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JP2018100297A - Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ - Google Patents

Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ Download PDF

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JP2018100297A JP2018053140A JP2018053140A JP2018100297A JP 2018100297 A JP2018100297 A JP 2018100297A JP 2018053140 A JP2018053140 A JP 2018053140A JP 2018053140 A JP2018053140 A JP 2018053140A JP 2018100297 A JP2018100297 A JP 2018100297A
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Abstract

【課題】
本発明の課題は、有効ながん治療法を見出し、医薬品として提供することにある。一般式（Ｉ）
Figure 2018100297

で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬（たとえば、抗ＰＤ−１抗体など）とを組み合わせてなる医薬を提供する。本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。
【選択図】図１

Description

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（非特許文献１）。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ４受容体は、マクロファージからのＭＣＰ−１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ−α、ＩＬ−２、およびＩＦＮ−γ産生抑制、ならびにＩＬ−１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ−９発現制御に関与していると考えられている。さらに、ＥＰ４受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
これらのことより、ＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ４受容体の活性化による疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー、アトピー、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症等の疾患治療に有用であると考えられる（非特許文献２−７）。
一方、特許文献１には、プロスタグランジンＥ受容体に関連する疾患、例えば疼痛、炎症、およびがんなどの治療に用いられる化合物として、下記一般式（Ａ）で示される化合物が使用されることが記載されている。
一般式（Ａ）は、
Figure 2018100297
（式中、Ａｒ１ａは、場合によってはＲ１ａまたはＲ３ａで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ１ａは、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣＯＮ（Ｒ５ａ）２などであり；Ｗａは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された０〜２個のヘテロ原子を含む３〜６員結合基を表し、前記結合基は場合によってＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎａ、Ｃ＝Ｃ、またはアセチレン基を含んでおり；Ａｒ２ａは、場合によってはＲ３ａで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ３ａは、ハロゲン、またはＣＮなどであり；Ｘａは、Ｗａの結合部位に対してＡｒ２ａのオルトに結合したリンカーであり；Ｑａは、ＣＯＯＨなどである。（基の定義を一部抜粋した。））である。
また、特許文献２には、下記一般式（Ｂ）の化合物はＰＧＥ２受容体、特にＥＰ３および／またはＥＰ４に対して結合し、拮抗作用を有するため、疼痛およびがんなどの疾患の予防および／または治療に有用であることが記載されている。
一般式（Ｂ）は、
Figure 2018100297
（式中、Ｒ１ｂは−ＣＯＯＨなどを表し；Ａｂは、（ｉ）単結合、（ｉｉ）Ｃ１〜６アルキレン、（ｉｉｉ）Ｃ２〜６アルケニレン、または（ｉｖ）Ｃ２〜６アルキニレンなどを表し；Ｂｂ環は、Ｃ３〜１２の単環あるいは二環の炭素環、または３〜１２員の単環あるいは二環の複素環を表し；Ｒ２ｂは、ニトロ、またはシアノなどを表し；Ｑｂは、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、１〜３個のハロゲン原子によって置換されているＣ１〜６アルキル、シアノ、またはニトロなどを表し；Ｄｂは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子１または２員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は１〜４個のＲ４０ｂで置換されていてもよく；Ｒ４０ｂは、オキソまたはハロゲンなどを表し；Ｒ３ｂは、（１）Ｃ１〜６アルキル、または（２）１〜５個のＲ４２ｂで置換されているかあるいは無置換のＣ３〜１５の単環、二環あるいは三環の炭素環、または３〜１５員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し；Ｒ４２ｂは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ４６ｂＣＯＲ４７ｂ、またはＣｙｃ１０ｂを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
さらに、特許文献３には、プロスタグランジンＥ受容体に関連する疾患、例えば疼痛、炎症、およびがんなどの治療に用いられる化合物として、下記一般式（Ｃ）で示される化合物が使用されることが記載されている。
一般式（Ｃ）は、
Figure 2018100297
（式中、ＨＥＴｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎｃ、およびＮ（Ｏ）ｍｃから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜１２員の単環式または二環式の芳香環系を表し、ｍｃは０または１であり、ｎｃは０、１または２であり；Ａｃは、１原子または２原子部分であって、−Ｗｃ−または−Ｃ（Ｏ）−などからなる群から選択され、Ｗｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎｃ、またはＮＲ１７ｃであり；Ｘｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎｃ、およびＮ（Ｏ）ｍｃから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、Ｙｃは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎｃ、ＮＲ１７ｃ、または結合などを表し；Ｂｃは、−（Ｃ（Ｒ１８ｃ）２）ｐｃ−Ｙｃ−（Ｃ（Ｒ１８ｃ）２）ｑｃ−であり；ｐｃおよびｑｃは独立に０〜３であり；ＺｃはＯＨなどであり；Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、およびＲ３ｃは独立に、ハロゲン、−ＣＯ２Ｒ９ｃ、または−ＣＯＮ（Ｒ６ｃ）２などを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
なお、特許文献１〜３および非特許文献１〜７いずれにおいても、本発明に用いられる三環性スピロ化合物について何ら記載も示唆もされていない。
一方、癌細胞や癌の微小環境には、癌に対する免疫応答を妨げる種々の免疫チェックポイント分子が存在する。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫抑制機構を解除し、癌に対する免疫反応を活性化する新たな治療法であり、既に、免疫チェックポイント阻害薬として、抗ＣＴＬＡ−４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ−４）抗体のイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）や抗ＰＤ−１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ−１）抗体のニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）およびペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）等が国内外で承認を得て、癌治療で使用されている。
国際公開第２０００／０２０３７１号パンフレット 国際公開第２００３／０１６２５４号パンフレット 国際公開第１９９９／０４７４９７号パンフレット
ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、第１２巻、３７９−３９１ページ、１９９５年 ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、第６５巻、１０１０−１０５２ページ、７月、２０１３年 第１０５回 米国癌研究会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＡＣＲ））、要旨番号：ＬＢ−２６５、プレゼンテーション標題：ＯＮＯ−ＡＥ３−２０８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｇｌｉｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ、プレゼンテーション日時：２０１４年４月８日 フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３６４巻、３３９−３４１ページ、１９９５年 キャンサー・サイエンス（Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１０５巻、１１４２−１１５１ページ、２０１４年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７０巻、１６０６−１６１５ページ、２０１０年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６２巻、２８−３２ページ、２００２年
本発明の課題は、有効ながん治療法を見出し、医薬品として提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明に用いられる化合物と略記することがある。）が、ＥＰ４受容体拮抗薬として作用すること、および、本発明に用いられる化合物と免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせ(以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）により、本発明の課題が解決されることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
〔１〕 一般式（Ｉ）
Figure 2018100297
（式中、
Ｒ１はＣＯＯＲ８、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８−１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８−１、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８−１、またはヒドロキサム酸を表し、
Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルを表し、
Ｒ８−１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−１０炭素環、または３−１０員複素環を表し、各々の該Ｃ３−１０炭素環および３−１０員複素環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロゲン、またはニトリル（「−ＣＮ」を示す；以下同じ）で置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−５アルケニレン、またはＣ２−５アルキニレンを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＲ１７Ｒ１７、ニトロ、ニトリル、水酸基、アルデヒド（ホルミルを示す；以下同じ）、またはカルボキシルを表し、各々の該Ｃ１−４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、
該Ｒ２における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
Ｘ１はＣＲ６または窒素原子を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ２を表し、
Ｘ２はＣＲ７または窒素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、Ｒ２、または−Ｌ３−Ｒ９を表し、Ｌ３は、メチレン、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい４−１０員複素環を表し、
Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−を表し、
Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルを表し、
Ｘ３は、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、またはＮＲ１０を表し、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）を表し、各々の該Ｃ１−４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、
ｒｉｎｇはベンゼン環または５−６員単環式芳香族複素環を表し、
Figure 2018100297
は単結合または二重結合を表し、
Ｒ５は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）カルボキシル、（４）ニトリル、（５）−ＣＯＮＨＲ１１、（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、（７）−ＯＲ１４、（８）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、（９）−ＣＨ２Ｒ１６、（１０）−ＮＲ１７Ｒ１７、（１１）−ＮＨＣＯＲ１１、（１２）Ｃ４−１０炭素環、または（１３）４−１０員複素環を表し、該Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環は１〜３個のＲ１８で置換されていてもよく、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または４−６員複素環を表し、Ｒ１１は１〜３個のＲ１３で置換されていてもよく、該Ｒ１３が複数である場合、Ｒ１３はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、−ＮＲ２０Ｒ２１、ベンゼン、または４−６員複素環を表し、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環を表し、該Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、該Ｃ１−６アルキルは１〜３個のＲ１９で置換されていてもよく、該Ｒ１９が複数である場合、Ｒ１９はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい５−６員単環式芳香族複素環を表し、
該Ｒ１９における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、
Ｒ１６は水酸基またはＣ１−４アルコキシを表し、
Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、ニトリル、水酸基、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、４−６員複素環、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−、または（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−を表し、
該Ｒ１８における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
ｍは１〜４の整数を表し、ｎは０〜４の整数を表し、ｐは０〜２の整数を表し、ｑは０〜６の整数を表し、ｒは０〜６の整数を表し、ｓは０〜４の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表し、
ただし、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬、
〔２〕 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
Figure 2018100297
（式中、ｎａは０〜１の整数を表し、ｑａは０〜３の整数を表し、ｒａは０〜４の整数を表し、Ｘ３ａは、メチレンまたは酸素原子を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記〔１〕記載の医薬、
〔３〕 ｓが１〜４の整数であり、少なくとも一つのＲ５が−ＣＯＮＨＲ１１である、前記〔１〕または前記〔２〕記載の医薬、
〔４〕 Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、前記〔１〕から前記〔３〕のいずれかに記載の医薬、
〔５〕 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−２）
Figure 2018100297
（式中、Ｒ２ａはハロゲンを表し、Ｒ６ａは水素原子またはハロゲンを表し、その他の記号は前記〔１〕および前記〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記〔１〕から前記〔４〕のいずれかに記載の医薬、
〔６〕 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（４） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メチル−２−プロパニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロパニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（６） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロペンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１０） ４−｛２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２Ｓ）−２−ブタニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝ブタン酸、
（１１） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロブチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［１−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（プロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１９） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−エトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、または
（２０） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２５） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２８） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（３０） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（３１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（３２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，３Ｓ）−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（３３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−３’，３’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、または
（３４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸である、前記〔１〕記載の医薬、
〔７〕 ｓが１〜４の整数であり、少なくとも一つのＲ５が１〜３個のＲ１８で置換されていてもよい、Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環であって、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよい、前記〔１〕または前記〔２〕記載の医薬、
〔８〕 Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、前記〔７〕記載の医薬、
〔９〕 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−３）
Figure 2018100297
（式中、Ｒ５ａは１〜３個のＲ１８で置換されていてもよい、Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環であって、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、その他の記号は前記〔１〕、前記〔２〕、および前記〔５〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記〔１〕、前記〔２〕、前記〔７〕、および前記〔８〕のいずれかに記載の医薬、
〔１０〕 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１０） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１１） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１２） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１９）４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、または
（２０）４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（３−ピリジニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸である、前記〔１〕記載の医薬、
〔１１〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬、
〔１２〕 ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬、
〔１３〕 免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、前記〔１〕から前記〔１２〕のいずれかに記載の医薬、
〔１４〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ−１抗体である、前記〔１〕から前記〔１３〕いずれかに記載の医薬、
〔１５〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、前記〔１〕から前記〔１３〕いずれかに記載の医薬、
〔１６〕 がん治療のための前記〔１〕から前記〔１５〕いずれかに記載の医薬、
〔１７〕 がんが白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌、腎盂・尿管癌、尿路上皮癌、陰茎癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性骨腫瘍、皮膚癌、胸腺腫、中皮腫、および原発不明癌である、前記〔１６〕記載の医薬、
〔１８〕 前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる、がん治療剤、
〔１９〕 前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬のそれぞれの有効量を哺乳動物（好ましくはヒト患者）に投与することを特徴とするがん治療方法、
〔２０〕 がん治療のための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせ、
〔２１〕 がん治療剤を製造するための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせ、
〔２２〕 前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせて投与することを特徴とするがん治療のための医薬、
〔２３〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせて投与することを特徴とするがん治療のための医薬、
〔２４〕 免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、前記〔２３〕記載の医薬、
〔２５〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ−１抗体である、前記〔２３〕または前記〔２４〕記載の医薬、
〔２６〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、前記〔２３〕または前記〔２４〕記載の医薬、
〔２７〕 がんが胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌、または悪性黒色腫である、前記〔２３〕から〔２６〕のいずれかに記載の医薬、
〔２８〕 免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを特徴とする前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含むがん治療剤、
〔２９〕 免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを特徴とする４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含むがん治療剤、
〔３０〕 免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、前記〔２９〕記載の剤、
〔３１〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ−１抗体である、前記〔２９〕または前記〔３０〕記載の剤、
〔３２〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、前記〔２９〕または前記〔３０〕記載の剤、
