実施態様において、R10は、-CH3、-CH2-CH3、及び-CH(CH3)2から選択され
る。最も特定の実施態様において、R10は、-CH3及び-CH2-CH3から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記
載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、1以上の独立に選択されるOH
、ハロ、フェニルで置換されたC1-4アルキルである。さらなる実施態様において、R10は
、1〜3個の独立に選択されるOH、ハロ、及びフェニルで置換されたC1-4アルキルである。
より特定の実施態様において、R10は、その各々が1〜3個の独立に選択されるOH、ハロ、
及びフェニルで置換されている、-CH3、-CH2-CH3、及び-CH(CH3)2である。最も特定の実
施態様において、R10は、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記
載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、C1-4アルコキシである。よ
り特定の実施態様において、R10は、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される。
最も特定の実施態様において、R10は、-OCH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記
載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、-SO2CH3、-C(=O)C1-4アルコ
キシ、及び-C(=O)C1-4アルキルから選択される。より特定の実施態様において、R10は、-
SO2CH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OCH(CH3)2、-C(=O)CH3、-C(=O)CH2CH3、及
び-C(=O)OCH(CH3)2から選択される。最も特定の実施態様において、R10は、-SO2CH3、-C(
=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va〜VIdによるものであり、式中、G1は、O
、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有し、その各々が1個又は2個の
独立に選択されるR9基で置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、R9はR10で
あり、R10は、先に記載されている通りである。さらなる実施態様において、G1は、その
各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、R9はR10であり、R10は、先に記
載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、-NRgC(=O)C1-4アルキルであ
り、Rgは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において、R10は、-NRgC(=O)
CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3であり、Rgは、先に記載されている通りである。より特定の実施
態様において、R10は、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3であり、Rgは、H、-CH3、又は-
CH2CH3である。最も特定の実施態様において、R10は、-NHC(=O)CH3又は-NHC(=O)CH2CH3で
ある。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜VIdによるものであり、式中、R6aは、H
、-CH3、又はハロであり、R6bはHである。特定の実施態様において、R6aは、H、-CH3、F
、又はClであり、R6bはHである。より特定の実施態様において、R6aは、H、-CH3、又はF
であり、R6bはHである。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜VIdによるものであり、式中、R6aはHで
あり、R6bは、H、-CH3、又はハロである。特定の実施態様において、R6aはHであり、R6b
は、H、-CH3、F、又はClである。より特定の実施態様において、R6aはHであり、R6bは、H
、-CH3、又はFである。
別の実施態様において、R6aとR6bはどちらもHである。
一実施態様において、式Iによる本発明の化合物は、以下のものから選択される:
2-((2-エチル-8-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチ
ル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1
-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェ
ニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピ
ペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フ
ルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(R)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
ン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロ
フェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
ン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロ
フェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3,3-ジメチ
ルピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4
-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-8-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-
1-イル)エタノン、
(R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-8
-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジ
ン-1-イル)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-8
-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジ
ン-1-イル)エタノン、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4
-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェ
ニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(エチル(2-エチル-8-メチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-
5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-8-フルオロ-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)
ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフ
ェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チル-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセト
アミド、
2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン
-1-イル)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロ
リジン-1-イル)エタノン、
(R)-2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロ
リジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-7-メ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-
1-イル)エタノン、
2-[(2-エチル-7-フルオロ-6-{4-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル
]-ピペラジン-1-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオ
ロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル、
2-[4-(2-エチル-7-フルオロ-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキシ-アゼ
チジン-1-イル)-エタノン、
2-[4-(2-エチル-7-フルオロ-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-エタノン、
2-[4-(2-エチル-7-フルオロ-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキシ-ピロ
リジン-1-イル)-エタノン、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エ
タノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
)エタノン、
(R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
)エタノン、
N-(1-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセトイル)ピロリジン-3-イル)ア
セトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタ
ノン、
1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チ
アゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)
エタノン、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル
)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-
イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル、
N-(6-(4-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-
アミン、
N-(2-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(4-((1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸、
2-ヒドロキシエチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カル
ボキシレート、
tert-ブチル 3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カル
ボキシレート、
(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(ピロリジン-2-イル)メタノン、
(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(ピロリジン-3-イル)メタノン、
1-(3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)エタノン
、
(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)
メタノン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
4-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(
メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン、
N-(2-エチル-6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(4-(3-クロロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)プロパン-1-オール、
メチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)アセテート、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)酢酸、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)アセトアミド、
tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチ
ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-イル)アセテート、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1-(クロロメチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-エチルイ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン
、
4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロー
ル-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピ
リジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒド
ロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-
2-アミン、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒ
ドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン
、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルスルホニル)プロピルアセ
テート、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルスルホニル)プロパン-1-
オール、
4-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-
アミン、
tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート、
4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-オール、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン、
N-(6-(1-(3-クロロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(3-モルホリノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-
a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1-(3-アミノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(2-モルホリノエチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-スルホンアミド、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロピルアセテート、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン-1-オール、
3-(4-(2-エチル-3-((5-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン-1-オー
ル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-
イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチルチアゾール-2-アミン、
4-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(d3-メチル)チアゾール-2-アミン、
4-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(d3-メチル)-(d-チアゾール-2)-アミン、
メチル 2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート
、
1-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)エタノン、
N-(2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェニル)アセトアミド、
(2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェニル)メタノール、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)アセテート、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エ
タノン、
(R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-
イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
(S)-1-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセトイル)ピロリジン-3-カルボ
ニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-
イル)エタノン、
4-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,3-ジオキソラン-2-オン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセ
トアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
N-(シアノメチル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミ
ド、
5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド
、
1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チ
アゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)
エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エ
タノン、
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(
メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン、
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(
メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チ
アゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)
エタノン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルアミノ)プロパン-1-オン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタ
ノン、
1-(3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン、
5-ブロモ-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1
-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チア
ゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペ
ラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニ
ル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4
-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チア
ゾール-5-カルボニトリル、
(R)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)
チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)
チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペ
リジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニ
ル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキ
シメチル)アゼチジン-1-イル)エタノン、
(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)メタノール、
(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-5-イル)メタ
ノール、
(2-((6-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イ
ル)、
(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メタノ
ール、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1
-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキ
シメチル)アゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル
)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イ
ル)エタノン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルア
セトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシ
アゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルア
セトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトイル)チアゾ
ール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N
-ジメチルアセトアミド、
1-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)
チアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン、
1-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフル
オロエタノン、
2-(2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミ
ノ)-5-メチルチアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
ン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イ
ル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミ
ド、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-
1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオ
ロベンゾニトリル、
2-(2-((6-(4-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イ
ル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-
フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
ン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フ
ルオロベンゾニトリル、
2-(2-((6-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾ
ニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フ
ルオロベンゾニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イ
ル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(5-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-
イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(2-(2-シアノエチル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロ
パンニトリル、
3-(6-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-3-((4-(4-フルオロ
フェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパ
ンアミド、
N-(6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フ
ルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イ
ル)エタノン、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ア
セトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール、
N-(2-エチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N
-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)-チオモルホリン 1,1-ジオキシド、
1-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,
2-a]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン、
エチル 2-(3-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチル
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート、
4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-(6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピ
リジン-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾ
ール-2-アミン、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)アセトニトリル、
2-エチル-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)-N-メチル-6-(1-(メチルスルホ
ニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン、
3-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
-アミン、
2-(4-(2-エチル-3-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチ
ルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
、
N-(6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-
アミン、
N-シクロプロピル-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド、
5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルオキサゾリジン-2-オ
ン、
(R)-5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
(S)-5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
4-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-
アミン、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオン、
5-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-2-オン、
(1-アミノシクロプロピル)(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル
)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン、
(S)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン1-オン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド、
1-ベンジル-4-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-2-オン、
3-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,
2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン、
2-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-6-イル)-l-[1,2]チアジナン-1,1-ジオキシド、
4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-(チオフェン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキ
サミド、
4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピ
リジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(トリフルオロメチルスルホニル)-1,2,3,6-テ
トラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-
アミン、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-オール、
2-(4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ
[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール、
4-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-6-イル)-チオモルホリン-1,1-ジオキシド、
tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
N-(2-エチル-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフ
ェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-
フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4
-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(
4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
4-(4-クロロフェニル)-N-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a
]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-イル)メ
タノール、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エ
タノン、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェノール、
tert-ブチル 4-(3-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)(メチル)アミ
ノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
N-(6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
シクロプロピル(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセテート、
[6-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イ
ル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン、
tert-ブチル 4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチ
ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、
4-(4-クロロフェニル)-N-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1
,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4
-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1-(3-クロロプロピルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-エチ
ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-ア
ミン、
tert-ブチル 4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチ
ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
N-(6-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(5-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-
3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-
3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-6-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸、
(2-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、及び
4-(4-クロロフェニル)-N-(6-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2
-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン。
一実施態様において、式Iによる本発明の化合物は、2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロ
キシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]
ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリ
ルである。
別の実施態様において、式Iによる本発明の化合物は、2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒド
ロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-
a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニト
リルではない。
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
遊離塩基として存在する。
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
医薬として許容し得る塩である。
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
該化合物の溶媒和物である。
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発
明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の
実施態様が、各々の変数についてそれぞれ指定された1以上の特定のメンバー又は基から
選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せを
その範囲内に含むことが意図される。
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発
明の化合物は、1以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1以上の実施態
様から選択される化合物であり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいず
れかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
或いは、ある基もしくは実施態様、又はそれらの組合せに由来する1以上の明示された
変数の排除も、本発明によって企図される。
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供
する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理
的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の
誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキ
ルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有する
が、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出とい
う利点を提供する(Bundgard, Hの文献、1985)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘
導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化
合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は
混合無水物などが含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な
脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合
によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アル
キルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用で
あるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C12置
換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1)式Iによる化合物;又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒
和物の医薬として許容し得る塩;或いはそれらの生体活性代謝物:
Figure 2018135350
 (式中、
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている
)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されて
いる)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
れている)
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であるか、又は
WがCR3であるとき、R2もしくはR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
れている)
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、HもしくはC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4
アルキルであり;
R6a又はR6bのうちの一方は、H、-CH3、及びハロから選択され、もう一方はHであり;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は
二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意
に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(
=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もし
くは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフ
ェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択
されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二
環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独
立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリー
ル(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり、
各々のR9は、オキソ又はR10であり;
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、もしくはフェニル
で任意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立
に選択される)。
2) R1aが、F、Cl、-CH3、又は-C2H5である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
3) R1aがHである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4) R1bが、F、Cl、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCH3、又は-OCF3である、条項1〜3のいずれか一
項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5) R1bがFである、条項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
6) Xが、-S-又は-O-である、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
7) Xが-S-である、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
8) WがNである、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
。
9) WがCR3である、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
10) R3が、H、CN、F、又はClである、条項9記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
11)式IIによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
Figure 2018135350
 (式中、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、及び下付き文字aは、条項1に記載の通りである)。
12)式IIIによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
Figure 2018135350
 (式中、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、及び下付き文字aは、条項1に記載の通りである)。
13) R4が、-CH3又は-C2H5である、条項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその医薬と
して許容し得る塩。
14) R4が-CH3である、条項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩。
15) R5がC1-4アルキルである、条項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
16) R5が、-CH3又は-C2H5である、条項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬と
して許容し得る塩。
17) R5が、1つのCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で置換されたC1-4アルキルである、条項1
〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18) R5が、1つのCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で置換された、-CH3、-C2H5、又は-C3H7で
ある、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19) R5が、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3、又は-CH2-CH2-C(=O)NH2である、条項1
7記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20) CyがC4-10シクロアルキルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
21) Cyが、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項20記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
22) Cyが、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環
式又は二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
23) Cyが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルで
ある、条項22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24) Cyが、1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原
子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
25) Cyが、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピ
ラニル、テトラヒドロピリジニル、又はジヒドロチオピラニルである、条項24記載の化合
物又はその医薬として許容し得る塩。
26)下付き文字aが、1又は2であり、R7が、OH、オキソ、F、Cl、又は-CH3である、条項1〜
25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27)下付き文字aが0である、条項1〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
28) R8が、-(L1-W1)m-L2-G1である、条項1〜27のいずれか一項記載の化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
29)式IVa、IVb、IVc、又はIVdによるものである、式I、II、又はIIIによる化合物:
Figure 2018135350
 (式中、R6a、R6b、L1、W1、L2、G1、及び下付き文字mは、条項1に記載の通りである)。
30)下付き文字mが1であり、L1が存在しない、条項28又は29記載の化合物又はその医薬と
して許容し得る塩。
31)下付き文字mが1であり、L1が、-C(=O)-又は-SO2-である、条項28又は29記載の化合物
又はその医薬として許容し得る塩。
32)下付き文字mが1であり、W1がC1-4アルキレンである、条項28〜31のいずれか一項記載
の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33)下付き文字mが1であり、L1が上で定義されている通りであり、W1が、-CH2-、-CH2-CH2
-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である、条項32記載の化合物又はその
医薬として許容し得る塩。
34)下付き文字mが0である、条項28又は29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
。
35) L2が存在しない、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩。
36) L2が-O-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩。
37) L2が-C(=O)-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
38) L2が、-C(=O)O-又は-OC(=O)-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はそ
の医薬として許容し得る塩。
39) L2が-C(=O)-C(=O)NRa-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
40) RaがHである、条項39記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41) L2が-NRb-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
42) RbがHである、条項41記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43) L2が-C(=O)NRc-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
44) Rcが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項41記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
45) L2が-NRdC(=O)-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
46) Rdが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項45記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
47) L2が-SO2-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
48) L2が-SO2NRe-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
49) Reが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項48記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
50) L2が-NRfSO2-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
51) Rfが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項50記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
52) G1が、H又はCNである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
53) G1がC1-4アルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
54) G1が、-CH3又は-CH2-CH3である、条項53記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
55) G1が、-CN、OH、ハロ、又はフェニルで置換されたC1-4アルキルである、条項28〜51
のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56) G1が、-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH、又は-CH2-Phである、条項55記載の化合物
又はその医薬として許容し得る塩。
57) G1がC3-7シクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
58) G1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルである
、条項57記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59) G1が、-NH2で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載
の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60) G1が、その各々が-NH2で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプ
ロピル、又はシクロヘキシルである、条項59記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
61) G1が、1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原
子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルケニルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
62) G1が、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピ
ラニル、又はジヒドロチオピラニルである、条項61記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
63) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜10員単環
式、二環式、又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記
載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64) G1が、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は
2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンである、条項63記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩。
65) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個
の独立に選択されるR9で置換された、4〜10員単環式、二環式、又はスピロ環式ヘテロシ
クロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し
得る塩。
66) G1が、その各々が1個又は2個の独立に選択されるR9で置換されている、オキセタニル
、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]
ヘプタンである、条項65記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67) R9がオキソである、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68) R9がR10であり、R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、条項65又は66記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
69) R9がR10であり、R10が、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、-CH2-フェニルから選
択される、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70) R9がR10であり、R10が、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される、条項65
又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71) R9がR10であり、R10が、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される、条項
65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72)各々のR9がR10であり、R10が、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3である、条項65又は
66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73)各々のRgが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項72記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
74) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテ
ロアリールである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得
る塩。
75) G1が、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル
、又はピリミジルである、条項74記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個
の独立に選択されるR10で置換された、5〜6員ヘテロアリールである、条項28〜51のいず
れか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77) G1が、その各々が1個又は2個の独立に選択されるR10で置換されている、フラニル、
チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジルであ
る、条項76記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78) R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、条項77記載の化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
79) R10が、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニルから選択される、
条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80) R10が、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される、条項77記載の化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
81) R10が、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される、条項77記載の化合物
又はその医薬として許容し得る塩。
82)各々のR10が、-NRgC(=O)CH3、又は-NRgC(=O)CH2CH3である、条項77記載の化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
83)各々のRgが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項82記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
84)式Va、Vb、Vc、又はVdによるものである、条項1記載の化合物:
Figure 2018135350
 (式中、R6a、R6b、W1、及びG1は、条項1に記載のものである。)
85) W1がC1-4アルキレンである、条項84記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86) W1が、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である、
条項85記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87)式VIa、VIb、VIc、又はVIdによるものである、条項1記載の化合物:
Figure 2018135350
 (式中、R6a、R6b、及びG1は、条項1に記載のものである。)
88) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロ
シクロアルキルである、条項84〜87のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
89) G1が、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルで
ある、条項88記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロ
シクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、1個又は2個の独立に選択されるR9基
で置換されている、条項84〜87のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得
る塩。
91) G1が、その各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニ
ル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項90記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
92) R9がオキソである、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93) R9がR10であり、R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、条項90又は91記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
94) R9がR10であり、R10が、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニルか
ら選択される、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95) R9がR10であり、R10が、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される、条項90
又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96) R9がR10であり、R10が、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される、条項
90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97) R9がR10であり、R10が、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3である、条項90又は91記
載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98) 各々のRgが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項90又は91記載の化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
99) R6aが、H、-CH3、又はFであり、R6bがHである、条項1〜98のいずれか一項記載の化合
物又はその医薬として許容し得る塩。
100) R6aがCH3であり、R6bがHである、条項1〜98のいずれか一項記載の化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
101) R6aがHであり、R6bが、H、-CH3、又はFである、条項1〜98のいずれか一項記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
102) R6a及びR6bがHである、条項1〜98のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
103)表IIIの化合物から選択される、化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104) 2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラ
ジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオ
ロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリルである、化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
105)医薬として許容し得る担体及び医薬有効量の条項1〜104のいずれか一項記載の化合物
を含む医薬組成物。
106)さらなる治療剤を含む、条項105記載の医薬組成物。
107)医薬において使用される、条項1〜104のいずれか一項記載の化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩、又は条項105もしくは106記載の医薬組成物。
108)線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変
性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療において使用さ
れる、条項1〜104のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又
は条項105もしくは106記載の医薬組成物。
109)特発性肺線維症の治療において使用される、条項1〜104のいずれか一項記載の化合物
もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項105もしくは106記載の医薬組成物。
110)さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項108又は109記載の化合物もしくはそ
の医薬として許容し得る塩又は医薬組成物の使用。
111)線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変
性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患から選択される疾患又
は疾病の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を達成するのに十分な量の、条項1
〜104のいずれか一項記載の化合物、又は条項105もしくは106のいずれか一項記載の医薬
組成物を投与することを含む、前記方法。
112)特発性肺線維症から選択される疾患又は疾病の治療又は予防方法であって、該治療又
は予防を達成するのに十分な量の、条項1〜104のいずれか一項記載の化合物、又は条項10
5もしくは106のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
113)前記化合物又は前記医薬組成物がさらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項11
1又は112記載の方法。
114)前記さらなる治療剤が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾
患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾
患の治療のためのものである、条項106記載の医薬組成物、又は条項110記載の使用、又は
条項113記載の方法。
115)前記さらなる治療剤が特発性肺線維症の治療のためのものである、条項106記載の医
薬組成物、又は条項110記載の使用、又は条項113記載の方法。
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される
。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、少なくとも1つの式Iによる本
発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で
投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択
された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答
、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔
内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発
明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、
軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取る
ことができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするた
めに単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の
単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、
ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の
活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定
されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが
挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、微量成分(
約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又
は担体及び所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色料、香料などを含む
好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分
:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、
例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、もし
くはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例
えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着
香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質
の本発明の化合物を含むことができる。
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝
生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。前述のように、そのような組成物中の式Iによ
る本発明の活性化合物は、通常、微量成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残
りは、注射用担体などである。
経皮組成物は、通常、活性成分(複数可)を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは
、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15
重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤とし
て製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤の
どちらかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤ととも
にクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり
、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を増進する追加成分を含む。全てのそ
のような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、
貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のどちらかのパッチ剤を用いて達成す
ることができる。
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表
的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技術などは、引用により本明細書中に組み
込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第17版, 198
5, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
本発明の化合物は、持続放出形態で又は持続放出薬物送達系から投与することもできる
。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical
Sciences)に見出すことができる。
以下の製剤例は、本発明に従って調製し得る代表的な医薬組成物を例示したものである
。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で
混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することが
できる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性
化合物)に成形することができる。
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合
することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明
の活性化合物)中に充填することができる。
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合
することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに
通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロース
ナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)
、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しな
がら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じ
させることができる。
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で
混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することが
できる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)
に成形することができる。
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃
度まで溶解又は懸濁させることができる。
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ
、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.2
5g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコ
ール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌すること
ができる。
(治療方法)
一実施態様において、本発明は、医薬に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物
を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、線維症、増殖性疾患
、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、
及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の予防及び/又は治療に使用される本発明の化合
