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JP2018131390A - 光学活性なアスタキサチンの製造方法 - Google Patents

光学活性なアスタキサチンの製造方法 Download PDF

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JP2018131390A
JP2018131390A JP2017024361A JP2017024361A JP2018131390A JP 2018131390 A JP2018131390 A JP 2018131390A JP 2017024361 A JP2017024361 A JP 2017024361A JP 2017024361 A JP2017024361 A JP 2017024361A JP 2018131390 A JP2018131390 A JP 2018131390A
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JP2017024361A
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龍馬 篠原
Ryoma Shinohara
龍馬 篠原
明人 谷口
Akito Taniguchi
明人 谷口
亮 坂田
Ryo Sakata
亮 坂田
学史 小林
Gakushi Kobayashi
学史 小林
聖孝 森泉
Masataka Moriizumi
聖孝 森泉
藤田　岳
Takeshi Fujita
岳 藤田
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Asta Pharmaceuticals Co Ltd
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Abstract

【課題】ラセミ体の３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａｂ）を出発原料として、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）を製造する方法の提供。【解決手段】ラセミ体の３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａｂ）を出発原料とする、８〜９個の分離・反応工程から成る、式（Ｉ）で表される光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチンの製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、光学活性なアスタキサチンの製造方法及び当該製造方法に使用する中間体に関する。
従来、３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノンや３（ＲＳ）−（４−クロロベンゾイルオキシ）−４−オキソ−β−イオノンを、ビニルマグネシウム クロリドと反応させ、得られたビニルアルコール誘導体を加水分解して、得られたジアルコール誘導体をブロム化（アリル転移を伴う）して、得られたアリルブロミド誘導体をトリフェニルホスフィンと反応させ、ホスホニウムブロミド誘導体（３（Ｓ）誘導体を含む）を得て、ラセミ体のホスホニウムブロミド誘導体を、塩基の存在下、２，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン−１，８−ジアルデヒドと反応させ（ウィティッヒ反応させ）、３（ＲＳ），３’（ＲＳ）−アスタキサチンを製造する方法が知られている（例えば、特許文献１及び非特許文献１）。
また、３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノンをバチルス属の微生物と反応させ、得られた混合物を分別抽出して、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノンを得る方法及び３（ＲＳ）−(−)−カンファノイルオキシ−４−オキソ−β−イオノンを、イオンクロマトグラフィーや分別結晶法を用いて、光学分割して、３（Ｓ）−(−)−カンファノイルオキシ−４−オキソ−β−イオノンを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１）。
しかしながら、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチンを製造するためには、上記の製造方法は、高価な（−）−カンファン酸等を使用すること、イオンクロマトグラフィー、分別結晶法等の煩雑な精製・分離操作を要すること、工程数が多いこと等の問題点を有するため、安価で得られ易い原料や反応試薬を使用し、簡便な精製・分離操作のもとに、少ない工程数を経て、高収率かつ高純度で目的とする、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチンの工業的な製造方法の開発が望まれている。
ＷＯ２００７／０７２５２９
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｖｏｌ． ６４， ２４１９−２４３５（１９８１）
前述のように、従来の製造方法においては、高価な（−）−カンファン酸等を使用すること、イオンクロマトグラフィー、分別結晶法等の煩雑な精製・分離操作を要すること、工程数が多いこと等が、光学活性なアスタキサンチンの工業的製造方法として問題であった。
このような状況下、本発明は、安価で得られ易い原料や反応試薬を使用し、簡便な操作のもとに、より少ない工程数を用いて、立体（位置）特異的に、高収率かつ高純度で目的とする、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチンの工業的な製造方法を提供することを主な目的とする。さらに、本発明は、当該製造方法に使用する中間体を提供することも目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、
ラセミ体の３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａｂ）を出発原料として、８乃至９個の分離・反応工程で、目的とする、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）を製造する方法を見出して、本発明を完成したものである。
Figure 2018131390
 上記式中、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｑは、それが結合している炭素原子と一緒になって、保護されていてもよいカルボニル基を形成する。
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）：
Figure 2018131390
 を製造する方法であって、
式：
Figure 2018131390
 （式中、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｑは、それが結合している炭素原子と一緒になって、保護されていてもよいカルボニル基を形成する。）
を有する、ラセミ体の３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａｂ）をリパーゼと反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ａｃ及びＱは、前述したものと同意義を示す。）
を有する、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａ）と３（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩＩｂ）の混合物を製造し、この混合物を、塩基の存在下、無水コハク酸と反応させ、得られた反応混合物と塩基性水溶液の懸濁液を水不混和性有機溶媒で抽出し、化合物（ＩＩＩｂ）のモノコハク酸エステル誘導体を除去し、得られた化合物（ＩＩａ）のカルボニル基の保護基を、所望により除去して、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ａｃは、前述したものと同意義を示す。）