〔３３〕 がんが胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌、または悪性黒色腫である、前記〔２９〕から〔３２〕のいずれかに記載の剤、
〔３４〕 前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと組み合わせて投与することを特徴とする免疫チェックポイント阻害薬を有効成分として含むがん治療剤、
〔３５〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと組み合わせて投与することを特徴とする免疫チェックポイント阻害薬を有効成分として含むがん治療剤、
〔３６〕 免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、前記〔３５〕記載の剤、
〔３７〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ−１抗体である、前記〔３５〕または前記〔３６〕記載の剤、
〔３８〕 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、前記〔３５〕または前記〔３６〕記載の剤、
〔３９〕 がんが胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌、または悪性黒色腫である、前記〔３５〕から〔３８〕のいずれかに記載の剤、
〔４０〕 免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを特徴とするがん治療のための４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
〔４１〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて、癌の治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト患者）に投与することを特徴とするがん治療方法、
〔４２〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせて投与することを特徴とするがん治療剤、
〔４３〕 免疫チェックポイント阻害薬が投与されている患者に投与することを特徴とする、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分とするがん治療剤、
〔４４〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが投与されている患者に投与することを特徴とする、免疫チェックポイント阻害薬を有効成分とするがん治療剤、
〔４５〕 がん治療のための医薬の製造のための、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせの使用、
〔４６〕 免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを特徴とするがん治療剤の製造のための、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
〔４７〕 ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと組み合わせて投与することを特徴とするがん治療剤の製造のための免疫チェックポイント阻害薬の使用、
〔４８〕 有効用量の４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを患者に投与することを特徴とする癌治療方法であって、患者はさらに、免疫チェックポイント阻害薬による治療を受けている、前記治療方法、または
〔４９〕 有効用量の免疫チェックポイント阻害薬を患者に投与することを特徴とする癌治療方法であって、患者はさらに、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグによる治療を受けている、前記治療方法に関する。
本発明の組み合わせは、がん治療に有用である。
図１はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果を示す。図中、併用は、実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用群を示す。 図２はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２−２化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果を示す。図中、併用は、実施例２−２化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用群を示す。 図３はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＣＴＬＡ−４抗体との併用効果を示す。図中、併用は、実施例２−１３化合物及び抗マウスＣＴＬＡ−４抗体との併用群を示す。 図４はマウス線維肉腫細胞株Ｓａ１Ｎの同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果を示す。図中、併用は、実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用群を示す。 図５はマウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果を示す。図中、併用は、実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用群を示す。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「Ｃ１−４アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチルである。
本発明において、「Ｃ１−３アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルである。
本発明において、「Ｃ１−５アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびペンチレンである。
本発明において、「Ｃ２−５アルケニレン」とは、例えば、エテニレン、１−プロぺニレン、２−プロぺニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、および４−ペンテニレンなどである。
本発明において、「Ｃ２−５アルキニレン」とは、例えば、エチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、および４−ペンチニレンなどである。
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
本発明において、「Ｃ１−４アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシなどである。
本発明において、「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソブチルチオなどである。
本発明において、「Ｃ２−４アルケニル」とは、例えば、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニルなどである。
本発明において、「Ｃ２−４アルキニル」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニルなどである。
本発明において、「Ｃ１−４ハロアルキル」とは、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルを示し、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１，２−ジブロモ−１，２，２−トリフルオロエチル、１−クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、１−フルオロプロピル、１−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３−トリフルオロプロピル、１，３，３−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，１，３−トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、３−フルオロブチル、３−クロロブチル、２−フルオロブチル、２−クロロブチル、１−フルオロブチル、１−クロロブチル、３，３−ジフルオロブチル、２，３−ジフルオロブチル、１，３−ジフルオロブチル、１，２−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、３，３，３−トリフルオロブチル、２，３，３−トリフルオロブチル、１，３，３−トリフルオロブチル、１，２，２−トリフルオロブチル、１，１，２−トリフルオロブチル、１，１，３−トリフルオロブチル、１，１，２，２−テトラフルオロブチル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロブチルなどである。
本発明において、「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、硫黄（Ｓ）、スルホキシド（Ｓ（Ｏ））、およびスルホン（ＳＯ２）を示す。
本発明において、「４−１０員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、４−１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソ−ル、ベンゾオキサチオール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、チオクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾオキサチイン、クロマン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリジン、およびジヒドロピリドオキサジン環などである。
本発明において、「３−１０員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３−１０員の単環または二環式複素環を意味し、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、および前記「４−１０員複素環」で記載した複素環などである。
本発明において、「５−１０員芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５−１０員の単環または二環式芳香族複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、およびシンノリン環などである。
本発明において、「５−６員単環式芳香族複素環」とは、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、およびチアジアゾール環などである。
本発明において、「Ｃ４−１０炭素環」とは、Ｃ４〜１０の単環または二環式炭素環を意味し、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
本発明において、「Ｃ３−１０炭素環」とは、Ｃ３〜１０の単環または二環式炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、および前記「Ｃ４−１０炭素環」で記載した炭素環などである。
本発明において、「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−メチル−１−エチルプロピル、２−メチル−２−エチルプロピル、１−エチルブチル、および２−エチルブチルなどである。
本発明において、「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
本発明において、「４−６員複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、４−６員の単環式複素環を意味し、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、およびチアジアゾール環などである。
本発明において、Ｒ１として好ましくはＣＯＯＲ８である。
本発明において、Ｒ８として好ましくは水素原子またはＣ１−４アルキルであり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｒ８−１として好ましくは、Ｃ１−４アルキル、ベンゼンまたはピリジンであり、該ベンゼンおよびピリジンはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロゲン、またはニトリルで置換されていてもよい。
本発明において、Ｌ１として好ましくはＣ１−５アルキレンまたはＣ２−５アルケニレンであり、より好ましくはＣ１−５アルキレンであり、特に好ましくはプロピレンである。
本発明において、Ｒ２として好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｘ１として好ましくはＣＲ６である。
本発明において、Ｒ６として好ましくは水素原子またはフッ素であり、より好ましくは水素原子である。
本発明において、Ｘ２として好ましくはＣＲ７である。
本発明において、Ｒ７として好ましくはフッ素、ニトリル、−ＣＨ２Ｒ９、または−ＯＲ９であり、より好ましくはニトリルである。
本発明において、Ｒ９として好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい４−１０員複素環であり、該４−１０員複素環として好ましくは５−１０員芳香族複素環であり、より好ましくは５−１０員含窒素芳香族複素環（例えば、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジンなど）である。
本発明において、Ｌ２として好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり、より好ましくは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、特に好ましくは−ＮＨＣＯ−である。
本発明において、Ｒ３として好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｒ４として好ましくはメチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｘ３として好ましくはメチレンまたは酸素原子であり、より好ましくは酸素原子である。
本発明において、Ｒ１０として好ましくはメチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
本発明において、ｒｉｎｇとして好ましくはベンゼン、チオフェン、またはピラゾール環であり、より好ましくはベンゼン環である。
本発明において、Ｒ５として好ましくは−ＣＯＮＨＲ１１、フッ素、メトキシ、ベンゼン環、または４−１０員複素環であり、該４−１０員複素環として好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、オキサジアゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン、またはジヒドロピリドオキサジン環である。
本発明において、Ｒ１１として好ましくはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、またはピリミジン環であり、より好ましくはＣ１−６アルキルである。
本発明において、Ｒ１３として好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、−ＮＲ２０Ｒ２１、ベンゼン、オキセタン、ピリジン、ピラゾール、またはオキサゾール環であり、より好ましくはフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロペンチル、シクロブチル、オキセタン、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、ベンゼン、ピリジン、ピラゾール、またはオキサゾール環である。
本発明において、Ｒ２０として好ましくは水素原子またはメチルである。
本発明において、Ｒ２１として好ましくは水素原子またはメチルである。
本発明において、Ｒ１２として好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環である。該４−６員複素環として好ましくはオキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピラジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、またはチアジアゾール環である。該４−６員複素環はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。
本発明において、Ｒ１４として好ましくは水素原子、メチル、エチル、ベンゼン、またはベンジルである。
本発明において、Ｒ１９として好ましくはメトキシ、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、またはピリジン環である。
本発明において、Ｒ１５として好ましくはメチル、シクロプロピル、またはベンゼンである。
本発明において、Ｒ１６として好ましくは水酸基である。
本発明において、Ｒ１７として好ましくはメチル、エチル、またはシクロプロピルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｒ１８として好ましくはフッ素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、オキソ、ニトリル、水酸基、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、メチルスルホニル、ピリジン、ジメチルアミノである。
本発明において、ｍとして好ましくは１〜２の整数であり、より好ましくは１である。
本発明において、ｎとして好ましくは０〜１の整数であり、より好ましくは１である。
本発明において、ｐとして好ましくは０である。
本発明において、ｑとして好ましくは０である。
本発明において、ｒとして好ましくは０〜４の整数であり、より好ましくは０〜２の整数である。
本発明において、ｓとして好ましくは０〜２の整数であり、より好ましくは１または２である。
本発明において、ｔとして好ましくは０〜２の整数である。
本発明において、Ｘ３ａとして好ましくは酸素原子である。
本発明において、ｎａとして好ましくは０〜１の整数であり、より好ましくは１である。
本発明において、ｑａとして好ましくは０である。
本発明において、ｒａとして好ましくは０〜２の整数である。
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のｒｉｎｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８-1、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、およびｔの各々の好ましい定義の組み合わせである。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−ａ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、より好ましくは一般式（Ｉ−１）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物の別の態様として、より好ましくは、一般式（Ｉ−ｂ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは一般式（Ｉ−ｃ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、なお好ましくは一般式（Ｉ−ｄ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、さらになお好ましくは一般式（Ｉ−ｅ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、特に好ましくは一般式（Ｉ−２）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔５〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、最も好ましくは一般式（Ｉ−４）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔５〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のさらなる別の態様として、より好ましくは、一般式（Ｉ−ｆ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔９〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、さらに好ましくは一般式（Ｉ−ｇ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔９〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、なお好ましくは一般式（Ｉ−ｈ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔９〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、さらになお好ましくは一般式（Ｉ−ｉ）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔９〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、特に好ましくは一般式（Ｉ−３）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔９〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグであり、最も好ましくは一般式（Ｉ−５）
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕、〔２〕、および〔９〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
本発明において、上記の一般式（Ｉ−ａ）、一般式（Ｉ−ｂ）、一般式（Ｉ−ｃ）、一般式（Ｉ−ｄ）、一般式（Ｉ−ｅ）、一般式（Ｉ−ｆ）、一般式（Ｉ−ｇ）、一般式（Ｉ−ｈ）、一般式（Ｉ−ｉ）、および一般式（Ｉ−１）の群から選択される一般式において、それぞれ独立して、好ましくは、Ｌ１がプロピレンであり、Ｌ２が−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−である。より好ましくは、Ｌ１がプロピレンであり、Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である。さらに好ましくは、Ｌ１がプロピレンであり、Ｌ２が−ＮＨＣＯ−である。
本発明において、上記の一般式（Ｉ−２）、一般式（Ｉ−３）、一般式（Ｉ−４）、および一般式（Ｉ−５）の群から選択される一般式において、それぞれ独立して、好ましくは、Ｌ１がプロピレンである。
本発明において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例１の化合物、実施例２−１〜実施例２−４７の化合物、実施例３の化合物、実施例４−１〜実施例４−３の化合物、実施例５〜６の化合物、実施例７−１〜実施例７−２８の化合物、実施例８〜９の化合物、実施例１０−１〜実施例１０−１２の化合物、実施例１１の化合物、実施例１２−１〜実施例１２−３の化合物、実施例１３〜１７の化合物、実施例１８−１〜実施例１８−３の化合物、実施例１９の化合物、実施例２０−１〜実施例２０−５の化合物、実施例２１〜２２の化合物、実施例２３−１〜実施例２３−２の化合物、実施例２４〜２７の化合物、実施例２８−１〜実施例２８−２の化合物、実施例２９〜３０の化合物、実施例３１−１〜実施例３１−２の化合物、実施例３２の化合物、実施例３３−１〜実施例３３−５の化合物、実施例３４〜３６の化合物、実施例３７−１〜実施例３７−２の化合物、実施例３８−１〜実施例３８−２の化合物、もしくは実施例３９の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 2018100297
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
Figure 2018100297
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
Figure 2018100297
は、α−配置とβ−配置の任意の混合物であることを表す。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
塩は、水溶性のものが好ましい。
薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウムおよびナトリウムなどとの塩が挙げられる。
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウムおよびマグネシウムなどとの塩が挙げられる。
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウムなどとの塩が挙げられる。
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどとの塩が挙げられる。
また、本発明に用いられる化合物は、任意の方法でＮ−オキシド体にすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。溶媒和物として好ましくは、水和物である。
［プロドラッグ］
