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JP2018100221A - Ｐｄを実質的に含まない有機化合物の製造方法及び水素ガスを用いた有機化合物からＰｄを除去する新規な方法 - Google Patents

Ｐｄを実質的に含まない有機化合物の製造方法及び水素ガスを用いた有機化合物からＰｄを除去する新規な方法 Download PDF

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JP2018100221A
JP2018100221A JP2015085112A JP2015085112A JP2018100221A JP 2018100221 A JP2018100221 A JP 2018100221A JP 2015085112 A JP2015085112 A JP 2015085112A JP 2015085112 A JP2015085112 A JP 2015085112A JP 2018100221 A JP2018100221 A JP 2018100221A
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Shinya Yoshida
信也 吉田
誉徳 大場
Yasunori OBA
誉徳 大場
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Abstract

【課題】低コストかつ簡便な方法により、実質的にＰｄを含まない有機化合物の新規な製造方法を提供する。本発明に係る有機化合物の製造方法によれば、工業的に安価であり環境にも優しい水素ガスを用いた工程を含むことにより、残留Ｐｄを効果的に除去することができ、実質的にＰｄを含まない有機化合物を簡便に製造することができる。【解決手段】有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で撹拌する工程を含む、実質的にＰｄを含まない有機化合物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｐｄを実質的に含まない有機化合物を製造する新規な方法に関する。また、有機化合物からＰｄを除去する新規な方法に関する。
遷移金属の１種であるパラジウム（Ｐｄ）は、医薬品や医薬品中間体を含むファインケミカル分野の有機合成反応における触媒として非常に有用であり、工業的にも多く用いられている。
有機合成反応の種類としては、Ｐｄ／Ｃ等のＰｄ触媒を用いた不均一系の水素添加反応（ニトロ基の還元、脱ベンジル化、脱フェネチル化等）、鈴木−宮浦カップリング反応や、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ触媒を用いた均一系の鈴木−宮浦カップリング反応、根岸カップリング反応など、多くの例が報告されている。
一方、医薬品中の残留金属の許容量がガイドラインとして示されており、医療品原薬である有機化合物中から残留Ｐｄを除去する必要がある（非特許文献１）。
Ｐｄの除去方法としては、蒸留による除去、結晶化による濾液への除去、シリカゲルなどを用いたカラム精製による除去、チオール系やチオウレア系、カルボン酸系、スルホン酸系などの吸着剤を用いた除去、ｎ−Ｂｕ３Ｐ／乳酸やＮ−アセチルシステイン、Ｌ−システイン、エチレンジアミンなどの添加物を用いた除去（特許文献１及び２、並びに非特許文献２〜４）などが知られている。
特開２０１１−０５７６０２号公報 国際公開第９８／５１６４６号
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｌｉｍｉｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｍｅｔａｌ ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｏｒ ｍｅｔａｌ ｒｅａｇｅｎｔｓ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＥＡ），Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（ＣＨＭＰ），Ｌｏｎｄｏｎ，２１ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００８，ｐ１−３４． Ｃｈｅｎｇ−ｙｉ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｒｅｍｏｖａｌ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｓｕｚｕｋｉ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，６８，２６３３−２６３８． Ｋｕｒｔ Ｋoｎｉｇｓｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，"Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ６−［２−（２，５−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−４−ｅｔｈｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｒｔ ｏｆ Ｒｅｍｏｖｉｎｇ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ Ｐｄ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ"，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，７，７３３−７４２． Ｍａｈａｖｉｒ Ｐｒａｓｈａｄ ｅｔ ａｌ．