を有する、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノンを製造し、得られた化合物（ＩＶａ）を加水分解して、式：
Figure 2018131390
 を有する３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノンを製造し、得られた化合物（Ｖａ）を、酸の存在下、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を有するビニル アルキル エーテル誘導体と反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示す。）
を有する３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体を製造し、得られた化合物（ＶＩＩａ）を、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
を有するグリニヤール試薬と反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示す。）
を有するアリルアルコール誘導体を製造し、得られた化合物（ＩＸａ）を、ハロゲン化水素と反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
を有するアリルハライド誘導体を製造し、得られた化合物（Ｘａ）を、トリフェニルホスフィンと反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｐｈは、フェニル基を示し、Ｙは前述したものと同意義を示す。）
を有するホスホニウム塩誘導体を製造し、得られた化合物（ＸＩａ）を、塩基の存在下、式：
Figure 2018131390
 を有するジアルデヒド誘導体と反応させる工程を含む製造方法。
項２．化合物（ＩＩａｂ）との反応において、使用されるリパーゼが、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．）由来のリパーゼである、項１に記載の製造方法。
項３．化合物（ＩＶａ）の加水分解を、ブタ肝臓由来のエステラーゼ及び大腸菌由来のエステラーゼから選択されるエステラーゼの存在下に行う、項１又は２項に記載の製造方法。
項４．化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩ）との反応において、使用される酸が、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸である、項１乃至３に記載の製造方法。
項５．化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩＩ）との反応において、使用される塩基が、１，２−エポキシブタンである、項１乃至４に記載の製造方法。
項６．３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）：
Figure 2018131390
 を製造する方法であって、
式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を有するアリルアルコール誘導体（ＩＸａ）を、ハロゲン化水素と反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
を有するアリルハライド誘導体を製造し、得られた化合物（Ｘａ）を、トリフェニルホスフィンと反応させ、式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｐｈは、フェニル基を示し、Ｙは前述したものと同意義を示す。）
を有するホスホニウム塩誘導体を製造し、得られた化合物（ＸＩａ）を、塩基の存在下、式：
Figure 2018131390
 を有するジアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）と反応させる工程を含む製造方法。
項７．式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を有する３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体。
項８．式：
Figure 2018131390
 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
を有するアリルアルコール誘導体。
本発明は、ラセミ体の３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａｂ）を出発原料として、安価で得られ易い試薬を使用し、簡便な、８乃至９個の分離・反応工程で、高収率かつ高純度で、目的とする、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）を製造する方法を提供するため、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）の製造コストを大幅に低減することができる。また、本発明は、新規な製造中間体であるアリルアルコール誘導体（ＩＸａ）を出発原料とする、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）を製造する方法並びに新規な製造中間体である、３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＶＩＩａ）及びアリルアルコール誘導体（ＩＸａ）を提供することもできる。
本発明の製造方法は、以下の反応スキームに記載したものである。
Figure 2018131390
 上記式中、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｑは、それが結合している炭素原子と一緒になって、保護されていてもよいカルボニル基を形成し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｙは、ハロゲン原子を示し、Ｐｈは、フェニル基を示す。
Ｑのカルボニル基の保護基は、有機合成化学において、カルボニル基の保護基として、用いられるものなら、特に限定されないが、例えば、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等）又はＣ２−Ｃ４アルキレンジオキシ基等であり得、好適には、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ基又はＣ２−Ｃ３アルキレンジオキシ基であり、更に好適には、ジ−メトキシ基、ジ−エトキシ基又はエチレンジオキシ基であり、最も好適には、エチレンジオキシ基である。
Ｒ１及びＲ２のＣ１−Ｃ６アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等であり得、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、メチル基又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
Ｘ及びＹのハロゲン原子は、例えば、塩素原子、臭素原子、沃素原子等であり得、好適には、Ｘは、塩素原子又は臭素原子であり、Ｙは、臭素原子である。
第１ａ工程は、３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）と３（Ｒ）−ヒドロキシ誘導体（ＩＩＩｂ）の混合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、３（ＲＳ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａｂ）をリパーゼと反応させることによって、達成される。