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明に用いられる化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＮＨＣＯ−である一般式（ＩＶａ）で示される化合物、またはＬ２が−ＣＯＮＨ−である一般式（ＩＶｂ）で示される化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉａ）または反応工程式（Ｉｂ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶａ）で示される化合物は、一般式（ＩＩａ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｂ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｂ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど）と約−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、約０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液など）を用いて、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、約０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride（Ｔ３Ｐ）など）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、約０℃〜還流で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素など）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＮＨＳＯ２−である一般式（ＩＶｃ）で示される化合物、またはＬ２が−ＳＯ２ＮＨ−である一般式（ＩＶｄ）で示される化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｃ）または反応工程式（Ｉｄ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｃ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｃ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｃ）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｄ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｄ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｄ）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ−ブチル エーテルなど）中または無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロライド、チオニルクロライド、五塩化リン、三塩化リンなど）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたスルホニルハライドを塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アミンと約０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＮＨＣＨ２−である一般式（ＩＶｅ）で示される本発明に用いられる化合物、またはＬ２が−ＣＨ２ＮＨ−である一般式（ＩＶｆ）で示される化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｅ）または反応工程式（Ｉｆ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｅ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｅ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｅ）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｆ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｆ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｆ）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物など）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在下、約０〜４０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＯＣＨ２−である一般式（ＩＶｇ）で示される本発明に用いられる化合物、またはＬ２が−ＣＨ２Ｏ−である一般式（ＩＶｈ）で示される化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｇ）または反応工程式（Ｉｈ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、Ｘｇは、ハロゲン、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 2018100297
（式中、Ｘｈは、ハロゲン、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｇ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｇ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｇ）で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｈ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｈ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｈ）で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。
このエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ−ブチル エーテルなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＳＣＨ２−である一般式（ＩＶｊ）で示される本発明に用いられる化合物、またはＬ２が−ＣＨ２Ｓ−である一般式（ＩＶｋ）で示される化合物は、それぞれ下記の反応工程式（Ｉｊ）または反応工程式（Ｉｋ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、Ｘｊは、ハロゲン、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
または
Figure 2018100297
（式中、Ｘｋは、ハロゲン、トシラート、またはメシラートであり、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｊ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｊ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｊ）で示される化合物をチオエーテル化反応に付すことで製造することができる。また、一般式（ＩＶｋ）で示される化合物は、一般式（ＩＩｋ）で示される化合物および一般式（ＩＩＩｋ）で示される化合物をチオエーテル化反応に付すことで製造することができる。
このチオエーテル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ−ブチル エーテルなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である化合物は、上記の一般式（ＩＶｊ）で示される化合物の硫黄原子を適宜酸化反応に付すことで製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＳＯ２−である化合物は、上記の一般式（ＩＶｋ）で示される化合物の硫黄原子を適宜酸化反応に付すことで製造することができる。
この酸化反応（スルホキシド化反応：−ＳＣＨ２− → −Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｓ− → −ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−）は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、１〜１．２当量の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（商品名、以下、オキソンと略記する；ポタシウムパーオキシモノスルフェート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど）の存在下、約−４０〜０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
この酸化反応（スルホン化反応：−ＳＣＨ２− → −ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｓ− → −ＣＨ２ＳＯ２−）は公知であり、例えば、適当な有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、ヘキサン、メタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、水中またはこれらの混合溶媒中で、過剰の酸化剤（過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、亜硝酸アシル、過ホウ酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過酸（３−クロロ過安息香酸、過酢酸等）、オキソン（商品名；ポタシウムパーオキシモノスルフェート）、過マンガン酸カリウム、クロム酸、ジメチルジオキソランなど）の存在下、約２０〜６０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＣＨ＝ＣＨ−である一般式（ＩＶｍ）で示される化合物は、下記の反応工程式（Ｉｍ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＶｍ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩｍ）で示された化合物をビニル化反応に付すことで製造された一般式（Ｖｍ）で示された化合物および一般式（ＩＩｍ）で示された化合物をＨｅｃｋ化反応に付すことで製造することができる。
このビニル化反応は公知であり、例えば、一般式（ＩＩＩｍ）で示された化合物およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エントリエチルアミン（ＤＢＵ）など）存在下、約０℃〜１２０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
このＨｅｃｋ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなど）および触媒（例えば、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル（ＩＩ）など）、コバルト触媒（例えば、塩化コバルトなど）、銅触媒（例えば、塩化銅など）亜鉛触媒（例えば、亜鉛など）、またはこれらの触媒を適宜混合した触媒など）存在下、さらにリン試薬（例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）、Ｐｈ２Ｐ−（ＣＨ２）６−ＰＰｈ２など）存在下または非存在下、約０℃〜１２０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｌ２が−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物は、上記の一般式（ＩＶｍ）で示される化合物の「−ＣＨ＝ＣＨ−」を適宜還元反応に付すことで製造することができる。
この還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水、酢酸エチル、酢酸、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウムなど）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、約０〜２００℃の温度で行なわれる。
反応工程式（Ｉａ）における一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物において、ｑが０であり、ｍが１である一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物は、下記の反応工程式（Ｉａａ）に示す方法で製造することができる。
Figure 2018100297
（式中、Ｒａａは、Ｃ１−４アルキルであり、その他の記号は前記〔１〕および〔２〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物は、一般式（Ｖａａ）で示された化合物をビニル化反応に付すことで製造された一般式（ＶＩａａ）で示された化合物を環化反応、次いで加水分解反応に付すことで製造することができる。
このビニル化反応は公知であり、例えば、一般式（Ｖａａ）で示された化合物およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いて、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エントリエチルアミン（ＤＢＵ）など）存在下、約０℃〜１２０℃の温度で反応させることにより行なわれる。
この環化反応は公知であり、例えば、一般式（ＶＩａａ）で示された化合物およびジアゾ化合物を用いて、有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ヘキサン、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、触媒（ルテニウム触媒（例えば、ジクロロ(シメン)ルテニウムダイマー（［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ２］２）、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、ＲｕＣｌ（Ｃｐ）（ＰＰｈ３）２など）、ロジウム触媒（例えば、Ｒｈ２（Ｏ−ＣＯ−ｈｅｐｔｙ）４、Ｒｈ２（Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕ）４、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４、Ｒｈ２（Ｏ−Ｐｉｖ）４、Ｒｈ２（（Ｓ）−ＰＴＴＬ）４、Ｒｈ２（（Ｓ）−ＤＯＳＰ）４、Ｒｈ２（ｅｓｐ）２、Ｒｈ２（（Ｓ）−ＮＴＴＬ）４など）、銀触媒（例えば、テトラフルオロホウ酸銀（Ｉ）など）、銅触媒（例えば、ＣｕＯＴｆ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、［Ｃｕ（ＭｅＣＮ）４］ＰＦ６など）、スズ触媒（例えば、Ｓｎ（ｔｐｐ）（ＯＴｆ）２など）、鉄触媒（例えば、［Ｆｅ（Ｃｐ）（ＣＯ）２（ｔｈｆ）］ＢＦ４など）、コバルト触媒、２，６−ビス（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン、２，６−ビス（（Ｓ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン、２，６−ビス（（Ｒ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ピリジン）の存在下、約−７８℃〜１２０℃の温度で反応させることにより行なわれる。なお、この環化反応において、公知の光学活性な不斉触媒を用いることで、光学活性な三環性スピロ化合物（一般式（ＶＩＩａａ）で示される化合物の光学活性体）を製造することができる。
この加水分解反応（カルボキシル基の脱保護反応）は公知であり、例えば、アルカリ加水分解などが挙げられる。アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜１００℃の温度で行なわれる。
反応工程式（Ｉｂ）における一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物、反応工程式（Ｉｄ）における一般式（ＩＩＩｄ）で示される化合物、または反応工程式（Ｉｆ）における一般式（ＩＩＩｆ）で示される化合物において、ｍが１の化合物は、上記の反応工程式（Ｉａａ）における一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物を公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いて製造することができる。
反応工程式（Ｉｃ）における一般式（ＩＩＩｃ）で示される化合物において、ｍが１の整数で示される化合物は、上記の反応工程式（Ｉａａ）における一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物を公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いて製造することができる。
反応工程式（Ｉｅ）における一般式（ＩＩＩｅ）で示される化合物または反応工程式（Ｉｍ）における一般式（ＩＩＩｍ）で示される化合物において、ｍが１の化合物は、上記の反応工程式（Ｉａａ）における一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物を公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いて、還元反応に付すことで製造することができる。
反応工程式（Ｉｇ）における一般式（ＩＩＩｇ）で示される化合物または反応工程式（Ｉｊ）における一般式（ＩＩＩｊ）で示される化合物において、ｍが１の化合物は、上記の反応工程式（Ｉａａ）における一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物を公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いて、カルボン酸を還元して１級アルコール誘導体とした後、該アルコール誘導体をハロゲン誘導体、トシラート誘導体、またはメシラート誘導体に変換することで製造することができる。
反応工程式（Ｉｈ）における一般式（ＩＩＩｈ）で示される化合物において、ｍが１の化合物は、上記の反応工程式（Ｉａａ）における一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物を公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」または「テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Letter）、第２８巻、４４８９−４４９２ページ、１９８７年」に記載された方法を用いて製造することができる。
反応工程式（Ｉｋ）における一般式（ＩＩＩｋ）で示される化合物において、ｍが１の化合物は、上記の反応工程式（Ｉａａ）における一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物を公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」または「テトラヘドロン・レター（Tetrahedron Letter）、第２８巻、４４８９−４４９２ページ、１９８７年」に記載された方法を用いて、２級アルコール誘導体とした後、該アルコール誘導体をチオール誘導体に変換することで製造することができる。
反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＩＩＩａ）、一般式（ＩＩＩｂ）、一般式（ＩＩＩｃ）、一般式（ＩＩＩｄ）、一般式（ＩＩＩｅ）、一般式（ＩＩＩｆ）、一般式（ＩＩＩｇ）、一般式（ＩＩＩｈ）、一般式（ＩＩＩｊ）、一般式（ＩＩＩｋ）、または一般式（ＩＩＩｍ）で示される化合物において、ｍが１であり、ｑが１〜３の整数である化合物、またはｍが２〜４の整数であり、ｑが１〜６の整数である化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
反応工程式中、出発原料として用いる一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｍ）、および（Ｖａａ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
また、アミノ基、カルボキシル基、または水酸基を有する本発明に用いられる化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された保護基で保護された化合物を用いて、上記の反応工程式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）に記載されたアミド化反応、上記の反応工程式（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）に記載されたスルホンアミド化反応、上記の反応工程式（Ｉｅ）もしくは（Ｉｆ）に記載された還元的アミノ化反応、上記の反応工程式（Ｉｇ）もしくは（Ｉｈ）に記載されたエーテル化反応、上記の反応工程式（Ｉｊ）もしくは（Ｉｋ）に記載されたチオエーテル化反応、または上記の反応工程式（Ｉｍ）に記載されたＨｅｃｋ反応までの反応を行った後または適切な反応工程の後、公知の脱保護反応、あるいは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された脱保護反応を行って製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明に用いられる化合物を光学分割することで製造することもできる。
この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明に用いられる化合物は、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０１６年刊「医薬品添加物事典２０１６」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
本発明に用いられる化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
［免疫チェックポイント阻害薬］
本発明において、免疫チェックポイント分子は、抑制性共シグナルを伝達することで免疫抑制機能を発揮する分子を意味する。免疫チェックポイント分子としては、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ １）、ＰＤ−Ｌ２（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ ２）、ＬＡＧ−３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ３）、ＴＩＭ３（Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ−３）、ＢＴＬＡ（Ｂ ａｎｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＫＩＲ（ｋｉｌｌｅｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＩＳＴＡ（Ｖ−ｄｏｍａｉｎ Ｉｇ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、ＩＤＯ１（Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴ（Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎ）、ＣＤ１１５等が知られているが（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ、１２、２５２−２６４ページ、２０１２年、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ、２７、４５０−４６１ページ、２０１５年を参照）、定義に一致する働きを有する分子であれば特に限定されない。
本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイント分子の機能を阻害する物質である。免疫チェックポイント阻害薬としては、免疫チェックポイント分子の機能(シグナル)を抑制しうる物質であれば特に限定されない。
免疫チェックポイント阻害薬として好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子の阻害薬であり、さらに好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子に対する中和抗体である。
免疫チェックポイント阻害薬として、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬が挙げられる。以下に免疫チェックポイント阻害薬の例を挙げるが、免疫チェックポイント阻害薬はこれらに限定されない。
免疫チェックポイント阻害薬としては、例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ヒト抗ヒトＰＤ−１モノクローナル（中和）抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ−２８１０）、ヒト化抗ヒトＰＤ−１モノクローナル（中和）抗体（例えば、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ−００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０））、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ−０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９）、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ−２２４）、抗Ｔｉｍ−３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ−３抗体（例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）等である。また、上記既知の抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も免疫チェックポイント阻害薬の一態様である。例えば、抗ＰＤ−１抗体の更なる一態様としては、例えばニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。
ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体としては、たとえば（１）（ａ）配列番号３のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２および（ｆ）配列番号８のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ−１抗体または（２）配列番号１のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−１抗体（好ましくは（１）または（２）の単離ヒトモノクローナルＩｇＧ４抗体）が挙げられる。
本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害薬として好ましくは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質である。さらに好ましくは、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、ＰＤ−Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ−Ｌ２融合タンパク質である。特に好ましくは、抗ＣＴＬＡ−４抗体と抗ＰＤ−１抗体である。抗ＰＤ−１抗体として好ましくは、ニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（ニボルマブを含む）であり、さらに好ましくは、ニボルマブである。
本発明では、これら免疫チェックポイント阻害薬のうちのいずれか１種または任意の複数種を本発明に用いられる化合物と組み合わせて用いることができる。
本発明の組み合わせに用いられる免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
例えば、抗ＰＤ−１抗体を使用する場合、投与量の一態様は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、ニボルマブを使用する場合、投与量の一態様は、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇ体重である。
例えば、抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用する場合、投与量の一態様は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好ましくは、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
［毒性］
本発明の組み合わせの毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明の組み合わせは、がん治療に有用である。
より具体的には、がんとして、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、成人Ｔ細胞白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫））、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（例えば、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌）、小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌（例えば、漿液性卵巣癌）、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膣癌、外陰部癌、腎癌（例えば、腎細胞癌）、腎盂・尿管癌、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、上部尿路癌）、陰茎癌、前立腺癌、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫、悪性骨腫瘍、皮膚癌（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫、メルケル細胞癌）、胸腺腫、中皮腫、膠芽腫、血液癌、および原発不明癌などが挙げられる。