物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、
呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関
連する疾患の予防及び/又は治療に使用される医薬の製造に使用される本発明の化合物又
は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提
供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自
己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な
血管新生に関連する疾患の治療剤である。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己
免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血
管新生に関連する疾患に罹患した哺乳動物の予防及び/又は治療方法であって、該疾病の
治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物
の投与を含む、方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療に使用される本発明の化
合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、線維症
は、特発性肺線維症(IPF)、嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症
及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫
性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス
細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、
結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患)、放射線誘導性線維
症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、慢性喘息、珪肺
症、アスベスト誘導性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、腎線維症、尿細管間質線維
症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、アルポート、腸線維症、
肝線維症、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、毒物/薬物誘導性肝線維症、ヘモクロマ
トーシス、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染誘導
性肝線維症、ウイルス誘導性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、角膜瘢痕化、肥厚性瘢痕化
、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、全身性硬化症、脊髄損傷/
線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉
芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性から選択される。より特に、線維症は、特発
性肺線維症(IPF)である。
別の実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療に使用される医薬の製
造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の
実施態様において、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性
線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびま
ん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タ
ンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキ
ー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺
疾患)、放射線誘導性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、ブレオマイシン誘導性
肺線維症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、
腎線維症、尿細管間質線維症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧
、アルポート、腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、毒物/薬物誘
導性肝線維症、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発
性胆汁性肝硬変、感染誘導性肝線維症、ウイルス誘導性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、
角膜瘢痕化、肥厚性瘢痕化、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、
全身性硬化症、脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、
動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性から選択される。
より特に、線維症は、特発性肺線維症(IPF)である。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、線維症に罹患した哺乳動物の予防及び/
又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1以
上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様におい
て、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘
導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾
患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ラン
ゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラッ
ク症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患)、放射線
誘導性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、慢性
喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、腎線維症、尿細
管間質線維症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、アルポート、
腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、毒物/薬物誘導性肝線維症、
ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変
、感染誘導性肝線維症、ウイルス誘導性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、角膜瘢痕化、肥
厚性瘢痕化、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、全身性硬化症、
脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウ
ェゲナー肉芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性から選択される。より特に、線維
症は、特発性肺線維症(IPF)である。
本方法の特定のレジメンは、線維症に苦しむ対象に、該対象における線維症のレベルを
低下させ、好ましくは、該線維症の原因となる過程を終結させるのに十分な時間、有効量
の式Iによる本発明の化合物を投与することを含む。本方法の特別な実施態様は、特発性
肺線維症の発症に苦しむ対象患者に、該患者の特発性肺線維症を軽減又は予防し、好まし
くは、該特発性肺線維症の原因となる過程を終結させるのに十分な時間、有効量の式Iに
よる本発明の化合物を投与することを含む。
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療に使用される本発明
の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増
殖性疾患は、癌、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬から選択される。
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療に使用される医薬
の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特
定の実施態様において、増殖性疾患は、癌、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬から選択さ
れる。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患した哺乳動物の予防及
び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1
以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様にお
いて、増殖性疾患は、癌、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬から選択される。
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療に使用される本発明
の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、炎
症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性
閉塞性肺疾患(COPD)、並びに炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)から選
択される。より特に、炎症性疾患は、関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)から選択
される。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療に使用される医薬
の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特
定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道
疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、並びに炎症性腸疾患(例えば、クローン
病及び潰瘍性大腸炎)から選択される。より特に、炎症性疾患は、関節リウマチ及び慢性
閉塞性肺疾患(COPD)から選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患した哺乳動物の予防及
び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1
以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様にお
いて、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘
息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、並びに炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸
炎)から選択される。より特に、炎症性疾患は、関節リウマチ及び慢性閉塞性肺疾患(COPD
)から選択される。
一実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療に使用される本発
明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、
自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、小児喘息(in
fantily asthma))、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過剰応答)、
気管支喘息を含む気管支炎、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ルー
プス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型
糖尿病及びそれに付随する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本
甲状腺炎及び自己免疫甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾
患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側
索硬化症から選択される。特に、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身エリテマトーデス、
I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療に使用される医
薬の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘
息、塵埃喘息、小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過剰
応答)、気管支喘息を含む気管支炎、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス
、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患
、I型糖尿病及びそれに付随する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(
橋本甲状腺炎及び自己免疫甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性
腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮
性側索硬化症から選択される。特に、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身エリテマトーデ
ス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患した哺乳動物の予防
及び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又
は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様
において、自己免疫疾患は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、
小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過剰応答)、気管支
喘息を含む気管支炎、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎
炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病
及びそれに付随する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺
炎及び自己免疫甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹様皮膚炎、炎症性腸疾患(例え
ば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化
症から選択される。特に、自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖
尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
一実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療に使用される本発明
の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、呼
吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性
(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息
、アスピリン感受性喘息、運動誘導性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息、成人発
症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性
鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高
血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、及び嚢胞性線維症、並びに低酸素症から選
択される。
別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療に使用される医薬
の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特
定の実施態様において、呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外
因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間
喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘導性喘息、等炭酸ガス性過
換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節
性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を
含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、及び嚢胞性線
維症、並びに低酸素症から選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患した哺乳動物の予防及
び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1
以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様にお
いて、呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレ
ルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘
導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘導性喘息、等炭酸ガス性過換気、小児発症喘息
、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレ
ルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾
患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、及び嚢胞性線維症、並びに低酸素
症から選択される。
一実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療に使用される本発明
の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、心
血管疾患は、不整脈(心房性又は心室性又は両方)、アテローム性動脈硬化症及びその後遺
症、アンギナ、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血管動脈瘤、血管炎、卒中、
四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患、脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは
組織の虚血後の再灌流傷害、内毒素性ショック、手術ショック、又は外傷性ショック、高
血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮(片頭痛を伴うものを含む)、
血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全から選択される。
別の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療に使用される医薬
の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特
定の実施態様において、心血管疾患は、不整脈(心房性又は心室性又は両方)、アテローム
性動脈硬化症及びその後遺症、アンギナ、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血
管動脈瘤、血管炎、卒中、四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患、脳、心臓、腎
臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害、内毒素性ショック、手術ショック
、又は外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮(
片頭痛を伴うものを含む)、血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全
から選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、心血管疾患に罹患した哺乳動物の予防及
び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1
以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様にお
いて、心血管疾患は、不整脈(心房性又は心室性又は両方)、アテローム性動脈硬化症及び
その後遺症、アンギナ、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓又は血管動脈瘤、血管炎
、卒中、四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患、脳、心臓、腎臓、又は他の器官
もしくは組織の虚血後の再灌流傷害、内毒素性ショック、手術ショック、又は外傷性ショ
ック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管収縮(片頭痛を伴うもの
を含む)、血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全から選択される。
一実施態様において、本発明は、神経変性疾患の予防及び/又は治療に使用される本発
明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、
神経変性疾患は、アルツハイマー病及び他の認知症、脳癌、退行性神経疾患、脳炎、てん
かん、遺伝的脳障害、頭部及び脳の形成異常、水頭症、卒中、パーキンソン病、多発性硬
化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS又はルーゲーリック病)、ハンチントン病、並びにプリオ
ン病から選択される。
別の実施態様において、本発明は、神経変性疾患の予防及び/又は治療に使用される医
薬の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病及び他の認知症、脳癌、退
行性神経疾患、脳炎、てんかん、遺伝的脳障害、頭部及び脳の形成異常、水頭症、卒中、
パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS又はルーゲーリック病)、ハン
チントン病、並びにプリオン病から選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、神経変性疾患に罹患した哺乳動物の予防
及び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又
は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様
において、神経変性疾患は、アルツハイマー病及び他の認知症、脳癌、退行性神経疾患、
脳炎、てんかん、遺伝的脳障害、頭部及び脳の形成異常、水頭症、卒中、パーキンソン病
、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS又はルーゲーリック病)、ハンチントン病、並
びにプリオン病から選択される。
一実施態様において、本発明は、皮膚科的障害の予防及び/又は治療に使用される本発
明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、
皮膚科的疾患は、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触
性皮膚炎、湿疹、掻痒症、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕化、肥厚性瘢痕化、ケ
ロイド、川崎病、酒さ、又はシェーグレン・ラルソン症候群から選択される。
別の実施態様において、本発明は、皮膚科的障害の予防及び/又は治療に使用される医
薬の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施態様において、皮膚科的疾患は、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、
乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、掻痒症、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、
瘢痕化、肥厚性瘢痕化、ケロイド、川崎病、酒さ、又はシェーグレン・ラルソン症候群か
ら選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、皮膚科的障害に罹患した哺乳動物の予防
及び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又
は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様
において、皮膚科的疾患は、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮
膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、掻痒症、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕化、肥厚性
瘢痕化、ケロイド、川崎病、酒さ、又はシェーグレン・ラルソン症候群から選択される。
一実施態様において、本発明は、異常な血管新生に関連する疾患の予防及び/又は治療
に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実
施態様において、異常な血管新生に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧、
腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、糖
尿病性網膜症、及び多形神経膠芽腫(glioblastoma multiforma)から選択される。
別の実施態様において、本発明は、異常な血管新生に関連する疾患の予防及び/又は治
療に使用される医薬の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組
成物を提供する。特定の実施態様において、異常な血管新生に関連する疾患は、アテロー
ム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性症、脈絡膜血
管新生、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、及び多形神経膠芽腫から選択される。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、異常な血管新生に関連する疾患に罹患し
た哺乳動物の予防及び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の
本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する
。特定の実施態様において、異常な血管新生に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化症
、高血圧、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血
管新生、糖尿病性網膜症、及び多形神経膠芽腫から選択される。
注射用量レベルは、約1〜約120時間、特に、24〜96時間全て、約0.1mg/kg/時〜少なく
とも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約
10mg/kg又はそれよりも多くの予充填ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、4
0〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
変性状態などの長期状態の予防及び/又は治療について、治療用レジメンは、通常、数
カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投
与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1〜
2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或い
は、長期持続作用型薬物について、経口投与の場合、1週間おき、1週間に1回、及び1日に
1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日おき、より特には、1〜1
0日おき、さらにより特には、1〜7日おき、最も特には、1〜3日おきであることができる
。
これらの投与様式を用いて、各々の用量は、特定の用量を、各々約10〜約500mg、特に
、約30〜約250mg提供することにより、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供する。
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベ
ルを提供するように選択される。
疾患の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾患を発症するリス
クのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投
与される。特定の疾患を発症するリスクのある患者には、通常、該疾患の家族歴を有する
者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾患を特に発症しやすいことが確
認されている者が含まれる。
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしく
は同様の治療活性を示し、かつそのような併用投与に安全かつ有効であることが明らかに
されている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる
。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、顕著に
より少ない用量の各々を使用し、それにより、認められる副作用を低下させることが可能
になる。
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬と
して投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさら
に含む。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のため
の別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン
、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミ
ド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OK
T3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプ
ロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/
又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド
性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定するものではないが、メト
トレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナト
リウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシ
チニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(
例えば、限定するものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリブマブ、
リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別
の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、限定されないが:メトトレキセート、ロイ
コボリン(leukovorin)、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホス
ファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲ
ストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、Herce
ptin(商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、lressa(登録商
標)、Tarceva(商標)、Erbitux(商標))、VEGF阻害剤(例えば、Avastin(商標))、プロテア
ソーム阻害剤(例えば、Velcade(商標))、Glivec(登録商標)、及びhsp90阻害剤(例えば、1
7-AAG)が挙げられる。さらに、式Iによる本発明の化合物は、限定されないが、放射線療
法又は外科手術を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様
において、増殖性障害は、癌、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための
別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例
えば、プリン類似体)、アルキル化剤,(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスフ
ァミド)、ニトロソ尿素、本発明の白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレ
キセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチ
ノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイ
シン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登
録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシ
ン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、イン
フリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリブマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモ
ド、並びにミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、移植片拒絶反応の治療及び/又は予防のため
の別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:カルシニューリン阻害剤(例えば、シク
ロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)
、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、コルチコステロイド(例えば
、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体
抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細
胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられるが、これらに限定されな
い。
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び
/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容
体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロ
ール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)
、グルココルチコイド(経口又は吸収)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロー
ル、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステ
ロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブ
デソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカ
スト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモ
グリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒス
タミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並び
に血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラ
マゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療と組み合わせて投与するこ
とができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール
又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)
、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチル
プレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非
特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノ
ール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈内又は噴霧、例えば、グリコピロレー
ト、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン
、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン
、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のた
めの別の治療剤と共投与され;特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレド
ニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノ
ミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシク
ロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリブマブ、リツ
キシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤
と共投与され、特定の薬剤としては:ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(Benlysta))、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、例えば、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキ
シクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホ
スファミド及びミコフェノール酸、免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎
症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド
(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)、並びにフェンタニ
ルデュラゲシック経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療
剤と共投与され、特定の薬剤としては:コールタール、ジトラノール(アントラリン)、デ
スオキシメタゾン(Topicort(商標))などのコルチコステロイド、フルオシノニド、ビタミ
ンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナー
ト、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴溶液、保湿剤、薬用クリーム、及び軟膏剤
などの局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒ
ドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タ
クロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はAmevive(商標)、Enbrel(商標)、H
umira(商標)、Remicade(商標)、Raptiva(商標)、及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮
断薬)などの生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物
は、限定されないが、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン長波長紫外線療法(PUVA
))を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のため
の別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、
ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例え
ば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、
テオフィリン、又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)
、抗コリン剤、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。
当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメン
の一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2以上の薬剤は、単一の製剤中で
、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須では
ない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。
(化学的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から
調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間
、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプ
ロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用
される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって
、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるの
を防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護
基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である
(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献; 1991)。
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物及び比較例の調製
に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、
公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製されることができる。
全ての試薬は商用等級であり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受
け取った状態で使用された。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用
された。別途規定されない限り、試薬等級溶媒が他の全ての場合に使用された。カラムク
ロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)上で実施された。薄層クロマトグラフィ
ーは、予めコーティングされたシリカゲルF-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施された
。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMRスペクトロメータ(400MHz)又はBruker Advan
ce 300 NMRスペクトロメータ(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は
、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、
CHCl3(δ7.27)と比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、
三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる
。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ
又はWaters Acquity PDA検出器及びSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCで得られ
た。使用されたカラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mmカラム又はAcquity UPL
C BEH C18 1.7μm 2.1×50mmカラムを備えたUPLC BEH C18 1.7μm 2.1×5mm VanGuardプ
レカラム。全ての方法でMeCN/H2O勾配が使用されている。MeCN及びH2Oは、0.1％ギ酸又は
NH3(10mM)のどちらかを含有する。使用されたLC-MSカラム: Waters XBridge Prep OBD C1
8 5μm 30mmID×100mmL(分取カラム)及びWaters XBridge BEH C18 5μm 4.6mmID×100mmL
(分析カラム)。全ての方法でMeOH/H2O勾配又はMeCN/H2O勾配のどちらかが使用されている
。MeOH、MeCN、及びH2Oは、0.1％ギ酸又は0.1％ジエチルアミンのどちらかを含有する。
マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施された。Celpure(登録商標) P65は、
市販品の濾過補助器具(cas番号61790-53-2)である。
実験の節で使用される略語のリスト:
Figure 2018135350
Figure 2018135350
(本発明の化合物の合成的製造)
(実施例1.一般的な合成方法)
(1.1.合成方法の概略)
Figure 2018135350
 Ryが、ハロ、NO2、又は-C(=O)Oアルキルである場合、RZは、R5、又は任意に置換された、
アルキル、アルケニル、もしくはカルボニル基である。
(工程i:方法A)
(工程ii:以下の方法のうちの1つからなる)
B1(2段階):イソニトリル試薬を用い、その後、HCOOHと反応させる経路
B2(2段階): KCNを用い、その後、HCOOHと反応させる経路
(工程iii:以下の方法のうちの1つからなる)
C1: DMF中でNaHを塩基として用いるアルキル化
C2:アセトン中でK2CO3を塩基として用いるアルキル化
(工程iv:以下の方法のうちの1つからなる)
D1:酸性条件下での脱ホルミル化
D2:塩基性条件下での脱ホルミル化
(工程v:以下の方法のうちの1つからなる)
E1(2段階):チオウレアの形成、その後、チアゾール誘導体を生じさせる環化
E2:芳香族又はヘテロ芳香族求核置換
E3(3段階):チオウレアの形成、メチル化、その後、オキサジアゾール誘導体を生じさせ
る環化
C1: NaH、DMF
(工程vi:以下の方法のうちの1つ又はいくつかからなる)
F1:ブッフバルトカップリング
F2:鈴木カップリング
F3:根岸カップリング
F4:銅媒介カップリング
F5:Boc脱保護
F6:遷移金属触媒の存在下での(H2)による還元
F7:Boc保護
F8:アルキル化
F9a及びF9b:アミド結合形成反応
F10:還元アミノ化
F11:スルホニル化
F12a及びF12b:求核置換
F13:鹸化
F14:ヒドロキシメチル基の導入
F15:トリフルオロアセチル基の導入
F16a及びF16b:ハロゲン化
F17:銅媒介シアノ化
F18:リチウムボロヒドリドによる還元
F19:オキサゾリンの合成
(工程vii:方法Dのうちの1つからなる)
(工程viii:方法E又は方法Hのうちの1つからなる)
(工程ix:方法Cのうちの1つからなる)
(工程x:方法Fのうちの1つ又はいくつかからなる)
(工程xi:方法Dのうちの1つからなる)
(工程xii:方法E及びFのうちの1つまたはいくつかからなる)
E1(2段階):チオウレアの形成、その後、チアゾール誘導体を生じさせる環化
E4:ブッフバルトカップリング
E5(2段階):SNAr、その後、鈴木カップリング
(工程xiii:方法Fのうちの1つまたはいくつかからなる)
(1.2.一般的方法)
(1.2.1.一般的方法A:中間体Gen-1の合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下、0℃のアミノ-ピリジン誘導体(1当量)のMeCN溶液に、NBS(0.5当量)を添加
する。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、0℃に冷却し、その後、追加のNBS(0.5
当量)を入れる。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、EtOAcに希釈する。有機層を
飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をDCM
に希釈し、1M NaOH溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮すると、中間体Gen-1が得られる。
(1.2.2.中間体Gen-1-a: 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロピリジンの例示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下、0℃の2-アミノ-3-フルオロ-ピリジン(9.4g、83.1mmol、1当量)のMeCN(470
mL)溶液に、NBS(7.4g、41.5mmol、0.5当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し
、その後、0℃に冷却し、その後、追加のNBS(7.39g、41.5mmol、0.5当量)を入れた。反応
混合物を室温で1時間撹拌し、その後、EtOAcに希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCMに希釈し、1N NaOH溶液
で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体Gen-1-
a(2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロピリジン)が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 190(79Br)、192(81Br); m/z MW(観測値): 191(79Br M+1)、193(81
Br M+1)
(1.2.3.一般的方法B1及びB2:中間体Gen-2の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.3.1.一般的方法B1)
Figure 2018135350
 (工程i))
アルゴン下のアミノ-ピリジン誘導体Gen-1(1当量)のnBuOH溶液に、アルデヒドRzCHO(2.
5当量)、MgCl2(0.04当量)、及び1,1,3,3-テトラメチルブチルイソシアニド(1.15当量)を
順次添加する。反応混合物を130℃で3.5時間加熱し、その後、真空中で濃縮する。残渣を
ヘプタンと水に分配し、15分間撹拌し、Celpure(登録商標) P65で濾過する。その後、得
られた固体をDCMで溶解させ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想
されたアミンが得られる。
(工程ii))
上で調製された化合物(1当量)のギ酸溶液を80℃で1時間加熱する。反応混合物を真空中
で濃縮する。その後、残渣をEt2O中で粉砕する。形成された沈殿物を濾過し、すすぎ、乾
燥させると、中間体Gen-2が得られる。
(1.2.3.2.中間体Gen-2-a: N-(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-
3-イル)-ホルムアミドの例示的合成)
Figure 2018135350
 (工程i))
アルゴン下の2-アミノ-3-フルオロ-4-ブロモ-ピリジン(Gen-1-a)(2g、10.5mmol、1当量
)のnBuOH(12mL)溶液に、プロピオンアルデヒド(1.9mL、26.2mmol、2.5当量)、MgCl2(40mg
、0.42mmol、0.04当量)、及び1,1,3,3-テトラメチルブチルイソシアニド(2.1mL、12mmol
、1.15当量)を順次添加した。反応混合物を130℃で3.5時間加熱し、その後、真空中で濃
縮した。
残渣をヘプタン(10mL)と水(20mL)に分配し、15分間撹拌し、Celpure(登録商標) P65で
濾過した。その後、得られた固体をDCMで溶解させ、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮すると、対応するアミンが得られた。濾液をDCMでさらに抽出し、合わせた有機層
を、水、1M NaOH溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮すると、第二のバッチの予想されたアミンが得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 369(79Br)、371(81Br); m/z MW(観測値): 370(79Br M+1)、372(81
Br M+1)
(工程ii))
アミン(2.9g、7.83mmol、1当量)のギ酸(23mL)溶液を80℃で1時間加熱した。その後、反
応混合物を真空中で濃縮した。残渣をトルエン中で粉砕し、2回蒸発させた。得られた固
体をEt2O中に取り、45分間撹拌し、その後、濾過し、すすぎ、乾燥させると、中間体Gen-
2-aが得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 285(79Br)、287(81Br); m/z MW(観測値): 286(79Br M+1)、288(81
Br M+1)
(1.2.3.3.一般的方法B2)
Figure 2018135350
 (工程i))
アミノ-ピリジン誘導体Gen-1(1当量)のトルエン懸濁液に、アルデヒドRzCHO(1当量)及
びベンゾトリアゾール(1当量)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。追加のアルデ
ヒド試薬(0.06当量)及びベンゾトリアゾール(0.06当量)を添加する。4時間撹拌した後、
シアン化カリウム(1.2当量)、次いで、EtOHを添加する。反応混合物を室温で5日間撹拌す
る。その後、粗生成物混合物を3 M NaOH溶液でクエンチする。溶媒を真空中で慎重に蒸発
させる。残渣を水及びEtOAcで希釈する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及
びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物混合物をEtOHに
溶解させ、0℃の塩化アセチル(2.1当量)のEtOH溶液に慎重に添加する。得られた反応混合
物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾固させると、対応するイミダゾ[1,2-a]ピリジン-
3-イルアミンが塩酸塩として得られる。
(工程ii))
上で調製されたイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン塩酸塩(1当量)のギ酸溶液を90
℃で2時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を水に溶解させる。混合物を、pH
8〜9に達するまで、飽和NaHCO3溶液で慎重に塩基性化する。形成された固体を濾過し、水
及びDIPEで洗浄し、乾燥させると、中間体Gen-2が得られる。
(1.2.3.4.中間体Gen-2-d: N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-ホルムアミドの例示的合成)
Figure 2018135350
 (工程i))
使用前に飽和NaHCO3溶液で前洗浄した、窒素下の2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン
(420g、2.24mol、1当量)の1.5Lのトルエン懸濁液に、プロピオンアルデヒド(248mL、3.36
mol、1.5当量)及び1H-ベンゾトリアゾール(281g、2.36mol、1.05当量)を添加した。得ら
れた混合物を室温で4時間撹拌した後、3.5LのEtOH及びシアン化カリウム(175g、2.70mol
、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩及び78℃で2時間さらに撹拌した。室温
に冷却した後、2.5M NaOH溶液(3L)を添加して、該混合物をクエンチした。
この実験を、同じ分量の試薬を用いて4つのバッチで実施し、その後、粗混合物をまと
めてプールし、真空中で濃縮した。残りの油状物をEtOAc(15L)で希釈し、2M NaOH溶液(2
×2L)で洗浄した。水層をEtOAc(2×1L)で2回抽出した。その後、合わせた有機層をNa2SO4
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をEtOH(2L)に溶解させ、塩化アセチ
ル(1L、14.0mol、1.6当量)のEtOH(6L)溶液に慎重に添加した。得られた反応混合物を室温
で一晩撹拌し、その後、濃縮乾固させた。残渣をDCM(7L)中で3日間粉砕し、形成された沈
殿物を回収し、DCM(2×500mL)で洗浄し、乾燥させると、6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミンが塩酸塩として得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 253(79Br)、255(81Br); m/z MW(観測値): 254(79Br M+1)、256(81
Br M+1)
(工程ii))
上で調製された6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン
塩酸塩(785g、2.70mol、1当量)のギ酸(713mL、18.9mol、7当量)懸濁液を80℃で2時間加熱
した。粗混合物を真空中で低容量(約400mL)になるまで濃縮した。残渣を水(1L)及び3M Na
OH(2L)溶液に入れ、泡立ちが止み、pHが8〜9に達するまで、飽和NaHCO3溶液でさらに塩基
性化した。1時間均一化した後、沈殿物を濾過し、水(2×300mL)で洗浄した。トルエンとM
eOHの3:1混合物(4L)への溶解と、その後の真空中での濃縮により、精製を達成した。200m
LのMeOHと5LのDIPEの混合物中での残渣の粉砕、デカンテーション、及び得られた懸濁液
の濾過により、N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ホルム
アミド(中間体Gen-2-d)が得られた。
回転異性体A:
Figure 2018135350
回転異性体B:
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 281(79Br)、283(81Br); m/z MW(観測値): 282(79Br M+1)、284(81
Br M+1)
(1.2.4.一般的方法C1及びC2:中間体Gen-3の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.4.1.一般的方法C1)
Figure 2018135350
 イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のDMF溶液に、NaH(1.5当量)を少
しずつ、その後、ヨウ化アルキル(1.4当量)を添加する。反応混合物を1時間撹拌し、その
後、水でクエンチし、EtOAcで希釈する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及
びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をDIPEで粉砕する。固
体を濾過し、DIPEですすぎ、乾燥させると、予想された中間体が得られる。
(1.2.4.2.中間体Gen3-b: N-(6-ブロモ-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メ
チルホルムアミドの例示的合成)
Figure 2018135350
 NaH(60％油中懸濁液、151g、3.76mol、1.5当量)を、室温で30分間かけて、中間体Gen-2
-b(673g、2.51mol、1当量)のDMF(6L)溶液に少しずつ添加した。添加の間、内部温度が35
℃に上昇したので、反応混合物をすぐに15℃に冷却した。ヨウ化メチル(502g、3.53mol、
1.4当量)を1時間かけて滴加した。反応混合物を20℃未満に維持し、1時間撹拌し、その後
、水(220mL)でクエンチした。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水(3L)及びEtOAc(4L)で
希釈した。水層をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×3L)及びブライン(1.
5L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をDIPE(2L)で粉砕した。固体
を濾過し、DIPE(2×1L)ですすぎ、乾燥させると、中間体Gen3-bが得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 281(79Br)、283(81Br); m/z MW(観測値): 284(81Br M+1)
(1.2.4.3.一般的方法C2)
Figure 2018135350
 イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のアセトン懸濁液に、炭酸カリ
ウム(3当量)及びヨウ化アルキル(1.5当量〜1.9当量)を添加する。反応混合物を室温と還
流温度の間に含まれる温度で撹拌する。一晩還流させた後、反応が終了していない場合、
追加のヨウ化アルキル(0.07当量)を入れ、1時間撹拌し続ける。反応混合物を濾過し、ア
セトン及びDCMで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をDCMと水に分配する。水層をDC
Mでさらに抽出する。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮する。固体を、室温で1時間、Et2Oで粉砕し、濾過除去し、乾燥
させると、予想された中間体が得られる。
(1.2.4.4.中間体Gen-3-e: N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-N-メチルホルムアミドの例示的合成)
Figure 2018135350
 ホルムアミドGen-2-d(720g、2.55mol、1当量)の5Lのアセトン懸濁液に、炭酸カリウム(
1kg、7.66mol、3当量)及びヨウ化メチル(700g、4.93mol、1.9当量)を添加した。反応混合
物を40℃に一晩加熱した。その後、追加のヨウ化メチル(25g、0.18mol、0.07当量)を入れ
、40℃で1時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、アセトン(2×300mL)及びDCM(2×300m
L)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をDCM(3L)と水(1L)に分配した。水層をDCMで
さらに抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。固体を、室温で1時間、Et2O(1L)で粉砕し、濾過除去し、乾燥
させると、中間体Gen-3-eが得られた。
回転異性体A(多い):
Figure 2018135350
回転異性体B(少ない):
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 295(79Br)、297(81Br); m/z MW(観測値): 296(79Br M+1)、298(81
Br M+1)
(1.2.5.一般的方法D1及びD2:中間体Gen-4の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.5.1.一般的方法D1)
Figure 2018135350
 4M HClのジオキサン溶液又は1.25M HClのMeOH(9当量)溶液を、イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-3-イルホルムアミド誘導体(1当量)のMeOH溶液に添加する。反応混合物を室温で撹拌す
るか、又は3時間還流させる。追加の4M HCl溶液(1.5当量)を添加し、反応が終了するまで
撹拌し続ける。その後、反応混合物を真空中で濃縮すると、予想された中間体が得られる
。
(1.2.5.2.中間体Gen-4-d:(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イ
ル)-メチル-アミンの例示的合成)
Figure 2018135350
 中間体Gen-3-e(80g、270mmol、1当量)を1.25M HClのMeOH(540mL、2.5当量)溶液に溶解
させ、得られた混合物を一晩還流させた。270mLの1.25M HClのMeOH溶液を添加し、一晩加
熱し続けた。48時間後、さらに70mLの1.25M HClのMeOH溶液を反応混合物に入れた。変換
が終了するまで、加熱を一晩維持した。その後、粗混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOA
c(300mL)と水(700mL)に分配した。pHが8〜9に達するまで、飽和NaHCO3溶液を添加した。
水層をEtOAc(2×300mL)で2回抽出した。その後、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体Gen-4-d(6-ブロモ-2-
エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミン)が遊離塩基として得
られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 267(79Br)、269(81Br); m/z MW(観測値): 268(79Br M+1)、270(81
Br M+1)
(1.2.5.3.一般的方法D2)
Figure 2018135350
 10M水性KOH溶液(15当量)を、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルホルムアミド誘導体(1当
量)のMeOH溶液に添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、ブラインでクエン
チし、MeOHを真空中で除去する。残りの水相をDCMで3回抽出する。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された中間体が
遊離塩基として得られる。
(1.2.5.4.中間体Gen-4-a:(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イル)-メチル-アミンの例示的合成)
Figure 2018135350
 10M水性KOH溶液(25mL、250mmol、15当量)を、イミダゾ-ピリジン中間体Gen-3-a(5g、16
.67mmol、1当量)の25mLのMeOH溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後
、ブラインでクエンチし、MeOHを真空中で除去した。残りの水相をDCMで3回抽出した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、
中間体Gen-4-aが遊離塩基として得られた。
LC-MS: MW(計算値): 271(79Br)、273(81Br); m/z(観測値): 272(79Br M+1)、274(81Br
M+1)
(1.2.6.一般的方法E1、E2、E3、及びC:中間体Gen-5の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.6.1.一般的方法E1)
Figure 2018135350
 (工程i))
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のDCM懸濁液に、TEA(4.5当量)を
添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、Fmoc-イソチオシアネート(1.3当量)を
添加する。得られた溶液を室温で3時間撹拌する。その後、ピペリジン(3.2当量)を入れ、
反応混合物を室温で一晩撹拌する。水を該溶液に添加し、層を分離する。水層をDCM/MeOH
で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。予想された生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー又は結晶化のいずれかによ
って得ると、対応するチオウレアが得られる。
(工程ii))
上で調製されたチオウレア(1当量)を、対応するブロモアセトフェノンGen-11又は市販
品(1.3当量)のEtOH溶液に添加する。反応混合物を還流しながら3時間撹拌し、その後、真
空中で濃縮する。粗生成物を熱いEtOAc中で粉砕し、30分間撹拌し、室温に冷却しておき
、濾過除去し、EtOAcですすぐと、予想された中間体Gen-5が得られる。
(1.2.6.2.中間体Gen-5-b:(6-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4-(4-
フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンの例示的合成)
Figure 2018135350
 (工程i))
中間体Gen-4-b(170g、520mmol、1当量)のDCM(3L)懸濁液に、トリエチルアミン(325mL、
2.34mol、4.5当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、Fmoc-イソチオシ
アネート(190g、676mmol、1.3当量)を添加した。形成された溶液を室温で3時間撹拌した
。ピペリジン(164mL、1.66mol、3.2当量)を該溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹
拌した。水(1.5L)を該溶液に添加し、層を分離した。水層をDCM/MeOHで抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をMeCNで粉
砕し、濾過し、MeCN及びEt2Oですすぐと、対応するチオウレアが得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 312(79Br)、314(81Br); m/z MW(観測値): 313(79Br M+1)、315(81
Br M+1)
(工程ii))
上で調製されたチオウレア(62.5g、180mmol、1当量)を、2-ブロモ-4'-フルオロアセト
フェノン(50.7g、233mmol、1.3当量)のEtOH(1.5L)溶液に添加した。反応混合物を還流さ
せながら3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗生成物を熱いEtOAc中で粉砕し、30
分間撹拌し、室温に冷却しておき、濾過除去し、EtOAcですすぐと、中間体Gen-5-bが得ら
れた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 430(79Br)、432(81Br); m/z MW(観測値): 431(79Br M+1)、433(81
Br M+1)
(1.2.6.3.一般的方法E2)
Figure 2018135350
 アルゴン下のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)及びハロゲノヘテ
ロアリール誘導体(1.2当量)のTHF溶液に、NaH(3当量)を添加する。反応混合物を90℃で一
晩加熱する。室温に冷却した後、水を添加して、混合物をゆっくりとクエンチし、その後
、EtOAcで希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及び
ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル
上でのクロマトグラフィー又は結晶化のいずれかによって精製すると、予想された中間体
が得られる。
(1.2.6.4.中間体Gen-5-t: 2-[(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリルの例示
的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下のアミンGen-4-d(4.4g、16.6mmol、1当量)のTHF(44mL)溶液に、NaH(油懸濁
液中60％、2.0g、50.0mmol、3当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を90℃で30分間加
熱し、その後、40℃に冷却した後、クロロチアゾールGen-12-a(4.74g、19.9mmol、1.2当
量)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を添加して、
混合物をゆっくりとクエンチし、その後、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtO
Acで抽出した。その後、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O中で粉砕し、濾過し、Et2O及びMeCNで洗浄した
。再結晶化をMeCN(180mL)中で行うと、中間体Gen-5-t(2-[(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾー
ル-5-カルボニトリル)が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 469(79Br)、471(81Br); m/z MW(観測値): 470(79Br M+1)、472(81
Br M+1)
(1.2.6.5.一般的方法E3)
Figure 2018135350
 (工程i))
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のDCM懸濁液に、TEA(4.5当量)を
添加する。混合物を溶解するまで室温で撹拌し、その後、Fmoc-イソチオシアネート(2.2
当量)を添加する。得られた溶液を室温で一晩撹拌する。その後、ピペリジン(5当量)を入
れ、反応混合物を室温で4時間撹拌する。水を該溶液に添加し、層を分離する。水層をDCM
で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮す
ると、予想されたチオウレアが得られる。
(工程ii))
上で調製されたチオウレア(1当量)をアセトン及びMeOHに溶解させ、NaHCO3(1当量)及び
MeI(6当量)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌する。その後、該反応混合物を室温
で2日間にわたって撹拌する。その後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCMとMeOH
の混合物に溶解させる。固体を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル
上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜90/10で溶出)により精製すると、予想され
たメチルチオウレアが得られる。
(工程iii))
TEA(3当量)を、上で調製されたメチルチオウレア(1当量)のEtOH溶液に添加し、次いで
、アリールアミドオキシム誘導体(2当量)を添加し、その後、反応混合物を80℃で2日間に
わたって撹拌する。飽和NaHCO3溶液を添加して、反応混合物をクエンチし、DCMで3回抽出
する。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより精製すると、予想された中間体が得られる。
(1.2.6.6.中間体Gen-5-ae:(6-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[3-(4
-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-メチル-アミンの例示的合成)
Figure 2018135350
 (工程i))
Gen-4-bの塩酸塩(11.6g、35.5mmol、1当量)の250mLのDCM懸濁液に、TEA(20.49mL、147.