原料の３（ＲＳ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａｂ）は、文献で公知な化合物であるか（例えば、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｖｏｌ． ６４， ２４１９−２４３５（１９８１））又は文献で公知な化合物から、周知の方法により、容易に製造される。
使用されるリパーゼは、例えば、豚の膵臓由来のリパーゼ又はブルクホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．）、リゾパス族（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｓｐ．）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、クリプトコッカス属（Ｃｙｒｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐ．）、ピチア属（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、等の微生物由来のリパーゼであり得、好適には、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．）又はアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）の微生物由来のリパーゼであり、更に好適には、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．）の微生物由来のリパーゼである。
使用される不活性溶媒は、原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水、水とこれらの有機溶媒の混合溶媒等であり得、好適には、ケトン類と水の混合溶媒又は芳香族炭化水素類と水の混合溶媒であり、更に好適には、芳香族炭化水素類と水の混合溶媒であり、最も好適には、トルエンと水の混合溶媒である。
また、本反応は、緩衝液（例えば、リン酸バッファー等）中で、好適に行われる。
反応温度は、リパーゼ、溶媒等の種類により異なるが、通常、０℃乃至６０℃であり、好適には、２０℃乃至４０℃である。
反応時間は、リパーゼ、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、１時間乃至７２時間であり、好適には、５時間乃至４８時間である。
第１ｂ工程は、３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）と３（Ｒ）−ヒドロキシ誘導体（ＩＩＩｂ）の混合物から、３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）を分離する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、該混合物を無水コハク酸と反応させ、得られた反応混合物を塩基性水溶液中で、水不混和性有機溶媒で抽出することにより、達成される。
該混合物と無水コハク酸の反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で、行われる。
使用される塩基は、アルコール誘導体とカルボン酸無水物を反応させて、エステル誘導体を製造する際に使用される塩基であれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン等の脂肪族３級アミン類であり得、好適には、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルメチルアミンであり、更に好適には、トリエチルアミンである。
使用される不活性溶媒は、原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、塩基、溶媒等の種類により異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、２０℃乃至６０℃である。
反応時間は、塩基、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至５時間である。
該混合物と無水コハク酸の反応混合物から、３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）を分離する工程は、該反応混合物を塩基性水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等）に注ぎ、水不混和性有機溶媒（例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類等）で抽出することにより、行われる。
また、該混合物と無水コハク酸の反応に使用される溶媒が水不混和性有機溶媒（例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類等）である場合には、該反応混合物を塩基性水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄することによっても、３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）が分離される。
すなわち、該反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、所望により、乾燥し、濃縮し、適宜、有機溶媒を加え、冷却し、析出した結晶を濾取することにより、高（光学）純度の３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）が得られる。
第２工程は、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン（ＩＶａ）を製造する工程であり、所望により、行われ、３（Ｓ）−アセトキシ誘導体（ＩＩａ）のカルボニル保護基（Ｑ）を除去することによって、達成される。
カルボニル保護基（Ｑ）を除去する反応は、不活性溶媒中、酸の存在下で、行われる。
使用される酸は、カルボニル保護基を除去し、ケトン誘導体を製造する際に使用される酸であれば、特に限定されないが、例えば、例えば、硝酸、塩酸、硫酸等の鉱酸類、リン酸等のリン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−メチル安息香酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類であり得、好適には、弱酸であり、更に好適には、希硝酸、希塩酸、希硫酸、酢酸、安息香酸又はｐ−メチル安息香酸であり、更により好適には、希塩酸である。
使用される不活性溶媒は、原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水、水とこれらの有機溶媒の混合溶媒等であり得、好適には、アルコール類と水の混合溶媒又はアルコール類、芳香族炭化水素類および水の混合溶媒であり、更に好適には、トルエン、メタノールおよび水の混合溶媒である。
反応温度は、酸、溶媒等の種類により異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、１０℃乃至４０℃である。
反応時間は、酸、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至１０時間であり、好適には、１時間乃至４時間である。
該反応混合物に水を加えて、分離した有機層を塩基性水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄し、所望により、乾燥し、濃縮し、溶媒を留去することにより、高（光学）純度の３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン（ＩＶａ）が得られる。
また、所望により、適宜、有機溶媒を加え、冷却し、析出した結晶を濾取することによっても、高（光学）純度の３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン（ＩＶａ）が得られる。