このうち、例えば、免疫チェックポイント阻害薬またはＥＰ４受容体拮抗薬単独での治療効果が十分ではないがん患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、ぞれぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。
本発明の組み合わせは、一態様として、転移性がんの治療や転移の抑制にも適用可能である。
本発明の組み合わせは、一態様として、再発を抑制する。
本発明において、治療は、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、およびがんと関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つを生じさせることを意味する。
本発明の組み合わせは、一態様として、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、腎癌、尿路上皮癌、中皮腫、悪性黒色腫、膠芽腫、または血液癌の治療に使用される。
本発明の組み合わせは、一態様として、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、胆道癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、尿路上皮癌、中皮腫、膠芽腫、または血液癌の治療に使用される。
本発明の組み合わせは、一態様として、胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌、または悪性黒色腫の治療に使用される。
本発明の組み合わせにおける併用投与は、同じまたは異なる剤形における化合物の同時投与、あるいは化合物の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。
本発明において、本発明の組み合わせは、（１）治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、他の薬物（例えば、公知の抗癌治療）と組み合わせて使用されてもよい。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
合成実施例：
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
参考例１：４−メチレンクロマン
Figure 2018100297
窒素気流下、メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド（４３５ｇ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）（１５００ｍＬ）溶液にリチウムビストリメチルシリルアミドのＴＨＦ（１．３ｍｏｌ／Ｌ、９３１ｍＬ）溶液を氷冷下、滴下した後、室温で１時間撹拌した。４−クロマノン（１５０ｇ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液を−５℃で滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７５．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 2.59-2.75, 4.18-4.31, 4.89, 5.51, 6.79-6.94, 7.12-7.20, 7.56。
参考例２：エチル （２’Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキレート
Figure 2018100297
窒素気流下、参考例１で製造した化合物（７５．９ｇ）のジクロロメタン（２５００ｍＬ）溶液にジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１５．８ｇ）、（Ｓ,Ｓ）−２，６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン（１５．６ｇ）を加えた。ジアゾ酢酸エチル（１３％ジクロロメタン含有、１３４ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を室温でゆっくりと滴下した後、１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（９１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.54-1.67, 2.07-2.22, 4.05-4.21, 4.27, 6.68, 6.78-6.89, 7.04-7.12。
参考例３：（２’Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
Figure 2018100297
参考例２で製造した化合物（９１．２ｇ）のメタノール（４００ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（４００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９．６ｇ）の水（１６０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで再結晶することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５５．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.59-1.67, 1.68-1.76, 2.15, 2.21-2.29, 4.12-4.23, 4.25-4.36, 6.70, 6.80-6.92, 7.06-7.16；
ＨＰＬＣ保持時間：６．９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸＝９７：３：１）。
参考例４：メチル （２’Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキレート
Figure 2018100297
窒素気流下、参考例３で製造した化合物（４０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す。）（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２８．５ｇ）を加えた後、ヨードメタン（３１．９ｇ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.57-1.69, 2.09-2.22, 3.71, 4.07-4.17, 4.27, 6.68, 6.78-6.90, 7.04-7.14。
参考例５：メチル （２’Ｒ，４Ｓ）−６−ヨード−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキレート
Figure 2018100297
窒素気流下、参考例４で製造した化合物（４０．１ｇ）のメタノール（３２０ｍＬ）溶液に氷冷下、１,３−ジヨード−５,５−ジメチルヒダントイン（３５．６ｇ）、濃硫酸３滴を加えた後、そのまま１．５時間、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をヘキサン−酢酸エチル混合溶液で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層をヘキサン−酢酸エチル混合溶液で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６３．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.60, 2.06-2.19, 3.71, 4.09, 4.20-4.31, 6.59, 6.93, 7.36。
参考例６：（２’Ｒ，４Ｓ）−６−ヨード−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
Figure 2018100297
参考例５で製造した化合物（１５．０ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、４４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１４．４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.57-1.74, 2.11, 2.16-2.25, 4.10-4.20, 4.23-4.33, 6.59, 6.94, 7.37。
参考例７：エチル ４−（４−ホルミル−２−ニトロフェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
窒素気流下，亜鉛粉末（９９．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡと略す。）（７００ｍＬ）溶液にヨウ素（２６．０ｇ）を加え、１０分間撹拌した。４−ブロモ酪酸エチル（２００ｇ）を滴下後、８０℃で２時間撹拌することで亜鉛試薬を調製した。窒素気流下、３−ニトロ−４−ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（７．１４ｇ）、酢酸パラジウム（１．９６ｇ）を加えた後、氷冷下で調製した亜鉛試薬（５００ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（９１．２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.97-2.09, 2.42, 3.01, 4.15, 7.57, 8.04, 8.38, 10.03。
参考例８：エチル ４−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
参考例７で製造した化合物（９２．０ｇ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．０ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。塩化アセチル（３０ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（８１．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.92-2.10, 2.37-2.45, 2.91-3.06, 4.15, 7.55, 7.81, 8.21。
参考例９：エチル ４−（２−アミノ−４−シアノフェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
参考例８で製造した化合物（１７．０ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、８．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で９時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過後、ろ液を濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28, 1.79-1.95, 2.38-2.45, 2.50-2.60, 4.09-4.30, 6.89, 6.93-6.98, 7.04-7.10。
参考例１０：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−ヨード−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
参考例６で製造した化合物（１４．４ｇ）、および参考例９で製造した化合物（１０．０ｇ）のＤＭＡ（９０ｍＬ）溶液に４−メチルモルホリン（２４．０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．３３ｇ）、プロピルホスホン酸無水物環状トリマー（以下、Ｔ３Ｐと略す。）（１．７ｍｏｌ／Ｌ、４６．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶液で洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１９．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20, 1.61, 1.66-1.79, 1.83, 2.18-2.28, 2.39-2.49, 2.60, 3.66, 3.90, 4.00-4.12, 4.26, 6.58, 7.05, 7.15-7.22, 7.26-7.31, 7.33, 8.72, 9.39。
参考例１１：（２’Ｒ，４Ｓ）−２’−｛［５−シアノ−２−（４−エトキシ−４−オキソブチル）フェニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸
Figure 2018100297
参考例１０で製造した化合物（７．４０ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（３．３５ｇ）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ)ジクロリド ジクロロメタン錯体（５５５ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、水を加え、セライト（商品名）でろ過した。ろ液に塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（６．１４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝８：４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.08, 1.65-1.80, 1.83-1.92, 2.25-2.36, 2.37-2.49, 2.55-2.66, 2.71, 3.55, 3.79, 4.12-4.23, 4.37, 6.88, 7.15 - 7.22, 7.27-7.32, 7.61, 7.83, 8.73, 9.40。
参考例１２：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
参考例６で製造した化合物の代わりに参考例１１で製造した化合物（６０．０ｍｇ）を用いて、参考例９で製造した化合物の代わりにメチルアミン塩酸塩（８７．５ｍｇ）を用いて、参考例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（５３．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.07, 1.64-1.79, 1.81-1.89, 2.20-2.35, 2.40, 2.60, 2.69, 2.98, 3.44-3.59, 3.68-3.83, 4.07-4.19, 4.27-4.38, 6.05, 6.82, 7.15-7.22, 7.27-7.32, 7.35-7.44, 8.72, 9.37。
実施例１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１２で製造した化合物（５３ｍｇ）を用いて、メタノールの代わりにエタノールを用いて、参考例６と同様の操作を行うことにより、下記物性値を有する標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.21-1.30, 1.55, 1.65-1.82, 2.06-2.26, 2.38-2.67, 2.67-2.76, 3.02, 3.57, 4.33, 4.49-4.58, 6.25, 6.81, 7.19, 7.23-7.30, 7.94, 8.87, 9.93。
実施例２
メチルアミン塩酸塩の代わりに、相当するアミン化合物を用いて、参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例２−１：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ 0.23-0.31, 0.52-0.63, 0.96-1.14, 1.22-1.30, 1.55, 1.66-1.81, 2.06-2.24, 2.38-2.66, 2.66-2.76, 3.31, 3.57, 4.34, 4.49-4.59, 6.31, 6.83, 7.19, 7.24-7.29, 7.32, 7.95, 8.87, 9.93。
実施例２−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.55, 1.67-1.84, 2.06-2.27, 2.39-2.67, 2.67-2.78, 3.39, 3.51-3.78, 4.33, 4.49-4.59, 6.62, 6.82, 7.19, 7.24-7.29, 7.32, 7.92, 8.86, 9.88。
実施例２−３：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メチル−２−プロパニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.37, 1.57, 1.64-1.85, 2.04-2.25, 2.42-2.48, 2.60-2.71, 4.01-4.15, 4.24-4.38, 6.80, 7.34-7.45, 7.52-7.66, 7.88, 9.89, 12.11。
実施例２−４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロパニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.22, 1.65-1.89, 2.12-2.26, 2.33, 2.62-2.77, 3.30-3.32, 3.37, 3.41, 3.47, 4.21-4.39, 6.82, 7.37-7.51, 7.58, 8.05。
実施例２−５：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.61, 1.66-1.87, 2.08-2.25, 2.50, 2.59-2.73, 3.81, 4.06-4.19, 4.28-4.42, 6.90, 7.41, 7.49-7.61, 7.73, 7.88, 7.99, 9.91, 10.19, 12.10。
実施例２−６：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（３−メトキシ−１−アゼチジニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.56, 1.67-1.80, 2.04-2.26, 2.45, 2.58-2.72, 3.21, 3.74-3.91, 4.06-4.27, 4.30, 4.37-4.51, 6.83, 7.15, 7.34-7.44, 7.57, 7.88, 9.89, 12.11。
実施例２−７：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.63, 1.65-1.83, 2.07-2.25, 2.48, 2.58-2.70, 4.03-4.16, 4.27-4.40, 4.47-4.64, 6.87, 7.15, 7.40, 7.48, 7.56, 7.67, 7.87, 8.04, 9.02, 9.90, 12.10。
実施例２−８：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.61, 1.66-1.80, 1.86, 2.11-2.25, 2.52, 2.61-2.72, 4.14, 4.38, 6.93, 7.19, 7.42, 7.54-7.65, 7.76, 7.88, 7.96, 9.92, 11.38, 12.10。
実施例２−９：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.59, 1.67-1.81, 1.92, 2.10-2.25, 2.54, 2.60-2.72, 3.77, 4.12, 4.35, 6.59, 6.89, 7.42, 7.55-7.62, 7.68, 7.77, 7.88, 9.92, 10.75, 12.10。
実施例２−１０：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 0.49-0.59, 0.65-0.75, 1.58, 1.66-1.82, 2.06-2.26, 2.47, 2.61-2.71, 2.81, 4.09, 4.34, 6.83, 7.36-7.45, 7.54-7.65, 7.88, 8.30, 9.89, 12.09。
実施例２−１１：４−［２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（ブチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７９（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.93-1.00, 1.21-1.83, 2.06-2.25, 2.37-2.77, 3.41-3.50, 3.51-3.63, 4.33, 4.54, 6.18, 6.81, 7.15-7.31, 7.94, 8.87, 9.93。
実施例２−１２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロヘキシルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８６（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.10-1.87, 1.94-2.26, 2.38-2.79, 3.50-3.64, 3.85-4.04, 4.33, 4.54, 6.04, 6.81, 7.14-7.31, 7.93, 8.87, 9.93。
実施例２−１３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７４（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.34-1.92, 2.01-2.30, 2.38-2.80, 3.50-3.61, 4.18-4.43, 4.54, 6.00, 6.81, 7.15-7.31, 7.94, 8.87, 9.93。
実施例２−１４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロペンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20-1.86, 2.00-2.26, 2.38-2.79, 3.50-3.64, 4.25-4.45, 4.46-4.61, 6.13, 6.81, 7.13-7.31, 7.94, 8.87, 9.93。
実施例２−１５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソブチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.84-1.03, 1.21-2.01, 2.06-2.26, 2.37-2.79, 3.20-3.38, 3.51-3.62, 4.34, 4.49-4.59, 6.18-6.32, 6.82, 7.14-7.32, 7.94, 8.87, 9.93。
実施例２−１６：４−｛２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２Ｓ）−２−ブタニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８４（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.95, 1.18-1.91, 2.05-2.25, 2.39-2.78, 3.50-3.64, 4.03-4.20, 4.33, 4.48-4.60, 5.97, 6.81, 7.13-7.32, 7.94, 8.87, 9.93。
実施例２−１７：４−｛２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２Ｒ）−２−ブタニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８４（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.98, 1.18-1.32, 1.49-1.86, 2.05-2.25, 2.39-2.81, 3.57, 4.11, 4.33, 4.54, 5.95, 6.81, 7.13-7.33, 7.93, 8.81, 8.86, 9.93。
実施例２−１８：４−［２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８４（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20-1.86, 2.06-2.26, 2.40-2.79, 3.58, 4.34, 4.48-4.72, 6.47, 6.80, 7.15-7.42, 7.99, 8.87, 9.92。
実施例２−１９：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.59, 1.67-1.83, 1.90, 2.07-2.26, 2.46, 2.61-2.71, 3.58, 3.72, 3.82-3.92, 4.10, 4.33, 4.48, 6.85, 7.38-7.48, 7.58, 7.67, 7.88, 8.39, 9.91, 12.11。
実施例２−２０：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.77-1.85, 1.95-2.26, 2.38-2.77, 3.48-3.77, 3.83-4.04, 4.33, 4.54, 5.97, 6.81, 7.15-7.35, 7.92, 8.87, 9.92。
実施例２−２１：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20-1.31, 1.51-1.86, 2.05-2.24, 2.38-2.79, 3.51-3.62, 3.94-4.09, 4.33, 4.54, 6.16, 6.82, 7.13-7.31, 7.92, 8.87, 9.92。
実施例２−２２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．１７（酢酸エチル：メタノール＝９：１、クロマトレックス ジオールＴＬＣプレート（富士シリシア））；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19-1.34, 1.59, 1.66-1.84, 2.09-3.16, 3.38, 3.62-3.81, 4.33, 4.52, 6.85, 7.15-7.31, 7.52-7.64, 7.87, 8.80, 9.55。
実施例２−２３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.58, 1.73, 1.88-1.99, 2.10-2.24, 2.60-2.70, 4.06-4.18, 4.30-4.40, 6.90, 7.14, 7.41, 7.57, 7.72, 7.77-7.90, 8.18, 8.38, 9.91, 10.78, 12.09。
実施例２−２４：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−ピリジニルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.58, 1.63-1.84, 2.01-2.24, 2.59-2.69, 4.04-4.16, 4.27-4.39, 4.55, 6.87, 7.22-7.33, 7.40, 7.55, 7.66-7.80, 7.87, 8.45-8.55, 9.01, 9.90, 12.09。