1mmol、4.5当量)を添加した。完全な溶解が生じるまで、混合物を室温で撹拌し、その後
、Fmoc-イソチオシアネート(21.95g、74.5mmol、2.2当量)を添加した。得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。その後、ピペリジン(17.52mL、177.0mmol、5当量)を入れ、反応混合
物を室温で4時間撹拌した。水を該溶液に添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、予想さ
れたチオウレアが得られた。
(工程ii))
上で調製されたチオウレア(500mg、1.59mmol、1当量)を150mLのアセトン及び30mLのMeO
Hに溶解させ、NaHCO3(134mg、1.59mmol、1当量)及びMeI(1.36g、9.58mmol、6当量)を添加
し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。その後、該反応混合物を室温で2日間にわたって
撹拌した。その後、該反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCMとMeOHの混合物(9/1)に溶
解させた。固体を濾過除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜90/10で溶出)により精製すると、予想されたメチルチオ
ウレアが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 326(79Br)、328(81Br); m/z(観測値): 327(79Br M+1)、329(81Br
M+1)
(工程iii))
TEA(0.383mL、2.75mmol、3当量)を、上で調製されたメチルチオウレア(300mg、0.917mm
ol、1当量)の10mLのEtOH溶液に添加し、次いで、4-フルオロベンゾアミドオキシム(283mg
、1.833mmol、2当量)を添加し、その後、反応混合物を80℃で2日間にわたって撹拌した。
飽和NaHCO3溶液(100mL)を添加して、該反応混合物をクエンチし、20mLのDCMで3回抽出し
た。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜95/5で溶出)により精製すると、中間体Gen-5-ae
が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 415(79Br)、417(81Br); m/z(観測値): 416(79Br M+1)、418(81Br
M+1)
(1.2.6.7.一般的方法C1)
Figure 2018135350
 中間体Gen-5は、先に記載された一般的方法C1に従って、中間体Gen-7から調製される。
(1.2.7.一般的方法F、E1、E4、及びE5:中間体Gen-10の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.7.1.一般的方法F1)
Figure 2018135350
 (1.2.7.1.1.一般的方法F1a)
アルゴン下の6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のトルエン
溶液に、対応するアミン(5当量)、ナトリウム tert-ブトキシド(2当量)、その後、配位子
(0.13当量)及びパラジウム触媒(0.1当量)を順次添加する。反応混合物を115℃で終了まで
加熱する。室温に冷却した後、粗生成物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、残渣をEtOAc
で洗浄し、その後、濾液を真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにより精製すると、予想された中間体が得られる。
(1.2.7.1.2.中間体Gen-10-i: 2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-3-イル)(メチル)アミノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリルの例
示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下の臭化物Gen-5-e(300mg、0.66mmol、1当量)のトルエン(6mL)溶液に、ピペラ
ジン(283mg、3.28mmol、5当量)、ナトリウム tert-ブトキシド(126mg、1.31mmol、2当量)
、その後、JohnPhos(26mg、0.085mmol、0.13当量)及びPd2(dba)3(60mg、0.065mmol、0.1
当量)を順次添加した。反応混合物を115℃で45分間加熱した。室温に冷却した後、粗生成
物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、その後、濾液を真空中で濃
縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH/MeOH中の7N NH3: 10
0/0/0〜100/8/1で溶出)により精製すると、中間体Gen-10-iが得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 461; m/z MW(観測値): 462(M+1)
(1.2.7.1.3.一般的方法F1b)
アルゴン下の6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のトルエン
溶液に、対応するアミン(1.1〜1.5当量)、ナトリウム tert-ブトキシド(1.18〜2当量)、
その後、JohnPhos、XantPhos、又はDavePhos(0.06〜0.1当量)及びPd2(dba)3(0.02〜0.05
当量)を順次添加する。反応混合物を115℃で終了まで加熱する。室温に冷却した後、粗生
成物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する
。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された中間体
が得られる。
(1.2.7.1.4. 4-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-ア
ミノ}-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下の中間体Gen-5-t(24.2g、51.5mmol、1当量)のトルエン溶液に、N-Bocピペラ
ジン(14.4g、77.3mmol、1.5当量)、ナトリウム tert-ブトキシド(9.9g、103mmol、2当量)
、JohnPhos(1.54g、5.15mmol、0.1当量)、及びPd2(dba)3(2.36g、2.58mmol、0.05当量)を
順次添加した。反応混合物を115℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、粗生成物をCelp
ure(登録商標) P65で濾過し、残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄した。有機層をブライン
でさらに洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc: 90/10〜20/80で溶出)により精製すると、
予想された生成物が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 575; m/z MW(観測値): 576(M+1)
(1.2.7.2.一般的方法F2)
Figure 2018135350
 アルゴン下の臭化物Gen-5-b(21.6g、45.1mmol、1当量)のジオキサン/水(300mL/75mL)混
合物溶液に、炭酸ナトリウム(14.3g、135mmol、3当量)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラ
メチル-1,3,2-ジオキサボロラン(dioxaborol an)-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-
カルボキシレート(18.1g、58.6mmol、1.3当量)、その後、Pd(PPh3)4(3.91g、3.38mmol、0
.075当量)を順次添加した。反応混合物を85℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、粗生
成物をClarcelで濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにより精製すると、予想された中間体が得られる。
(1.2.7.3. 4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミ
ノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-
ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下の臭化物Gen-5-b(21.6g、45.1mmol、1当量)のジオキサン/水(300mL/75mL)混
合物溶液に、炭酸ナトリウム(14.3g、135mmol、3当量)、対応するボロン酸エステル(18.1
g、58.6mmol、1.3当量)、その後、Pd(PPh3)4(3.91g、3.38mmol、0.075当量)を順次添加し
た。反応混合物を、85℃で3時間、終了まで加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物
を真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。そ
の後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。その後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜97/3で溶
出)により精製すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 533; m/z MW(観測値): 534(M+1)
(1.2.7.4.一般的方法F3)
Figure 2018135350
 アルゴン下の6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のDMA溶液
に、ヨウ化銅(0.25当量)、PdCl2dppf(0.1当量)、及び対応する有機亜鉛化合物(1.3当量)
のDMA溶液を順次添加する。反応混合物を80℃で3時間加熱し、その後、対応する有機亜鉛
化合物(0.6当量)の追加のDMA溶液を添加する。80℃で一晩撹拌し続ける。室温に冷却した
後、粗生成物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を水及びブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された中間体が得られる。
(1.2.7.5. 4-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミ
ノ}-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下の臭化物Gen-5-t(600mg、1.28mmol、1当量)のDMA(4.4mL)溶液に、ヨウ化銅(
61mg、0.32mmol、0.25当量)、PdCl2dppf(93mg、0.13mmol、0.1当量)、及び対応する有機
亜鉛化合物(4-ヨード-Boc-ピペリジンから調製される(Corleyらの文献、2004))のDMA溶液
(DMA中1M、1.66mL、1.66mmol、1.3当量)を順次添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱
し、その後、対応する有機亜鉛化合物(0.5mL、0.5mmol、0.6当量)の追加のDMA溶液を添加
した。80℃で一晩撹拌し続けた。室温に冷却した後、粗生成物をCelpure(登録商標) P65
で濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc
100/0〜50/50で溶出)により精製すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 574; m/z MW(観測値): 575(M+1)
(1.2.7.6.一般的方法F4)
Figure 2018135350
 アルゴン下の6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)、炭酸カリ
ウム(2〜3当量)、対応するアミン(1.2〜2当量)、及びCuI(0.1〜0.2当量)のDMF懸濁液に、
trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.2〜0.4当量)を添加し、その後、反応混合物を85℃
〜100℃で一晩加熱する。室温に冷却した後、粗生成物をCeliteで濾過し、残渣をEtOAcで
洗浄する。濾液を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、2つの相を分離し、水相をEtOAcで2回洗浄す
る。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
る。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された中間
体が得られる。
(1.2.7.7.化合物62: 4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メ
チル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下のGen-5-b(600mg、1.391mmol、1当量)、炭酸カリウム(577mg、4.173mmol、3
当量)、3-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(557mg、2.78mmol、2当
量)、及びCuI(53mg、0.278mmol、0.2当量)のDMF(4mL)懸濁液に、1,2-ジアミノシクロヘキ
サン(67μL、0.56mmol、0.4当量)を添加し、その後、反応混合物を100℃で一晩加熱した
。室温に冷却した後、粗生成物をCeliteで濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。濾液を飽和N
aHCO3溶液で洗浄し、2つの相を分離し、水相をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 550; m/z MW(観測値): 551(M+1)
(1.2.7.8.一般的方法F5(Boc除去))
Figure 2018135350
 (1.2.7.8.1.一般的方法F5a)
boc保護アミン(1当量)のDCM溶液に、TFA(10当量)を添加する。反応混合物を室温で終了
まで撹拌する。その後、該反応混合物をDCMと水に分配する。水層をDCMで2回洗浄する。p
Hが8〜9に達するまで、飽和Na2CO3溶液を該水層に添加し、DCMで2回抽出する。その後、
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると
、予想された中間体が得られる。
(1.2.7.8.2.化合物177: [6-(3-アミノ-アゼチジン-1-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンの例示的
合成)
Figure 2018135350
 [1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-アゼチジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステ
ルを、方法F1bを用いて、中間体Gen-5-b及び3-N-Boc-アミノ-アゼチジンから調製した。
この化合物[(200mg、0.383mmol、1当量)のDCM(3mL)溶液に、TFA(291μL、3.827mmol、10
当量)を添加した。反応混合物を室温で2.5日間撹拌し、その後、該反応混合物をDCMと水
に分配した。水層をDCMで2回洗浄した。pHが8〜9に達するまで、飽和Na2CO3溶液を該水層
に添加し、DCMで2回抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 422; m/z MW(観測値): 423(M+1)
(1.2.7.8.3.一般的方法F5b)
boc保護アミン(1当量)のMeOH溶液に、2N HCl Et2Oの溶液又は4M HClジオキサンの溶液
又は1.25M HCl MeOHの溶液(6当量)を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌し、そ
の後、真空中で濃縮する。残渣をEtOAcと水に分配する。水層をEtOAcで2回抽出する。pH
が8〜9に達するまで、2N NaOH溶液を該水層に添加し、EtOAcによるさらなる抽出を行う。
その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮すると、中間体Gen-10が得られる。
(1.2.7.8.4.化合物1: 2-[(2-エチル-8-メチル-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリ
ルの例示的合成)
Figure 2018135350
 4-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-2-エ
チル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステルは、Boc-ピペラジン及び方法F1bを用いて、中間体Gen-5-tから調製された。
4-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-2-エ
チル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステル(24.4g、42mmol、1当量)のMeOH(100mL)溶液に、2M HClのEt2O(127mL、254mmol
、6当量)溶液を添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し
た。残渣をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。pHが8〜9に達するまで、2
M NaOH溶液を該水層に添加し、EtOAcによるさらなる抽出を行った。その後、合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体を、室
温で一晩、ヘプタン(100mL)で粉砕し、濾過除去し、ヘプタン及びEt2Oで洗浄し、乾燥さ
せると、予想された化合物が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 475; m/z MW(観測値): 476(M+1)
(1.2.7.9.一般的方法F6)
Figure 2018135350
 AcOH(0〜0.05当量)を含むTHF/MeOH混合物中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン
誘導体(1当量)の溶液に、PtO2(15％)又はPd/C(10％)を添加する。フラスコを空にし、ア
ルゴンを再充填する。その後、反応液を排出し、H2を再充填し、大気圧下、室温で終了ま
で撹拌する。粗生成物をClarcelのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を減圧
下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想され
た化合物が得られる。
(1.2.7.10. 4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-ア
ミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステ
ルの例示的合成)
Figure 2018135350
 4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ
ステルは、方法F2を用いて、中間体Gen-5-b及びtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1
,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートから調
製された。
AcOH(0.279mL、4.83mmol、0.05当量)を含むTHF(750mL)とMeOH(750mL)の混合物中の4-(2
-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1
,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(
60.0g、97mmol、1当量)の溶液に、Pd/C(10.3g、9.67mmol、0.1当量)を添加した。フラス
コを空にし、アルゴンを再充填した。その後、反応液を排出し、H2を再充填し、大気圧下
、室温で一晩撹拌した。粗生成物をClarcelのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。
濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると
、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 535; m/z MW(観測値): 536(M+1)
(1.2.7.11.一般的方法F7)
Figure 2018135350
 アミノ誘導体のDCM溶液に、TEA(5当量)、その後、Boc2O(0.9当量)を添加する。反応混
合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、DCMで希釈する。有機層を分離し、水層をDCMで抽
出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮すると、対応する中間体が得られる。
(1.2.7.12. 4-(2-エチル-3-メチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン
-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル:の例示的合成)
Figure 2018135350
 (2-エチル-6-ピペリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミンは
、中間体Gen-3-bから、連続的な方法F2(tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジ
オキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを使用)、F6、
及びD1により調製される。
(2-エチル-6-ピペリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミン(1.
67g、4.15mmol、1当量)のDCM(35mL)溶液に、TEA(2.9mL、20.7mmol、5当量)、その後、Boc
2O(815mg、3.74mmol、0.9当量)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後
、DCMで希釈した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水及びブラ
インで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された化合物が
得られた。
LC-MS: MW(計算値): 358; m/z MW(観測値): 359(M+1)
(1.2.7.13.一般的方法F8)
Figure 2018135350
 アミノ誘導体(1当量)のMeCN溶液に、炭酸カリウム(2当量)又はTEA(5当量)及びハロゲン
化誘導体Gen-13(又は市販品)(1.5当量)を添加する。反応混合物を70℃で加熱し、1.5時間
〜6時間還流させ、その後、室温に冷却する。該反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希
釈する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製
すると、予想された化合物が得られる。生成物が反応混合物中に沈殿している場合、次の
後処理を使用する:室温に冷却した後、反応混合物を濾過する。固体をMeCN、水で洗浄し
、真空中で乾燥させると、予想された生成物が得られる。
(1.2.7.14.化合物2: 2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソ
エチル)ピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)
-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリルの例示的合成)
Figure 2018135350
 アミン化合物1(12.6g、27mmol、1当量)の100mLのMeCN溶液に、炭酸カリウム(7.3g、53m
mol、2当量)及びGen13-a(5.2g、34mmol、1.3当量)を添加した。反応混合物を5.5時間還流
させ、その後、室温に冷却し、40時間撹拌した。粗生成物を濾過し、MeCNで洗浄した。そ
の後、回収された沈殿物を300mLの水に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、最後に水及びMe
CNで洗浄した。得られた固体を真空中で48時間乾燥させると、化合物2が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 588; m/z MW(観測値): 589(M+1)
(1.2.7.15.一般的方法F9)
(1.2.7.15.1.一般的方法F9a)
Figure 2018135350
 酸(1.1当量)のDCM溶液に、HOBT(1.2当量)及びEDC.HCl(1.2当量)を添加する。反応混合
物を室温で45分間撹拌し、その後、TEA(3当量)を含むDCM中の調製されたアミン(1当量)の
溶液を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌し、その後、水及び1M HCl溶液を添加
し、水層をDCMで抽出し、有機層を飽和Na2CO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより
精製すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.15.2.化合物205: 1-ベンジル-4-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チ
アゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カ
ルボニル]-ピロリジン-2-オンの例示的合成)
Figure 2018135350
 1-ベンジル-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸(38mg、0.173mmol、1.1当量)のDCM(3mL
)溶液に、HOBT(25mg、0.188mmol、1.2当量)及びEDC.HCl(36mg、0.188mmol、1.2当量)を添
加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、TEA(65μL、0.471mmol、3当量)を含
むDCM(1mL)に溶解させたGen-10-e(80mg、0.157mmol、1当量)を添加した。反応混合物を室
温で一晩撹拌し、その後、水及び1M HCl溶液を添加し、水層をDCMで抽出し、有機層を飽
和Na2CO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物205が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 637; m/z MW(観測値): 638(M+1)
(1.2.7.15.3.一般的方法F9b)
Figure 2018135350
 アミン(1当量)のDCM溶液に、TEA(4〜5当量)、次いで、塩化アシル誘導体(1.2〜2当量)
を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌し、その後、水でクエンチし、水層をDCM
で2回抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想され
た化合物が得られる。
(1.2.7.15.4.化合物48: 1-{3-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2
-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-
ピロリジン-1-イル}-エタノンの例示的合成)
Figure 2018135350
 化合物47(30mg、0.049mmol、1当量)のDCM(2mL)溶液に、TEA(34μL、0.247mmol、5当量)
、次いで、塩化アセチル(7μL、0.099mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室温で2時
間撹拌し、その後、水でクエンチし、水層をDCMで2回抽出した。有機層を水及びブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより精製すると、化合物48が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 575; m/z MW(観測値): 576(M+1)
(1.2.7.16.一般的方法F10)
Figure 2018135350
 適当なアミン(1.0当量)のMeOH溶液に、TEA(0〜3当量)、酢酸(必要な場合)(0〜3当量)、
及びアルデヒド又はケトン(1.5〜2当量)を添加する。反応混合物を室温で10分間撹拌し、
その後、NaBH3CN(1.5〜3当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真
空中で濃縮する。残渣をDCMと水の混合物に溶解させ、2つの相を分離し、水相をDCMで抽
出する。合わせた有機層を飽和Na2CO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する
と、予想された化合物が得られた。
(1.2.7.17.化合物217: [6-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンの例示
的合成)
Figure 2018135350
 アミンGen-10-c(40mg、0.085mmol、1.0当量)のMeOH(2mL)溶液に、TEA(35μL、0.254mmo
l、3当量)及びベンズアルデヒド(17μL、0.169mmol、2当量)を添加した。反応混合物を室
温で10分間撹拌し、その後、NaBH3CN(158mg、0.254mmol、3当量)を添加した。反応混合物
を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をDCMと水の混合物に溶解させ、2
つの相を分離し、水相をDCMで抽出する。合わせた有機層を飽和Na2CO3溶液及びブライン
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより精製すると、化合物217が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 525; m/z MW(観測値): 526(M+1)
(1.2.7.18.一般的方法F11)
Figure 2018135350
 適当なアミン(1当量)の0℃のDCM溶液に、TEA(3当量)及び塩化スルホニル(1.3〜2当量)
を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、DCMで
希釈し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.19.化合物80: N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミンの例
示的合成)
Figure 2018135350
 先に調製されたアミンGen-10-c(2.9g、6.7mmol、1当量)の0℃のDCM溶液に、TEA(2.8mL
、20.1mmol、3当量)及び塩化メシル(1.03mL、13.3mmol、2当量)を添加した。反応混合物
を室温で3時間撹拌した。粗生成物を水でクエンチし、DCMで希釈し、水層をDCMで抽出し
た。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH 90/10で溶出)により精
製すると、化合物80が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 513; m/z MW(観測値): 514(M+1)
(1.2.7.20.一般的方法F12)
(1.2.7.20.1.一般的方法F12a)
Figure 2018135350
 対応する求核剤(2〜6当量)のTHF又はDMF溶液に、NaI又はKI(触媒)と、ハロゲノアルキ
ル基を含有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体Gen-10(1当量)とを添加す
る。求核剤アミンが塩酸塩として対応する場合、該アミンをK2CO3(5〜6当量)と溶媒中で1
0分間予め混合した後、触媒とハロゲノアルキル基を含有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イルアミン誘導体とを添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下又は温熱条件下、80
℃〜150℃で1.5〜3時間加熱する。冷却後、水及びEtOAcを該反応混合物に添加し、水層を
EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する
と、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.20.2.化合物89:{2-エチル-6-[1-(3-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-スルホニル)-
ピペリジン-4-イル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チア
ゾール-2-イル]-メチル-アミンの例示的合成)
Figure 2018135350
 ピロリジン(36μL、0.434mmol、5当量)のTHF(3mL)溶液に、NaI(2mg、触媒)及び化合物8
6(50mg、0.087mmol、1当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、150℃で2時
間加熱した。冷却後、水及びEtOAcを該反応混合物に添加し、水層をEtOAcで2回抽出した
。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物89が得ら
れた。
LC-MS: MW(計算値): 610; m/z MW(観測値): 611(M+1)
(1.2.7.20.3.化合物131:{2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-[4-(2-エチル-3-{[4
-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-6-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノンの例示的合成)
Figure 2018135350
 3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(40mg、0.31mmol、2当量)のDMF(1.5mL)溶液に、K2CO3
(111mg、0.80mmol、5当量)を添加し、反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後、KI(4mg
、触媒)及び2-クロロ-1-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル
]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(1当
量)を添加した。反応混合物を、温熱条件下、80℃で2時間加熱する。冷却後、水及びEtOA
cを該反応混合物に添加し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製すると、化合物131が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 568; m/z MW(観測値): 569(M+1)
(1.2.7.20.4.一般的方法F12b)
Figure 2018135350
 ハロゲノアルキル基を含有するイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)
のDMF溶液に、酢酸カリウム(3当量)を添加し、反応混合物を90℃で4時間から一晩加熱す
る。冷却後、水及びEtOAcを該反応混合物に添加し、水層をEtOAcで2回抽出する。合わせ
た有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された化合物が得ら
れる。
(1.2.7.20.5.化合物74:酢酸 3-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-
2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-
1-スルホニル]-プロピルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 {6-[1-(3-クロロ-プロパン-1-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル]-2
-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イ
ル]-メチル-アミン(105mg、0.183mmol、1当量)のDMF(3mL)溶液に、酢酸カリウム(54mg、0
.549mmol、3当量)を添加し、反応混合物を90℃で4時間加熱した。冷却後、水及びEtOAcを
該反応混合物に添加し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにより精製すると、化合物74が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 597; m/z MW(観測値): 598(M+1)
(1.2.7.21.一般的方法F13)
Figure 2018135350
 対応するエステル(1当量)のEtOH又はTHF/水混合物溶液に、過剰の1N NaOH又はLiOH(5当
量)溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮し、残渣をD
CMと水の混合物に溶解させる。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液
及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.22.化合物94: 3-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル
]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-スルホニル]-プロパ
ン-1-オールの例示的合成)
Figure 2018135350
 化合物93(1.14g、1.901mmol、1当量)のEtOH(15mL)溶液に、過剰の1N NaOH(10mL)溶液を
添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮し、残渣をDCMと水の
混合物に溶解させた。水層をDCMで2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラ
インで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより精製すると、化合物94が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 557; m/z MW(観測値): 558(M+1)
(1.2.7.23.一般的方法F14)
Figure 2018135350
 チアゾール誘導体(1当量)のTHF溶液に、ホルムアルデヒド(48当量)、TEA(5.9当量)、及
び水を添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下、140℃まで2.5時間加熱する。粗生成
物混合物を水及びNH3水溶液でクエンチする。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を
水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.24.化合物147:(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イ
ル)メタノールの例示的合成)
Figure 2018135350
 化合物80(500mg、0.97mmol、1当量)のTHF(3.5mL)溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％
、3.5mL、47mmol、48当量)、TEA(800μL、5.75mmol、5.9当量)、及び水(3.5mL)を添加し
た。反応混合物を、マイクロ波照射下、140℃まで2.5時間加熱した。粗混合物を水及びNH
3水溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗
浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜97/3で溶出)により精製すると、化合物147が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 543; m/z MW(観測値): 544(M+1)
(1.2.7.25.一般的方法F15)
Figure 2018135350
 チアゾール誘導体(1当量)の0℃のピリジン溶液に、無水トリフルオロ酢酸(6当量)をゆ
っくりと添加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、DCMと水に分配する。有機
相を分離する。水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により精製すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.26.化合物160: 1-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-
イル)-2,2,2-トリフルオロエタノンの例示的合成)
Figure 2018135350
 化合物80(80mg、0.16mmol、1当量)の0℃のピリジン(5mL)溶液に、無水トリフルオロ酢
酸(150μL、0.93mmol、6当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、
その後、DCMと水に分配した。有機相を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層
を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜95/5で溶出)により精製すると、
化合物160が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 609; m/z MW(観測値): 610(M+1)
(1.2.7.27.一般的方法F16)
Figure 2018135350
 (1.2.7.27.1.一般的方法F16a)
チアゾール誘導体(1当量)のDCM溶液に、高分子担持臭化物(1.1当量)を添加する。混合
物を室温で4時間激しく撹拌する。粗混合物を濾過し、残渣をDCM及びMeOHで洗浄する。濾
液を真空中で濃縮し、その後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及びブラインで洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.27.2. 2-[4-(3-{[5-ブロモ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチ
ル-アミノ}-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒド
ロキシメチル-シクロブチル)-エタノンの例示的合成)
Figure 2018135350
 化合物34(200mg、0.36mmol、1当量)のDCM(7.5mL)溶液に、高分子担持臭化物(1.2〜1.8m
mol/g、244mg、0.39mmol、1.1当量)を添加した。混合物を室温で4時間激しく撹拌した。
粗混合物を濾過し;残渣をDCM及びMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、その後、DCM
で希釈し、飽和NaHCO3溶液、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で
濃縮すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 641(79Br)、643(81Br); m/z MW(観測値): 642(79Br M+1)、644(81
Br M+1)
(1.2.7.27.3.一般的方法F16b)
チアゾール誘導体(1当量)のMeCN溶液に、selectfluor(1.2当量)を少しずつ添加する。
混合物を室温で20時間〜2日間撹拌する。粗混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと水の
混合物に溶解させる。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を、水、その後、ブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製すると、予想された化合物が得られる。
(1.2.7.27.4.化合物95: 3-[4-(2-エチル-3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チア
ゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-スル
ホニル]-プロパン-1-オールの例示的合成)
Figure 2018135350
 化合物94(90mg、0.161mmol、1当量)のMeCN(5mL)溶液に、selectfluor(69mg、0.194mmol
、1.2当量)を少しずつ添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。粗混合物を真空中で濃
縮し、残渣をEtOAcと水の混合物に溶解させた。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機
層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物95が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 575; m/z MW(観測値): 576(M+1)
(1.2.7.28.一般的方法F17)
Figure 2018135350
 上で調製された臭化物(1当量)のピリジン溶液に、シアン化銅(5当量)を添加する。混合
物を、マイクロ波照射下、160℃まで2時間加熱する。粗混合物を水及びNH3水溶液でクエ
ンチし、EtOAcに希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を
水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上
でのクロマトグラフィー又は分取LC-MSにより精製すると、予想された化合物が得られる
。
(1.2.7.29.化合物139: 2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル
)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ
)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリルの例示的合成)
Figure 2018135350
 一般的方法F16aによる化合物34の臭素化によって得られたブロモ誘導体(128mg、0.20mm
ol、1当量)をピリジン(3mL)に溶解させ、その後、シアン化銅(89mg、1mmol、5当量)を添
加した。混合物を、マイクロ波照射下、160℃まで2時間加熱した。粗混合物を水及びNH3
水溶液でクエンチし、EtOAcに希釈した。有機層を分離し;水層をEtOAcで抽出した。合わ
せた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を
分取LC-MSにより精製すると、化合物139が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 588; m/z MW(観測値): 589(M+1)
(1.2.7.30.一般的方法F18)
Figure 2018135350
 エステル誘導体(1当量)の0℃の無水THF溶液に、LiBH4(THF中2M、5当量)を添加する。反
応混合物を室温に温めておき、その後、80℃で一晩撹拌する。固体の硫酸ナトリウム水和
物を添加し、混合物を10分間撹拌し続ける。その後、反応混合物を濾過し、固体をTHFで
すすぐ。濾液を濃縮すると、ヒドロキシメチル誘導体が得られ、これを、次の工程でその
まま使用するか、又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
(1.2.7.31. 4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-ヒドロキシメチル-チアゾール
-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-ag(723mg、1.22mmol、1当量)の0℃の無水THF(12mL)溶液に、LiBH4(THF中
2M、3mL、6.1mmol、5当量)を添加した。反応混合物を室温に温めておき、その後、80℃で
一晩撹拌した。固体の硫酸ナトリウム水和物を添加し、混合物を10分間撹拌し続けた。そ
の後、反応混合物を濾過し、固体をTHFですすいだ。濾液を濃縮すると、予想された化合
物が得られ、次の工程でそのまま使用した。
LC-MS: MW(計算値): 566; m/z(観測値): 567(M+1)
(1.2.7.32.一般的方法F19:オキサゾリン誘導体の一般的合成)
Figure 2018135350
 3-アミノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド誘導
体を、連続的な一般的合成方法F13及びF9aにより、中間体Gen-5(Ry=CO2Rである)及び2-エ
タノールアミン誘導体から調製する。所望のアミンを用いて連続的な一般的合成方法F13
及びF9a(1当量)により中間体Gen-5-aaから調製された、無水DCM中の3-アミノ-イミダゾ[1
,2-a]ピリジン-6-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド誘導体に、トリフェニルホス
フィン(1.5当量)及びDDQ(1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、その
後、溶媒を蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、予想された化
合物が得られる。
(1.2.7.33.化合物240: [6-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2
-a]ピリジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンの
例示的合成)
Figure 2018135350
 連続的な一般的合成方法F13及びF9aにより中間体Gen-5-aa及びエタノールアミンから調
製された、3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチル-N-(
2-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキサミド(40mg、0.09mmol、1当
量)のDCM(1.5mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(35mg、0.13mmol、1.5当量)及びDDQ(30
mg、0.13mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後、濃縮
した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤DCM/MeOH 100/0〜97/3)に
より精製すると、化合物240が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 437; m/z(観測値): 438(M+1)
(1.2.7.34.一般的方法E1)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10は、先に記載された一般的方法E1に従って、中間体Gen-9から調製される
。
(1.2.7.35.一般的方法E4)
Figure 2018135350
 アルゴン下の予め脱気したハロゲノヘテロアリール誘導体(1当量)、イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イルアミン誘導体(1.2当量)、炭酸セシウム(3当量)、及びXantphos(0.15当量)
のジオキサン溶液に、Pd(OAc)2(0.2当量)を添加する。反応混合物を終了まで加熱還流さ
せる。室温に冷却した後、該反応混合物を水とEtOAcに分配し、層を分離する。水層をEtO
Acで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると
、予想された中間体が得られる。
(1.2.7.36. 4-(2-エチル-3-{[3-(4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]
-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カル
ボン酸 tert-ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 アルゴン下の予め脱気した5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール(8
00mg、3.73mmol、1当量)、アミン Gen-9-c(1.57g、4.41mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(3
.64g、11.2mmol、3当量)、及びXantphos(323mg、0.56mmol、0.15当量)のジオキサン(20mL
)溶液に、Pd(OAc)2(167mg、0.74mmol、0.2当量)を添加した。反応混合物を3時間加熱還流
させた。室温に冷却した後、該反応混合物を水とEtOAcに分配し、層を分離した。水層をE
tOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/
EtOAc: 80/20〜40/60で溶出)により精製すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 534; m/z MW(観測値): 535(M+1)
(1.2.7.37.一般的方法E5)
Figure 2018135350
 (工程i)
アルゴン下、密封管中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン誘導体(1当量)及び3-
ブロモ-5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール(3.3当量)のMeCN(2.5mL)溶液を90℃で一晩加熱す
る。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにより精製する。
(工程ii)
アルゴン下の上で調製されたブロモ誘導体(1当量)のジオキサン/水混合物溶液に、フッ
化セシウム(2.1当量)、対応するアリールボロン酸誘導体(1.2当量)、その後、PdCl2(P-tB
u2(p-NMe2Ph))2(0.1当量)を添加する。反応混合物を80℃で48時間加熱する。室温に冷却
した後、該反応混合物を水とEtOAcに分配し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出する
。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された
中間体が得られる。
(1.2.7.38. 4-(3-{[3-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]
-メチル-アミノ}-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸
tert-ブチルエステルの例示的合成)
Figure 2018135350
 (工程i)
アルゴン下、密封管中の中間体Gen-9-d(500mg、1.40mmol、1当量)及び3-ブロモ-5-クロ
ロ-1,2,4-チアジアゾール(917mg、4.61mmol、3.3当量)のMeCN(2.5mL)溶液を90℃で一晩加
熱した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜96/4で溶出)により精製すると、予想された化合物が得
られた。
LC-MS: MW(計算値): 520(79Br)、522(81Br); m/z MW(観測値): 521(79Br M+1)、523(81
Br M+1)
(工程ii)
先に工程i)で得られた臭化物(120mg、0.23mmol、1当量)のアルゴン下のジオキサン/水(
1.1/0.68mL)混合物溶液に、フッ化セシウム(73mg、0.48mmol、2.1当量)、2-シアノ-4-フ
ルオロベンゼンボロン酸、ピナコールエステル(69mg、0.28mmol、1.2当量)、その後、Pd(
P-tBu2(p-NMe2Ph))2(16mg、0.022mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を80℃で48時間
加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を水とEtOAcに分配し、層を分離した。水層
をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeO
H: 100/0〜96/4で溶出)により精製すると、予想された化合物が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 561; m/z MW(観測値): 562(M+1)
(1.2.8.一般的方法D1:中間体Gen-6の合成)
Figure 2018135350
 中間体Gen-6は、先に記載された一般的方法D1に従って、中間体Gen-2から調製される。
(1.2.9.一般的方法E1又はH1:中間体Gen-7の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.9.1.一般的方法E1)
中間体Gen-7は、先に記載された一般的方法E1に従って、中間体Gen-6から調製される。
(1.2.9.2.一般的方法H1)
Figure 2018135350
 (工程i)
対応する中間体(1当量)の0℃のDCM溶液に、炭酸カルシウム(3当量)を添加し、数分後、
チオホスゲン(1.2当量)を添加する。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し、その後、水でク
エンチする。層を分離する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、予想されたイソチオシアネートが得
られる。
(工程ii)
上で調製されたイソチオシアネート(1当量)のDMF溶液に、DIPEA(1.1当量)、その後、対
応するベンズアミジン塩酸塩(1当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。DIA
D(1.1当量)を添加し、得られた混合物を80℃で45分間加熱する。室温で3時間撹拌し続け
、その後、水及びEtOAcを添加した。層を分離する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有
機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、中間体Gen-7が得られる。
(1.2.9.3.中間体Gen-7-a:(6-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[3-(4-
クロロ-フェニル)-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル]-アミンの例示的合成)
Figure 2018135350
 (工程i)
中間体Gen-6-aの塩酸塩(530mg、1.92mmol、1当量)の0℃のDCM(7mL)懸濁液に、炭酸カル
シウム(799mg、5.75mmol、3当量)を添加し、数分後、チオホスゲン(176μL、2.30mmol、1
.2当量)を添加した。反応混合物を0℃で3.5時間撹拌し、その後、水でクエンチした。層
を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、6-ブロモ-2-エチル-3-イソチオシアナト-イミダゾ[
1,2-a]ピリジンイソチオシアネートが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 281(79Br)、283(81Br); m/z MW(観測値): 282(79Br M+1)、284(81
Br M+1)
(工程ii)
上で調製されたイソチオシアネート(305mg、1.08mmol、1当量)のDMF(6mL)溶液に、DIPE
A(207μL、1.19mmol、1.1当量)、その後、4-クロロ-ベンズアミジン塩酸塩(207mg、1.08m
mol、1当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DIAD(236μL、1.19mmol、1.
1当量)を添加し、得られた混合物を80℃で45分間加熱した。室温で3時間撹拌し続け、そ
の後、水及びEtOAcを添加した。層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層
を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc: 100/0〜50/50、その後、DCM/MeOH 98/2で溶
出)により精製すると、中間体Gen-7-aが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 433(79Br)、435(81Br); m/z MW(観測値): 434(79Br)、436(81Br M
+1)
(1.2.10.一般的方法F:中間体Gen-8の合成)
Figure 2018135350
 中間体Gen-8は、先に記載された1つ又はいくつかの一般的方法Fに従って、中間体Gen-3
から調製される。
(1.2.11.一般的方法D及びF:中間体Gen-9の合成)
Figure 2018135350
 (1.2.11.1.一般的方法D及びF)
中間体Gen-9は、先に記載された一般的方法D1及び1つ又はいくつかの一般的方法Fに従
って、中間体Gen-8から調製される。
(1.2.11.2.一般的方法F)
中間体Gen-9は、先に記載された1つ又はいくつかの一般的方法Fに従って、中間体Gen-4
から調製される。
(1.2.12.一般的方法G1:α-ハロゲノケトンGen-11の一般的合成)
Figure 2018135350
 ケトン(1当量)のMeCN溶液に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(1当量)を添加す
る。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。有機残渣をEtOAc
に溶解させ、有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮すると、中間体Gen-11が得られる。粗生成物を、精製することなく、次の工程に直接
使用する。
(1.2.13.中間体Gen-11-a: 2-(2-ブロモ-アセチル)-5-フルオロ-ベンゾニトリルの例示的
合成)
Figure 2018135350
 (工程i)
アルゴン下の1-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-エタノン(3.0g、13.82mmol、1当量)
のDMA(150mL)溶液に、Zn(CN)2(1.6g、13.82mmol、1当量)、Pd2(dba)3(1.26g、1.38mmol、
0.1当量)、dppf(1.53g、2.76mmol、0.2当量)、及びZn粉末(107.8mg、1.65mmol、0.12当量
)を添加した。反応混合物を100℃で1.4時間加熱し、室温に冷却した後、水を添加して、
該混合物をゆっくりとクエンチし、その後、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をE
tOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーのいずれかにより精製すると
、中間体2-アセチル-5-フルオロ-ベンゾニトリルが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 163; m/z MW(観測値): 164(M+1)
(工程ii)
2-アセチル-5-フルオロ-ベンゾニトリル(1.52g、9.33mmol、1当量)のMeCN(40mL)溶液に
、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(3.51g、1当量)を添加した。得られた混合物を
室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。有機残渣をEtOAcに溶解させ、有機層を
、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体Ge
n-11-aが得られた。粗製物を、精製することなく、次の工程に直接使用した。
LC-MS: MW(計算値): 241(79Br)、243(81Br); m/z MW(観測値): 242(79Br M+1)、244(81
Br M+1)
(1.2.14.一般的方法G2:クロロチアゾールGen-12の一般的合成:)
Figure 2018135350
 (工程i)
ベンゾイルアセトニトリル誘導体(1当量)のEtOH溶液に、ピリジン(1当量)を添加する。
得られた混合物を70℃で15分間撹拌し、その後、室温で冷却する。その後、予め撹拌して
おいたチオウレア(2当量)及びヨウ素(1当量)のEtOH懸濁液をゆっくりと添加する。室温で
1時間後、冷えた1M Na2S2O3溶液を撹拌しながら添加する。得られた沈殿物を濾過し、水
で洗浄し、最後に、真空下で乾燥させると、アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニ
トリル誘導体が得られる。
(工程ii)
塩化銅(II)(1.2当量)のMeCN溶液に、tert-ブチルニトリル(1.5当量)を滴加する。室温
で30分撹拌した後、アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニトリル(1当量)を少しずつ
入れ、1時間撹拌し続ける。その後、1N HCl溶液を添加して、反応混合物を慎重にクエン
チする。15分間撹拌した後、有機相を分離し;水相をEtOAcでさらに抽出する。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物を
シリカプラグで濾過し、DCMで溶出させる。溶媒を蒸発させ、最後に、残渣をヘプタン中
で粉砕し、濾過し、乾燥させると、中間体Gen-12が得られる。
(1.2.15.中間体Gen-12-a 2-クロロ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニト
リルの例示的合成:)
Figure 2018135350
 (工程i)
4-フルオロベンゾイルアセトニトリル(50g、306mmol、1当量)のEtOH(600mL)溶液に、ピ
リジン(24.7mL、306mmol、1当量)を添加した。得られた混合物を70℃で15分間撹拌し、そ
の後、室温に冷却した。その後、予め撹拌しておいたチオウレア(46.7g、613mmol、2当量
)及びヨウ素(77.8g、306mmol、1当量)のEtOH(300mL)懸濁液をゆっくりと添加した。室温
で1時間後、冷えた1M Na2S2O3溶液(360mL)を撹拌しながら添加した。得られた沈殿物を濾
過し、水で洗浄し、最後に、真空下で乾燥させると、2-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)
-チアゾール-5-カルボニトリルが得られた。
Figure 2018135350
(工程ii)
塩化銅(II)(36.8g、273mmol、1.2当量)のMeCN(500mL)溶液に、tert-ブチルニトリル(40
.7mL、342mmol、1.5当量)を滴加した。室温で30分撹拌した後、先に工程iで得られたアミ
ン(50g、228mmol、1当量)を少しずつ入れ、1時間撹拌し続けた。その後、1N HCl溶液(750
mL)を添加して、反応混合物を慎重にクエンチした。15分間撹拌した後、有機相を分離し;
水相をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカプラグ(250g)で濾過し、DCMで溶出さ
せた。溶媒を蒸発させ、最後に、残渣をヘプタン中で粉砕し、濾過し、乾燥させると、2-
クロロ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル(中間体Gen-12-a)が得ら
れた。
Figure 2018135350
(1.2.16.一般的方法G3:中間体Gen-13の一般的合成)
Figure 2018135350
 (1.2.16.1.一般的方法G3a)
炭酸カリウム(2.2当量)の水懸濁液に、アミン誘導体(1当量)を添加する。反応混合物を
完全に溶解するまで室温で撹拌し、その後、DCMで希釈し、0℃に冷却した後、クロロアセ
チルクロリド(1.2当量)を滴下で30分間かけて入れる。室温で2時間撹拌した後、反応混合
物を濾過し、有機層及び水相を分離し、該水相をDCMで又はEtOAc/nBuOHの1:1混合物で抽
出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をアセ
トンに懸濁させ、20分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-
13が得られる。
(1.2.16.2.中間体Gen-13-a: 2-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-エタノンの
例示的合成:)
Figure 2018135350
 炭酸カリウム(13.9g、100mmol、2.2当量)の水(33.5mL)懸濁液に、ヒドロキシアゼチジ
ン塩酸塩(5g、45.6mmol、1当量)を添加した。反応混合物を完全に溶解するまで室温で撹
拌し、その後、33.5mLのDCMで希釈し、0℃に冷却した後、クロロアセチルクロリド(4.4mL
、54.8mmol、1.2当量)を滴下で30分間かけて入れた。室温で2時間撹拌した後、反応混合
物を濾過し、有機層を分離し、水相をEtOAc/nBuOHの1:1混合物(6×16mL)で抽出した。合
わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をアセトン(48mL)
に懸濁させ、20分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-13-a
が得られた。
Figure 2018135350
(1.2.17.一般的方法G3b)
クロロアセチルクロリド(1当量)及びTEA(1.5当量)の0℃のDCM溶液に、アミン誘導体(1.