第３工程は、３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノン（Ｖａ）を製造する工程であり、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン（ＩＶａ）を加水分解することによって、達成される。
加水分解反応は、不活性溶媒中、水の存在中、塩基又はエステラーゼ（特にエステラーゼ）の存在下で、行われる。
使用されるエステラーゼは、例えば、ブタ肝臓由来のエステラーゼ、大腸菌由来のエステラーゼであり得、好適には、大腸菌由来のエステラーゼである。
使用される塩基は、カルボン酸誘導体を加水分解し、アルコール誘導体を製造する際に使用される塩基であれば、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩等であり得、好適には、アルカリ金属水酸化物であり、更に好適には、水酸化ナトリウムである。
使用される不活性溶媒は、原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水、水とこれらの有機溶媒の混合溶媒等であり、好適には、ケトン類と水の混合溶媒又は水であり、更に好適には、アセトンと水の混合溶媒である。
また、本反応は、エステラーゼを使用する場合、緩衝液（例えば、リン酸バッファー等）中で、好適に行われる。
反応温度は、塩基、エステラーゼ、溶媒等の種類により異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には、１０℃乃至４０℃である。
反応時間は、塩基、エステラーゼ、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至１０時間であり、好適には、３０分間乃至５時間である。
また、該反応混合物から、所望により、エステラーゼを濾別し、水不混和性有機溶媒で抽出し、抽出液を塩基性水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去することにより、高（光学）純度の３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノン（Ｖａ）が得られる。
第４工程は、３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＶＩＩａ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸の存在下、３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノン（Ｖａ）をビニル アルキル エーテル誘導体（ＶＩ）と反応させることによって、達成される。
使用される酸は、アルコール誘導体を保護し、エーテル誘導体を製造する際に使用される酸であれば、特に限定されないが、例えば、硝酸、塩酸、硫酸等の鉱酸類、リン酸等のリン酸類、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ｐ−メチル安息香酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類又はこれらの酸とピリジン、ルチジン等のピリジン類との塩であり得、好適には、弱酸であり、更に好適には、希硝酸、希塩酸、希硫酸、酢酸、安息香酸、ｐ−メチル安息香酸又は有機スルホン酸類とピリジン、ルチジン等のピリジン類との塩であり、更により好適には、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸とピリジンとの塩であり、最も好適には、ピリジンとｐ−トルエンスルホン酸との塩である。
使用される不活性溶媒は、原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、更に好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
反応温度は、酸、溶媒等の種類により異なるが、通常、−３０℃乃至３０℃であり、好適には、−１５℃乃至１５℃である。
反応時間は、酸、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至５時間であり、好適には、１０分間乃至２時間である。
該反応混合物を塩基性水溶液（例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄し、分離した有機層を乾燥し、溶媒を留去することによって、高（光学）純度の３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＶＩＩａ）が得られる。
第５工程は、アリルアルコール誘導体（ＩＸａ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＶＩＩａ）をグリニヤール試薬（ＶＩＩＩ）と反応させることによって、達成される。
使用される不活性溶媒は、原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等であり、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
反応温度は、グリニヤール試薬、溶媒等の種類により異なるが、通常、−１００℃乃至０℃であり、好適には、−８０℃乃至−５０℃である。
反応時間は、グリニヤール試薬、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至１０時間であり、好適には、３０分間乃至４時間である。
該反応混合物に水と塩化アンモニウム水溶液を加え、水不混和性有機溶媒（例えば、酢酸エチル等）で抽出し、乾燥し、溶媒を留去することにより、良好な純度のアリルアルコール誘導体（ＩＸａ）が得られる。さらに、得られた、アリルアルコール誘導体（ＩＸａ）は、さらなる精製をしないで、そのまま次の工程に使用される。
第６工程は、アリルハライド誘導体（Ｘａ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、アリルアルコール誘導体（ＩＸａ）をハロゲン化水素と反応させることによって、達成される。
使用されるハロゲン化水素は、例えば、ヨウ化水素、臭化水素、塩化水素等であり得、好適には、臭化水素である。
使用される不活性溶媒は原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類等、水、これら有機溶媒と水との混合溶媒等であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類と水との混合溶媒であり、更に好適には、塩化メチレンと水との混合溶媒である。
なお、ハロゲン化水素として、含水ハロゲン化水素（例えば、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸等）を使用する場合は、上記の使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭素類であり、更に好適には、塩化メチレンである。
反応温度は、ハロゲン化水素、溶媒等の種類により異なるが、通常、−８０℃乃至１０℃であり、好適には、−３０℃乃至０℃である。
反応時間は、ハロゲン化水素、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至５時間であり、好適には、１０分間乃至２時間である。
該反応混合物に、所望により、含水（又は含食塩水）塩化メチレンを加え、分離した有機層を乾燥し、弱塩基（例えば、１，２−エポキシブタン等）の存在下、溶媒を留去することにより、粗製のアリルハライド誘導体（Ｘａ）が得られる。さらに、得られた、アリルハライド誘導体（Ｘａ）は、更なる精製を必要とせずに、このまま、次の工程に使用される。
第７ａ工程は、ホスホニウム塩誘導体（ＸＩａ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、アリルハライド誘導体（Ｘａ）をトリフェニルホスフィンと反応させることによって、達成される。
使用される不活性溶媒は原料及び試薬をある程度溶解させ、反応に不活性な溶媒なら、特に限定されないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類であり得、好適には、エステル類であり、更に好適には、酢酸エチルである。