，"Ａｎ Ｅｘｐｅｄｉｔｉｏｕｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ １−（４−Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｕｔａｎｏｎｅ ｂｙ ａ Ｌｉｇａｎｄ−Ｆｒｅｅ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ−Ａｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｉｎａｃｏｌｏｎｅ：Ｓｃａｌｅ−Ｕｐ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂａｓｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ"，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００３，３４５，５３３−５３６．
従来のＰｄの除去方法では、Ｐｄの除去効率が低い、吸着ロスによって収率が低下する、再現性に乏しい等、Ｐｄを効果的に除去することができなかった。また、添加剤や吸着剤を使用することによりＰｄの除去効率を高くできても、当該添加剤や吸着剤が高価であったり、添加剤や吸着剤自身が不純物として有機化合物中に残留することがあり、低コストかつ簡便な方法によるＰｄの効果的な除去方法の開発が求められていた。
そこで本発明は、低コストかつ簡便な方法により、実質的にＰｄを含まない有機化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。
本発明者らは、鋭意研鑽を積んだ結果、有機化合物とＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌することにより、実質的にＰｄを含まない有機化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記＜１＞〜＜９＞に関するものである。
＜１＞有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で撹拌する工程を含む、実質的にＰｄを含まない有機化合物の製造方法。
＜２＞前記水素ガス雰囲気下で撹拌する工程に次いで、濾過によりＰｄを取り除く工程を含む、前記＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞前記水素ガス雰囲気下で撹拌する工程における水素ガス圧が大気圧〜１００ｐｓｉｇである、前記＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞前記水素ガス雰囲気下で撹拌する工程における温度が０〜１２０℃である、前記＜１＞〜＜３＞のいずれか１に記載の製造方法。
＜５＞前記有機化合物がＰｄと水素ガスの組み合わせにより分解が起こらない化合物である、前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１に記載の製造方法。
＜６＞前記有機化合物が窒素原子を含む化合物である、前記＜１＞〜＜５＞のいずれか１に記載の製造方法。
＜７＞前記有機化合物が単素環及び複素環の少なくともいずれか一方を含む化合物である、前記＜１＞〜＜６＞のいずれか１に記載の製造方法。
＜８＞前記有機化合物が、（Ｒ）−（−）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド 塩酸塩、（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩、３−クロロ−４−｛４−［５−（３−｛［グリシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝安息香酸 一塩酸塩、９−ヒドロキシ−９−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル]−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、またはエチレンジアミンである、前記＜１＞〜＜４＞のいずれか１に記載の製造方法。
＜９＞有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で撹拌することを特徴とする、有機化合物からＰｄを除去する方法。
本発明に係る有機化合物の製造方法によれば、工業的に安価であり環境にも優しい水素ガスを用いた工程を含むことにより、残留Ｐｄを効果的に除去することができ、実質的にＰｄを含まない有機化合物を簡便に製造することができる。
また、Ｐｄ触媒は高価であることから、除去された残留Ｐｄを回収し、触媒として再利用することも可能である。
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、任意に変形して実施することができる。