1当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を
アセトンに懸濁させ、20分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体
Gen-13が得られ、これを、それ以上精製することなく、直接使用する。
(1.2.17.1.中間体Gen-13-o: 2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミドの例示的合成)
Figure 2018135350
 クロロアセチルクロリド(0.195mL、1.21mmol、1当量)及びTEA(0.253mL、1.81mmol、1.5
当量)の0℃の3mLのDCM溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(0.081g、1.33mmol、1.1
当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣を
アセトンに懸濁させ、20分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体
Gen-13-oが得られ、これを、それ以上精製することなく、直接使用した。
LC-MS: MW(計算値): 137(35Cl) 139(37Cl); m/z MW(観測値): 138(35Cl M+1)、140(37C
l M+1)
(実施例2.本発明の化合物の調製)
(2.1.化合物1: 2-((2-エチル-8-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 (工程i: 6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミン)
Figure 2018135350
 使用前に飽和NaHCO3溶液で前洗浄した、窒素下の2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルピリジン
(420g、2.24mol、1当量)の1.5Lのトルエン懸濁液に、プロピオンアルデヒド(248mL、3.36
mol、1.5当量)及び1H-ベンゾトリアゾール(281g、2.36mol、1.05当量)を添加した。得ら
れた混合物を室温で4時間撹拌した後、3.5LのEtOH及びシアン化カリウム(175g、2.70mol
、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩及び78℃で2時間さらに撹拌した。室温
に冷却した後、2.5M NaOH溶液(3L)を添加して、該混合物をクエンチした。
この実験を、同じ分量の試薬を用いる4つのバッチで実施し、その後、粗混合物をまと
めてプールし、真空中で低容量になるまで濃縮した。残りの油状物をEtOAc(15L)で希釈し
、2M NaOH溶液(2×2L)で洗浄した。水層をEtOAc(2×1L)で2回抽出した。その後、合わせ
た有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をEtOH(2L)に溶解
させ、塩化アセチル(1L、14.0mol、1.6当量)のEtOH(6L)溶液に慎重に添加した。得られた
反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾固させた。残渣をDCM(7L)中で3日間粉砕
し、形成された沈殿物を回収し、DCM(2×500mL)で洗浄し、乾燥させると、6-ブロモ-2-エ
チル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルアミンが塩酸塩として得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 253(79Br)及び255(81Br); m/z(観測値): 254(79Br M+1)及び256(8
1Br M+1)
(工程ii: N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-ホルムア
ミド(Gen-2-d))
Figure 2018135350
 後者の化合物(785g、2.70mol、1当量)のギ酸(713mL、18.9mol、7当量)懸濁液を80℃に2
時間加熱した。粗混合物を真空中で低容量(約400mL)になるまで濃縮した。残渣を水(1L)
及び3M NaOH(2L)溶液に入れ、泡立ちが止み、pHが8〜9に達するまで、飽和NaHCO3溶液で
さらに塩基性化した。1時間均一化した後、沈殿物を濾過し、水(2×300mL)で洗浄した。
トルエンとMeOHの3:1混合物(4L)への溶解と、その後の真空中での濃縮により、精製を達
成した。200mLのMeOHと5LのDIPEの混合物中での残渣の粉砕、デカンテーション、及び得
られた懸濁液の濾過により、中間体Gen-2-d N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチルイミダゾ[1,
2-a]ピリジン-3-イル)ホルムアミドが得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 281(79Br)及び283(81Br); m/z(obsd; m/z(観測値): 282(79Br M+1
)及び284(81Br M+1)
(工程iii: N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル
-ホルムアミド(Gen-3-e))
Figure 2018135350
 ホルムアミドGen-2-d(720g、2.55mol、1当量)の5Lのアセトン懸濁液に、炭酸カリウム(
1kg、7.66mol、3当量)及びヨウ化メチル(700g、4.93mol、1.9当量)を添加した。反応混合
物を40℃に一晩加熱した。その後、追加のヨウ化メチル(25g、0.18mol、0.07当量)を入れ
、40℃で1時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、アセトン(2×300mL)及びDCM(2×300m
L)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をDCM(3L)と水(1L)に分配した。水層をDCMで
さらに抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。固体を、室温で1時間、Et2O(1L)で粉砕し、濾過除去し、乾燥
させると、中間体Gen-3-eが得られた。
Figure 2018135350
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 295(79Br)及び297(81Br); m/z(観測値): 296(79Br M+1)及び298(8
1Br M+1)
(工程iv:(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミ
ン)
Figure 2018135350
 上で調製されたホルムアミドGen-3-e(80g、270mmol、1当量)を1.25M HClのMeOH(540mL
、2.5当量)溶液に溶解させ、得られた混合物を110℃で一晩加熱した。270mLの1.25M HCl
のMeOH溶液を添加し、一晩加熱し続けた。48時間後、さらに70mLの1.25M HClのMeOH溶液
を反応混合物に入れた。変換が終了するまで、加熱を一晩維持した。その後、粗混合物を
真空中で濃縮し、残渣をEtOAc(300mL)と水(700mL)に分配した。pHが8〜9に達するまで、
飽和NaHCO3溶液を添加した。水層をEtOAc(2×300mL)で2回抽出した。その後、合わせた有
機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(
6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミンGen-4-d
が遊離塩基として得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 267(79Br)及び269(81Br); m/z(観測値): 268(79Br M+1)及び270(8
1Br M+1)
(工程v: 2-[(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-ア
ミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 アルゴン下のアミンGen-4-d(4.4g、16.6mmol、1当量)のTHF(44mL)溶液に、NaH(油懸濁
液中60％、2.0g、50.0mmol、3当量)をゆっくりと添加した。反応混合物を90℃で30分間加
熱し、その後、40℃に冷却した後、クロロチアゾールGen-12-a(4.74g、19.9mmol、1.2当
量)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を添加して、
混合物をゆっくりとクエンチし、その後、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtO
Acで抽出した。その後、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O中で粉砕し、濾過し、Et2O及びMeCNで洗浄した
。再結晶化をMeCN(180mL)中で行うと、2-[(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a
]ピリジン-3-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニト
リル(中間体Gen-5-t)が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 469(79Br)、471(81Br); m/z(観測値): 470(79Br M+1)、472(81Br
M+1)
(工程vi: 4-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミ
ノ}-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステル)
Figure 2018135350
 アルゴン下の上で調製された臭化物Gen-5-t(24.2g、51.5mmol、1当量)のトルエン(345m
L)溶液に、N-Bocピペラジン(14.4g、77.3mmol、1.5当量)、ナトリウム tert-ブトキシド(
9.9g、103mmol、2当量)、その後、JohnPhos(1.54g、5.15mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(2
.36g、2.58mmol、0.05当量)を順次添加した。反応混合物を115℃で1時間加熱した。室温
に冷却した後、粗生成物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、残渣を水及びEtOAcで洗浄し
た。濾液の有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc: 90/10〜20/80で溶
出)により精製すると、予想された化合物が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 575; m/z(観測値): 576(M+1)
(工程vii: 2-[(2-エチル-8-メチル-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イ
ル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 4-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-2-エ
チル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステル(24.4g、42mmol、1当量)のMeOH(100mL)溶液に、2M HClのEt2O(127mL、254mmol
、6当量)溶液を添加した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し
た。残渣をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで2回抽出した。pHが8〜9に達するまで、2
M NaOH溶液を該水層に添加し、EtOAcによるさらなる抽出を行った。その後、合わせた有
機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体を、室
温で一晩、ヘプタン(100mL)で粉砕し、濾過除去し、ヘプタン及びEt2Oで洗浄し、乾燥さ
せると、化合物1が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 475; m/z(観測値): 476(M+1)
(2.2.化合物2: 2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチ
ル)ピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(
4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 アミン化合物1(12.6g、27mmol、1当量)の100mLのMeCN溶液に、炭酸カリウム(7.3g、53m
mol、2当量)及びGen13-a(5.2g、34mmol、1.3当量)を添加した。反応混合物を5.5時間還流
させ、その後、室温に冷却し、40時間撹拌した。粗生成物を濾過し、MeCNで洗浄した。そ
の後、回収された沈殿物を300mLの水に懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、最後に水及びMe
CNで洗浄した。得られた固体を真空中で48時間乾燥させると、化合物2が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 588; m/z(観測値): 589(M+1)
(2.3.化合物3〜5)
化合物の表に記載されている化合物3〜5は、一般的合成方法F8により、化合物1と合成
中間体の表に記載されている中間体Gen-13-b、Gen-13-g、Gen-13-hとを用いて、化合物2
と同様に調製された。これらの化合物及び以下の化合物の分析の詳細は、分析の詳細の表
に提供されている。合成中間体の分析の詳細は、合成中間体の表に提供されている。
(2.4.化合物6: 2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチ
ル)-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチ
ル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
(工程i: 2-{[6-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-3-イル]-メチル-アミノ}-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニト
リル)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-x 2-{[6-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-2-エチル-8-メチル-イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-メチル-アミノ}-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カ
ルボニトリルは、一般的合成方法F1aにより、中間体Gen-5-t及び2,2-ジメチルピペラジン
から調製される。
(工程ii: 2-[(2-エチル-6-{4-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-
3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル}-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-
アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 化合物6は、一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aでのアルキル化により、中間体Gen
-10-xから得られる。
(2.5.化合物7: 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル
)アミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキ
シアゼチジン-1-イル)エタノン)
Figure 2018135350
 (工程i:(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオ
ロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン)
Figure 2018135350
 中間体Gen-5-d(6-ブロモ-2-エチル-8-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4-(4
-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンは、一般的合成方法E1により、
中間体Gen-4-d及び2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノンから調製される。
(工程ii:(2-エチル-8-メチル-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[
4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-n(2-エチル-8-メチル-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンは、一般的合成方
法F1aにより、中間体Gen-5-d及びピペラジンから調製される。
(工程iii: 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
ミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシ
アゼチジン-1-イル)エタノン)
Figure 2018135350
 化合物7は、一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aを用いる中間体Gen-10-nのアルキ
ル化により得られる。
(2.6.化合物8及び9)
化合物の表に記載されている化合物8〜9は、一般的合成方法F8により、合成中間体の表
に記載されている中間体Gen-10-n、Gen-13-g、Gen-13-hを用いて、化合物7と同様に調製
される。
(2.7.化合物10: 2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチ
ル)ピペリジン-4-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(
4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 (工程i) 2-[(2-エチル-8-メチル-6-ピペリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル
)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 合成中間体Gen-10-o 2-[(2-エチル-8-メチル-6-ピペリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリ
ルは、一般的合成方法F3、次に、F5bを用いて、中間体Gen-5-tから得られる。
(工程ii) 2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピ
ペリジン-4-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フ
ルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
その後、化合物10は、一般的合成方法F8を用いた中間体Gen-13-aでの中間体Gen-10-oの
アルキル化により得られる。
(2.8.化合物11: 2-(エチル(2-エチル-8-メチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テト
ラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)-4-(4-フルオロフェ
ニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 (工程i)) N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-エチルホ
ルムアミド)
Figure 2018135350
 中間体Gen-3-h N-(6-ブロモ-2-エチル-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-
エチルホルムアミドは、一般的合成方法C2に従って、ヨードエタンを用いて、中間体Gen-
2-dから調製される。
(工程ii))
Figure 2018135350
 一般的合成方法D1による中間体Gen-3-hの反応により、中間体Gen-4-hが得られる。
(工程iii))
Figure 2018135350
 一般的合成方法E2による中間体Gen-4-hと中間体Gen-12-aとの反応により、中間体Gen-5
-hが得られる。
(工程iv))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F2による中間体Gen-5-hと1-(メチルスルホニル)-4-(4,4,5,5-テトラメ
チル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンとの鈴木カップリ
ングにより、化合物11が得られる。
(2.9.化合物12: 2-((2-エチル-8-フルオロ-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2
-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4
-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 (工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-1-a 2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロピリジンは、一般的合成方法Aを用いて
、2-アミノ-3-フルオロピリジンから調製される。
(工程ii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-2-a N-(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-
ホルムアミドは、一般的合成方法B1を用いて、中間体Gen-1-a及びプロピオンアルデヒド
から調製される。
(工程iii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-2-aを、一般的方法C2により、ヨードメタンでメチル化すると、中間体Gen-3
-a N-(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-ホル
ムアミドが得られる。
(工程iv))
Figure 2018135350
 中間体Gen-3-aのホルミル基を一般的合成方法D1の条件下で除去すると、中間体Gen-4-a
(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミンが得
られる。
(工程v))
Figure 2018135350
 一般的合成方法E2による中間体Gen-4-aと中間体Gen-12-aとの反応により、中間体Gen-5
-r 2-[(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミ
ノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリルが得られた。
(工程vi))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F1aによる中間体Gen-5-rとピペラジンとの反応により、中間体Gen-10-m
2-[(2-エチル-8-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メ
チル-アミノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリルが得られた。
(工程vii))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aでの中間体Gen-10-mのアルキル化により、化合
物12が得られる。
(2.10.化合物13: 2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)-2-エチル-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-
N-メチルアセトアミド)
Figure 2018135350
 化合物の表に記載されている化合物13は、一般的合成方法F8により、中間体Gen-10-m及
び2-クロロ-N-メチルアセトアミドを用いて、化合物12と同様に調製される。
(2.11.化合物14: 2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2
-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒド
ロキシアゼチジン-1-イル)エタノン)
Figure 2018135350
 (工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-5-a(6-ブロモ-2-エチル-8-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4-
(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンは、一般的合成方法E1により
、中間体Gen-4-a及び2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノンから調製される。
(工程ii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-l(2-エチル-8-フルオロ-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
-3-イル)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンは、一般的合成
方法F1aにより、中間体Gen-5-a及びピペラジンから調製される。
(工程iii))
Figure 2018135350
 化合物14は、一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aでの中間体Gen-10-lのアルキル化
により得られる。
(2.12.化合物15〜16)
化合物の表に記載されている化合物15〜16は、一般的合成方法F8により、合成中間体の
表に記載されている中間体Gen-10-l、Gen-13-g、Gen-13-hを用いて、化合物7と同様に調
製される。
(2.13.化合物17: 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)-7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロ
キシアゼチジン-1-イル)エタノン)
Figure 2018135350
 (工程i) N-(6-ブロモ-2-エチル-7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-ホルムアミ
ド)
Figure 2018135350
 中間体Gen-2-h N-(6-ブロモ-2-エチル-7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-ホ
ルムアミドは、一般的合成方法B1により、2-アミノ-4-ブロモ-5-メチルピリジン及びプロ
ピオンアルデヒドから調製される。
(工程ii) N-(6-ブロモ-2-エチル-7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-
ホルムアミド)
Figure 2018135350
 中間体Gen-2-hを、一般的方法C2により、ヨードメタンでメチル化すると、中間体Gen-3
-iが得られる。
(工程iii) 4-[2-エチル-3-(ホルミル-メチル-アミノ)-7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-6-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル)
Figure 2018135350
 一般的合成方法F3によるGen-3-iとN-boc-4-ヨードピペリジン誘導有機亜鉛試薬との根
岸カップリングにより、中間体Gen-8-fが得られた。
(工程iv) 4-(2-エチル-7-メチル-3-メチルアミノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピ
ペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル)
Figure 2018135350
 中間体Gen-8-fのホルミル基及びboc基の除去並びにBoc基によるピペリジンの保護を一
般的合成方法D1及びF7の条件下で達成すると、中間体Gen-9-gが得られる。
(工程v)(2-エチル-7-メチル-6-ピペリジン-4-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4
-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-sは、一般的合成方法E1と、それに続く、一般的合成方法F5bによるboc除
去の条件下で、中間体Gen-9-g及び2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノンから調製される
。
(工程vi) 2-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-ア
ミノ}-7-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキ
シ-アゼチジン-1-イル)-エタノン)
Figure 2018135350
 一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aでの中間体Gen-10-sのアルキル化により、化合
物17が得られた。
(2.14.化合物18: 2-[(2-エチル-7-フルオロ-6-{4-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)
-2-オキソ-エチル]-ピペラジン-1-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミ
ノ]-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル)
Figure 2018135350
 (工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-1-bは、一般的合成方法Aにより、2-アミノ-4-フルオロピリジンから調製さ
れる。
(工程ii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-2-iは、一般的合成方法B1により、中間体Gen-1-b及びプロピオンアルデヒド
から調製される。
(工程iii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-2-iを、一般的方法C1により、ヨードメタンでメチル化すると、中間体Gen-3
-jが得られる。
(工程iv))
Figure 2018135350
 中間体Gen-3-jのホルミル基を一般的合成方法D2の条件下で除去すると、中間体Gen-4-g
が得られる。
(工程v))
Figure 2018135350
 一般的合成方法E2による中間体Gen-4-gと中間体Gen-12-aとの反応により、中間体Gen-5
-uが得られた。
(工程vi))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F1aによる中間体Gen-5-uとピペラジンとの反応により、中間体Gen-10-r
が得られた。
(工程vii))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aでの中間体Gen-10-rのアルキル化により、化合
物18が得られた。
(2.15.化合物24: 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼ
チジン-1-イル)エタノン)
Figure 2018135350
 (工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-5-b(6-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ
-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンは、一般的合成方法E1により、Gen-4-b(6
-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミン及び2-ブロモ-4'-フ
ルオロアセトフェノンから調製される。
(工程ii))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F1aによる中間体Gen-5-bとピペラジンとの反応により、中間体Gen-10-e
2-エチル-6-ピペラジン-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-[4-(4-フルオロ-フ
ェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミンが得られた。
(工程iii))
Figure 2018135350
 一般的合成方法F8による中間体Gen-13-aを用いた中間体Gen-10-eのアルキル化により、
化合物24が得られる。
(2.16.化合物25〜41)
表IIに記載されているこれらの化合物は、一般的合成方法F8により、中間体Gen-10-e及
びそれぞれ、中間体Gen-13-g、Gen-13-h、Gen-13-j、Gen-13-d、Gen-13-e、Gen-13-f、1-
(クロロアセチル)ピロリジン、Gen-13-l、2-クロロアセトアミド、Gen-13-c、2-クロロ-N
,N-ジメチル-アセトアミド、エチル 2-クロロアセテート、エチル 2-クロロプロピオネー
ト、クロロアセトニトリル、5-(クロロメチル)-1-シクロプロピル-1H-テトラゾール、2-
クロロメチル-オキサゾール、3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾールを用いて、化合
物24と同様に調製される。
(2.17.化合物43: 2-ヒドロキシエチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾ
ール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキ
シレート)
Figure 2018135350
 化合物43は、中間体Gen-10-eまで化合物24と同様に調製される。
Figure 2018135350
TEA(89μL、0.64mmol、3当量)及び炭酸カリウム(88mg、0.64mmol、3当量)をGen-10-eの
塩酸塩(100mg、0.21mmol、1当量)のDCM(3mL)溶液に添加し、次いで、炭酸エチレン(28mg
、0.32mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。その後、DMF(1m
L)を添加し、反応液を80℃で15時間撹拌した。水を添加して、該反応液をクエンチした。
混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)に
より精製すると、化合物43が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 524; m/z MW(観測値): 525(M+1)
(2.18.化合物61: 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)アセトアミ
ド:)
Figure 2018135350
 (工程i))
Figure 2018135350
 クロロスルホニルアセチルクロリド(419μL、3.955mmol、1当量)の0℃のEt2O(4mL)溶液
に、MeOH(160μL、3.955mmol、1当量)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、その
後、真空中で濃縮すると、クロロスルホニル-酢酸メチルエステルが得られる。
(工程ii))
Figure 2018135350
 化合物60は、一般的合成方法F11及びF13による中間体Gen-10-eとクロロスルホニル-酢
酸メチルエステルとの反応により得られた。
(工程iii))
Figure 2018135350
 化合物60(38mg、0.068mmol、1当量)のDCM(3mL)及びTHF(2mL)溶液に、HOBT(11mg、0.082
mmol、1.2当量)及びEDC.HCl(14mg、0.075mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温
で1.25時間撹拌し、その後、7MアンモニアのMeOH溶液(2滴)を添加した。反応混合物を室
温で30分間撹拌し、その後、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取HP
LCにより精製すると、化合物61が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 557; m/z MW(観測値): 558(M+1)
(2.19.化合物64: エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イ
ル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-イル)アセ
テート)
Figure 2018135350
 化合物64は、方法F4、次に、方法F5bを用いて、中間体Gen-5-b及び3-オキソ-ピペラジ
ン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-
チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-2-
オン(Gen-10-d)を生じさせて調製される。
Figure 2018135350
Gen-10-d(60mg、0.133mmol、1当量)の4mLの室温のDMF溶液に、油中の60％NaH(8mg、0.1
99mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、エチルブロモ
アセテート(0.018mL、0.159mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し
た。該反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水相をAcOEtで抽出し
た。合わせた有機層を、炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製すると、化合物64が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 536; m/z MW(観測値): 537(M+1)
(2.20.化合物76: 4-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド)
Figure 2018135350
 化合物76は、方法F2を用いて、中間体Gen-5-i及び2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-
イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランから4-(2-エチル-3-((4-(4-クロ
ロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-
ジヒドロ-2H-チオピラン(Gen-10-g)を生じさせて調製される。
Figure 2018135350
オキソンテトラブチルアンモニウム塩(489mg、0.3mmol、1.5当量)を4-(2-エチル-3-((4
-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イ
ル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピランGen-10-g(93.5mg、0.2mmol、1当量)のDCM(1.1mL)溶液に
添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、ブラインを添加し、層を分離した
。水層をジクロロメタンで抽出し、その後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH 10
0/0〜98/2で溶出)により精製すると、化合物76が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 498(35Cl)、500(37Cl); m/z MW(観測値): 499(35Cl M+1)、501(37
Cl M+1)
(2.21.化合物78: tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-
イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カ
ルボキシレート)
Figure 2018135350
 化合物78は、方法F2を用いて、中間体Gen-5-c及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジ
オキサボロラン-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルから4-(2-エチ
ル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを生じ
させて調製される。
Figure 2018135350
窒素下、0℃の4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル
-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 t
ert-ブチルエステル(0.15g、0.28mmol、1当量)の6mLのTHF溶液に、THF中の1M BH3.THF (2
.81mL、2.81mmol、10当量)を添加した。反応混合物を0℃で4時間、その後、室温で14時間
撹拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、その後、2M NaOH(6mL)及び30％水性H2O2(6mL)を
添加した。反応混合物を3時間還流させ、その後、室温に冷却し、THFを真空中で除去した
。残りの水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘ
プタン/EtOAc: 100/0〜40/60で溶出)により精製すると、化合物78が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 551; m/z MW(観測値): 552(M+1)
(2.22.化合物90: N-(6-(1-(3-アミノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチル
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミ
ン)
Figure 2018135350
 (工程i))
方法F11、その後、一般的合成方法F12aによる中間体Gen-10-c及び3-クロロ-プロパン-1
-スルホニルクロリドとフタルイミドとの反応により、中間体Gen-10-pが得られた。
(工程ii) {6-[1-(3-アミノ-プロパン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-2-エチル-イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
アミン)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-p(0.053g、0.077mmol、1当量)の4mLの室温のEtOH溶液に、ヒドラジン水
和物(0.013mL、0.270mmol、3.5当量)を添加した。反応混合物を90℃で2時間及び室温で一
晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM及び飽和Na2CO3溶液で溶解さ
せた。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeO
Hで溶出)により精製すると、化合物90が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 556; m/z MW(観測値): 557(M+1)
(2.23.化合物91: N-(2-エチル-6-(1-(2-モルホリノエチルスルホニル)ピペリジン-4-イル
)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-ア
ミン:)
Figure 2018135350
 Gen-10-y(0.026g、0.049mmol、1当量)の2mLの室温のMeCN溶液に、モルホリン(0.013mL
、0.148mmol、3当量)を添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、エチルブ
ロモアセテート(0.009mL、0.079mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を90℃で4.5時間
及び室温で一晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で
のクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜98/2で溶出)により精製すると、化合物91が得
られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 612; m/z MW(観測値): 613(M+1)
(2.24.化合物92: 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-スルホンアミド)
Figure 2018135350
 Gen-10-c(0.05g、0.115mmol、1当量)のジオキサン(2mL)溶液に、スルファミド(0.039g
、0.402mmol、3.5当量)を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、110℃で45分間加
熱した。冷却後、水及びEtOAcを該反応混合物に添加し、水層をEtOAcで2回抽出した。合
わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、化合物92が得られた
。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 514; m/z MW(観測値): 515(M+1)
(2.25.化合物105: 1-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル
)エタノン)
Figure 2018135350
 アルゴン下、-78℃の化合物104(0.06g、0.11mmol、1当量)の2mLのTHF溶液に、Et2O中の
1.6M MeLi(0.1mL、0.16mmol、1.45当量)を滴加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、
その後、室温にまで温め、4日間撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液
でクエンチし、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物
105が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 555; m/z MW(観測値): 556(M+1)
(2.26.化合物106: N-(2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェニ
ル)アセトアミド)
Figure 2018135350
 アルゴン下、密封管中の中間体Gen-10-al(0.07g、0.118mmol、1当量)、アセトアミド(0
.009g、0.141mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(0.054g、0.165mmol、1.4当量)、Xantphos(0
.010g、0.017mmol、0.15当量)、及びPd2(dba)3(0.006g、0.006mmol、0.05当量)に、脱気
したジオキサンを添加した。反応混合物を100℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、該
反応混合物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で
濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOHで溶出)により精製す