反応温度は、アリルハライド誘導体、溶媒等の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好適には、−１０℃乃至５０℃である。
反応時間は、アリルハライド誘導体、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至４８時間であり、好適には、５時間乃至３６時間である。
また、本反応は、１，２−エポキシブタン存在下で好適に行われる。
該反応混合物から析出した結晶を濾取し、乾燥し、高（光学）純度のホスホニウム塩誘導体（ＸＩａ）が得られる。
第７ｂ工程は、３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサンチン（Ｉ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、好適には、窒素の雰囲気でホスホニウム塩誘導体（ＸＩａ）をジアルデヒド誘導体（ＸＩＩ）と反応させることによって、達成される。
使用される塩基は、ホスホニウムイリド誘導体を生成させ、ウィティッヒ反応に使用される塩基であれば、特に限定されないが、例えば、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド等のアルカリ金属アルコキシド、１，２−エポキシブタン等であり得、好適には、１，２−エポキシブタンである。
使用される不活性溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類であり得、好適には、アルコール類であり、更に好適には、イソプロピルアルコールである。
反応温度は、塩基、溶媒等の種類により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、塩基、溶媒等の種類、反応温度等により異なるが、通常、３０分間乃至７２時間であり、好適には、１０時間乃至４８時間である。
また、本反応は、抗酸化物質（例えば、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール、トコフェロール等）の存在下で好適に行われる。
該反応混合物を約０℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、高（光学）純度の３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサンチン（Ｉ）が得られる。
各反応の終了後、目的化合物は、常法により、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を水にあけ、不溶物がある場合には、適宜、濾別し、酸性であるか又はアルカリ性である場合には、適宜、中和し、水不混和性有機溶媒（例えば、エーテル、酢酸エチル等）で抽出し、乾燥し、有機溶媒を留去することにより、目的化合物が採取される。さらに、必要なら、常法（例えば、蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、分取高速クロマトグラフィー等）により、目的化合物が更に精製される。
以下に、実施例を示して、本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
２−[２−（４（Ｓ）−アセトキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）ビニル]−２−メチルジオキソラン
（１） ２−[２−（４（Ｓ）−アセトキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）ビニル]−２−メチルジオキソランと２−[２−（４（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）ビニル]−２−メチルジオキソランの混合物
２−［２−（４（ＲＳ）−アセトキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）ビニル］−２−メチルジオキソラン（ラセミ体、３０．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１９５ｍＬ）溶液をリパーゼ（ＬＡＹ４００−ＡＦ、天野エンザイム製、３．０ｇ）のリン酸ナトリウムバッファー水溶液（０．２Ｍ、ｐＨ ７．０、６００ｍＬ）に加え、反応混合物を３７℃で２４時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル（２１０ｍＬ）および硫酸アンモニウム（８６ｇ）を加えて、撹拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層と抽出液を合わせた。得られた溶液を減圧で濃縮し、得られた濃縮残渣に、メタノール（３００ｍＬ）および濾過助剤（セルピュア Ｓ１０００、３ｇ）を加えて、撹拌した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、得られた濃縮残渣に、酢酸エチル（９０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）との混合溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液（７％、９０ｍＬ）を加え、分液し、有機層を分離した。得られた有機層を１０％食塩水で洗浄し、減圧で濃縮し、標記混合物（２８．０ｇ）を得た。
（２） ２−[２−（４（Ｓ）−アセトキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）ビニル]−２−メチルジオキソラン
実施例１（１）の混合物（２８．０ｇ）に、トルエン（９０ｍｌ）、トリエチルアミン（７．８８ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）及び無水コハク酸（７．７９ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（７％、９０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで食塩水（１０％、９０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。濃縮残渣に、ジイソプロピルエーテル（７．５ｍＬ）を加えて、溶解した。得られた溶液を、メタノール／氷の冷却浴を用いて冷却し、結晶の析出を確認した後、ジイソプロピルエーテル（７．５ｍＬ）及びヘキサン（３０ｍＬ）を加えて、室温で１時間放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（８．８４ｇ、ラセミ体からの収率２９．４％、純度９９．６％、光学純度９９．８％ｅｅ）を白色結晶として得た。なお、生成物の純度及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ製 ＣＨＩＲＡＬ−Ｐａｃｋ ＩＣ 及び移動相：ヘキサン／エタノール＝８０／２０）を用いて、決定した。
融点：４８．３℃−４９．１℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１７４２，１６９３。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１２．８Ｈｚ、）４．０１−４．０５（２Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９３（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、１．９９−２．０９（２Ｈ、ｍ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）、１．５３（３Ｈ、ｓ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）、１．１６（３Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４（Ｓ）−アセトキシ−３−オキソ−１−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−（３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン）