本発明は有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程を含むことによりＰｄを取り除きやすくなることから、実質的にＰｄを含まない有機化合物を得ることができる。前記攪拌の後に濾過によりＰｄを取り除くことが好ましい。なお、本明細書において「実質的にＰｄを含まない」とは、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）にて測定した場合に、原則有機化合物中に含まれるＰｄ濃度が２５ｐｐｍ以下であることを意味し、医薬品の原薬等厳格な管理が必要な場合はＰｄが未検出であるか、１０ｐｐｍ以下であることを意味する。
Ｐｄ／Ｃ等のＰｄ触媒を用いて合成された有機化合物中には残留Ｐｄが存在する。この残留Ｐｄは有機化合物に配位または相互に作用し、残留していると考えられる。水素にはＰｄと有機化合物との配位能または相互作用を弱める作用があるため、有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌することによりＰｄを析出させ、濾過にて当該Ｐｄを除去できるものと考えられる。
有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程においては、Ｐｄを含む有機化合物を溶媒に溶解させて溶液とし、当該溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌後、濾過を実施することにより、Ｐｄを除去することができる。
水素ガス雰囲気下にするにあたり、系内を不活性ガスで置換し、次いで水素ガスで置換することが好ましい。不活性ガスとしては窒素ガス、アルゴンガス等が挙げられる。不活性ガスでの置換は３回以上が好ましく、５回以上がより好ましい。次いで行われる水素ガスでの置換は３回以上が好ましく、５回以上がより好ましい。
なお、使用する水素ガスの濃度は９９．９％以上が好ましい。
溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程における水素ガス圧は、通常大気圧〜１００ｐｓｉｇであり、Ｐｄ除去効率の点から水素ガス圧が高いほど好ましい。大気圧よりも高い水素ガス圧にする場合には、高気密が可能な耐圧容器を用いる。
溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程における温度は、通常０〜１２０℃であり、Ｐｄ除去効率の点からより高温が好ましい。
溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程における溶液のｐＨは特に制限されない。
溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程における攪拌時間は、通常１〜４８時間であり、Ｐｄ除去効率の点から長い方が好ましい。
溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程における攪拌はマグネティックスターラー、メカニカルスターラー、撹拌翼等を用いることができる。
溶液の溶媒は有機化合物を溶解させることができればよい。例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、やこれらの混合溶媒を用いることができる。
本発明にかかる製造方法では、有機化合物の合成にあたってＰｄ／Ｃ等のＰｄ触媒を用いること等により、当該化合物内にＰｄが残留している有機化合物を対象とする。
残留Ｐｄを含む有機化合物を水素ガス雰囲気下で攪拌することにより実質的にＰｄを含まない有機化合物を得ることから、有機化合物はＰｄと水素ガスの組み合わせにより分解が起こらない化合物であることが好ましい。
また、残留Ｐｄと有機化合物との配位能または相互作用の強さがＰｄ除去に影響していると考えられることから、Ｐｄと配位能または相互作用が弱い有機化合物の方が好ましい。
また、有機化合物として窒素原子を含む化合物も好ましく用いることができ、単素環及び複素環の少なくともいずれか一方を含む化合物も好ましく用いることができる。
窒素原子を含む化合物は、窒素を含む脂肪族化合物、又は、窒素を含む芳香族化合物であり、アミン、アミド等鎖状部分に窒素原子を含んでいてもよく、又、含窒素へテロ環を含んでいてもよい。
「含窒素へテロ環」とは窒素原子を少なくとも１つ含有するヘテロ環であり、具体的には以下が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジ二ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等；
好ましい化合物として、具体的には以下の化合物が挙げられる。
（Ｒ）−（−）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド 塩酸塩、（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩、３−クロロ−４−｛４−［５−（３−｛［グリシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝安息香酸 一塩酸塩、９−ヒドロキシ−９−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、エチレンジアミン。
溶媒中の有機化合物濃度は通常特に規定はないが、有機化合物が溶媒に溶解していればよい。