実施例２−２５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［（２Ｒ）−１−メトキシ−２−プロパニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７６（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.12, 1.59, 1.67-1.83, 2.08-2.25, 2.47, 2.61-2.70, 3.23-3.31, 3.40, 4.09, 4.20, 4.33, 6.85, 7.39-7.46, 7.58, 7.65, 7.89, 8.09, 9.90, 12.11。
実施例２−２６：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（３−オキセタニルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.59, 1.66-1.80, 2.09-2.25, 2.46, 2.61-2.71, 3.15, 3.52, 4.10, 4.28-4.39, 4.63, 6.85, 7.37-7.47, 7.57-7.64, 7.89, 8.50, 9.92, 12.10。
実施例２−２７：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.63, 1.64-1.97, 2.04-2.28, 2.41-2.47, 2.60-2.70, 3.58, 3.64-3.77, 3.80-3.92, 4.02-4.16, 4.26-4.38, 4.38-4.53, 6.84, 7.36-7.48, 7.58, 7.67, 7.87, 8.37, 9.91, 12.10。
実施例２−２８：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シクロブチルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.52-1.62, 1.62-1.88, 1.88-2.06, 2.06-2.24, 2.60-2.70, 3.23-3.30, 4.01-4.14, 4.26-4.37, 6.83, 7.36-7.45, 7.59, 7.88, 8.31, 9.91, 12.10。
実施例２−２９：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.59, 1.72, 1.87-1.99, 2.05-2.24, 2.54-2.70, 4.05-4.23, 4.30-4.44, 6.93, 7.41, 7.57, 7.72, 7.76-7.93, 8.38, 9.00, 9.99, 11.45, 12.11。
実施例２−３０：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−４−ピぺリジニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ジクロロメタン：メタノール：28%アンモニア水＝４：１：０．１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.49-1.83, 1.90-2.06, 2.06-2.24, 2.65, 2.81, 3.73, 4.02-4.15, 4.26-4.37, 6.83, 7.37-7.46, 7.56, 7.63, 7.90, 8.14, 10.01。
実施例２−３１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.65-1.90, 2.24, 2.35, 2.60-2.80, 4.20-4.42, 6.89, 7.39-7.50, 7.59, 7.70, 7.89, 8.03。
実施例２−３２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７６（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.81, 2.06-2.25, 2.41-2.47, 2.58-2.71, 3.55-3.78, 4.04-4.17, 4.25-4.40, 5.84-6.36, 6.87, 7.41, 7.48, 7.55, 7.67, 7.87, 8.73, 9.91, 12.10。
実施例２−３３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.50-1.59, 1.62-1.84, 2.06-2.23, 2.37, 2.64, 2.74-2.84, 4.14, 4.24-4.36, 4.45, 6.83, 7.35-7.48, 7.55, 7.63, 7.98, 8.45, 10.09。
実施例２−３４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−チアゾール−２−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.56-1.64, 1.65-1.81, 1.86-1.96, 2.10-2.24, 2.60-2.70, 4.07-4.19, 4.32-4.43, 6.94, 7.26, 7.41, 7.53-7.60, 7.79, 7.82-7.90, 9.92, 12.11, 12.53。
実施例２−３５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.58-1.65, 1.72, 1.83, 2.08-2.24, 2.61-2.70, 4.30-4.43, 6.94, 7.35-7.45, 7.57, 7.79, 7.88, 8.11-8.18, 8.30, 8.90, 9.93, 10.24, 12.09。
実施例２−３６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリミジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.63, 1.63-1.80, 1.84-1.95, 2.07-2.24, 2.60-2.70, 4.06-4.19, 4.29-4.43, 6.90, 7.24, 7.41, 7.57, 7.64, 7.75, 7.86, 8.72, 9.91, 10.94, 12.08。
実施例２−３７：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，２−オキサゾール−３−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.36-1.50, 1.62, 1.86-2.15, 2.53-2.68, 2.68-2.89, 4.19-4.37, 6.85, 6.91, 7.31-7.41, 7.41-7.49, 7.62, 7.79, 8.36, 8.75, 11.61, 12.62。
実施例２−３８：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロブチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７２（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.62-1.90, 2.02-2.44, 2.59-2.80, 4.19-4.30, 4.33, 4.49, 6.82, 7.37-7.51, 7.58, 8.04。
実施例２−３９：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［１−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.59, 1.67-1.92, 2.16-2.29, 2.30-2.41, 2.62-2.78, 4.21-4.32, 4.33-4.46, 6.88, 7.37-7.51, 7.58, 7.65-7.74, 8.03, 8.11。
実施例２−４０：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.44-1.86, 2.02-2.24, 2.59-2.70, 3.35-3.44, 3.80-4.15, 4.25-4.37, 6.84, 7.37-7.46, 7.57, 7.64, 7.87, 8.13, 9.90, 12.09。
実施例２−４１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，２−オキサゾール−５−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.56-1.66, 1.73, 1.87, 2.06-2.25, 2.60-2.70, 4.06-4.19, 4.31-4.44, 6.39, 6.94, 7.41, 7.57, 7.67, 7.81, 7.87, 8.50, 9.92, 11.90, 12.09。
実施例２−４２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−ピリジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.57-1.66, 1.73, 1.83, 2.09-2.24, 2.60-2.70, 4.08-4.21, 4.31-4.42, 6.95, 7.41, 7.52-7.61, 7.74-7.91, 8.42-8.52, 9.91, 10.38, 12.09。
実施例２−４３：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.55-1.65, 1.66-1.90, 2.06-2.29, 2.50, 2.60-2.74, 3.66, 4.06-4.22, 4.30-4.46, 6.17, 6.93, 7.35-7.45, 7.52-7.61, 7.77, 7.88, 9.91, 10.15, 12.10。
実施例２−４４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（プロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７５（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 0.88, 1.45-1.63, 1.68-1.82, 2.07-2.25, 2.45, 2.61-2.72, 3.15-3.26, 4.10, 4.32, 6.85, 7.39-7.46, 7.57-7.63, 7.88, 8.32, 9.90, 12.11。
実施例２−４５：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−エトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５１（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.11, 1.59, 1.67-1.83, 2.07-2.26, 2.47, 2.61-2.71, 3.35-3.52, 4.10, 4.33, 6.85, 7.38-7.48, 7.57-7.64, 7.88, 8.42, 9.90, 12.09。
実施例２−４６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.10, 1.58, 1.65-1.80, 2.07-2.24, 2.45, 2.58-2.69, 3.19-3.33, 4.09, 4.32, 6.84, 7.37-7.45, 7.57, 7.62, 7.88, 8.33, 9.89, 12.09。
実施例２−４７：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メトキシ−２−メチル−２−プロパニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.33, 1.57, 1.67-1.86, 2.08-2.25, 2.47, 2.62-2.71, 3.27, 3.53, 4.09, 4.32, 6.82, 7.35-7.45, 7.48, 7.57-7.62, 7.88, 9.89, 12.10。
参考例１３：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
参考例１１で製造した化合物（５０ｍｇ）およびアセチルヒドラジン（１６ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６０μＬ）とＴ３Ｐ（１．７ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、９５μＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより得た化合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、バージェス試薬（Burgess Reagent：メチル Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート）（１１７ｍｇ）を室温で加えた。マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用いて１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.94, 1.65-1.83, 1.89, 2.26-2.34, 2.35-2.44, 2.56-2.63, 2.66-2.76, 3.12-3.28, 3.36-3.55, 3.58-3.74, 4.07-4.23, 4.30-4.41, 6.92, 7.18, 7.28, 7.54, 7.70, 8.72, 9.39。
実施例３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１２で製造した化合物代わりに、参考例１３で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．９３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.27, 1.54, 1.70-1.91, 2.17, 2.32, 2.45-2.90, 3.64, 4.35-4.48, 4.56-4.66, 6.92, 7.20, 7.28, 7.58, 8.15, 8.92, 9.91, 12.68。
実施例４
アセチルヒドラジンの代わりに、相当するヒドラジン化合物を用いて、参考例１３→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例４−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.14-1.32, 1.78, 2.07-2.41, 2.43-2.91, 3.63, 4.33-4.49, 4.61, 6.86-6.96, 7.16-7.32, 7.54, 8.13, 8.92, 9.91。
実施例４−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［５−（２−メチル−２−プロパニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19-1.32, 1.44-1.52, 1.64-1.87, 2.10-2.40, 2.44-2.90, 3.64, 4.35-4.49, 4.56-4.67, 6.93, 7.16-7.35, 7.60, 8.15, 8.92, 9.92。
実施例４−３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.32, 1.60, 1.66-1.82, 2.10-2.24, 2.60-2.70, 2.92, 4.09-4.21, 4.31-4.42, 6.99, 7.41, 7.46, 7.57, 7.71, 7.88, 9.91, 12.08。
参考例１４：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
参考例１１で製造した化合物（８０ｍｇ）およびアセトアミドオキシム（３２ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１４４ｍＬ）とＴ３Ｐ（１．７ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、０．３８０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を４日間加熱還流した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.92, 1.64-1.83, 1.86-1.95, 2.22-2.35, 2.36-2.44, 2.45, 2.54-2.65, 2.72, 3.39-3.54, 3.59-3.73, 4.10-4.23, 4.32-4.44, 6.94, 7.20, 7.28, 7.59, 7.84, 8.74, 9.39。
実施例５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１２で製造した化合物の代わりに、参考例１４で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７４（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.55-1.64, 1.67-1.83, 2.11-2.29, 2.39, 2.51-2.60, 2.61-2.73, 4.11-4.25, 4.31-4.44, 7.02, 7.41, 7.52-7.62, 7.83, 7.88, 9.90, 12.10。
参考例１５：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
参考例１０で製造した化合物（７０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（０．４ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸セシウム（８４ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３６ｍｇ）、および精製水（０．４ｍＬ）を加えてアルゴン置換した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（５ｍｇ）を加え、８５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.83, 1.64-1.79, 1.82-1.93, 2.29, 2.33-2.43, 2.48-2.74, 3.30, 3.49, 4.06-4.19, 4.26-4.38, 6.84-6.91, 6.97, 7.04-7.15, 7.15-7.22, 7.22-7.32, 7.39-7.51, 8.73, 9.30。
実施例６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１２で製造した化合物の代わりに、参考例１５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.50-1.60, 1.72, 1.87, 2.06-2.24, 2.60-2.69, 4.03-4.15, 4.24-4.35, 6.87, 7.11, 7.19-7.29, 7.32-7.44, 7.56, 7.61-7.70, 7.87, 9.88, 12.09。
実施例７
４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに、相当するボロン酸化合物または複素環を用いて、参考例１５→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例７−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−フェニル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.58-1.81, 2.14-2.27, 2.36-2.46, 2.49-2.71, 2.78, 4.22-4.37, 6.92, 7.15, 7.16-7.22, 7.26-7.51, 7.52-7.61, 8.69, 8.95。
実施例７−２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.52-1.63, 1.64-1.79, 1.87-1.99, 2.08-2.30, 2.43-2.73, 3.99-4.20, 4.25-4.41, 6.93, 7.31, 7.40, 7.56, 7.66-7.71, 7.87, 8.51-8.62, 9.88, 11.90-12.18。
実施例７−３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.56, 1.65-1.77, 1.88-2.00, 2.06-2.30, 2.34-2.75, 4.03-4.19, 4.25-4.39, 6.92, 7.22, 7.37-7.51, 7.57, 7.87, 7.99-8.09, 8.48-8.53, 8.87, 9.87。
実施例７−４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.23-1.34, 1.62, 1.66-1.83, 2.05-2.23, 2.40-2.59, 2.61-2.82, 3.37-3.47, 4.22-4.35, 4.44-4.52, 6.49, 6.88, 7.11, 7.20, 7.28, 7.41, 7.71, 8.86, 9.95。
実施例７−５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.62, 1.63-1.86, 2.04-2.33, 2.34-2.75, 3.98-4.14, 4.23-4.35, 6.65, 6.82, 7.29, 7.40, 7.48-7.60, 7.63, 7.87, 9.91, 12.47。
実施例７−６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.62, 1.63-1.80, 1.95-2.06, 2.09-2.33, 2.34-2.78, 4.01-4.22, 4.28-4.42, 6.97, 7.42, 7.47, 7.57, 7.71, 7.87, 7.94-8.04, 9.20, 9.60, 9.87, 12.1。
実施例７−７：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２５（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.44-1.88, 2.22-2.33, 2.48, 2.58-2.76, 3.70, 4.16-4.36, 6.81-6.95, 7.11-7.34, 7.39, 7.56, 8.73, 9.16。
実施例７−８：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.57, 1.65-1.79, 1.92-2.03, 2.06-2.35, 2.36-2.77, 4.01-4.17, 4.27-4.40, 6.94, 7.33, 7.40, 7.50-7.61, 7.87, 9.12, 9.86, 12.08。
実施例７−９：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.61, 1.65-1.78, 1.79-1.88, 2.05-2.31, 2.40-2.76, 3.98-4.14, 4.23-4.36, 6.83, 7.04-7.16, 7.30-7.49, 7.57, 7.86, 9.90, 12.08。
実施例７−１０：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.50-1.59, 1.60-1.80, 1.93-2.12, 2.19, 2.31-2.51, 2.54-2.78, 3.78, 3.93-4.09, 4.19-4.31, 6.78, 7.09, 7.29, 7.40, 7.56, 7.85, 9.91, 12.08。
実施例７−１１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20-1.30, 1.58, 1.73-1.90, 2.26-2.37, 2.52, 2.64-2.82, 4.19-4.41, 6.81-6.97, 7.13-7.35, 7.77, 8.60, 8.69, 9.25。
実施例７−１２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.59-1.70, 1.76-1.84, 2.31, 2.43-2.53, 2.60-2.80, 4.15-4.44, 6.72, 6.89, 6.97, 7.09-7.36, 7.68, 7.89, 8.43, 8.70, 9.15。
実施例７−１３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.65-1.93, 2.14-2.29, 2.33, 2.58, 2.67-2.78, 3.92, 4.21, 4.32, 6.80-6.91, 7.06, 7.30, 7.42, 7.48, 7.84-7.95, 8.31。
実施例７−１４：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.57, 1.63-1.79, 1.89-2.01, 2.08-2.25, 2.50-2.56, 2.60-2.72, 4.03-4.18, 4.27-4.40, 6.59, 6.93, 7.27, 7.40, 7.47-7.60, 7.80-7.91, 7.96, 8.27, 8.63, 8.76, 9.88, 12.10。
実施例７−１５：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.62, 1.63-1.80, 1.84-1.95, 2.06-2.25, 2.51-2.57, 2.60-2.75, 3.18, 4.02-4.17, 4.23-4.39, 6.88, 7.01-7.21, 7.35-7.47, 7.55, 7.87, 8.10-8.29, 9.92, 12.10。
実施例７−１６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.46-1.56, 1.56-1.79, 2.03, 2.16, 2.66, 4.15, 4.22-4.33, 6.86, 7.20, 7.27, 7.33-7.44, 7.44-7.52, 8.08-8.21, 8.70, 11.11。
実施例７−１７：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.52-1.60, 1.65-1.79, 1.93, 2.07-2.23, 2.60-2.70, 4.03-4.15, 4.27-4.37, 6.90, 7.19-7.27, 7.40, 7.45, 7.56, 7.87, 8.25, 8.51, 9.87, 12.09。
実施例７−１８：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.58, 1.72, 1.92-2.01, 2.09-2.24, 2.60-2.70, 4.06-4.17, 4.30-4.40, 6.96, 7.33-7.45, 7.58, 7.88, 8.06, 8.41, 9.09, 9.90, 12.10。
実施例７−１９：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.61, 1.65-1.80, 1.91, 2.09-2.24, 2.60-2.70, 4.09, 4.25-4.36, 6.47, 6.89, 7.18, 7.38-7.45, 7.45-7.50, 7.56, 7.88, 8.17, 8.47, 9.94, 11.65, 12.06。