（１） ４（Ｓ）−アセトキシ−３−オキソ−１−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
実施例１（２）の化合物（５０．０ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、メタノール（２５０ｍＬ）及び塩酸（１Ｎ、１０１ｇ）を加え、反応混合物を、２０〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、水（２５０ｍＬ）を加え、撹拌し、有機層を分離した。水層をトルエン（１００ｍＬ）で抽出し、有機層と抽出液を合わせた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（７％、１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び１０％食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。得られた濃縮残渣に、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、溶解し、撹拌した。析出した結晶を濾取し、標記化合物（３６．２ｇ、収率８４．５％、純度９７．８％、光学純度９９．０％ｅｅ）を淡黄白色結晶として得た。なお、生成物の純度及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ製 ＣＨＩＲＡＬ−Ｐａｃｋ ＩＣ 及び移動相：ヘキサン／エタノール＝７５／２５）を用いて、決定した。
融点：６９．１℃−７０．１℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１７４７，１６７７。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１３．６Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１３．６Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１２．４Ｈｚ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、１．３７（３Ｈ、ｓ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２） ４（Ｓ）−アセトキシ−３−オキソ−１−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
実施例１（２）の化合物（１５．０ｋｇ）のトルエン（７８ｋｇ）溶液に、メタノール（７２ｋｇ）及び塩酸（１Ｎ、３０ｋｇ）を加え、反応混合物を、２０〜３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、水（９０ｋｇ）を加え、撹拌し、有機層を分離した。水層をトルエン（２６ｋｇ）で抽出し、有機層と抽出液を合わせた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（７％、３２．３ｋｇ）、水（３０ｋｇ）及び１０％食塩水（３３．３ｋｇ）で順次洗浄し、減圧で濃縮した。得られた標記化合物（濃縮残渣、１２．９ｋｇ、純度９８．４％、光学純度９９．１％ｅｅ）にアセトン（３６ｋｇ）を加えて溶解し、アセトン溶液を得た。この溶液を次工程に使用した。なお、生成物の純度及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ製 ＣＨＩＲＡＬ−Ｐａｃｋ ＩＣ 及び移動相：ヘキサン／エタノール＝７５／２５）を用いて、決定した。
４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−（３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノン）
実施例２（２）の化合物（１２．９ｋｇ）のアセトン（３６ｋｇ）溶液に、リン酸ナトリウムバッファー水溶液（０．２５Ｍ、ｐＨ ７．０、２６９ｋｇ）及びエステラーゼ（Ｅ−２、天野エンザイム製、０．６０ｋｇ）を加え、反応混合物を２０〜３０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、濾過助剤（セルピュア Ｓ１０００、１．３ｋｇ）を加えて、撹拌した後、濾過した。濾液を酢酸エチル（５８ｋｇ）で３回抽出し、抽出液を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液（７％、４２ｋｇ）及び１５％食塩水（４５．８ｋｇ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮した。得られた標記化合物（濃縮残渣、４．０１ｋｇ、純度９６．３％、光学純度９９．７％ｅｅ）に、トルエン（４７ｋｇ）を加えて、トルエン溶液を得た。この溶液を次工程に使用した。なお、生成物の純度及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ製 ＣＨＩＲＡＬ−Ｐａｃｋ ＩＣ 及び移動相：ヘキサン／エタノール＝７０／３０）を用いて、決定した。
また、標記化合物（濃縮残渣）の極少量を取り、さらなる精製をしないで試料として、スペクトルを測定して、以下のＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルを得た。
ＩＲスペクトル（液状、ｃｍ−１）：３４８０、１６７６。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、６．０Ｈｚ、１４．０Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１３．２Ｈｚ）１．８７（３Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．１７（３Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
４（Ｓ）−（２−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−３−オキソ−１−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−（３（Ｓ）−（２−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−４−オキソ−β−イオノン）
実施例３の化合物（４．０１ｋｇ）のトルエン（４７ｋｇ）溶液を、−５〜５℃に冷却し、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（２．３０ｇ）を加えて、撹拌しながら、２−メトキシプロペン（３．９０ｋｇ）を−５〜５℃で滴下し、反応混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液（７％、１２．９ｋｇ）を、−５〜１０℃で加え、撹拌し、有機層を分離し、得られた有機層を無水炭酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、標記化合物（濃縮残渣、４．４２ｋｇ、純度９４．１％、光学純度９９．４％ｅｅ）を得た。この化合物を次工程に使用した。なお、生成物の純度及び光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ製 ＣＨＩＲＡＬ−Ｐａｃｋ ＩＣ 及び移動相：ヘキサン／エタノール＝９５／５）を用いて、決定した。
また、標記化合物（濃縮残渣）の極少量を取り、さらなる精製をしないで試料として、スペクトルを測定して、以下のＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルを得た。