ると、化合物106が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 570; m/z MW(観測値): 571(M+1)
(2.27.化合物107:(2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェニル)メ
タノール)
Figure 2018135350
 アルゴン下、-78℃の中間体Gen-10-al(0.050g、0.084mmol、1当量)の0.84mLのTHF溶液
に、THF中の1.3M iPrMgCl.LiCl(0.32mL、0.421mmol、5当量)を滴加した。反応混合物を-7
8℃から0℃まで1時間かけて温め、その後、THF中の1.3M iPrMgCl.LiCl(0.32mL、0.421mmo
l、5当量)を添加した。反応混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌した。この時点で、パラ
ホルムアルデヒド(0.025g、0.843mmol、10当量)を添加し、反応混合物を一晩撹拌してお
いた。該反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、その後、セライトで濾
過した。濾液の2つの相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより
精製すると、化合物107が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 543; m/z MW(観測値): 544(M+1)
(2.28.化合物137: 2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[
1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボ
キサミド)
Figure 2018135350
 化合物136(0.050g、0.093mmol、1当量)のH2SO4(208μL、3.90mmol、42当量)溶液を室温
で一晩撹拌した。その後、水を反応混合物水に添加し、反応液を飽和NaHCO3溶液で中和し
た。粗生成物を濾過し、水で2回洗浄した。得られた固体を真空中で48時間乾燥させると
、化合物137が得られた。
Figure 2018135350
 LC-MS: MW(計算値): 556; m/z MW(観測値): 557(M+1)
(2.29.化合物174: 2-(4-(2-(2-シアノエチル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2
-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメ
チルアセトアミド)
Figure 2018135350
 (工程i))
Figure 2018135350
 一般的方法B1による2-アミノ-5-ブロモ-ピリジンとZ-シンナムアルデヒドとの反応によ
り、中間体Gen-2-g(E)-N-(6-ブロモ-2-スチリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-ホル
ムアミドが得られた。
(工程ii))
Figure 2018135350
 一般的方法C1による中間体Gen-2-gのメチル化により、中間体Gen-3-g(E)-N-(6-ブロモ-
2-スチリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルホルムアミドが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 355(79Br)、357(81Br); m/z(観測値): 356(79Br M+1)、358(81Br
M+1)
(工程iii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-3-gの脱ホルミル化を方法D1に従って行うと、中間体Gen-4-f(E)-6-ブロモ-N
-メチル-2-スチリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミンが得られる。
LC-MS: MW(計算値): 327(79Br)、329(81Br); m/z(観測値): 328(79Br M+1)、330(81Br
M+1)
(工程iv))
Figure 2018135350
 中間体Gen-4-fを、一般的方法E1に従って、2-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン
と反応させると、中間体Gen-5-p(E)-N-(6-ブロモ-2-スチリルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミンが得られる。
LC-MS: MW(計算値): 504(79Br)、506(81Br); m/z(観測値): 505(79Br M+1)、507(81Br
M+1)
(工程v))
Figure 2018135350
 (工程i))
3℃で冷却した中間体Gen-5-p(16.2g、32.1mmol、1当量)のDCM(500mL)溶液に、四酸化オ
スミウム(t-BuOH中、14.6g、1.44mmol、0.045当量)を添加した。N-メチルモルホリン-4-
オキシド(8.6g、63.6mmol、2当量)を添加し、反応液を撹拌し続けた。20分後、追加のN-
メチルモルホリン-4-オキシド(4.3g、31.8mmol、1当量)を添加し、この操作を7回(出発材
料の完全な変換が観察されるまで)行った。水(500mL)を添加して、反応液をクエンチした
。層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeO
H 99.5/0.5〜95/5で溶出)により精製すると、中間体Gen-5-q (6-ブロモ-3-((4-(4-フルオ
ロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデ
ヒド)及びGen-5-ab 1-(6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルエタン-1,2-ジオールが得られ
た。
Gen-5-q LC-MS: MW(計算値): 430(79Br)、432(81Br); m/z(観測値): 431(79Br M+1)、4
33(81Br M+1)
Gen-5-ab LC-MS: MW(計算値): 538(79Br)、540(81Br); m/z(観測値): 539(79Br M+1)、
541(81Br M+1)
(工程ii))
1-(6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルエタン-1,2-ジオール(Gen-5-ab)(10.8g、20mmol
、1当量)のDCM(500mL)溶液を-4℃に冷却した。四酢酸鉛(使用前は乾燥状態、13.3g、30mm
ol、1.5当量)を添加し、-4℃で0.5時間撹拌した。水(500mL)を添加して、反応液をクエン
チした。混合物を濾過し、濾液中の層を分離した。水層をDCM(2×200mL)で抽出した。合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル
上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)により精製すると、さ
らなる量の中間体Gen-5-q 6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒドが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 430(79Br)、432(81Br); m/z(観測値): 431(79Br M+1)、433(81Br
M+1)
(工程iii))
Figure 2018135350
 水素化ナトリウム(油懸濁液中60％、55.2mg、1.38mmol、1.15当量)をジエチルシアノメ
チルホスホネート(234mg、1.32mmol、1.1当量)の無水THF(5mL)溶液に添加した。得られた
白色の懸濁液を室温で10分間撹拌し、その後、-78℃に冷却した。無水THF(10mL)に溶解さ
せた中間体Gen-5-q(518mg、1.2mmol、1当量)を、シリンジポンプを用いて60mL/時の速度
で添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、その後、室温に温めておき、さらに20分間
撹拌した。水(100mL)を添加して、反応混合物をクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した
。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 70/30〜65/35で溶出)により精製すると
、3-(6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アクリロニトリル(Gen-5-ac)が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 453(79Br)、455(81Br); m/z(観測値): 454(79Br M+1)、456(81Br
M+1)
(工程vii))
Figure 2018135350
 一般的方法F2による3-(6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アクリロニトリル(Gen-5-ac)とtert-ブチ
ル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1
(2H)-カルボキシレートとの鈴木カップリングにより、tert-ブチル 4-(2-(2-シアノビニ
ル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 556; MW(観測値): 557(M+1)
(工程viii))
Figure 2018135350
 後者の化合物の還元を、触媒量の酢酸の存在下、一般的方法F6に従って行うと、tert-
ブチル 4-(2-(2-シアノエチル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル
)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートが得られる。
LC-MS: MW(計算値): 560; m/z(観測値): 561(M+1)
(工程ix))
Figure 2018135350
 後者の化合物のBoc脱保護を一般的方法F5bに従って行うと、中間体Gen-10-aaが得られ
る。
LC-MS: MW(計算値): 460; m/z(観測値): 461(M+1)
(工程x))
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-aaを、一般的方法F8を用いて、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドでア
ルキル化すると、予想された化合物174が得られる。
(2.30.化合物175: 3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-
イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-2-イル)プロパンニトリル)
(工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-aaを、一般的方法F11を用いて、塩化メタンスルホニルでスルホニル化す
ると、3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチ
ルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパンニトリルが
得られる。
LC-MS: MW(計算値): 538; m/z(観測値): 539(M+1)
(工程ii))
Figure 2018135350
 後者の化合物を一般的方法F14の条件下で反応させると、予想された化合物175が得られ
る。
(2.31.化合物176: 3-(6-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-3
-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-2-イル)プロパンアミド)
(工程i))
Figure 2018135350
 水素化ナトリウム(油懸濁液中60％、92mg、2.3mmol、1.15当量)をメチル 2-(ジメトキ
シホスホリル)アセテート(401mg、2.2mmol、1.1当量)の無水THF(20mL)溶液に添加した。
得られた白色の懸濁液を室温で20分間撹拌し、その後、-78℃に冷却した。無水THF(15mL)
に溶解させた中間体Gen-5-q(863mg、2.0mmol、1当量)を、シリンジポンプを用いて、45mL
/時の速度で添加した。混合物を-78℃で50分間撹拌し、その後、室温に温めておき、さら
に40分間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。ブライン(50mL)を粗生成物に添加し、混合
物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し
、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜5
0/50で溶出)により精製すると、中間体Gen-5-adが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 486(79Br)、488(81Br); m/z(観測値): 487(79Br M+1)、489(81Br
M+1)
(工程ii))
Figure 2018135350
 一般的方法F2によるメチル 3-(6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イ
ル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アクリレートとtert-ブチル 4-(4,
4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カ
ルボキシレートとの鈴木カップリングにより、tert-ブチル 4-(3-((4-(4-フルオロフェニ
ル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エニル)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートが得られ
た。
LC-MS: MW(計算値): 589; MW(観測値): 590(M+1)
(工程iii))
Figure 2018135350
 後者の化合物の還元を、触媒量の酢酸の存在下、一般的方法F6に従って行うと、tert-
ブチル 4-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-(3-メト
キシ-3-オキソプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキシレー
トが得られる。
LC-MS: MW(計算値): 593; m/z(観測値): 594(M+1)
(工程iv))
Figure 2018135350
 後者の化合物を、一般的方法F13に従って鹸化すると、3-(6-(1-(tert-ブトキシカルボ
ニル)ピペリジン-4-イル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパン酸が得られる。
LC-MS: MW(計算値): 579; m/z(観測値): 580(M+1)
(工程v))
Figure 2018135350
 3-(6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)
チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパン酸(220mg
、0.38mmol、1当量)及びTEA(211μL、1.52mmol、4当量)のDMF(3mL)溶液を室温で10分間撹
拌した。無水プロパンホスホン酸(226μL、0.76mmol、2当量)、次いで、塩化アンモニウ
ム(40.7mg、0.76mmol、2当量)を添加し、得られた混合物を室温で4日間撹拌した。TEA(21
1μL、1.52mmol、4当量)、無水プロパンホスホン酸(226μL、0.76mmol、2当量)、及び塩
化アンモニウム(40.7mg、0.76mmol、2当量)を添加し、反応混合物を2時間撹拌し続けた。
ブラインを添加し(100mL)、混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィー(DCM/MeOH 100/0〜80/20で溶出)により精製すると、tert-ブチル 4-(2-(3-アミノ-3-
オキソプロピル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(Gen-10-am)が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 578; m/z(観測値): 579(M+1)
(工程vi))
Figure 2018135350
 後者の化合物のBoc脱保護を一般的方法F5bに従って行うと、3-(3-((4-(4-フルオロフェ
ニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-2-イル)プロパンアミドが得られる。
LC-MS: MW(計算値): 478; m/z(観測値): 479(M+1)
(工程vii))
Figure 2018135350
 後者の化合物を、一般的方法F8を用いて、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドでアル
キル化すると、予想された化合物176が得られた。
(2.32.化合物184:エチル 2-(3-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ア
セテート)
Figure 2018135350
 Gen-10-a(0.30g、0.066mmol、1当量)の3mLの室温のDMF溶液に、油中の60％NaH(0.004g
、0.099mmol、1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、エチル
ブロモアセテート(0.009mL、0.079mmol、1.2当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間
撹拌した。該反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水相をAcOEtで
抽出した。合わせた有機層を、炭酸ナトリウム飽和溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー
(ヘプタン/AcOEt: 100/0〜50/50で溶出)により精製すると、化合物184が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 538(35Cl)、540(37Cl); m/z MW(観測値): 539(35Cl M+1)、541(37
Cl M+1)
(2.33.化合物186: 2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル
)アセトニトリル)
Figure 2018135350
 トリフェニルホスフィン(60mg、0.23mmol、2.5当量)を含む化合物147(50mg、0.092mmol
、1当量)の0℃のTHF(1.5mL)溶液に、アセトンシアノヒドリン(cyanohydrine)(23mg、0.27
mmol、3当量)及びDEAD(40mg、0.23mmol、2.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で3時間
撹拌し、その後、飽和NaHCO3溶液及びEtOAcを添加してクエンチした。有機層を、飽和NaH
CO3溶液、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した
。粗生成物を分取HPLCにより精製すると、化合物186が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 552; m/z(観測値): 553(M+1)
(2.34.化合物187: 2-エチル-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)-N-メチル-6
-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
ン-3-アミン)
Figure 2018135350
 窒素下、密封管中の中間体Gen-9-a(90mg、0.27mmol、1当量)、2-クロロ-4-(4-フルオロ
フェニル)-ピリミジン(63mg、0.30mmol、1.1当量)、炭酸セシウム(0.177g、0.54mmol、2
当量)、Xantphos(0.008g、0.014mmol、0.05当量)、及び酢酸パラジウム(0.003g、0.009mm
ol、0.03当量)に、脱気したジオキサンを添加した。反応混合物を130℃で一晩加熱した。
室温に冷却した後、該反応混合物を水でクエンチした。水相をAcOEtで3回抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生
成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜95/5で溶出)により精製
すると、化合物187が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 506; m/z MW(観測値): 507(M+1)
(2.35.化合物202:(1-アミノシクロプロピル)(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)
チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イ
ル)メタノン)
Figure 2018135350
 (工程i))
中間体Gen-10-eを、一般的合成方法F9aに従って、Fmoc-1-アミノ-1-シクロプロパンカ
ルボン酸と反応させると、Fmoc保護誘導体が得られた。
(工程ii))
Figure 2018135350
 上記の工程i)で得られたFmoc保護誘導体(66mg、0.089mmol、1当量)のDCM/DMFの混合物(
2/4mL)溶液に、ピリジン(100μL、過剰)、その後、モルホリン(78μL、0.89mmol、10当量
)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、その後、水及びEtOAcで希釈した。水層
をEtOAcで抽出し、その後、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 1
00/0〜98/2で溶出)により精製すると、化合物202が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 519; m/z(観測値): 520(M+1)
(2.36.化合物204: 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミ
ド)
(工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-eを、連続的な一般的合成方法F9b及びF13により、クロロ-オキソ-酢酸エ
チルエステルと反応させると、[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-
2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-オキソ
-酢酸(中間体Gen-10-an)が得られた。
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-an(24mg、0.047mmol、1当量)のDCM(3mL)及びTHF(2mL)溶液に、HOBT(8mg
、0.057mmol、1.2当量)及びEDC.HCl(10mg、0.075mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物
を室温で1時間撹拌し、その後、7NアンモニアのMeOH溶液(3滴)を添加した。反応混合物を
室温で3時間撹拌し、その後、セライトで濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取H
PLCにより精製すると、化合物204が得られた。
Figure 2018135350
LC-MS: MW(計算値): 507; m/z MW(観測値): 508(M+1)
(2.37.化合物211: 1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル
)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-オール)
(工程i))
Figure 2018135350
 中間体Gen-5-cを、一般的方法F1bの条件下、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン
と反応させると、[6-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-エチル-イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-ア
ミン(中間体Gen-10-ap)が得られる。
(工程ii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-ap(162mg、0.33mmol、1当量)のTHF/水(1/1)混合物(1mL)溶液に、HCl(水
中6N、1mL)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、その後、水
性炭酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラ
フィー(ヘプタン/EtOAc: 100/0〜0/100で溶出)により精製すると、中間体Gen-10-aqが得
られた。
LC-MS: MW(計算値): 449; m/z(観測値): 450(M+1)
(工程iii))
Figure 2018135350
 0℃で撹拌した中間体Gen-10-aq(70mg、0.16mmol、1当量)のエタノール(0.5mL)溶液に、
水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.12mmol、0.8当量)を添加した。反応液を一晩撹拌し、温
度を室温に上昇させておいた。溶媒を蒸発させ、水性塩化アンモニウムを添加し、混合物
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。その後、分取LC-MSによる精製により、化合物211が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 451; m/z(観測値): 452(M+1)
(2.38.化合物222:{2-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-
メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-4,5-ジヒドロ-
オキサゾール-5-イル}-メタノール)
Figure 2018135350
 中間体Gen-10-c(300mg、0.69mmol、1当量)、4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-
オン(103mg、0.76mmol、1.1当量)、Cs2CO3(450mg、1.38mmol、2当量)、及びNaI(103mg、0
.69mmol、1当量)のDMF(3mL)溶液を90℃で一晩撹拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAc
で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生
成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜90/10で溶出)及び分取HP
LCにより精製すると、化合物222が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 534; m/z(観測値): 535(M+1)
(2.39.化合物227:シクロプロピル-[4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾー
ル-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-メ
タノン)
Figure 2018135350
 Gen-10-e(200mg、0.423mmol、1当量)のDCM(3mL)溶液に、TEA(294mg、2.114mmol、5当量
)、次いで、4-ブロモ-ブチリルクロリド(73μL、0.634mmol、1.5当量)を添加した。反応
混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水でクエンチし、水層をDCMで2回抽出した。有機層
を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜97/3で溶出)により精製すると、
化合物227が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 504; m/z MW(観測値): 505(M+1)
(2.40.化合物229: [6-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2
-a]ピリジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン)
(工程i))
Figure 2018135350
 塩化アンモニウム(440mg、8.23mmol、4当量)の水(10mL)溶液に、Gen-5-z(818mg、2.058
mmol、1当量)のMeOH(5mL)及びTHF(5mL)溶液、次いで、鉄(460mg、8.23mmol、4当量)を添
加した。反応混合物を70℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をEtOAc/水に再懸
濁/溶解させ、この混合物をセライトで濾過した後、分離した。分離した水相をEtOAcでも
う一度抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣
をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜95/5で溶出)により精製する
と、中間体Gen-5-afが得られた。
LC-MS: MW(計算値): 367; m/z MW(観測値): 368(M+1)
(工程ii))
Figure 2018135350
 中間体Gen-5-afを、一般的方法F11を用いて、3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロリ
ドと反応させると、中間体3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸(2-エチル-3-{[4-(4-フルオ
ロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-
アミド(中間体Gen-10-ao)が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 507(35Cl)、509(37Cl); m/z MW(観測値): 508(35Cl M+1)、510(37
Cl M+1)
(工程iii))
Figure 2018135350
 塩素誘導体Gen-10-ao(55mg、0.108mmol、1当量)のDMF(2mL)溶液に、酢酸カリウム(32mg
、0.325mmol、3当量)を添加し、反応混合物を90℃で1時間、その後、60℃で一晩加熱した
。冷却後、水及びEtOAcを該反応混合物に添加し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた
有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH: 100/0〜95/5で溶出)により精製す
ると、化合物229が得られた。
LC-MS: MW(計算値): 471; m/z MW(観測値): 472(M+1)
(2.41.中間体Gen-13-j: N-[1-(2-クロロ-アセチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド)
Figure 2018135350
 クロロ酢酸(0.715g、7.56mmol、1当量)の室温のDCM(15mL)及びTHF(12mL)溶液に、EDC.H
Cl(1.89g、9.83mmol、1.3当量)及びHOBt(1.33g、9.83mmol、1.3当量)を添加した。反応混
合物を室温で30分間撹拌し、その後、3-アセトアミドピロリジン(1.26g、9.83mmol、1.3
当量)を添加した。室温で2日間撹拌した後、反応混合物を、水、1M HCl、及びDCMで希釈
した。水相をDCMで5回抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し
、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗油状物をそのまま次の工
程で使用した。
Figure 2018135350
(2.42.中間体Gen-11-d: 2-ブロモ-1-(4-フルオロ-フェニル)-d2エタノン)
Figure 2018135350
重水素化クロロホルム中の過剰に使用された樹脂に固相化された出発材料(Kolonko及び
Reichの文献、2008)(1.04g、7.37mmol、1当量)とBr2の混合物を室温で一晩振盪させた。
該樹脂を濾過除去し、重水素化クロロホルムで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成
物を次の工程で直接使用した。
表I.本発明の化合物に対して使用された中間体
Figure 2018135350
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表II.本発明の化合物に対して使用された中間体のNMRデータ
Figure 2018135350
 表III.本発明の例示的化合物
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表IV.本発明の化合物のNMRデータ
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(生物学的実施例)
(実施例3.インビトロアッセイ)
(3.1.原理)
本アッセイの原理は、コリンオキシダーゼ及びペルオキシダーゼを用いる酵素的方法で
放出されたコリンを定量することにある。コリンオキシダーゼによるコリン酸化は、ベタ
イン及び過酸化物を放出させる。後者は、過酸化物検出剤TOOS及び4-アミノアンチピリン
をキノンイミン色素に変換するHRPの存在下で定量される。キノンイミン色素の出現は分
光光度法により555nmで測定され、ENPP2によって放出されるコリンの量に比例する。ENPP
2の阻害は、シグナルの減少をもたらすことになる。
(3.2.ヒトENPP2(hENPP2)アッセイ)
(3.2.1.基質としてのLPC)
化合物IC50値を、LPCを基質として用いるhENPP2(UniProtKB/SwissProt配列参照Q13822)
生化学アッセイで決定する。
化合物の5μLの希釈系列を、20μMの最高濃度から始めて、1/5希釈でウェルに添加する
。hENPP2を1μg/mL又は3μg/mLの最終濃度で使用する(効力の読出しは酵素濃度と無関係
であることが当業者によって理解されるであろう)。酵素を、10μLの全容量で、50mM Tri
s-HCl pH 8.5、500mM NaCl、5mM KCl、10mM CaCl2、0.1％脂肪酸非含有BSAに希釈する。
上記と同じバッファーに希釈した10μLの150μM LPC(パルミトイル16:0)を添加して、反
応を開始させ、混合物を37℃で30分間インキュベートする。反応を停止させ、上記のバッ
ファーに希釈した0.6U/mLのコリンオキシダーゼ、0.6U/mLのペルオキシダーゼ(peroxydas
e)、1.8mM TOOS、1.2mMアミノ-アンチピリン、20mM EGTAを含む25μLの混合物(停止-顕色
剤溶液)を添加して、コリンを定量する。室温で30分間のインキュベーションの後、発光
をEnvisionで読み取る(励起555nm、励起光＝70％)。
表V.本発明の化合物のLPC hENPP2アッセイIC50。
Figure 2018135350
Figure 2018135350
Figure 2018135350
(3.2.2.基質としてのFS-3)
化合物IC50値を、蛍光性オートタキシン基質FS-3を基質として用いる蛍光hENPP2(UniPr
otKB/SwissProt配列参照Q13822)生化学アッセイで決定する。FS-3は、フルオロフォアが
分子内エネルギー転移によってクエンチされるLPCの二重標識類似体である。hENPP2がな
い場合、プローブの放出はクエンチされる。基質がhENPP2によって加水分解された場合、
プローブの放出はもはやクエンチされず、蛍光の増加が生じる。化合物によるhENPP2の阻
害は、シグナルの減少をもたらすことになる。
化合物の10μLの希釈系列を、20μMの最高濃度から始めて、1/5希釈でウェルに添加す
る。hENPP2を0.4μg/mL又は0.64μg/mLの最終濃度で使用する(効力の読出しは酵素濃度と
無関係であることが当業者によって理解されるであろう)。酵素を、20μLの全容量で、50
mM Tris-HCl pH 8.0、250mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1％脂肪酸非含有
BSAに希釈する。酵素混合物を化合物に添加し、得られた混合物を、振盪させながら、室
温で30分間インキュベートする。上記と同じバッファーに希釈した20μLの0.75μM FS-3
を添加して、反応を開始させ、混合物を30℃で30分間インキュベートする。蛍光をEnvisi
onで読み取る(励起485nm、放出520nM)。
表VI.本発明の化合物のFS3 hENPP2アッセイIC50。
Figure 2018135350
Figure 2018135350
(3.3.マウスENPP2(mENPP2))
(3.3.1.基質としてのLPC)
化合物IC50値を、LPCを基質として用いるmENPP2(UniProtKB/SwissProt配列参照Q9R1E6)
生化学アッセイで決定する。
化合物の5μLの希釈系列を、20μMの最高濃度から始めて、1/5希釈でウェルに添加する
。mENPP2を1μg/mLの最終濃度で使用する。酵素を、10μLの全容量で、50mM Tris-HCl pH
8.5、500mM NaCl、5mM KCl、10mM CaCl2、0.1％脂肪酸非含有BSAに希釈する。上記と同
じバッファーに希釈した10μLの150μM LPC(パルミトイル16:0)を添加して、反応を開始
させ、混合物を37℃で30分間インキュベートする。反応を停止させ、上記のバッファーに
希釈した0.6U/mLのコリンオキシダーゼ、0.6U/mLのペルオキシダーゼ(peroxydase)、1.8m
M TOOS、1.2mMアミノ-アンチピリン、20mM EGTAを含む25μLの混合物(停止-顕色剤溶液)
を添加して、コリンを定量する。室温で30分間のインキュベーションの後、発光をEnvisi
onで読み取る(励起555nm、励起光＝70％)。
(3.3.2.基質としてのFS-3)
化合物IC50値を、蛍光性オートタキシン基質FS-3を基質として用いる蛍光mENPP2(UniPr
otKB/SwissProt配列参照Q9R1E6)生化学アッセイで決定する。FS-3は、フルオロフォアが
分子内エネルギー転移によってクエンチされるLPCの二重標識類似体である。mENPP2がな
い場合、プローブの放出はクエンチされる。基質がmENPP2によって加水分解された場合、
プローブの放出はもはやクエンチされず、蛍光の増加が生じる。化合物によるmENPP2の阻
害は、シグナルの減少をもたらすことになる。
化合物の10μLの希釈系列を、20μMの最高濃度から始めて、1/5希釈でウェルに添加す
る。mENPP2を0.4μg/mLの最終濃度で使用する。酵素を、20μLの全容量で、50mM Tris-HC
l pH 8.0、250mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1％脂肪酸非含有BSAに希釈
する。酵素混合物を化合物に添加し、得られた混合物を、振盪させながら、室温で30分間
インキュベートする。上記と同じバッファーに希釈した20μLの0.75μM FS-3を添加して
、反応を開始させ、混合物を30℃で30分間インキュベートする。蛍光をEnvisionで読み取
る(励起485nm、放出520nM)。
(実施例4.全血アッセイ)
(4.1.ヒトLPAアッセイ)
血液を、インフォームドコンセントを提出した健常ボランティアから静脈穿刺によりナ
トリウムヘパリンチューブに回収し、その後、穏やかに数回反転させて、凝固を防ぐ。チ
ューブを、4℃で15分間、3000rpmで遠心分離し、その後、血漿を-80℃で保存する。化合
物を濃度依存的な様式でDMSOに希釈し、その後、0.5μLを、氷中に入れた96ウェルプレー
トに分注する。血漿を氷上で解凍し、その後、49.5μLの血漿を、0.5μLの化合物(最終1
％DMSO)を含むウェルに添加する。プレートをポリプロピレンの蓋で覆い、穏やかに振盪
させながら、+37℃、5％CO2で2時間インキュベートする(-20℃で保存される対照を除く)
。
インキュベーションの最後に、対照を氷中で解凍し、非GLP検証方法によるLC-MS/MS分
析用のインキュベートされたプレートに移す。分析のために、10μLのインキュベートさ
れたプレートからの血漿タンパク質を、内部標準のLPA 17:0を含む過剰のメタノールで沈
殿させる。遠心分離後、対応する上清をC18カラムに注入する。分析物を、アイソクラテ
ィック条件下で、カラムから溶出させる。API5500 QTRAP質量分析計(ABSciex(商標))をLP
A 18:2の検出に使用する。LPA 18:2に対して較正曲線を用意しないが、相対量をピーク面
積に基づいて評価する。
表VII.本発明の化合物のヒト全血アッセイIC50。
Figure 2018135350
(4.2.ラット又はマウスLPAアッセイ)
全血を、ラット又はマウスから瀉血により回収して、ナトリウムヘパリンチューブに入
れ、その後、4℃で15分間、3000rpmで遠心分離した後、血漿を-80℃で保存する。化合物
を濃度依存的な様式でDMSOに希釈し、その後、0.5μLを、氷中に入れた96ウェルプレート
に分注する。血漿を氷上で解凍し、その後、49.5μLの血漿を、0.5μLの化合物(最終1％D
MSO)を含むウェルに添加する。プレートをポリプロピレンの蓋で覆い、穏やかに振盪させ
ながら、+37℃、5％CO2で2時間インキュベートする(-20℃で保存される対照を除く)。
インキュベーションの最後に、対照を氷中で解凍し、非GLP検証方法によるLC-MS/MS分
析用のインキュベートされたプレートに移す。分析のために、10μLのインキュベートさ
れたプレートからの血漿タンパク質を、内部標準のLPA 17:0を含む過剰のメタノールで沈
殿させる。遠心分離後、対応する上清をC18カラムに注入する。分析物を、アイソクラテ
ィック条件下で、カラムから溶出させる。API5500 QTRAP質量分析計(ABSciex(商標))をLP
A 18:2の検出に使用する。LPA 18:2に対して較正曲線を用意しないが、相対量をピーク面
積に基づいて評価する。
表VIII.本発明の化合物のラット全血アッセイIC50。
Figure 2018135350
Figure 2018135350
(実施例5.インビボモデル)
(5.1.タバコの煙(TS)モデル)
(5.1.1.肺炎症細胞動員評価)
(5.1.1.1.概略)
本実験の目的は、タバコの煙によって誘導される肺への炎症細胞の動員に対する試験化
合物の効果を評価することにより、雌C57BL/6Jマウスへの11日間のTS暴露によって誘導さ
れる肺炎症に対する、参照化合物と比べた、6〜11日目に1日1回又は2回経口投与される試
験化合物の有効性及び効力を評価することである。
(5.1.1.2.プロトコル)
試験化合物をPEG200/0.5％メチルセルロース(25/75、v/v)中に製剤化し、10mL/kgの投
与用量で投与する。ロフルミラスト及びデキサメタゾンを、それぞれ、陽性対照及び陰性
対照として含める。各々の処置群は、10匹のマウスからなる。
第一群のマウスを、連続5日間、毎日TS暴露に供し、6日目に、最後のTS暴露から24時間
後に屠殺する。
第二群のマウスを、連続5日間、大気に暴露させ(疑似暴露)、6日目に、最後の大気暴露
から24時間後に屠殺する。
化合物処置群及び参照処置群を、連続11日間、毎日TS暴露に供し、12日目に、最後のTS
暴露から24時間後に屠殺する。マウスに、6〜11日目に、1日2回、各々のTS暴露の1時間前
及び6時間後に、ビヒクル、又は3、5、10、もしくは30mg/kgの試験化合物のどちらかを経
口投与する。別の群には、6〜11日目に、1日1回、各々のTS暴露の1時間前に、ビヒクル、
又は10mg/kgの試験化合物のどちらかを経口投与する。
さらなる群には、6〜11日目に、1日1回、5mg/kgのロフルミラストを、各々のTS暴露の1
時間前に経口投与する。デキサメタゾンを、6〜11日目に、1日2回、0.3mg/kgで、各々のT
S暴露の1時間前及び6時間後に経口投与する。
各々のマウスについて、0.4mLのPBSを用いて、BALを実施する。洗浄液を遠心分離し、
上清を除去し、得られた細胞ペレットを、全細胞カウント及びサイトスピンスライド調製
のために再懸濁させる。残りの細胞を再ペレット化させ、凍結させる。将来行なわれ得る
解析のために、上清を-40℃で保存する。
肺を切り離し、左葉を除去し、瞬間凍結させ、-80℃で保存する。右葉を、10％リン酸
緩衝ホルマリン(PBF)で18cm PBFの圧力になるまで20分間膨脹させ、その後、PBFに浸漬さ
せる。24時間後、右葉試料を70％エタノールに移し、室温で保存する。細胞データを各々
の動物の個々のデータ点として提示し、平均値を各々の群について計算する。
データを、対応のないスチューデント「t」検定に供する。他の群のデータを最初に一
元配置分散分析検定(ANOVA)に供し、次に、処置群間の差を検定するために多重比較用の
ボンフェローニ補正に供する。＜0.05の「p」値を統計的有意とみなす。
細胞データの阻害率は、以下の式を用いて計算する:
Figure 2018135350
(5.1.1.3.結果)
例えば、このプロトコルで試験したとき、化合物2及び12は、BALF中に回収される細胞
、特に、マクロファージ細胞、上皮細胞、及び好中球の数を、10mg/kg、1日2回、経口で(
化合物2及び12)、並びに3mg/kg、1日2回、経口で(化合物2)、有意に抑える。
(5.1.2.化合物の有効性及び効力評価)
(5.1.2.1.概略)
第二のタバコの煙(TS)実験を、11日間のTS暴露によって誘導される肺炎症に対する、参
照化合物と比べた、6〜11日目に1日2回経口投与される試験化合物の有効性及び効力の評
価を目的として実施し、肺での遺伝子発現に対する効果を読み出す。この第二の実験は、
4つのマウス群からなっていた。
(5.1.2.2.プロトコル)
3つのマウス群を、連続11日間、毎日TS暴露に供し、12日目に、最後のTS暴露から24時
間後に屠殺する。2つの群には、6〜11日目に、1日2回(b.i.d.)、各々のTS暴露の1時間前
及び6時間後に、ビヒクル、又は10mg/kgの試験化合物のどちらかを経口投与する。第三の
群には、6〜11日目に、1日1回(q.d.)、各々のTS暴露の1時間前に、5mg/kgのロフルミラス
トを経口投与する。この群は、各々のTS暴露の6時間後に、ビヒクルを受容する。1つのさ
らなる群は、連続11日間、大気に暴露され、6〜11日目に、暴露の1時間前及び6時間後に
、ビヒクルを受容する。この群もまた、12日目に、最後の暴露から24時間後に屠殺する。
全ての群は、12日目に、屠殺の2時間前に、関連処置の最後の投与を受ける。1つの最後
の群は、連続11日間、大気に暴露され、6〜11日目に、暴露の1時間前及び6時間後に、ビ
ヒクルを受容する。この群も、12日目に、最後の暴露から24時間後に屠殺する。マウスは
、10mL/kgの投与容量を受容する。各々の群は、10匹の対象からなる。
マウスを、12日目に、最後の大気又はTS暴露から24時間後に、腹腔内バルビツール酸塩
麻酔薬過剰摂取により安楽死させる。全てのマウスは、屠殺の2時間前に、関連処置の最
後の投与を受ける。肺を切り離し、〜5mlのRNAlater溶液を含むRNアーゼ非含有15mLチュ
ーブに入れて、組織が完全に浸漬するのを保証する。肺を4℃で一晩保存する。一晩のイ
ンキュベーションの後、肺をRNAlaterから取り出し、左葉と右葉を分離し、個別のチュー
ブに入れ、-80℃で保存する。
製造元の仕様(動物組織プロトコル)に従ってQiagen RNeasy Miniキットを用いて、1群
当たり5匹のマウスについて、RNA抽出を実施する。その後、全RNAをRNアーゼ非含有水(4
つの参照試料については30μl及び24の試験試料については50μl)中に溶出させる。試料
の品質を、NanoDrop ND-1000分光光度計を用いたRNA中のその濃度の測定により、及び210
0 Bioanalyzer(Agilent Technologies)を用いたRNA完全性の測定により評価する。
RNA調製物は品質の優れたものとし(RIN値は7.6〜9.2にある)、これを、最初のcDNA合成
工程を含む定量的リアルタイムPCR(QrtPCR)に供する。この目的のために、300ngの全RNA
を、ランダムヘキサマーとともに大容量cDNA合成キット(Applied Biosystems(商標))を用
いて逆転写する。定量的PCR反応を、Quanti-Fast SYBR(登録商標) Green PCRマスターミ
ックス(Qiagen(商標))及びβ-アクチン(Eurogentech(商標))用の遺伝子特異的プライマー
対及び他の全ての被験遺伝子用のQuantiTectプライマーアッセイを用いて実施する(Qiage