有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌する工程に次いで、濾過によりＰｄを取り出す工程を含むことが好ましい。濾過に代えて、遠心分離、蒸留等を用いてＰｄを取り出すこともできる。
取り出されたＰｄは、公知の方法によりＰｄ触媒として再利用してもよい。
有機化合物に含まれるＰｄは、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）により同定することができる。
なお、Ｐｄを除去した後、目的化合物である有機化合物は、蒸留、減圧乾燥、晶析・濾過等により単離することができる。また、目的化合物の収率向上のため、用いる原料や溶媒を、適宜脱気や脱水、精製等してから用いてもよい。脱気や脱水、精製は、公知の方法により行うことができる。
本発明は、有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で攪拌することを特徴とする、有機化合物からＰｄを除去する方法にも関する。攪拌後に濾過を実施することが好ましく、濾過に代えて、遠心分離、蒸留等を用いてＰｄを取り出すこともできる。
当該方法における好ましい条件、具体例等は先述したＰｄを実質的に含まない有機化合物の製造方法における好ましい条件、具体例等とそれぞれ同様である。
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
＜市販試薬＞
本実施例において使用するＰｄ／Ｃは、実施例２はエヌ・イーケムキャット株式会社製の商品名：１０％ Ｐｄ／Ｃ（Ｋ）、実施例４は川研ファインケミカル株式会社製の商品名：１０％ Ｐｄ／Ｃ（Ｍ）、実施例５はエヌ・イーケムキャット株式会社製の商品名：２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、その他の実施例においては川研ファインケミカル株式会社製の商品名：５％Ｐｄ／Ｃ（ＰＨ）を、前処理を施すことなくそのまま用いた。なお、それぞれのＰｄ／Ｃの含水率は約５０％である。
＜評価方法＞
本実施例において、合成した化合物中に含まれるＰｄ含有量は株式会社島津製作所社製の誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）（商品名：ＩＣＰＥ−９０００）による測定によって求めた。
＜実施例１＞
（Ｒ）−（−）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
特公平０６−６５６５号公報の実施例１の方法に基づき合成した２Ｒ，１Ｒ−メトキシ−５−［２−（１−メチルベンジルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩２ｇ、メタノール４５ｍＬ、５％Ｐｄ／Ｃ０．８６ｇを加え、窒素置換を３回実施後、水素置換を２回実施した。水素ガス加圧下（８０ｐｓｉｇ）外温７０℃にて３時間撹拌した。５０℃以下まで冷却し、空気下終夜撹拌した。撹拌後の溶液を濾過し、水１８ｍＬにて洗浄した。得られた溶液のＰｄ濃度は８２．０ｐｐｍであった。
次に、得られた溶液を水素ガス雰囲気下（大気圧、２０〜３０℃）５時間撹拌後、ろ過を実施し、Ｐｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ未検出（結晶換算：Ｐｄ未検出、Ｐｄ除去率１００％）であった。その濾液を濃縮し、溶媒を完全に留去し、析出した結晶を乾燥し、Ｐｄ濃度を測定したところ４．１ｐｐｍであった。
＜実施例２＞
（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩
特許第３８００２２０号公報の参考例２に記載の方法に従い合成した（Ｒ）−２−［［２−（４−ニトロフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩５０ｇ、メタノール２５０ｍＬ、１０％ Ｐｄ／Ｃ２ｇを１Ｌオートクレーブに仕込み、次いで撹拌下、窒素置換（５回）、次いで水素置換（５回）を実施した。その後、内温５〜２５℃、水素ガス加圧下（４３ｐｓｉｇ）で４時間撹拌し、反応を行った。次いで、反応液を開放系で内温２３℃にて撹拌した。
触媒をろ過後、メタノールで洗浄後、残量８３ｍＬまで減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル３７ｍＬを３５℃で１時間かけて滴下した。（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩を種結晶として５０ｍｇ加え、２時間撹拌した。次いで、酢酸エチル３３０ｍＬを加えた後、内温２０℃で撹拌した。結晶を濾過後、酢酸エチルで洗浄し、５０℃で減圧乾燥することにより、（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩４０ｇを得た（収率８８．２％）。得られた結晶中のＰｄ濃度は５８．８ｐｐｍであった。
得られた（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩５ｇをメタノール４０ｍＬ、水０．１ｍＬに溶解し、オートクレーブに仕込んだ。窒素置換（７回）、水素置換（７回）後、水素ガス加圧下（５０ｐｓｉｇ）２５℃で８時間撹拌した。