実施例７−２０：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.48-1.58, 1.65-1.79, 1.88, 2.06-2.14, 2.19, 2.59-2.70, 3.03, 3.40-3.47, 3.99-4.11, 4.19-4.33, 6.81, 7.03, 7.23, 7.29, 7.40, 7.56, 7.86, 7.95, 9.87, 12.08。
実施例７−２１：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.52-1.61, 1.72, 1.84-1.94, 2.06-2.23, 2.60-2.70, 2.94, 4.02-4.13, 4.25-4.36, 6.88, 6.99, 7.14, 7.34-7.43, 7.56, 7.86, 8.09-8.21, 9.91, 12.13, 13.60。
実施例７−２２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［３−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）フェニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.46, 1.54-1.62, 1.72, 1.79-1.88, 2.07-2.24, 2.60-2.70, 4.02-4.15, 4.25-4.36, 5.05, 6.88, 7.09, 7.29-7.46, 7.57, 7.66, 7.87, 9.90, 12.09。
実施例７−２３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−アゼチジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.54-1.79, 2.02-2.11, 2.19, 2.39-2.68, 3.01-3.05, 3.55-3.61, 3.95-4.03, 4.20-4.29, 6.77-6.81, 7.16, 7.41, 7.56, 7.85, 9.90, 12.10。
実施例７−２４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.54-1.79, 2.05-2.24, 2.39-2.68, 3.96-4.06, 4.23-4.31, 4.36-4.45, 6.81, 7.01, 7.27, 7.41, 7.56, 7.86, 9.92, 12.10。
実施例７−２５：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.80, 2.06-2.13, 2.19, 2.37-2.81, 3.47-3.55, 4.00-4.08, 4.20-4.39, 5.29-5.37, 6.78, 7.14, 7.25, 7.40, 7.55, 7.87, 9.91, 12.10。
実施例７−２６：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.58, 1.72, 1.92, 2.08-2.24, 2.60-2.70, 3.23, 4.05-4.17, 4.27-4.39, 6.93, 7.25, 7.41, 7.50, 7.57, 7.84-7.99, 9.88, 12.09。
実施例７−２７：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.56, 1.72, 1.93, 2.08-2.24, 2.59-2.69, 4.04-4.16, 4.27-4.38, 6.92, 7.25, 7.40, 7.51, 7.56, 7.87, 9.86, 12.08。
実施例７−２８：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.61, 1.64-1.88, 2.08-2.28, 2.39-2.46, 2.58-2.71, 3.82, 4.05-4.17, 4.27-4.39, 6.32, 6.90, 7.00, 7.25, 7.37-7.45, 7.55, 7.86, 9.89, 12.10。
参考例１６：エチル ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタノエート
Figure 2018100297
４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに、１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸 ピナコールエステルを用いて、参考例１５と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.86, 1.64-1.79, 1.82-1.90, 2.02-2.16, 2.21-2.29, 2.34-2.43, 2.52-2.72, 3.28-3.42, 3.45-3.60, 3.65-3.80, 4.03-4.16, 4.25-4.40, 5.35-5.45, 6.81, 6.90, 7.13-7.23, 7.28, 7.71, 7.76, 8.74, 9.36。
実施例８：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１６で製造した化合物（３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、塩酸−１，４−ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、０．１ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.55, 1.64-1.79, 1.81-1.92, 2.04-2.27, 2.35-2.47, 2.52-2.74, 4.02, 4.27, 6.76, 7.09, 7.32, 7.40, 7.56, 7.85, 7.99, 9.89。
参考例１７：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
アルゴン置換下、参考例１０で製造した化合物（４．００ｇ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．４４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４３ｇ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（３００ｍｇ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．５４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.01, 1.20-1.29, 1.31, 1.63-1.77, 1.84, 2.18-2.27, 2.33-2.42, 2.53-2.60, 3.20-3.34, 3.45-3.60, 4.00-4.10, 4.25-4.37, 6.78, 7.18, 7.28, 7.52, 8.68, 9.37。
実施例９：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
アルゴン置換下、参考例１７で製造した化合物（１００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（０．３ｍＬ）溶液、水（０．３ｍＬ）溶液に、２−ブロモピリジン（３６μＬ）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（７．５ｍｇ）を加え、９５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより得たエチル ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエートを用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.54-1.66, 1.68-1.88, 2.07-2.29, 2.54-2.76, 4.04-4.17, 4.26-4.38, 6.89, 7.23-7.33, 7.40, 7.52-7.64, 7.77-7.99, 8.61, 9.90, 12.10。
実施例１０
２−ブロモピリジンの代わりに、相当するハロゲン含有複素環を用いて、実施例９と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１０−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリミジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.54-1.83, 2.07-2.28, 2.35-2.77, 4.05-4.22, 4.26-4.42, 6.93, 7.29-7.45, 7.56, 7.88, 7.94, 8.15, 8.84, 9.93, 12.10。
実施例１０−２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８１（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19-1.32, 1.34-1.85, 2.10-2.25, 2.40-2.79, 3.61, 4.35, 4.48-4.62, 6.88, 7.15-7.30, 7.35, 7.38-7.47, 7.68-7.77, 7.85, 8.88, 10.00。
実施例１０−３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８１（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.18-1.29, 1.53, 1.68-1.86, 2.09-2.33, 2.43-2.87, 3.60, 4.39, 4.52-4.64, 6.90, 7.15, 7.17, 7.28, 7.67, 7.72, 8.05, 8.92, 9.95。
実施例１０−４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.21-1.32, 1.56, 1.69-1.86, 2.14-2.31, 2.44-2.88, 3.64, 4.15-4.20, 4.34, 4.53, 6.86, 7.13-7.31, 7.63, 7.68, 7.79, 8.92, 10.01。
実施例１０−５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.17-1.31, 1.61, 1.66-1.90, 2.11-2.32, 2.36-2.82, 3.48-3.71, 4.35, 4.54, 6.98, 7.21, 7.28, 7.36, 7.66, 7.83, 7.80-7.83, 8.87, 9.15, 10.07。
実施例１０−６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピラジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.25, 1.61, 1.68-1.88, 2.08-2.29, 2.40-2.87, 3.49, 4.25-4.41, 4.52, 6.97, 7.21, 7.29, 7.46, 7.61, 8.45, 8.62, 8.85, 8.97, 9.93。
実施例１０−７：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［５−（メチルスルホニル）−２−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.61, 1.73, 1.80-1.92, 2.07-2.28, 2.38-2.75, 3.34, 4.06-4.20, 4.26-4.44, 6.96, 7.41, 7.57, 7.71, 7.88, 7.97, 8.18-8.36, 9.06, 9.91, 12.08。
実施例１０−８：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.62, 1.63-1.87, 2.07-2.30, 2.53-2.75, 4.03-4.19, 4.25-4.39, 4.54, 5.29, 6.88, 7.40, 7.52-7.64, 7.70-7.94, 8.53, 9.92, 12.07。
実施例１０−９：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.64, 1.65-1.88, 2.06-2.32, 2.40-2.80, 4.00-4.19, 4.24-4.40, 6.89, 7.40, 7.51-7.65, 7.71-7.84, 7.88, 8.00-8.05, 8.60, 9.92, 12.08。
実施例１０−１０：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.64, 1.66-1.79, 1.79-1.91, 2.03-2.30, 2.40-2.79, 3.94, 4.02-4.16, 4.26-4.40, 6.70, 6.89, 7.40, 7.48-7.62, 7.73, 7.80-7.89, 9.89, 12.07。
実施例１０−１１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.16-1.30, 1.57, 1.70-1.83, 2.04-2.27, 2.52, 2.59-2.73, 2.74-2.92, 3.54, 3.92, 4.30, 4.48, 6.89, 7.19, 7.24-7.31, 7.38, 7.49, 7.52, 8.18, 8.83, 10.06。
実施例１０−１２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６９（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19-1.31, 1.56, 1.70-1.88, 2.12-2.32, 2.42-2.84, 3.54, 4.37, 4.56, 6.92, 7.16-7.31, 7.71-7.82, 8.91, 9.84。
実施例１１：４−（４−シアノ−２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタン酸
参考例９で製造した化合物と参考例３で製造した化合物を用いて、参考例１０→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.66, 1.77-1.91, 2.08-2.28, 2.34, 2.48, 2.71, 4.16, 4.28, 6.74, 6.82-6.91, 7.06, 7.42, 7.48, 7.91。
参考例１８：（２’Ｒ，４Ｓ）−２’−｛［２−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−５−フルオロフェニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸
３−ニトロ−４−ブロモベンズアルデヒドの代わりに５−フルオロ−２−ヨードニトロベンゼンを用いて、参考例７→参考例９→参考例１０→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.12, 1.52-1.77, 2.12, 2.26, 2.51-2.62, 3.87-4.02, 4.12, 4.34, 6.86, 6.92, 7.20, 7.41, 7.47, 7.68, 9.68, 12.68。
実施例１２
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例１８で製造した化合物を用いて、メチルアミン塩酸塩または相当するアミン化合物を用いて、参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１２−１：４−［４−フルオロ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６９（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.62-1.87, 2.12-2.28, 2.32, 2.56-2.78, 2.90, 4.23, 4.34, 6.76-6.89, 7.20, 7.38-7.51, 7.54。
実施例１２−２：４−｛４−フルオロ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６７（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.51-1.79, 2.06-2.22, 2.41-2.61, 3.25, 3.36-3.46, 4.07, 4.31, 6.83, 6.95, 7.19, 7.33, 7.43, 7.63, 8.42, 9.74, 12.06。
実施例１２−３：４−｛４−フルオロ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.66-1.86, 2.12-2.37, 2.57-2.70, 3.88, 4.25, 4.37, 6.81-6.92, 7.21, 7.45, 7.58, 7.63, 7.68, 8.00。
参考例１９：エチル ４−（２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボニル］アミノ｝−４−シアノフェニル）ブタノエート
４−クロマノンの代わりに６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
Figure 2018100297
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.25, 1.38-1.45, 1.68-1.81, 1.82-1.87, 2.32-2.46, 2.57-2.67, 2.86-3.08, 3.82-3.92, 3.97-4.07, 5.00, 6.46, 6.77, 7.12, 7.17, 7.25-7.31, 7.32-7.43, 8.78, 9.15。
実施例１３：４−［２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（ベンジルオキシ）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例１９で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.36-1.43, 1.66-1.77, 1.79-1.85, 2.31, 2.42-2.73, 2.84-3.09, 5.05, 6.49, 6.81, 7.13-7.21, 7.24-7.30, 7.32-7.47, 8.72, 8.92。
実施例１４：４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
実施例１３で製造した化合物（４０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に１０％パラジウム/炭素（１２ｍｇ）を加え、水素で置換し、室温で９時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.36-1.43, 1.65-1.85, 2.32, 2.47-2.55, 2.58-2.76, 2.83-3.08, 6.37, 6.62, 7.06, 7.22, 7.25-7.37, 8.74, 8.92。
参考例２０
：エチル ４−（４−シアノ−２−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−ヒドロキシ−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタノエート
実施例１３で製造した化合物に代わりに参考例１９で製造した化合物を用いて、実施例１４と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.24, 1.38-1.43, 1.70-1.87, 2.31-2.49, 2.58-2.67, 2.85-3.07, 3.89-4.01, 4.04-4.16, 4.49, 6.31, 6.58, 7.04, 7.17, 7.26-7.31, 8.78, 9.18。
参考例２１：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
窒素気流下、参考例２０で製造した化合物（３０ｍｇ）及び（１−メチルピラゾール−４−イル）メタノール（９．６ｍｇ）のトルエン（０．２ｍＬ）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（０．０６ｍＬ）を滴下し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26, 1.39-1.42, 1.68-1.85, 2.28-2.51, 2.55-2.65, 2.83-3.05, 3.87-4.01, 4.04-4.18, 4.89, 6.40, 6.72-6.79, 7.06-7.38, 7.41, 7.51, 8.77, 9.13。
実施例１５：４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
参考例１２で製造した化合物に代わりに参考例２１で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.45-1.57, 1.66-1.79, 2.13-2.25, 2.26-2.75, 2.84-2.92, 3.81, 4.90, 6.51, 6.77, 7.09, 7.39, 7.47, 7.55, 7.77, 7.96。
参考例２２：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
参考例２０で製造した化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３３ｍｇ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（４．４ｍｇ）、続いて２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（２５．７ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、２０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19, 1.39-1.44, 1.68-1.84, 1.86-1.89, 2.27-2.70, 2.84-3.08, 3.79-3.93, 3.95-4.06, 4.07, 4.44, 6.38, 6.55, 6.70, 7.13-7.20, 7.26-7.30, 8.75, 9.07。
実施例１６：４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
参考例１２で製造した化合物に代わりに参考例２２で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５９（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.44-1.51, 1.56, 2.07-2.34, 2.66, 2.87, 6.54, 6.76, 7.12, 7.41, 7.56, 7.92, 8.01, 9.75, 12.12。
実施例１７：４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、参考例２２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.47-1.58, 1.71, 2.08-2.32, 2.33-2.70, 2.82-2.91, 3.00, 4.74, 6.49, 6.70, 7.10, 7.41, 7.57, 7.91, 9.79, 12.16。
参考例２３：エチル ４−［４−シアノ−２−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタノエート
Figure 2018100297
窒素雰囲気下、参考例２０で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１２８ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに反応液に１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１２８ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.22-1.29, 1.39-1.44, 1.70-1.83, 1.86-1.91, 2.34-2.51, 2.60-2.67, 2.95-3.14, 3.90-4.02, 4.05-4.16, 6.67, 7.03, 7.19, 7.21-7.31, 8.78, 9.19。
参考例２４：（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［５−シアノ−２−（４−エトキシ−４−オキソブチル）フェニル］カルバモイル｝−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−６’−カルボン酸
Figure 2018100297
参考例２３で製造した化合物（１２０ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、減圧下超音波により脱気した。反応液に１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（ｄｐｐｐ）（１８ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）、塩化リチウム（９２ｍｇ）、ギ酸ナトリウム（１４８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）及び無水酢酸（０．１９ｍＬ）を加え、一酸化炭素で置換し９０℃で４時間撹拌した。反応混合物に０．１Ｎの塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.18, 1.44-1.51, 1.64-1.79, 1.85-1.90, 2.35-2.48, 2.57-2.78, 2.99-3.17, 3.84-3.91, 4.03-4.11, 7.18, 7.24-7.36, 7.52, 7.89, 8.81, 9.29。
実施例１８
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例２４で製造した化合物を用いて、メチルアミン塩酸塩または相当するアミン化合物を用いて、参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１８−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26-1.31, 1.66-1.78, 1.82-1.87, 2.23-2.30, 2.34-2.48, 2.52-2.71, 2.91-3.03, 3.04, 3.13-3.27, 6.21-6.29, 7.17, 7.19-7.35, 7.70, 8.82, 9.56。
実施例１８−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５０（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.25-1.31, 1.65-1.77, 1.81-1.86, 2.23-2.30, 2.35-2.47, 2.51-2.71, 2.91-3.03, 3.13-3.27, 3.41, 3.54-3.78, 6.62-6.67, 7.17, 7.19-7.30, 7.34, 7.66, 8.82, 9.51。
実施例１８−３：４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.26-1.34, 1.68-1.78, 1.81-1.88, 2.25-2.31, 2.43-2.72, 2.95-3.06, 3.17-3.23, 3.92, 7.16-7.33, 7.42, 7.52, 7.75, 7.86, 7.99, 8.83, 9.54。