n(商標))。対象となる遺伝子のために、以下のQuantitectプライマー対を使用する: CCL2
(QT00167832); CDK1(QT00167734); SAA3 QT00249823)、TIMP1(QT00996282); Slc26a4(QT0
0131908); LCN2(QT00113407); CXCL5(QT01658146)、MMP12(QT00098945); PLA1a(QT001614
48); TNFsF11(QT00147385)。反応は、ViiATM7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosyst
ems(商標))において、95℃で5分間の変性工程、次いで、40サイクル(95℃で10秒間、60℃
で1分間)で実行する。
各々の標的遺伝子のリアルタイムPCRデータを、内在性β-アクチンと比べた、2−ΔΔC
t相対定量として表す。統計解析のために、TS-ビヒクル群と比べた二元配置分散分析(ANO
VA)、次いで、ダネットの事後検定を実施する。
COPDに対するCCL2、CDK1、SAA3、TIMP1、Slc26a4、LCN2、CXCL5、MMP12、PLA1a、及びT
NFsF11の関連性は、患者検体を基にした文献データにより十分に確立されている。各々の
遺伝子についての関連文書に対する参考文献を下の表IXに示す。
(5.1.2.3.結果)
タバコの煙処置によって生じる相対発現レベルの増大は、「変化倍数TS＋ビヒクル」の
欄に示されている。タバコの煙処置により確定されたこの関連遺伝子の発現の顕著な増加
は、適用されたモデルの妥当性をさらに立証している。10mg/kg bidの化合物2によるマウ
スの処置は、タバコの煙処置によって生じる増加を強くかつ有意に低下させる。化合物処
置の統計的有意性は、表VIに示されている(TS/ビヒクルに対して、*p＜0.05、**p＜0.01
、***p＜0.001)。COPDの承認された治療であるロフルミラストは、本実験の陽性対照とし
て併せて服用される。
治療的設定におけるENPP2の阻害は、タバコの煙で処置されたマウスの肺における疾患
関連遺伝子の発現の増加を強く抑制し、COPDの発病におけるENPP2の重要な役割の強い裏
付けを与える。
表IX.選択された遺伝子におけるTSによって誘導される相対発現レベル
Figure 2018135350
(5.2.CIAモデル)
(5.2.1.材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)をDifcoか
ら購入する。ウシII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)、及びEnbrelを、それぞれ、Chon
drex(Isle d'Abeau, France); Sigma(P4252, L'Isle d'Abeau, France)、Whyett(25mg注
射用シリンジ、France)、Acros Organics(Palo Alto, CA)から入手する。使用した他の全
ての試薬は試薬等級のものであり、全ての溶媒は分析等級のものである。
(5.2.2.動物)
ダークアグーチラット(雄、7〜8週齢)をHarlan Laboratories(Maison-Alfort, France)
から入手する。ラットを12時間の明/暗周期(07:00〜19:00)で維持する。温度を22℃で維
持し、餌及び水を適宜与える。
(5.2.3.コラーゲン誘導性関節炎(CIA))
実験の前日に、CII溶液(2mg/mL)を、0.05M酢酸を用いて調製し、4℃で保存する。免疫
の直前に、等量のアジュバント(IFA)とCIIを、氷水浴において、予冷却したガラス瓶中で
ホモジナイザーにより混合する。エマルジョンが形成されない場合、アジュバントの追加
及びホモジナイゼーションの延長が必要となる場合がある。1日目に、0.2mLのエマルジョ
ンを、各々のラットの尾の付け根に皮内注射し、9日目に、第二の追加免疫皮内注射(CFA
0.1mL生理食塩水中、2mg/mLのCII溶液)を行う。この免疫方法は、公開されている方法(Si
msらの文献、2004)(Jouらの文献、2005)を改変したものである。
(5.2.4.研究設計)
化合物の治療効果をラットCIAモデルで試験する。ラットを無作為に均等な群に分け、
各々の群は10匹のラットを含む。全てのラットを1日目に免疫し、9日目に追加免疫する。
治療的投与を16日目〜30日目まで続けた。陰性対照群をビヒクルで処置し、陽性対照群を
Enbrel(10mg/kg、3回/週、皮下)で処置する。対象となる化合物を、通常、4つの用量、例
えば、0.3、1、3、及び10mg/kgで、経口で試験する。
(5.2.5.関節炎の臨床評価)
関節炎は、文献に記載の方法((Khachigianの文献、2006)(Linらの文献、2007)(Nishida
らの文献、2004))に従ってスコアリングする。4つの足の各々の腫脹を以下のような関節
炎スコアによってランキングする: 0−症状なし; 1−軽度だが、足首もしくは手首などの
1種類の関節の明確な発赤及び腫脹、又は罹患した指の数にかかわらず、個々の指に限定
された明白な発赤及び腫脹; 2−2種類以上の関節の中等度の発赤及び腫脹; 3−指を含む
足全体の重度の発赤及び腫脹; 4−多数の関節を含む肢の極度の炎症(動物1匹当たりの最
大の累積臨床関節炎スコアは16)(Nishidaらの文献、2004)。
多数の研究のメタ解析を可能にするために、臨床スコア値を以下のように標準化する。
(臨床スコアのAUC(AUCスコア):)
1日目〜14日目の曲線下面積(AUC)を一匹一匹のラットについて計算する。各々の動物の
AUCを、その動物に関するデータが得られる研究においてビヒクルについて得られた平均A
UCで割り、100を掛ける(すなわち、AUCは、研究当たりの平均ビヒクルAUCのパーセンテー
ジとして表される)。
(1日目から14日目までの臨床スコアの増加(エンドポイントスコア):)
各々の動物についての臨床スコアの差を、その動物に関するデータが得られる研究にお
いてビヒクルについて得られた臨床スコアの差の平均で割り、100を掛ける(すなわち、差
は、研究当たりのビヒクルの臨床スコアの差の平均のパーセンテージとして表される)。
(5.2.6.関節炎発症後の体重の変化(％))
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連している(Shelton、Zeller、Ho、Pons、及びRose
nthalの文献、2005);(Rall及びRoubenoffの文献、2004);(Walsmith、Abad、Kehayias、及
びRoubenoffの文献、2004))。したがって、関節炎発症後の体重の変化を非特異的エンド
ポイントとして用いて、ラットモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節
炎発症後の体重の変化(％)を以下のように計算する。
Figure 2018135350
Figure 2018135350
(5.2.7.放射線学)
一匹一匹の動物の後肢のX線写真を撮影する。無作為の盲検識別番号を各々の写真に割
り当て、以下のような放射線学的なラーセンのスコアシステムを用いて、2人の独立した
スコアラーにより、骨びらんの重症度をランキングする: 0−無傷の骨輪郭及び正常な関
節腔を有する正常状態; 1−外側中足骨のどれか1つ又は2つが軽微な骨びらんを示す軽度
の異常; 2−外側中足骨のどれか3つから5つが骨びらんを示す明確な初期の異常; 3−全て
の外側中足骨並びに内側中足骨のどれか1つ又は2つが明確な骨びらんを示す中等度の破壊
性異常; 4−全ての中足骨が明確な骨びらんを示し、内側中足骨関節の少なくとも1つが完
全に侵食され、一部の骨関節輪郭が部分的に残されている重度の破壊性異常; 5−骨の輪
郭がないムチランス型異常。このスコアリングシステムは、文献プルトコル(Salveminiら
の文献、2001)(Bush、Farmer、Walker、及びKirkhamの文献、2002)(Simsらの文献、2004)
(Jouらの文献、2005)を改変したものである。
(5.2.8.組織診)
放射線学的解析の後、マウスの後肢を10％リン酸緩衝ホルマリン(pH7.4)中で固定し、
微細組織診用の急速骨脱灰剤(Laboratories Eurobio)で脱灰し、パラフィンに包埋する。
関節炎に罹った関節の詳細な評価を確実に行うために、少なくとも4枚の連続切片(5μm厚
)を切り出し、各々の一連の切片の間隔を100μmとする。該切片をヘマトキシリン及びエ
オシン(H&E)で染色する。滑膜の炎症並びに骨及び軟骨損傷の組織学的検査を二重盲検で
行う。各々の肢において、4点スケールを用いて、4つのパラメータを評価する。該パラメ
ータは、細胞浸潤、パンヌス重症度、軟骨びらん、及び骨びらんである。スコアリングを
以下に従って行う: 1−正常、2−軽度、3−中等度、4−顕著。これら4つのスコアを総合
し、さらなるスコア、すなわち、「RA総計スコア」として表す。
(5.2.9.踵骨(踵の骨)のマイクロコンピュータ断層撮影(μCT)解析)
RAで観察される骨破壊は、特に皮質骨で生じ、μCT解析により明らかとなり得る((Sims
らの文献、2004);(Oste、Salmon、及びDixonの文献、2007)。踵骨の走査及び3D容積再構
築後に、骨破壊を、コンピュータ上で骨の縦軸に対して垂直に単離されたスライド1枚当
たりに存在する離散した物体の数として測定する。骨がより破壊されているほど、より多
くの離散した物体が測定される。踵骨に沿って均一に分布した1000枚の切片(約10.8μmの
間隔)を解析する。
(5.2.10.定常状態PK)
7日目以降、血液試料を、後眼窩洞で、リチウムヘパリンを抗凝血剤として、以下の時
点で採取する:投与前、1、3、及び6時間。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を解
析するまで-20℃で保存する。各々の試験化合物の血漿濃度を、質量分析計がポジティブ
エレクトロスプレーモードで操作されるLC-MS/MS法により決定する。薬物動態学的パラメ
ータを、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標), United States)を用いて計算し、
投与前の血漿レベルが24時間血漿レベルと等しいと仮定する。
(5.3.特発性肺線維症アッセイ)
(5.3.1.概略)
マウスブレオマイシン誘導性線維症モデルは、ヒト肺線維症の主な特徴を模倣するもの
であり、肺線維症の潜在的な新規治療法を試験するために使用される(Walters及びKleebe
rgerの文献、2008)。
(5.3.2.プロトコル)
本発明の化合物のインビボ有効性を、経口経路により、10日間のマウス予防的ブレオマ
イシン誘導性肺線維症モデルで評価する。マウス(20〜25gの雌C57BL/6; 1群当たりn＝10
〜15匹)を、0日目に、イソフルラン麻酔下で、気管内注入により、硫酸ブレオマイシン(1
.5U/kg)で処置し、その後、研究プロトコルに従って、1日目から10日目まで、該化合物で
処置する。マウスを12時間明/暗周期(07:00〜19:00)に置く。温度を22℃で維持し、餌及
び水を適宜与える。屠殺時に、気管支肺胞洗浄液(BALF; 2×0.75mL PBS)を肺から回収す
る。この材料を用いて、以下を決定する。
・浸潤した炎症細胞の量:
全てのBALF細胞(例えば、マクロファージ、好酸球、好中球、及び上皮細胞)をペレット
化し、PBSに再懸濁させ、計数する。
・タンパク質の総量、ブラッドフォードの投与を用いる:
この読出しは、肺での滲出液の形成をもたらす血管漏出の発生を反映する。
・コラーゲンの量、Sircol(商標)(Biocolor Ltd., 8 Meadowbank Road, Carrickfergus
, BT38 8YF, County Antrim, UKから入手可能)の投与を用いる
この読出しは、肺で生じている細胞外マトリックス分解及び組織リモデリングのレベル
を反映する。
各々のマウスの一方の肺も回収し、10％中性緩衝ホルマリンを用いる組織学的解析用に
調製する。
(5.4.敗血症性ショックモデル)
リポ多糖(LPS)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(TNF-α)の末梢への迅速な放出を誘導す
る。このモデルを用いて、インビボでのTNF放出の有望な遮断薬を解析する。
1群当たり6匹の雌のBALB/cJマウス(20g)を、意図された一度の経口投与で処置する。30
分後、LPS(15μg/kg;大腸菌血清型0111:B4)を腹腔内に注射する。90分後、マウスを安楽
死させ、血液を回収する。循環しているTNFαのレベルを、市販のELISAキットを用いて決
定する。デキサメタゾン(5μg/kg)を参照抗炎症化合物として使用する。
(5.5.MABモデル)
MABモデルは、治療薬によるRA様炎症応答の調節の迅速な評価を可能にする(Khachigian
の文献、2006)。DBA/Jマウスに、II型コラーゲンに対するmAbのカクテルを静脈内注射す
る。1日後、化合物処置を開始する。3日後、マウスに腹腔内LPS注射(50μg/マウス)を受
けさせ、炎症の速やかな発症を起こさせる。該mAb注射の10日後まで、化合物処置を続け
る。足の腫脹を測定し、各足の臨床スコアを記録することにより、炎症を読み取る。四肢
の累積的臨床関節炎スコアを提示して、炎症の重症度を示す。4が最も重度の炎症である0
〜4のスケールを用いて、スコアリングシステムを各肢に適用する。
0 症状なし
1 軽度だが、足首もしくは手首などの1種類の関節の明確な発赤及び腫脹、又は罹患し
た指の数にかかわらず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹
2 2種類以上の関節の中等度の発赤及び腫脹
3 指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹
4 多数の関節が関与する肢の極度の炎症
(5.6.マウスIBDモデル)
マウス慢性デキストランナトリウム硫酸(DSS)誘導性炎症性腸疾患(IBD)モデルは、炎症
性腸疾患の十分に検証されている疾患モデルである(Sinaらの文献、2009)(Wirtz、Neufer
t、Weigmann、及びNeurathの文献、2007)。
慢性結腸炎を誘導するために、雌BALB/cマウスに、飲用水に溶解させた4％DSSを4日間
与え、その後、通常の飲用水を3日間与える。このサイクルを3回繰り返す。このプロトコ
ルは、高死亡率を回避しつつ、強い結腸炎を誘導する。動物をいくつかの群に分ける:
a.無傷群(水;ビヒクルのみ、n＝10)、
b.罹患群(DSS;ビヒクルのみ、n＝10)、
c.参照として使用されるスルファサラジン(sulfazalazine)群(DSS; 20mg/kg/日のスル
ファサラジン(sulfazalazine)、経口、n＝10)、及び
d.被験化合物(DSS; 1、3、10、及び30mg/kg/日の試験化合物、経口、n＝10/用量)。
臨床パラメータを毎日測定する。疾患活動性指標(DAI)は、体重減少、便の硬さ、及び
直腸出血についての個々のスコアを組み合わせたものである。剖検時に、結腸全体を摘出
し、滅菌PBSですすぐ。遠位結腸分節を、組織学的解析、遺伝子発現及びタンパク質レベ
ルの測定のために解剖する。
(5.7.マウス喘息モデル)
喘息に対する小分子の有効性を検証するためのインビトロ及びインビボのモデルは、Ni
alsら(Nials及びUddinの文献、2008)(De Albaらの文献、2010)、Parkら(Parkらの文献、2
013)、及びKudlaczら(Kudlacz、Conklyn、Andresen、Whitney-Pickett、及びChangelian
の文献、2008)により記載されている。
(5.8.LPS誘導性肺炎症モデル)
(5.8.1.概略)
このアッセイの目的は、LPSの鼻腔内注入によって誘導される急性肺炎症のマウスモデ
ルで試験化合物の効果を評価することである。肺での誘導された細胞動員に対する影響を
、VetABC装置(medical solution gmbh, Hunenberg, Switzerland)を用いた気管支肺胞洗
浄(BAL)液中の白血球数の測定により評価する。
(5.8.2.プロトコル)
動物(BALB/c Jマウス、18〜20g)をHarlan Laboratories(Maison-Alfort, France)から
入手する。動物を、水道水及び餌を自由に与えて、12時間の明/暗周期で、22℃で維持す
る。同腹子を1週間に2回交換する。各々の被験化合物について、10匹の対象の群を使用す
る。試験化合物で処置する群に加えて、ビヒクル＋LPS対照群(inLPS)、処置しない群(無
傷)、及び陽性対照のデキサメタゾンで処置する群(DEX)を使用する。
鼻腔内注入用の最終的な10μg/50μL溶液を得るために、LPSを生理食塩水溶液に溶解さ
せ、鼻腔内注入により、50μL/マウスで投与する。
試験化合物を、0.3、1、3、10、及び30mg/kgの範囲で投与されるよう、15mL PEG200(9m
L)/H20(6mL)中に調製し、その後、室温、暗所で維持し、1日に1回(qd)又は1日に2回(bid)
、2日間にわたって投与する。
デキサメタゾン(10mg/kg、bid、経口)を陽性対照として使用する。
1日目に、マウスをイソフルラン吸入により麻酔する。呼吸の間、LPS溶液を鼻腔内注入
し、麻酔から完全に回復するまで、マウスをモニタリングする。
2日目に、マウスを麻酔溶液(18mL NaCl 0.9％＋0.5mLキシラジン(5mg/kg)＋1.5mLケタ
ミン(75mg/kg))の腹腔内注射(10mL/kgの容量下)により麻酔する。
気管にカテーテルとともにカニューレを挿入し、BALを2×0.75mLの滅菌PBSにより実施
する。除去されたBAL液を室温で穏やかに振盪させた後、4℃で10分間、1500r.p.m.で遠心
分離する。
上清を除去し、細胞ペレットを200μLのPBSに懸濁させ、氷上に置き、全細胞カウント
をVetABC装置で処理する。最後に、マウスを麻酔下で屠殺する。
(5.8.3.データ解析)
各々の読出しについて、平均及び標準偏差(sem)を計算する。無傷群又は処置群とinLPS
ビヒクル群の間の統計的有意差を、一元配置ANOVA(処置群の場合)、次いで、ダネットの
多重比較事後検定を用いて、Prism(登録商標)ソフトウェアで評価する。inLPSビヒクル群
と比べて、*: p＜0.05; **: p＜0.01; ***: p＜0.001。
(5.9.齧歯類及びイヌにおける薬物動態研究)
(5.9.1.動物)
雄のスプラーグ-ドーリーラット(180〜200g)及び雌のC57BL/6Rjマウス(18〜22g)をJanv
ier(France)から入手する。実験未使用の雄のビーグル犬(8〜13kg)をMarshall BioResour
ces(Italy)から入手する。化合物を投与する2日前に、ラットは、イソフルラン麻酔下で
頸静脈にカテーテルを留置する外科手術を受ける。経口投与の前、投与前の少なくとも16
時間から4時間後まで、動物に餌を与えない。水は適宜与える。全てのインビボ実験を病
原体がいない専用施設(22℃)で実行する。
(5.9.2.薬物動態研究)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/注射用水(25/75、v/v)中に、及び経口経路用にPEG20
0/0.5％メチルセルロース(25/75、v/v)中に製剤化する。
(5.9.2.1.齧歯類)
化合物を単回経食道強制飼養として5mg/kg(5mL/kgの投与容量)で経口投与し、及び尾静
脈を介したボーラスとして1mg/kg(5mL/kgの投与容量)で静脈内投与する。ラット研究にお
いて、各々の群は3匹のラットからなり、血液試料は頸静脈を介して回収される。マウス
研究において、各々の群は21匹のマウスからなり(n＝3/時点)、血液試料は、イソフルラ
ン麻酔下での心腔内穿刺により回収される。Li-ヘパリンを抗凝血剤として使用し、血液
を0.05、0.25、0.5、1、3、5、8、及び24時間(静脈内経路)並びに0.25、0.5、1、3、5、8
、及び24時間(経口経路)で採取する。
(5.9.2.2.イヌ)
化合物を、3匹の動物に、橈側皮静脈への10分間の1mg/kgの用量レベル(2mL/kgの投与容
量)の注入により静脈内投与し、最低3日間の休薬の後、単回強制飼養として5mg/kgの用量
レベル(2mL/kgの投与容量)で経口投与する。血液試料を、バキュテイナー及び抗凝血剤と
してのLi-ヘパリンを用いて、0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、10、及び24時間(静脈
内)及び0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10及び24時間(経口)で頸静脈から採取する。
(5.9.3.血漿中の化合物レベルの定量)
全血試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を解析するまで-20℃で保存
する。各々の試験化合物の血漿濃度を、LC-MS/MS法により決定する。
(5.9.4.薬物動態パラメータの決定)
薬物動態パラメータを、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標), United States)
を用いて計算する。
(5.9.5. 5日間のラット毒性研究)
試験化合物を用いる5日間の経口毒性研究を雄のスプラーグ-ドーリーラットで実施し、
20mL/kg/日の一定服用量での、強制飼養による、100、300、及び600mg/kg/日の日用量で
の、その毒性及び毒物動態を評価する。
試験化合物をPEG200/0.5％メチルセルロース(25/75、v/v)中に製剤化する。各々の群は
、6匹の主要な雄ラット及び3匹の毒物動態用のサテライト動物を含む。4番目の群には、P
EG200/0.5％メチルセルロース(25/75、v/v)のみが、同じ頻度、服用量で、かつ同じ投与
経路で与えられ、これは、ビヒクル対照群としての役割を果たす。
本研究の目的は、有害事象が生じない最小用量(無毒性量−NOAEL)を決定することであ
る。
(5.9.6.肝細胞安定性)
肝細胞における代謝クリアランスを評価するためのモデルは、McGinnityらの文献、Dru
g Metabolism and Disposition 2008, 32, 11, 1247に記載されている。
(5.9.7. QT延長に対する易罹病性)
QT延長の可能性をhERGパッチクランプアッセイで評価する。
全細胞パッチクランプ記録を、Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA)により制御されるEPC10
増幅器を用いて実施する。直列抵抗は、通常、10MΩ未満であり、60％を超えて補償され
、記録はリーク減算されない。電極は、GC150TFピペットガラス(Harvard)から製造する。
外部浴溶液は、以下のものを含む:135mM NaCl、5mM KCl、1.8mM CaCl2、5mMグルコース
、10mM HEPES、pH 7.4。
内部パッチピペット溶液は、以下のものを含む:100mM グルコン酸K、20mM KCl、1mM Ca
Cl2、1mM MgCl2、5mM Na2ATP、2mMグルタチオン、11mM EGTA、10mM HEPES、pH 7.2。
薬物は、Biologic MEV-9/EVH-9急速灌流システムを用いて灌流させる。
記録は全て、hERGチャネルを安定発現するHEK293細胞で実施する。細胞を、2本の白金
ロッド(Goodfellow)を用いて記録チャンバーに固定された12mm丸型カバーガラス(German
glass, Bellco)上で培養する。hERG電流は、活性化パルスを+40mVまで1000ミリ秒間、そ
の後、テール電流パルスを-50mVまで2000ミリ秒間用いて誘起し、保持電位は-80mVとする
。パルスを20秒毎に印加し、全ての実験を室温で実施する。
(実施例6.ADME)
(6.1.動的溶解度)
DMSO中の10mMストックから始めて、化合物の段階希釈液をDMSO中に調製する。この希釈
系列を、NUNC Maxisorb F底96ウェルプレート(カタログ番号442404)に移し、室温の0.1M
のリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0を添加する。
最終濃度は、5回の同等な希釈工程で、300μM〜18.75μMの範囲となる。最終DMSO濃度
は3％を超えない。200μMのピレンを各々の96ウェルプレートの角点に添加し、顕微鏡のZ
軸補正のための参照点の役割を果たす。
アッセイプレートを密閉し、230rpmで振盪させながら、37℃で1時間インキュベートす
る。その後、プレートを白色光顕微鏡下で走査し、濃度毎に個々の沈殿物の写真を得る。
沈殿物を解析し、ソフトウェアツールで数値に変換し、これをグラフ上にプロットするこ
とができる。化合物が完全に溶解したように見える最初の濃度が、報告される濃度である
が、本当の濃度は、この濃度と1つ上の希釈段階との間のどこかにある。
このプロトコルに従って測定した溶解度値は、μM及びμg/mLで報告する。
(6.2.血漿タンパク質結合(平衡透析))
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSOに5倍希釈する。この溶液を、新たに解凍
されたヒト、ラット、マウス、又はイヌの血漿(BioReclamation社)に、最終濃度を5μMに
し、最終DMSO濃度を0.5％にして、さらに希釈する(PP-Masterblock 96ウェルプレート(Gr
einer, カタログ番号780285)中の1094.5μLの血漿中5.5μL)。
インサート(ThermoScientific, カタログ番号89809)を有するPierce Red Deviceプレー
トを準備し、バッファーチャンバーを750μLのPBSで満たし、血漿チャンバーを500μLの
添加血漿(spiked plasma)で満たす。該プレートを、230rpmで振盪させながら、37℃で4時
間インキュベートする。インキュベーション後、両チャンバーの120μLを、96ウェル丸底
PPディープウェルプレート(Nunc、カタログ番号278743)中の360μLのアセトニトリルに移
し、アルミ箔の蓋で密閉する。該試料を混合し、氷上に30分間置く。その後、このプレー
トを、4℃で30分間、1200RCFで遠心分離し、上清をLC-MSでの分析用に96ウェルV字底PPプ
レート(Greiner, 651201)に移す。
該プレートを、Kinesis, Cambs, PE19 8YX, UKのシーリングマット(MA96RD-04S)で密閉
し、試料を、Quanoptimizeを用いて、最適条件下のLC-MS(Waters製のZQ 1525)で、室温で
測定し、適切な分子質量を決定する。
試料をLC-MSにより分析する。バッファーチャンバーと血漿チャンバーの中の化合物の
ピーク面積を100％の化合物であるとみなす。血漿への結合率をこれらの結果から導き、
血漿への結合率として報告する。
最終試験濃度の化合物のPBSへの溶解を顕微鏡で調べて、沈殿物が観察されるかどうか
を示す。
(6.3.ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、6μMになるまで、96ディープウェルプレート(G
reiner, カタログ番号780285)中の105mMのリン酸バッファー、pH 7.4に希釈し、37℃で予
め温める。
700U/mLのグルコース-6-リン酸脱水素酵素(G6PDH, Roche, 10127671001)作業ストック
溶液を、倍率1:700で、105mMのリン酸バッファー、pH 7.4に希釈する。0.528M MgCl2.6H2
O(Sigma, M2670)、0.528Mグルコース-6-リン酸(Sigma, G-7879)、及び0.208M NADP+(Sigm
a, N-0505)を含む補因子混合物を、倍率1:8で、105mMのリン酸バッファー、pH 7.4に希釈
する。
対象となる種(例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ)の1mg/mLの肝ミクロソーム(Provi
der, Xenotech)、0.8U/mL G6PDH、及び補因子混合物(6.6mM MgCl2、6.6mMグルコース-6-
リン酸、2.6mM NADP+)を含む作業溶液を作製する。この混合物を室温で15分間プレインキ
ュベートするが、決して20分以上にはしない。
プレインキュベーションの後、化合物希釈液とミクロソームを含む混合物とを等量で一
緒に添加し、300rpmで30分間インキュベートする。0分の時点については、2容量のメタノ
ールを化合物希釈液に添加した後、ミクロソーム混合物を添加する。インキュベーション
中の最終濃度は: 3μMの試験化合物又は対照化合物、0.5mg/mLのミクロソーム、0.4U/mL
G6PDH、3.3mM MgCl2、3.3mMグルコース-6-リン酸、及び1.3mM NaDP+である。
30分間のインキュベーションの後、反応を2容量のメタノールで停止させる。
両時点について、試料を混合し、遠心分離し、上清をLC-MS/MSでの分析用に採取する。
残存する化合物のパーセンテージを決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基
準をゼロ時点試料(100％とする)にする。標準化合物プロプラノロール及びベラパミルを
アッセイ設計に含める。
ミクロソーム安定性に関するデータを、30分後に残存している化合物の総量のパーセン
テージとして表す。
(6.4.CYP阻害)
(6.4.1.直接的なCYP阻害)
プールされたヒト肝ミクロソーム(HLM)中のシトクロムP450アイソザイムに対する化合
物のインビトロでの直接的な阻害能(IC50)を、FDA工業指針の草案(薬物相互作用研究−研
究設計、データ解析、投与への影響、及び表示勧告(Drug Interaction Studies - Study
Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations)),
2006, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmに基づいて決定する。
以下のプローブ基質を使用する: CYP1A2用のフェナセチン、CYP2C9用のジクロフェナク
、CYP2C19用のS(+)-メフェニトイン、CYP2D6用のブフラロール、及びCYP3A4用のテストス
テロン。以下の陽性対照阻害剤を使用する: CYP1A2用のα-ナフトフラボン、CYP2C9用の
スルファフェナゾール、CYP2C19用のトラニルシプロミン、CYP2D6用のキニジン、及びCYP
3A4用のケトコナゾール。
(6.4.2.時間依存的CYP3A4阻害)
プールHLMで評価される、試験化合物による時間依存的CYP3A4阻害を、Grimmらの文献(D
rug Metabolism and Disposition 2009, 37, 1355-1370)及びFDA工業指針の草案(薬物相
互作用研究−研究設計、データ解析、投与への影響、及び表示勧告(Drug Interaction St
udies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recom
mendations)), 2006, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmに準拠した、IC50測
定により決定する。テストステロンをプローブ基質として使用し、トロレアンドマイシン
を陽性対照として使用する。
(6.5. Caco2透過性)
2方向Caco-2アッセイを下記の通りに実施する。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクショ
ン(European Collection of Cell Cultures)(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24
ウェルトランスウェルプレート(Fisher TKT-545-020B)中での21日間の細胞培養後に使用
する。
2×105細胞/ウェルを、DMEM＋GlutaMAXI＋1％NEAA＋10％FBS(FetalClone II)＋1％Pen/
Strepからなるプレーティング培地中に播種する。培地は2〜3日毎に交換する。
試験化合物及び参照化合物(プロプラノロール及びローダミン123又はビンブラスチン、
全てSigmaから購入)を、25mMのHEPES(pH 7.4)を含むハンクス平衡塩類溶液中に調製し、
トランスウェルプレートアセンブリの頂端チャンバー(125μL)又は基底チャンバー(600μ
L)のどれかに、10μMの濃度で、最終DMSO濃度を0.25％にして添加する。
50μMのルシファーイエロー(Sigma)を全ウェル中のドナーバッファーに添加し、細胞層
の完全性を、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることにより評価する。ルシフ
ァーイエロー(LY)は、親油性バリアを自由に透過することができないので、高度のLY輸送
は、細胞層の完全性が乏しいことを示す。
オービタルシェーカーで、150rpmで振盪させながら、37℃で1時間インキュベートした
後、70μLのアリコートを頂端チャンバー(A)と基底チャンバー(B)の両方から採取し、96
ウェルプレート中、分析用内部標準(0.5μMのカルバマゼピン)を含む、100μLの50:50ア
セトニトリル:水の溶液に添加する。
ルシファーイエローを、Spectramax Gemini XS(Ex 426nm及びEm 538nm)を用いて、基底
側及び頂端側からの150μLの液体を含む清潔な96ウェルプレート中で測定する。
試料中の化合物の濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS/MS)により測
定する。
見掛けの透過度(Papp)値を以下の関係から算出する。
Papp＝[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表
面積×60×10-6cm/s
V＝チャンバー容積
Tinc＝インキュベーション時間
表面積＝0.33cm2。
頂端細胞表面からの能動的な排出の指標としての排出率を、Papp B＞A/Papp A＞Bの比
を用いて計算する。
以下のアッセイ許容基準を使用する。
プロプラノロール:Papp(A＞B)値≧20(×10-6cm/s)
ローダミン123又はビンブラスチン:Papp(A＞B)値＜5(×10-6cm/s)、排出率≧5
ルシファーイエロー透過度:≦100nm/s。
(参考文献)
Figure 2018135350
Figure 2018135350
Figure 2018135350
Figure 2018135350
Figure 2018135350
Figure 2018135350
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態
様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチン
の実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び
変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、
その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでな
く、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、
各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み
込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書
中に組み込まれる。
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び
細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、
市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたもので
ある場合があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラ
ムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL
社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学物質名
と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
本明細書で使用されるように、「線維症」という用語は、細胞外マトリックスの過度の産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維症という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;巣状分節状糸球体硬化症; IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、又は慢性リンパ球性白血病を指す。より特に、「線維症」という用語は、特発性肺線維症(IPF)を指す。
一実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患)、放射線誘導性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、腎線維症、尿細管間質線維症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、アルポート、腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、毒物/薬物誘導性肝線維症、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染誘導性肝線維症、ウイルス誘導性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、角膜瘢痕化、肥厚性瘢痕化、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、全身性硬化症、脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性白血病から選択される。より特に、線維症は、特発性肺線維症(IPF)である。
別の実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療に使用される医薬の製造に使用される本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患)、放射線誘導性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、腎線維症、尿細管間質線維症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、アルポート、腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、毒物/薬物誘導性肝線維症、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染誘導性肝線維症、ウイルス誘導性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、角膜瘢痕化、肥厚性瘢痕化、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、全身性硬化症、脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性白血病から選択される。より特に、線維症は、特発性肺線維症(IPF)である。
治療態様のさらなる方法において、本発明は、線維症に罹患した哺乳動物の予防及び/又は治療方法であって、該疾病の治療又は予防のための有効量の本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、線維症は、特発性肺線維症(IPF)、嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患)、放射線誘導性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、強皮症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、腎線維症、尿細管間質線維症、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、IgA腎症、高血圧、アルポート、腸線維症、肝線維症、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、毒物/薬物誘導性肝線維症、ヘモクロマトーシス、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染誘導性肝線維症、ウイルス誘導性肝線維症、及び自己免疫性肝炎、角膜瘢痕化、肥厚性瘢痕化、デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症、皮膚強皮症、全身性硬化症、脊髄損傷/線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、ペイロニー病、又は慢性リンパ球性白血病から選択される。より特に、線維症は、特発性肺線維症(IPF)である。
(工程v))
Figure 2018135350
 (工程i))
3℃で冷却した中間体Gen-5-p(16.2g、32.1mmol、1当量)のDCM(500mL)溶液に、四酸化オスミウム(t-BuOH中、14.6g、1.44mmol、0.045当量)を添加した。N-メチルモルホリン-4-オキシド(8.6g、63.6mmol、2当量)を添加し、反応液を撹拌し続けた。20分後、追加のN-メチルモルホリン-4-オキシド(4.3g、31.8mmol、1当量)を添加し、この操作を7回(出発材料の完全な変換が観察されるまで)行った。水(500mL)を添加して、反応液をクエンチした。層を分離し、水層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99.5/0.5〜95/5で溶出)により精製すると、中間体Gen-5-q (6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド)及びGen-5-ab 1-(6-ブロモ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2-フェニルエタン-1,2-ジオールが得られた。
化合物の10μLの希釈系列を、20μMの最高濃度から始めて、1/5希釈でウェルに添加する。hENPP2を0.4μg/mL又は0.64μg/mLの最終濃度で使用する(効力の読出しは酵素濃度と無関係であることが当業者によって理解されるであろう)。酵素を、20μLの全容量で、50mM Tris-HCl pH 8.0、250mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1％脂肪酸非含有BSAに希釈する。酵素混合物を化合物に添加し、得られた混合物を、振盪させながら、室温で30分間インキュベートする。上記と同じバッファーに希釈した20μLの0.75μM FS-3を添加して、反応を開始させ、混合物を30℃で30分間インキュベートする。蛍光をEnvisionで読み取る(励起485nm、放出520nm)。
表VI.本発明の化合物のFS3 hENPP2アッセイIC50。
Figure 2018135350
Figure 2018135350

Claims (19)

  1. 式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和
    物の医薬として許容し得る塩;或いはそれらの生体活性代謝物:
    Figure 2018135350
     (式中、
    R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
    R1bは:
    −ハロ、
    −C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている
    )、又は
    −C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されて
    いる)
    であり;
    Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
    Wは、N又はCR3であり、
    WがNであるとき、R2は:
    −H、
    −-CN、
    −ハロ、
    −C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
    れている)
    −-C(=O)CH3、
    −-C(=O)CF3、
    −-C(=O)OCH3、
    −-C(=O)NH2、又は
    −-NHC(=O)CH3
    であるか、或いは
    WがCR3であるとき、R2又はR3のうちの一方は:
    −H、
    −-CN、
    −ハロ、
    −C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換さ
    れている)
    −-C(=O)CH3、
    −-C(=O)CF3、
    −-C(=O)OCH3、
    −-C(=O)NH2、
    −-NHC(=O)CH3
    であり、もう一方は、H又はC1-4アルキルであり;
    R4はC1-4アルキルであり;
    R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4
    アルキルであり;
    R6a又はR6bのうちの一方は、H、-CH3、及びハロから選択され、もう一方はHであり;
    Cyは:
    −C4-10シクロアルキル、
    −O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式もし
    くは二環式ヘテロシクロアルキル、又は
    −1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
    有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
    であり;
    各々のR7は:
    −OH、
    −オキソ、
    −ハロ、及び
    −C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意
    に置換されている)
    から独立に選択され;
    下付き文字aは、0、1、又は2であり;
    R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
    ここで、
    −L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
    −W1は、C1-4アルキレンであり;
    −下付き文字mは、0又は1であり;
    −L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(
    =O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もし
    くは-NRfSO2-であり;
    −G1は、
    ・H、
    ・-CN、
    ・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフ
    ェニルで任意に置換されている)、
    ・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
    ・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含
    有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択
    されるR9基で任意に置換されている)、
    ・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二
    環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独
    立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
    ・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリー
    ル(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
    であり、
    各々のR9は、オキソ又はR10であり;
    各々のR10は:
    −-OH、
    −ハロ、
    −-CN、
    −C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、もしくはフェニル
    で任意に置換されている)、
    −C1-4アルコキシ、
    −C3-7シクロアルキル、
    −フェニル、
    −-SO2CH3、
    −-C(=O)C1-4アルコキシ、
    −-C(=O)C1-4アルキル、又は
    −-NRgC(=O)C1-4アルキル
    であり;かつ
    各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立
    に選択される)。
  2. 式IIによるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
    Figure 2018135350
     (式中、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、及び下付き文字aは、請求項1に記載されている通り
    である)。
  3. 式IIIによるものである、請求項2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
    Figure 2018135350
     (式中、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、及び下付き文字aは、請求項1に記載されている通り
    である)。
  4. R5が、-CH3又は-C2H5である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬と
    して許容し得る塩。
  5. R5が、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3、又は-CH2-CH2-C(=O)NH2である、請求項3