撹拌開始後から３時間経過後及び８時間経過後に各々サンプリングを実施し、それぞれの溶液についてＰｄ濃度を測定したところ、撹拌開始から３時間経過後のＰｄ濃度は０．３６ｐｐｍ（結晶換算：４．５ｐｐｍ、Ｐｄ除去率９２％）であり、撹拌開始から８時間経過後のＰｄ濃度は０．１９ｐｐｍ（結晶換算：２．３ｐｐｍ、Ｐｄ除去率９６％）であった。
＜実施例３＞
３−クロロ−４−｛４−［５−（３−｛［グリシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝安息香酸 一塩酸塩
国際公開第２０１１／０３４０７８号の実施例２６３に記載の方法に従い合成した３−クロロ−４−｛４−［５−（３−｛［グリシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝安息香酸 一塩酸塩２５０ｍｇにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＬ、メタノール５０ｍＬを加え溶解後、不要物を濾過した。この時の溶液のＰｄ濃度は２１．１ｐｐｍであった。
次にこの溶液を窒素置換を３回実施後、水素置換を２回実施し、その後、水素ガス雰囲気下（大気圧、２０〜３０℃）、終夜撹拌した。撹拌後、溶液を濾過してＰｄ濃度を測定したところ、０．０７ｐｐｍ（結晶換算：２３．４ｐｐｍ、Ｐｄ除去率９９．７％）であった。
＜実施例４＞
９−ヒドロキシ−９−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１２，１６，６５４−６６３記載の方法に従い合成した９−ヒドロキシ−９−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−イン−１−イル］−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸５００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ８０ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下撹拌した。反応終了後、空気雰囲気下終夜撹拌し、触媒を濾過しメタノール５．５ｍＬで洗浄した。この時の溶液のＰｄ濃度は６．６ｐｐｍであった。
次に、この溶液を窒素置換３回実施後、水素置換２回実施し、その後、水素ガス雰囲気下（大気圧、２０〜３０℃）、５時間撹拌した。撹拌後、濾過してＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ未検出（結晶換算：Ｐｄ未検出、Ｐｄ除去率１００％）であった。
＜実施例５＞
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジン
国際公開第２０１０／１１９８７５号の参考例６に記載の方法に従い合成した１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジン１０ｇにエタノール２０ｍＬ、常水３０ｍＬを加え溶解し、６Ｎ塩酸を９．５ｍＬ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを１ｇ加えた。窒素置換３回実施後、水素置換３回実施し、水素ガス加圧下（３０ｐｓｉｇ）、室温にて１９時間撹拌後、空気中でさらに３時間撹拌した。その後触媒を濾過し、得られた濾液に水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１３に調整した。析出した結晶を濾取し、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジンの結晶を得た。この時の結晶１２５ｍｇをメタノール２５ｍＬに溶解させた水溶液のＰｄ濃度は３６．９ｐｐｍであった。
次に、当該溶液を窒素置換３回、水素置換２回実施後、外温１００℃、水素ガス加圧下（８０ｐｓｉｇ）にて２４時間撹拌した。この時の溶液中のＰｄ濃度は０．１９ｐｐｍ（結晶換算：３０．９ｐｐｍ、除去率：９９．５％）であった。引き続き外温を１２０℃まで加温し、水素ガス加圧下（８０ｐｓｉｇ）２４時間攪拌後、濾過して溶液中のＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ濃度は０．０８ｐｐｍ（結晶換算：１２．１ｐｐｍ、除去率：９９．８％）であった。
＜実施例６＞
ピリジン
５％ Ｐｄ／Ｃ１ｇをメタノール５０ｍＬに懸濁し、ピリジン（関東化学社製）を１．０１ｍＬ加えて水素ガス雰囲気下（大気圧）で１時間撹拌し、空気中で４８時間撹拌した。その後Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除いた。この時の溶液のＰｄ濃度は２５．４ｐｐｍであった。
次に、得られた濾液を窒素置換３回、水素置換２回実施後、水素ガス雰囲気下（大気圧）、５０℃にて２４時間撹拌後、濾過してＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ濃度は未検出であった。（ピリジン換算：Ｐｄ未検出、Ｐｄ除去率１００％）。
＜実施例７＞
２−ピコリン
５％ Ｐｄ／Ｃ１ｇをメタノール５０ｍＬに懸濁し、２−ピコリン（東京化成社製）を１．２３ｍＬ加えて水素ガス雰囲気下（大気圧）で１時間撹拌し、空気中で４８時間撹拌した。その後Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除いた。この時の溶液のＰｄ濃度は６．８１ｐｐｍであった。