実施例１９：４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（３−ピリジニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例２３で製造した化合物を用いて、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を用いて、参考例１５→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３０（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.58-1.66, 1.75-1.90, 2.25-2.45, 2.47-2.55, 2.68-2.79, 3.07-3.16, 7.15, 7.34-7.56, 7.98, 8.10, 8.52, 8.78。
参考例２５：（２’Ｒ，４Ｓ）−２’−｛［５−シアノ−２−（４−エトキシ−４−オキソブチル）フェニル］カルバモイル｝−７−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−６−カルボン酸
Figure 2018100297
４−クロマノンの代わりに７−フルオロクロマン−４−オンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例１０→参考例１１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.13, 1.66-1.78, 1.84-1.90, 2.25-2.35, 2.42-2.47, 2.58-2.67, 3.60-3.73, 3.78-3.90, 4.10-4.22, 4.35-4.44, 6.60, 7.19, 7.26-7.33, 7.50, 8.71, 9.37。
実施例２０
参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例２５で製造した化合物を用い、メチルアミン塩酸塩または相当するアミン化合物を用いて、参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例２０−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７４（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.18-1.29, 1.50-1.62, 1.70-1.80, 2.05-2.15, 2.20-2.27, 2.44-2.76, 3.03, 3.54-3.60, 4.31-4.40, 4.54-4.59, 6.57, 6.82-6.95, 7.20, 7.24-7.33, 8.06, 8.88, 9.94。
実施例２０−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４９（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.19-1.26, 1.58-1.64, 1.68-1.84, 2.05-2.29, 2.45-2.77, 3.39, 3.53-3.64, 3.65-3.72, 4.31-4.43, 4.54-4.62, 6.57, 7.17-7.34, 8.05, 8.88, 9.93。
実施例２０−３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（エチルカルバモイル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.09, 1.55, 1.65-1.78, 2.02-2.28, 2.47, 2.60-2.71, 3.17-3.33, 4.12, 4.33, 6.73, 7.19, 7.41, 7.56, 7.88, 8.07, 9.89, 12.11。
実施例２０−４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（プロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 0.87, 1.42-1.58, 1.62-1.78, 2.04-2.23, 2.42, 2.60-2.69, 3.11-3.23, 4.12, 4.31, 6.73, 7.18, 7.41, 7.56, 7.88, 8.06, 9.90, 12.11。
実施例２０−５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.13, 1.53, 1.63-1.79, 2.02-2.24, 2.46, 2.61-2.69, 3.96-4.18, 4.33, 6.72, 7.14, 7.41, 7.56, 7.80-7.92, 9.89, 12.11。
実施例２１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニルｌ｝アミノ）フェニル］ブタン酸
４−クロマノンの代わりに６−フルオロ−４−クロマノンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例１０→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.46-1.80, 2.18-2.24, 2.48-2.75, 4.09-4.32, 6.55, 6.75-6.87, 7.21, 7.25-7.34, 8.66, 9.00。
参考例２６：エチル ４−（２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−ベンゾイル−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝−４−シアノフェニル）ブタノエート
参考例１０で製造した化合物（３０ｍｇ）のアニソール（１ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸（１０ｍｇ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ）、［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ)ジクロリド ジクロロメタン錯体（９ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.99, 1.61-1.80, 1.87, 2.27-2.36, 2.37-2.44, 2.61, 2.71, 3.43-3.56, 3.66, 3.81, 4.11-4.23, 4.32-4.42, 6.86, 7.19, 7.27, 7.42-7.62, 7.73, 8.73, 9.38。
実施例２２：４−［２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−ベンゾイル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例２６で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.64, 1.64-1.78, 2.10-2.30, 2.41-2.75, 3.20-3.49, 4.10-4.23, 4.33-4.45, 6.94, 7.36-7.45, 7.46-7.59, 7.60-7.73, 7.87, 9.89, 12.09。
実施例２３
フェニルボロン酸の代わりに、相当するボロン酸を用いて、参考例２６→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例２３−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４１（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.02-1.38, 1.67-1.83, 2.06-2.38, 2.45-2.78, 4.33-4.45, 4.53-4.67, 6.89, 7.19, 7.25-7.30, 7.87, 7.98, 8.88, 9.85。
実施例２３−２：４−［２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−アセチル−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.20-1.31, 1.70-1.85, 2.05-2.20, 2.23-2.33, 2.44-2.83, 4.33-4.45, 4.53-4.65, 6.85, 7.20, 7.28, 7.70, 8.06, 8.89, 9.83。
参考例２７：エチル ４−（４−シアノ−２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メタンスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタノエート
アルゴン雰囲気下、Ｌ−プロリン（７ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（２．３ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。得られた反応混合物に参考例１０で製造した化合物（４０ｍｇ）、ヨウ化銅（１１ｍｇ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３７ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用いて１００℃にて１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.13, 1.66-1.80, 1.91, 2.20-2.45, 2.53-2.64, 2.67, 3.01, 3.45-3.60, 3.73-3.86, 4.11-4.20, 4.40, 6.96, 7.20, 7.30, 7.40, 7.63, 8.71, 9.44。
実施例２４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.53-1.64, 1.72, 1.80-1.87, 2.08-2.29, 2.35-2.74, 3.18, 4.05-4.20, 4.32-4.44, 7.02, 7.40, 7.42, 7.57, 7.64, 7.87, 9.95, 12.10。
実施例２５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
メタンスルフィン酸ナトリウムの代わりにシクロプロパンスルフィン酸ナトリウムを用いて、参考例２７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.00-1.15, 1.20-1.43, 1.60-1.82, 2.09-2.35, 2.38-2.60, 2.63-2.75, 3.39, 4.35, 4.57, 6.95, 7.20, 7.29, 7.59, 7.71, 8.90, 9.64。
参考例２８：（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボン酸
Figure 2018100297
４−クロマノンの代わりに７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.53-1.70, 2.07, 2.20, 4.20-4.09, 4.23-4.33, 5.01, 6.46, 6.52, 6.60, 7.27-7.44。
ＨＰＬＣ保持時間：１２．２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ ヘキサン：酢酸エチル：ギ酸＝９７：３：１）。
参考例２９：エチル ４−（２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝−４−シアノフェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
参考例６で製造した化合物の代わりに参考例２８で製造した化合物を用いて、参考例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.13, 1.54-1.61, 1.64-1.81, 2.22, 2.37-2.45, 2.51-2.66, 3.55-3.68, 3.72-3.86, 4.03, 4.16, 4.22-4.32, 4.99, 6.42-6.51, 6.73, 7.18, 7.28, 7.29-7.44, 8.72, 9.28。
実施例２６：４−［２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例２９で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.58, 1.68-1.84, 2.10-2.20, 2.36, 2.46, 2.50-2.75, 4.03-4.16, 4.20-4.32, 5.02, 6.48, 6.54, 6.71, 7.20, 7.27-7.45, 8.54, 8.82。
参考例３０：エチル ４−（４−シアノ−２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
参考例２９で製造した化合物（６５０ｍｇ）のエタノール（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合溶液に、ＡＳＣＡ−２（商品名，５０％ｗｅｔ、３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びヘキサンで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３６８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.16, 1.55-1.62, 1.66-1.80, 2.16-2.25, 2.38-2.47, 2.52-2.66, 3.60-3.73, 3.76-3.87, 4.04-4.15, 4.22-4.32, 4.63, 6.28-6.37, 6.69, 7.18, 7.28, 8.71, 9.28。
実施例２７：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例２０で製造した化合物の代わりに参考例３０で製造した化合物を用いて、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を用いて、参考例２３→参考例１５→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.55-1.63, 1.65-1.80, 2.09-2.18, 2.21, 2.40-2.47, 2.53-2.77, 4.04-4.16, 4.28-4.38, 7.05, 7.15, 7.25, 7.41, 7.43-7.50, 7.57, 7.88, 8.02-8.08, 8.55, 8.85, 9.90, 12.10。
実施例２８
参考例２０で製造した化合物の代わりに参考例３０で製造した化合物を用いて、メチルアミン塩酸塩または２−メトキシエチルアミンを用いて、参考例２３→参考例２４→参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例２８−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.56, 1.63-1.80, 2.02-2.15, 2.20, 2.42, 2.57-2.69, 2.74, 4.01-4.13, 4.23-4.37, 6.99, 7.24, 7.36, 7.40, 7.56, 7.86, 8.34, 9.89, 12.11。
実施例２８−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４０（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.63-1.89, 2.00-2.13, 2.25-2.47, 2.48-2.73, 2.78-2.93, 3.24-3.39, 3.51, 3.55-3.65, 3.85-4.06, 6.68, 6.79, 7.06, 7.20, 7.29, 7.98, 8.78, 9.84。
実施例２９：４−［２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）−４−シアノフェニル］ブタン酸
４−クロマノンの代わりに６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを用いて、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例６→参考例１０→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.46-1.55, 1.62-1.80, 2.12-2.18, 2.43-2.48, 2.51-2.76, 4.18-4.26, 4.95-5.07, 6.62, 6.75-6.80, 7.18, 7.28, 7.31-7.45, 8.68, 9.14。
参考例３１：エチル ４−（４−シアノ−２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタノエート
４−クロマノンの代わりに６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例６→参考例１０→参考例３０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.16, 1.52-1.58, 1.66-1.83, 2.21, 2.41, 2.55-2.73, 3.65-3.78, 3.84-3.98, 4.02-4.13, 4.17-4.27, 4.54, 6.33, 6.55, 6.68, 7.19, 7.28, 8.74, 9.38。
実施例３０：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例１２で製造した化合物の代わりに参考例３１で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.55-1.70, 1.77-1.90, 2.11-2.20, 2.33, 2.40-2.48, 2.67-2.78, 4.04-4.15, 4.17-4.26, 6.28, 6.53, 6.64, 7.41, 7.48, 7.90。
実施例３１
参考例２０で製造した化合物の代わりに参考例３１で製造した化合物を用いて、
（１−メチルピラゾール−４−イル）メタノールの代わりに２−オキサゾールメタノールまたはメタノールを用いて、参考例２１→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例３１−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４５（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ 1.58-1.76, 1.77-1.90, 2.09-2.21, 2.33, 2.47, 2.72, 4.08-4.17, 4.18-4.29, 5.11, 6.53, 6.70, 6.77, 7.21, 7.42, 7.48, 7.92, 7.96。
実施例３１−２：４−（４−シアノ−２−｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 1.50-1.56, 1.65-1.80, 2.00-2.09, 2.20, 2.35-2.47, 2.55-2.60, 2.61-2.69, 2.70-2.75, 3.69, 3.92-4.04, 4.15-4.26, 6.43, 6.71, 7.40, 7.56, 7.85, 9.86, 12.11。
実施例３２：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（１，３−オキサゾール−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例２０で製造した化合物の代わりに参考例３０で製造した化合物を用いて、
（１−メチルピラゾール−４−イル）メタノールの代わりに２−オキサゾールメタノールを用いて、参考例２１→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.58-1.68, 1.68-1.80, 2.03-2.15, 2.18-2.46, 2.41-2.50, 2.50-2.63, 2.64-2.83, 4.00-4.13, 4.20-4.31, 5.05, 5.17, 6.33, 6.48, 6.63, 7.10, 7.20, 7.28, 7.73, 8.62, 8.91。
参考例３２：エチル （２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［１−ベンゾピラン−４，１’−シクロプロパン］−２’−カルボキシラート
Figure 2018100297
参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２８で製造した化合物を用いて、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて参考例４と同様の操作を行った。得られた化合物（２．１ｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１０％ｗｅｔ、０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）でろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（１．３１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．４６ｇ）を加えた後、ヨードメタン（１．５ｇ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ヘキサン−酢酸エチル混合溶液で抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．３８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.25, 1.55-1.60, 2.05, 2.13-2.20, 3.75, 4.05-4.20, 4.23-4.31, 6.38, 6.45, 6.59。
実施例３３
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例３２で製造した化合物を用いて、メチルアミン塩酸塩または相当するアミン化合物を用いて、参考例５→参考例６→参考例１０→参考例１１→参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例３３−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.42-1.60, 1.65-1.79, 2.00-2.29, 2.32-2.74, 2.77, 3.83, 4.05-4.17, 4.24-4.38, 6.54, 7.35-7.45, 7.55, 7.89, 7.98, 9.88, 12.12。
実施例３３−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.46-1.60, 1.64-1.81, 2.00-2.29, 2.36-2.76, 3.27, 3.38-3.48, 3.85, 4.06-4.18, 4.25-4.36, 6.56, 7.40, 7.41, 7.55, 7.89, 8.09, 9.87, 12.10。
実施例３３−３：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（エチルカルバモイル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.09, 1.47-1.58, 1.65-1.78, 2.04-2.23, 2.47, 2.60-2.69, 3.21-3.30, 3.84, 4.11, 4.30, 6.54, 7.35-7.44, 7.56, 7.89, 8.04, 9.88, 12.11。
実施例３３−４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−（プロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．７０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 0.87, 1.41-1.58, 1.63-1.76, 2.00-2.23, 2.43, 2.59-2.70, 3.13-3.28, 3.84, 4.11, 4.29, 6.55, 7.32-7.42, 7.56, 7.90, 8.02, 9.88, 12.11。
実施例３３−５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.14, 1.46-1.58, 1.63-1.78, 2.01-2.22, 2.46, 2.58-2.69, 3.84, 3.97-4.16, 4.31, 6.55, 7.34-7.43, 7.56, 7.74, 7.89, 9.87, 12.09。
実施例３４：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例３２で製造した化合物を用いて、参考例５→参考例６→参考例１０→参考例１１→参考例１３→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.16-1.27, 1.50-1.58, 1.66-1.85, 2.09-2.30, 2.42-2.83, 3.46, 3.85, 4.35, 4.55, 6.48, 7.19, 7.27, 7.68, 8.88, 9.90。
実施例３５：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−モルホリニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
参考例１０で製造した化合物（７２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１２９ｍｇ）、［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ)クロリド（９ｍｇ）、モルホリン（３４ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置（バイオタージ社製）を用いて１１０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善自動精製装置）によって精製し、エチルエステル体（４６ｍｇ）を得た。参考例１２で製造した化合物の代わりに得られたエチルエステル体を用いて実施例１と同様の反応を行うことにより標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ 1.45-1.55, 1.62-1.80, 2.00-2.10, 2.16-2.26, 2.32-2.77, 2.89-3.06, 3.65-3.78, 3.90-4.05, 4.13-4.26, 6.39, 6.67, 6.74, 7.40, 7.56, 7.84, 9.87, 12.08。
参考例３３：エチル ４−（４−シアノ−２−｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−ヨード−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
４−クロマノンの代わりに３−クマラノンを用いて、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→参考例６→参考例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.32, 1.57, 1.66-1.82, 2.36-2.70, 2.79, 3.95-4.22, 4.70, 6.60, 7.02, 7.20, 7.24-7.32, 7.38, 8.74, 9.40。