ＩＲスペクトル（液状、ｃｍ−１）：１６９１。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１２．８Ｈｚ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．０６（２Ｈ、ｍ）、１．８３（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）１．４１（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｓ）、１．１７（３Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１，４−ペンタジエニル）−４（Ｓ）−（２−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
実施例４の化合物（４．４２ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１１８ｋｇ）溶液に、−７５〜−５５℃で、ビニルマグネシウム クロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．５５ｍｏｌ／ｋｇ、１９．４ｋｇ）を滴下し、反応混合物を、−７５〜−６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液（２０％、４．４ｋｇ）を−７５〜−６５℃で加え、反応混合物を同温度で、３０分間撹拌し、次いで、内温０〜３０℃に加温し、反応混合物に水（１２４ｋｇ）及び塩化アンモニウム水溶液（２０％、４．４ｋｇ）を順次加え、無機物を溶解させ、酢酸エチル（２０ｋｇ）を加え、反応混合物を撹拌し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｋｇ）で２回抽出し、有機層と抽出液を合わせて、該溶液を塩化アンモニウム水溶液（２０％、２２ｋｇ）及び１０％食塩水（２２ｋｇ）で、順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃縮し、標記化合物（濃縮残渣、４．８４ｋｇ、純度６９．３％）を得た。この化合物をそのまま次工程に使用した。なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ製 ＹＭＣ−ＰＡＣ ＯＤＳ−Ａ 及び移動相：アセトニトリル／水＝５５／４５）を用いて、決定した。
また、標記化合物（濃縮残渣）の極少量を取り、さらなる精製をしないで試料として、スペクトルを測定して、以下のＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル及びマススペクトルを得た。
ＩＲスペクトル（液状、ｃｍ−１）：３４６４、１６８２。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１７．２Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１２．８Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ、ｓ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．８１（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．１３（３Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
１−（５−ブロモ−３−メチル−１，４−ペンタジエニル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
実施例５の化合物（４．８４ｋｇ）の塩化メチレン（９０ｋｇ）溶液に、−２１〜−１１℃で、臭化水素酸（４９％、７．４４ｋｇ）を滴下し、反応混合物を、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に、−５〜５℃で、塩化メチレン（９０ｋｇ）及び２０％食塩水（９５ｋｇ）を加え、撹拌し、有機層を分離した。得られた有機層を、−５〜５℃で、２０％食塩水（９５ｋｇ）で、２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１．５ｋｇ）と酢酸エチル（２７ｋｇ）の懸濁液に、−５〜５℃で加え、乾燥した。固形分を濾別し、乾燥した有機層に、１，２−エポキシブタン（１３０ｋｇ）を加え、該溶液を内容量が約５０Ｌとなるまで減圧で濃縮した。さらに得られた濃縮液に酢酸エチル（４４ｋｇ）を加え、該溶液を内容量が約５０Ｌとなるまで減圧で濃縮して、標記化合物の濃縮液を得た。この濃縮液をそのまま次工程に使用した。
３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサンチン
（１） ５−［４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル］−３−メチル−２，４−ペンタジエニル トリフェニル ホスホニウム ブロミド
実施例６の濃縮液を、トリフェニルホスフィン（１１．８ｋｇ）及び１，２−エポキシブタン（１３０ｇ）の酢酸エチル（４４ｋｇ）溶液に、０〜３０℃で滴下し、反応混合物を、同温度で２４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、湿結晶を塩化メチレン（３９ｋｇ）に溶解した。得られた溶解液を、撹拌しながら、酢酸エチル（３０５ｋｇ）に滴下し、固体の析出を確認した。析出した固体を濾取し、真空で乾燥して、標記化合物（３．９５ｋｇ、純度８７．５％（トランス体）、５．８％（シス体））を白色固体として得た。なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ製 ＹＭＣ−ＰＡＣ ＯＤＳ−Ａ 及び移動相：０．１％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水＝５〜９５／４５〜５）を用いて、決定した。
融点：１６５．７℃−１６６．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３２９５、１６８６、１６６５。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９３−７．７８（１５Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１５．２Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１６．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１３．６Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１２．８Ｈｚ）１．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．０５（３Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．４６（Ｍ）＋。
（２） ３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサンチン
２，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン−１，８−ジアルデヒド（０．４８４ｋｇ）、実施例７（１）の化合物（３．９０ｋｇ）、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（３２．５ｇ）及び１，２−エポキシブタン（１．９ｋｇ）を２−プロパノール（１５ｋｇ）に懸濁させ、懸濁液を、窒素雰囲気下で、３０時間加熱還流した。反応混合物を、−５〜５℃に冷却し、１時間撹拌し、析出した固体を濾取し、標記化合物（１．５３ｋｇ、収率８６．９％、純度９８．８％、光学純度９７．９％ｅｅ）を濃紫色固体として得た。なお、生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ製 Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ Ｐｌｕｓ 及び移動相：０．０２５％トリフルオロ酢酸入りアセトニトリル／０．０２５％トリフルオロ酢酸水＝３０〜９８／７０〜２）を用いて、決定した。