次に、得られた濾液を窒素置換３回、水素置換２回実施後、水素ガス雰囲気下（大気圧）、５０℃にて２４時間撹拌後、濾過してＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ濃度は未検出であった（２−ピコリン換算：Ｐｄ未検出、Ｐｄ除去率：１００％）。
＜実施例８＞
２，６−ルチジン
５％ Ｐｄ／Ｃ１ｇをメタノール５０ｍＬに懸濁し、２，６−ルチジン（東京化成社製）を１．４５ｍＬ加えて水素ガス雰囲気下（大気圧）で１時間撹拌し、空気中で４８時間撹拌した。その後Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除いた。この時の溶液のＰｄ濃度は２．７９ｐｐｍであった。
次に、得られた濾液を窒素置換３回、水素置換２回実施後、水素ガス雰囲気下（大気圧）、５０℃にて２４時間撹拌後、濾過してＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ濃度は０．０３ｐｐｍであった（２，６−ルチジン換算：０．８０ｐｐｍ、Ｐｄ除去率９８．９％）。
＜実施例９＞
エチレンジアミン
５％ Ｐｄ／Ｃ１ｇをメタノール５０ｍＬに懸濁し、エチレンジアミン（和光社製）を０．８４ｍＬ加えて水素ガス雰囲気下（大気圧）で１時間撹拌し、空気中で２４時間撹拌した。その後Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除いた。この時の溶液のＰｄ濃度は１２．３ｐｐｍであった。
次に、得られた濾液を窒素置換３回、水素置換２回実施後、水素ガス加圧下（８０ｐｓｉｇ）、１００℃にて６時間撹拌後、濾過してＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ未検出であった（Ｐｄ除去率１００％）。
＜参考例１＞
Ｌ−システイン
５％ Ｐｄ／Ｃ１ｇを常水４０ｍＬ、メタノール１０ｍＬに懸濁し、Ｌ−システイン（東京化成社品）を０．３ｇ加えて水素ガス雰囲気下で１時間撹拌後、空気中で終夜撹拌した。その後Ｐｄ／Ｃを濾過により取り除いた。この時の溶液のＰｄ濃度は１１３．１ｐｐｍであった。
次に、得られた濾液を窒素置換３回、水素置換２回実施後、水素ガス加圧下（８０ｐｓｉｇ）、８０℃にて１６時間撹拌後、濾過してＰｄ濃度を測定したところ、Ｐｄ濃度は１０５．０ｐｐｍであった（Ｐｄ除去率７．２％）。
本発明によれば、工業的に安価であり環境にも優しい、水素ガスを用いた工程により残留Ｐｄを効果的に除去することができ、実質的にＰｄを含まない有機化合物を簡便に製造することができる。
また、除去された残留Ｐｄを回収し、新たな触媒として再利用することができる。

Claims (9)

  1. 有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で撹拌する工程を含む、実質的にＰｄを含まない有機化合物の製造方法。
  2. 前記水素ガス雰囲気下で撹拌する工程に次いで、濾過によりＰｄを取り除く工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記水素ガス雰囲気下で撹拌する工程における水素ガス圧が大気圧〜１００ｐｓｉｇである、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記水素ガス雰囲気下で撹拌する工程における温度が０〜１２０℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 前記有機化合物がＰｄと水素ガスの組み合わせにより分解が起こらない化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 前記有機化合物が窒素原子を含む化合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 前記有機化合物が単素環及び複素環の少なくともいずれか一方を含む化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 前記有機化合物が、（Ｒ）−（−）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド 塩酸塩、（Ｒ）−２−［［２−（４−アミノフェニル）エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール 一塩酸塩、３−クロロ−４−｛４−［５−（３−｛［グリシル（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝安息香酸 一塩酸塩、９−ヒドロキシ−９−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル]−９Ｈ−フルオレン−２−カルボン酸、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロジピロロ［２，３−ｂ：２’，３’−ｄ］ピリジン、ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、またはエチレンジアミンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 有機化合物及びＰｄを含む溶液を水素ガス雰囲気下で撹拌することを特徴とする、有機化合物からＰｄを除去する方法。
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