    記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  6. Cyが、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式
    又は二環式ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はそ
    の医薬として許容し得る塩。
  7. 前記下付き文字aが0である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその医薬とし
    て許容し得る塩。
  8. 式Va、Vb、Vc、又はVdによるものである、請求項1記載の化合物:
    Figure 2018135350
     (式中、R6a、R6b、W1、及びG1は、請求項1に記載されている通りである)。
  9. W1が、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である、請
    求項8記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  10. G1が、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシ
    クロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、1個又は2個の独立に選択されるR9基で
    置換されている、請求項8〜9のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る
    塩。
  11. R9がR10であり、R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、請求項10記載の化合物又
    はその医薬として許容し得る塩。
  12. R6aが、H、-CH3、又はFであり、R6bがHである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合
    物又はその医薬として許容し得る塩。
  13. 以下のものから選択される、化合物又はその医薬として許容し得る塩:
    2-((2-エチル-8-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチ
    ル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1
    -イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェ
    ニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピ
    ペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フ
    ルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    (R)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
    ン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロ
    フェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    (S)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
    ン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロ
    フェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3,3-ジメチ
    ルピペラジン-1-イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4
    -フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-8-メ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-
    1-イル)エタノン、
    (R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-8
    -メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジ
    ン-1-イル)エタノン、
    (S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-8
    -メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジ
    ン-1-イル)エタノン、
    2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4
    -イル)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェ
    ニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-(エチル(2-エチル-8-メチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
    -4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-
    5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-8-フルオロ-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)
    ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフ
    ェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チル-8-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセト
    アミド、
    2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
    ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン
    -1-イル)エタノン、
    (S)-2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
    ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロ
    リジン-1-イル)エタノン、
    (R)-2-(4-(2-エチル-8-フルオロ-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
    ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロ
    リジン-1-イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-7-メ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-
    1-イル)エタノン、
    2-[(2-エチル-7-フルオロ-6-{4-[2-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル
    ]-ピペラジン-1-イル}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-メチル-アミノ]-4-(4-フルオ
    ロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-[4-(2-エチル-7-フルオロ-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
    アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキシ-アゼ
    チジン-1-イル)-エタノン、
    2-[4-(2-エチル-7-フルオロ-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
    アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキシ-ピロ
    リジン-1-イル)-エタノン、
    2-[4-(2-エチル-7-フルオロ-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-
    アミノ}-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-(3-ヒドロキシ-ピロ
    リジン-1-イル)-エタノン、
    2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
    tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エ
    タノン、
    (S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
    )エタノン、
    (R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
    )エタノン、
    N-(1-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセトイル)ピロリジン-3-イル)ア
    セトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタ
    ノン、
    1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チ
    アゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)
    エタノン、
    1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル
    )(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-
    イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセテート、
    エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノエート、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル、
    N-(6-(4-((1-シクロプロピル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-
    アミン、
    N-(2-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピ
    リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(4-((1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸、
    2-ヒドロキシエチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチ
    ル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    tert-ブチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
    アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カル
    ボキシレート、
    tert-ブチル 3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
    アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カル
    ボキシレート、
    (4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(ピロリジン-2-イル)メタノン、
    (4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(ピロリジン-3-イル)メタノン、
    1-(3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-イル)エタノン
    、
    (4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)
    メタノン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシエタノン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-4-ヒドロキシブタン-1-オン、
    4-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(
    メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン、
    N-(2-エチル-6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(4-(3-クロロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピ
    リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)プロパン-1-オール、
    メチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)アセテート、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)酢酸、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イルスルホニル)アセトアミド、
    tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート、
    tert-ブチル 4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチ
    ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボキシレート、
    エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-オキソピペラジン-1-イル)アセテート、
    1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-オン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(1-(クロロメチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-エチルイ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン
    、
    4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロー
    ル-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,4,5,6-テトラヒドロピ
    リジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒド
    ロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-
    2-アミン、
    4-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒ
    ドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン
    、
    3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルスルホニル)プロピルアセ
    テート、
    3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルスルホニル)プロパン-1-
    オール、
    4-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン 1,1-ジオキシド、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-
    アミン、
    tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート、
    4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-オール、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(4-tert-ブチルフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-4-(4-メトキシフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-アミン、
    N-(6-(1-(3-クロロプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピ
    リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(3-モルホリノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-
    a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(1-(3-アミノプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピ
    リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(2-モルホリノエチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]
    ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-スルホンアミド、
    3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロピルアセテート、
    3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン-1-オール、
    3-(4-(2-エチル-3-((5-フルオロ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
    ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン-1-オー
    ル、
    2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
    2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-
    イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N,5-ジメチルチアゾール-2-アミン、
    4-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(d3-メチル)チアゾール-2-アミン、
    4-(4-フルオロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(d3-メチル)-(d-チアゾール-2)-アミン、
    メチル 2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
    ジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキシレート
    、
    1-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)エタノン、
    N-(2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
    ジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェニル)アセトアミド、
    (2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジ
    ン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェニル)メタノール、
    エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)アセテート、
    エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エ
    タノン、
    (R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
    )エタノン、
    (S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル
    )エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-
    イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
    (S)-1-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセトイル)ピロリジン-3-カルボ
    ニトリル、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-
    イル)エタノン、
    4-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,3-ジオキソラン-2-オン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセ
    トアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド、
    N-(シアノメチル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
    チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミ
    ド、
    5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド
    、
    1-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チ
    アゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)
    エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)エタノン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エ
    タノン、
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(
    メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン、
    3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(
    メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チ
    アゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)
    エタノン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-3-(メチルアミノ)プロパン-1-オン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エタ
    ノン、
    1-(3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン、
    5-ブロモ-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピ
    リジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
    イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボキサミド、
    2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1
    -イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チア
    ゾール-5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペ
    ラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニ
    ル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4
    -イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チア
    ゾール-5-カルボニトリル、
    (R)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
    ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)
    チアゾール-5-カルボニトリル、
    (S)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
    ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)
    チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペ
    リジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニ
    ル)チアゾール-5-カルボニトリル、
    2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキ
    シメチル)アゼチジン-1-イル)エタノン、
    (2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
    -イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)メタノール、
    (2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
    -イル)(メチル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-5-イル)メタ
    ノール、
    (2-((6-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イ
    ル)、
    (2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
    -イル)(メチル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-5-イル)メタノ
    ール、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1
    -イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-(ヒドロキ
    シメチル)アゼチジン-1-イル)エタノン、
    2-(ジメチルアミノ)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル
    )チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イ
    ル)エタノン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
    、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルア
    セトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシ
    アゼチジン-1-イル)エタノン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)
    (メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルア
    セトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトイル)チアゾ
    ール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N
    -ジメチルアセトアミド、
    1-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
    ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)
    チアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン、
    1-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)-2,2,2-トリフル
    オロエタノン、
    2-(2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミ
    ノ)-5-メチルチアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
    2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
    ン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イ
    ル)-5-フルオロベンゾニトリル、
    2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミ
    ド、
    2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-
    1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオ
    ロベンゾニトリル、
    2-(2-((6-(4-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イ
    ル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-
    フルオロベンゾニトリル、
    2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジ
    ン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フ
    ルオロベンゾニトリル、
    2-(2-((6-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾ
    ニトリル、
    2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
    2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
    ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フ
    ルオロベンゾニトリル、
    2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エ
    チルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
    2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
    ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イ
    ル)-5-フルオロベンゾニトリル、
    2-(5-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジ
    ン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-
    イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
    2-(4-(2-(2-シアノエチル)-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
    ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
    、
    3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロ
    パンニトリル、
    3-(6-(1-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)-3-((4-(4-フルオロ
    フェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパ
    ンアミド、
    N-(6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フ
    ルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イ
    ル)エタノン、
    N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ア
    セトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール、
    N-(2-エチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N
    -メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)-チオモルホリン 1,1-ジオキシド、
    1-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-6-イル)イミダゾリジン-2-オン、
    エチル 2-(3-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチル
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセテート、
    4-(4-クロロフェニル)-N-メチル-N-(6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピ
    リジン-4-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾ
    ール-2-アミン、
    2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)アセトニトリル、
    2-エチル-N-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)-N-メチル-6-(1-(メチルスルホ
    ニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-アミン、
    3-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5
    -アミン、
    2-(4-(2-エチル-3-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)(メチル)ア
    ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-N,N-ジメチ
    ルアセトアミド、
    2-(4-(2-エチル-3-((3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)(メチル)ア
    ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド
    、
    N-(6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-
    a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-
    アミン、
    N-シクロプロピル-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メ
    チル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)アセトアミド、
    5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-メチルオキサゾリジン-2-オ
    ン、
    (R)-5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
    (S)-5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)
    イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
    4-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
    N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-
    アミン、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1,2-ジオン、
    5-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-2-オン、
    (1-アミノシクロプロピル)(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル
    )(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン、
    (S)-1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イ
    ミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシプロパン1-オン、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセトアミド、
    1-ベンジル-4-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)ア
    ミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-2-オン、
    3-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-6-イル)オキサゾリジン-2-オン、
    2-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-6-イル)-1-[1,2]チアジナン-1,1-ジオキシド、
    4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)-N-(チオフェン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキ
    サミド、
    4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピ
    リジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(4-クロロフェニル)-N-(2-エチル-6-(1-(トリフルオロメチルスルホニル)-1,2,3,6-テ
    トラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-
    アミン、
    1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-4-オール、
    2-(4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール、
    4-(2-エチル-3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-6-イル)-チオモルホリン-1,1-ジオキシド、
    tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、
    1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
    N-(2-エチル-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフ
    ェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-
    フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4
    -(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミ
    ノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
    N-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(
    4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    4-(4-クロロフェニル)-N-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a
    ]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    (2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミ
    ダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-5-イル)メ
    タノール、
    2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダ
    ゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エ
    タノン、
    2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロフェノール、
    tert-ブチル 4-(3-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)(メチル)アミ
    ノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    N-(6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-
    a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    シクロプロピル(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)
    アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン、
    エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ
    )イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソアセテート、
    [6-(1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イ
    ル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン、
    tert-ブチル 4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチ
    ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、
    4-(4-クロロフェニル)-N-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1
    ,2-a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4
    -(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(6-(1-(3-クロロプロピルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2-エチ
    ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-ア
    ミン、
    tert-ブチル 4-(3-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチ
    ルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
    N-(6-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
    -3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(5-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-
    3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    N-(2-エチル-6-(4-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-
    3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
    2-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[
    1,2-a]ピリジン-6-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸、
    (2-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ
    [1,2-a]ピリジン-6-イル)-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-イル)メタノール、及び
    4-(4-クロロフェニル)-N-(6-(4,5-ジヒドロオキサゾール-2-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2
    -a]ピリジン-3-イル)-N-メチルチアゾール-2-アミン。
  14. 医薬として許容し得る担体及び医薬有効量の請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物
    を含む、医薬組成物。
  15. さらなる治療剤を含む、請求項14記載の医薬組成物。
  16. 医薬における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物もしくはその医
    薬として許容し得る塩、又は請求項14もしくは15記載の医薬組成物。
  17. 線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性
    疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療における使用のた
    めの、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、
    又は請求項14もしくは15記載の医薬組成物。
  18. さらなる治療剤と組み合わせて投与される、請求項17記載の使用のための化合物もしく
    はその医薬として許容し得る塩又は医薬組成物。
  19. 前記さらなる治療剤が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患
    、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患
    の治療のためのものである、請求項15記載の医薬組成物又は請求項18記載の使用。
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