生成物の光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ製 ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ 及び移動相：ヘキサン／テトラヒドロフラン＝８５／１５）を用いて、決定した。
融点：２１３．２℃−２１７．４℃
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３４８２、２９２０、１６５１。
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）：６．２０−６．６９（１４Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、２．１６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．００（６Ｈ、ｓ）、１．９９（６Ｈ、ｓ）１．９５（６Ｈ、ｓ）、１．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．３２（６Ｈ、ｓ）、１．２１（６Ｈ、ｓ）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
本発明の製造方法は、サプリメントや医薬品の有効成分に使用されている、光学活性な３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサンチンを安価で得られ易い原料や反応試薬を使用して、高（光学）純度で、かつ大量に製造できる方法であるため、食品産業や医薬品産業に利用され得る。

Claims (8)

  1. ３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）：
    Figure 2018131390
     を製造する方法であって、
    式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ａｃは、アセチル基を示し、Ｑは、それが結合している炭素原子と一緒になって、保護されていてもよいカルボニル基を形成する。）
    を有する、ラセミ体の３（ＲＳ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａｂ）をリパーゼと反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ａｃ及びＱは、前述したものと同意義を示す。）
    を有する、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩａ）と３（Ｒ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体（ＩＩＩｂ）の混合物を製造し、この混合物を、塩基の存在下、無水コハク酸と反応させ、得られた反応混合物と塩基性水溶液の懸濁液を水不混和性有機溶媒で抽出し、化合物（ＩＩＩｂ）のモノコハク酸エステル誘導体を除去し、得られた化合物（ＩＩａ）のカルボニル基の保護基を、所望により除去して、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ａｃは、前述したものと同意義を示す。）
    を有する、３（Ｓ）−アセトキシ−４−オキソ−β−イオノンを製造し、得られた化合物（ＩＶａ）を加水分解して、式：
    Figure 2018131390
     を有する３（Ｓ）−ヒドロキシ−４−オキソ−β−イオノンを製造し、得られた化合物（Ｖａ）を、酸の存在下、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
    を有するビニル アルキル エーテル誘導体と反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示す。）
    を有する３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体を製造し、得られた化合物（ＶＩＩａ）を、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
    を有するグリニヤール試薬と反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示す。）
    を有するアリルアルコール誘導体を製造し、得られた化合物（ＩＸａ）を、ハロゲン化水素と反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
    を有するアリルハライド誘導体を製造し、得られた化合物（Ｘａ）を、トリフェニルホスフィンと反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｐｈは、フェニル基を示し、Ｙは前述したものと同意義を示す。）
    を有するホスホニウム塩誘導体を製造し、得られた化合物（ＸＩａ）を、塩基の存在下、式：
    Figure 2018131390
     を有するジアルデヒド誘導体と反応させる工程を含む製造方法。
  2. 化合物（ＩＩａｂ）との反応において、使用されるリパーゼが、カンディダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐ．）由来のリパーゼである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 化合物（ＩＶａ）の加水分解を、ブタ肝臓由来のエステラーゼ及び大腸菌由来のエステラーゼから選択されるエステラーゼの存在下に行う、請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
  4. 化合物（Ｖａ）と化合物（ＶＩ）との反応において、使用される酸が、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１乃至３に記載の製造方法。
  5. 化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩＩ）との反応において、使用される塩基が、１，２−エポキシブタンである、請求項１乃至４に記載の製造方法。
  6. ３（Ｓ），３’（Ｓ）−アスタキサチン（Ｉ）：
    Figure 2018131390
     を製造する方法であって、
    式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
    を有するアリルアルコール誘導体（ＩＸａ）を、ハロゲン化水素と反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
    を有するアリルハライド誘導体を製造し、得られた化合物（Ｘａ）を、トリフェニルホスフィンと反応させ、式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｐｈは、フェニル基を示し、Ｙは前述したものと同意義を示す。）
    を有するホスホニウム塩誘導体を製造し、得られた化合物（ＸＩａ）を、塩基の存在下、式：
    Figure 2018131390
     を有するジアルデヒド誘導体と反応させる工程を含む製造方法。
  7. 式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
    を有する３（Ｓ）−アルコキシ−アルコキシ−４−オキソ−β−イオノン誘導体。
  8. 式：
    Figure 2018131390
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
    を有するアリルアルコール誘導体。

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