実施例３６：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１０で製造した化合物の代わりに参考例３３で製造した化合物を用いて、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を用いて、参考例１５→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４２（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.06, 1.62-1.92, 2.58, 2.78, 2.94, 4.85, 6.47, 6.87, 7.01-7.40, 8.41, 8.61, 8.79, 9.75。
実施例３７
参考例１０で製造した化合物に代わりに参考例３３で製造した化合物を用いて、メチルアミン塩酸塩または２−メトキシエチルアミンを用いて、参考例１１→参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例３７−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．４７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.57, 1.61-1.86, 2.30-2.73, 3.02, 3.22, 4.59, 4.73, 6.18, 6.76, 7.18, 7.20-7.32, 7.59, 8.70, 9.51。
実施例３７−２：４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，３Ｓ）−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５７（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.58, 1.60-1.85, 2.30-2.75, 3.19, 3.41, 3.50-3.73, 4.61, 4.74, 6.47-6.62, 6.77, 7.19, 7.21-7.40, 7.56, 8.72, 9.47。
参考例３４：６−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
Figure 2018100297
６−アミノ−３，３−ジメチル−インダン−１−オン（２．１ｇ）の塩酸（５ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）水溶液に亜硝酸ナトリウムの水溶液（４．５ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を氷冷下、滴下した後、３０分撹拌した。原料の消失を確認した後、ヨウ化カリウムの水溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、６ｍＬ）を氷冷下、滴下した後、アセトニトリル（２０ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２．６６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．８６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.38-1.44, 2.59, 7.25-7.30, 7.90, 8.03。
参考例３５：エチル ４−（４−シアノ−２−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−６’−ヨード−３’，３’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−カルボニル］アミノ｝フェニル）ブタノエート
Figure 2018100297
４−クロマノンの代わりに参考例３４で製造した化合物を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例１０と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.14-1.35, 1.44, 1.64-1.79, 1.79-1.88, 2.17, 2.28-2.50, 2.50-2.71, 3.83, 4.05, 6.91, 7.11, 7.19, 7.22-7.31, 7.45-7.53, 8.79, 9.28。
実施例３８
参考例１０で製造した化合物の代わりに参考例３５で製造した化合物を用いて、メチルアミン塩酸塩または２−メトキシエチルアミンを用いて、参考例１１→参考例１２→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例３８−１：４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−３’，３’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.28-1.40, 1.72, 1.86, 2.01-2.10, 2.14-2.23, 2.63, 3.16, 3.40, 3.53-3.81, 6.64, 7.17, 7.22-7.31, 7.33-7.44, 7.70, 8.82, 9.51。
実施例３８−２：４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．５５（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 1.29-1.42, 1.63-1.80 1.83-1.90, 1.98-2.11, 2.11-2.24, 2.32-2.56, 2.57-2.69, 3.04, 3.19, 6.24, 7.11-7.19, 7.21-7.34, 7.72, 8.82, 9.57。
実施例３９：４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（３−ピリジニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸
Figure 2018100297
参考例１０で製造した化合物の代わりに参考例３５で製造した化合物を用いて、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸を用いて、参考例１５→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ ０．６２（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.59, 1.27-1.43, 1.55-1.69, 1.79, 2.18-2.38, 2.52-2.64, 2.64-2.91, 6.53, 7.16-7.35, 7.54, 8.39-8.50, 8.75-8.84, 9.35。
薬理実施例：
薬理実施例１：プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ ４ 拮抗活性測定実験
ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（非特許文献４）に準じて、ラットＥＰ４レセプターサブタイプをそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し，１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイミディアム（ＭＥＭ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ，１％ＨＳＡ）に懸濁した。細胞懸濁液（２５μＬ）を終濃度１０ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液（２５μＬ）を添加して反応を開始し、室温で３０分間反応した後、ｃＡＭＰアッセイキット（ＣＩＳＢＩＯ社製）に記載されている方法に準じ、細胞内のｃＡＭＰ量を定量した。
なお、試験化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ５０値）は、ＰＧＥ２単独でサブマキシマルなｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１０ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
その結果、本発明に用いられる化合物が、強力なＥＰ４受容体拮抗活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明に用いられる化合物のＩＣ５０値は、下記の表１に示したとおりであった。一方、特許文献２記載の実施例８−１２８のＥＰ４受容体拮抗活性は、非常に弱く２８００ｎＭであった。
Figure 2018100297
一般式（Ｉ）に代表されるＥＰ４受容体拮抗薬として、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸（実施例２−１３化合物）を使用して以下の試験を行った。
薬理実施例２−１：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９７５）、３５（９）、ｐ２４３４−９）の同種移植モデルにて、実施例２−１３化合物と抗マウスＰＤ−１抗体の併用効果を評価した。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、２０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植７日目に、当該マウスを媒体群、実施例２−１３化合物単独群、抗マウスＰＤ−１抗体単独群、並びに併用群（実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体）の４群に１０例ずつ割り当てた。実施例２−１３化合物は３ｍｇ／ｋｇにて、移植７日目は１回、移植８日目から移植２８日目までは１日２回、実施例２−１３化合物単独群及び併用群のマウスに反復経口投与した。抗マウスＰＤ−１抗体は２０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植７日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植１３及び１９日目に、抗マウスＰＤ−１抗体単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与した。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ−１抗体群のマウスには蒸留水を実施例２−１３化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び実施例２−１３化合物群のマウスにはＰＢＳを抗マウスＰＤ−１抗体と同じ時期に腹腔内投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の式にて算出した。
[数1]
腫瘍体積＝［（短径）２×長径］／２
図１に各群の腫瘍体積の経時推移を示す。また、表２には腫瘍消失例の結果を示す。
Figure 2018100297
以上の結果より、実施例２−１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ−１抗体と併用することより腫瘍増殖を更に強く抑制した。
薬理実施例２−２：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２−２化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（１９７５）、３５（９）、ｐ２４３４−９）の同種移植モデルにて、実施例２−２化合物と抗マウスＰＤ−１抗体の併用効果を評価した。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、１００万個の移植用細胞を皮下移植した。移植８日目に、当該マウスを媒体群、実施例２−２化合物単独群、抗マウスＰＤ−１抗体単独群、並びに併用群（実施例２−２化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体）の４群に１０例ずつ割り当てた。実施例２−２化合物は３ｍｇ／ｋｇにて、移植８日目から移植２４日目までは１日２回、実施例２−２化合物単独群及び併用群のマウスに反復経口投与した。抗マウスＰＤ−１抗体は２０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植８日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植１４及び２０日目に、抗マウスＰＤ−１抗体単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与した。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ−１抗体群のマウスには蒸留水を実施例２−２化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び実施例２−２化合物群のマウスにはＰＢＳを抗マウスＰＤ−１抗体と同じ時期に腹腔内投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の式にて算出した。
[数2]
腫瘍体積＝［（短径）２×長径］／２
図２に各群の腫瘍体積の経時推移を示す。本結果より、実施例２−２化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ−１抗体と併用することより腫瘍増殖を更に強く抑制した。
薬理実施例３：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＣＴＬＡ−4抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８の同種移植モデルにて、実施例２−１３化合物と抗マウスＣＴＬＡ−４抗体との併用効果を評価した。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／ＬのＧｌｕｔａｍａｘ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地を用いてＣＯ２インキュベーター内で培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、１００万個の移植用細胞を皮下移植した。移植７日目に、当該マウスを媒体群、実施例２−１３化合物単独群、抗マウスＣＴＬＡ−４抗体単独群、並びに併用群（実施例２−１３化合物及び抗マウスＣＴＬＡ−４抗体）の４群に１５例ずつ割り当てた。実施例２−１３化合物は５ｍｇ／ｋｇにて、移植７日目から移植２８日目まで１日２回、実施例２−１３化合物単独群及び併用群のマウスに反復経口投与した。抗マウスＣＴＬＡ−４抗体は１０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植後７、１０、１４及び１７日目に、抗マウスＣＴＬＡ−４抗体単独群、並びに併用群のマウスに腹腔内投与した。なお、媒体群及び抗マウスＣＴＬＡ−４抗体群のマウスには蒸留水を実施例２−１３化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群のマウスにはマウスＩｇＧ１抗体を抗ＣＴＬＡ−４抗体と同じ時期に腹腔内投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径、長径及び高さを測定し、以下の式にて算出した。
[数3]
腫瘍体積＝短径×長径×高さ×０．５２
図３に各群の腫瘍体積の経時推移を示す。本結果より、実施例２−１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＣＴＬＡ−４抗体と併用することにより、腫瘍増殖を更に強く抑制した。
薬理実施例４：マウス線維肉腫細胞株Ｓａ１Ｎの同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果
マウス線維肉腫細胞株であるＳａ１Ｎ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１２），７２（４），ｐ９１７−２７）の同種移植モデルにて、実施例２−１３化合物と抗マウスＰＤ−１抗体の併用効果を評価した。Ｓａ１Ｎは、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／ＬのＧｌｕｔａｍａｘ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地を用いてＣＯ２インキュベーター内で培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、Ｓａ１ＮをＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＳａ１ＮをＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ａ／Ｊマウスの右側腹部に、２００万個の移植用細胞を皮下移植した。移植７日目に、当該マウスを媒体群、実施例２−１３化合物単独群、抗マウスＰＤ−１抗体単独群、並びに併用群（実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体）の４群に１５例ずつ割り当てた。実施例２−１３化合物は５ｍｇ／ｋｇにて、移植７日目から移植２１日目まで１日２回、実施例２−１３化合物単独群及び併用群のマウスに反復経口投与した。抗マウスＰＤ−１抗体は３ｍｇ／ｋｇの用量にて移植後７、１０、１４及び１７日目に抗マウスＰＤ−１抗体単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与した。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ−１抗体単独群のマウスには蒸留水を実施例２−１３化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び実施例２−１３化合物単独群のマウスにはマウスＩｇＧ１抗体を抗マウスＰＤ−１抗体と同じ時期に腹腔内投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径、長径及び高さを測定し、以下の式にて算出した。
[数4]
腫瘍体積＝短径×長径×高さ×０．５２
図４に各群の腫瘍体積の経時推移を示す。その結果、実施例２−１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ−１抗体と併用することにより腫瘍増殖を更に強く抑制した。
薬理実施例５：マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるＣＴ２６（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１３），７３（１２），ｐ３５９１−６０３）の同種移植モデルにて、実施例２−１３化合物と抗マウスＰＤ−１抗体の併用効果を評価した。ＣＴ２６は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、２ｍｍｏｌ／ＬのＧｌｕｔａｍａｘ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ培地を用いてＣＯ２インキュベーター内で培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＣＴ２６をＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＣＴ２６をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腹部に、１００万個の移植用細胞を皮下移植した。移植７日目に、当該マウスを対照群、実施例２−１３化合物単独群、抗マウスＰＤ−１抗体単独群、並びに併用群（実施例２−１３化合物及び抗マウスＰＤ−１抗体）の４群に１５〜１８例ずつ割り当てた。実施例２−１３化合物は５ｍｇ／ｋｇにて、移植７日目から移植２１日目まで１日２回、実施例２−１３化合物単独群及び併用群のマウスに反復経口投与した。抗マウスＰＤ−１抗体は３ｍｇ／ｋｇの用量にて移植後７、１０、１４及び１７日目に抗マウスＰＤ−１抗体単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与した。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ−１抗体単独群のマウスには蒸留水を実施例２−１３化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び実施例２−１３化合物単独群のマウスにはマウスＩｇＧ１抗体を抗マウスＰＤ−１抗体と同じ時期に腹腔内投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径、長径及び高さを測定し、以下の式にて算出した。
[数5]
腫瘍体積＝短径×長径×高さ×０．５２
図５に各群の腫瘍体積の経時推移を示す。
その結果、実施例２−１３化合物は単独で腫瘍増殖を抑制し、抗マウスＰＤ−１抗体と併用することにより腫瘍増殖を更に強く抑制した。
本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。

Claims (24)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2018100297
     （式中、
    Ｒ１はＣＯＯＲ８、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８−１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８−１、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８−１、またはヒドロキサム酸を表し、
    Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルを表し、
    Ｒ８−１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−１０炭素環、または３−１０員複素環を表し、各々の該Ｃ３−１０炭素環および３−１０員複素環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロゲン、またはニトリル（「−ＣＮ」を示す；以下同じ）で置換されていてもよく、
    Ｌ１は、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−５アルケニレン、またはＣ２−５アルキニレンを表し、
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＲ１７Ｒ１７、ニトロ、ニトリル、水酸基、アルデヒド（ホルミルを示す；以下同じ）、またはカルボキシルを表し、各々の該Ｃ１−４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、
    該Ｒ２における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
    Ｘ１はＣＲ６または窒素原子を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ２を表し、
    Ｘ２はＣＲ７または窒素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、Ｒ２、または−Ｌ３−Ｒ９を表し、Ｌ３は、メチレン、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい４−１０員複素環を表し、
    Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−を表し、
    Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはハロゲンを表し、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルを表し、
    Ｘ３は、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、またはＮＲ１０を表し、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）を表し、各々の該Ｃ１−４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、
    ｒｉｎｇはベンゼン環または５−６員単環式芳香族複素環を表し、
    Figure 2018100297
     は単結合または二重結合を表し、
    Ｒ５は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）カルボキシル、（４）ニトリル、（５）−ＣＯＮＨＲ１１、（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、（７）−ＯＲ１４、（８）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、（９）−ＣＨ２Ｒ１６、（１０）−ＮＲ１７Ｒ１７、（１１）−ＮＨＣＯＲ１１、（１２）Ｃ４−１０炭素環、または（１３）４−１０員複素環を表し、該Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環は１〜３個のＲ１８で置換されていてもよく、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または４−６員複素環を表し、Ｒ１１は１〜３個のＲ１３で置換されていてもよく、該Ｒ１３が複数である場合、Ｒ１３はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、−ＮＲ２０Ｒ２１、ベンゼン、または４−６員複素環を表し、
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環を表し、該Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、該Ｃ１−６アルキルは１〜３個のＲ１９で置換されていてもよく、該Ｒ１９が複数である場合、Ｒ１９はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１９は、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい５−６員単環式芳香族複素環を表し、
    該Ｒ１９における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、
    Ｒ１６は水酸基またはＣ１−４アルコキシを表し、
    Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
    Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、ニトリル、水酸基、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、４−６員複素環、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−、または（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−を表し、
    該Ｒ１８における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
    ｍは１〜４の整数を表し、ｎは０〜４の整数を表し、ｐは０〜２の整数を表し、ｑは０〜６の整数を表し、ｒは０〜６の整数を表し、ｓは０〜４の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表し、
    ただし、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬。
  2. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−１）
    Figure 2018100297
     （式中、ｎａは０〜１の整数を表し、ｑａは０〜３の整数を表し、ｒａは０〜４の整数を表し、Ｘ３ａは、メチレンまたは酸素原子を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、請求項１記載の医薬。
  3. ｓが１〜４の整数であり、少なくとも一つのＲ５が−ＣＯＮＨＲ１１である、請求項１または請求項２記載の医薬。
  4. Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−２）
    Figure 2018100297
     （式中、Ｒ２ａはハロゲンを表し、Ｒ６ａは水素原子またはハロゲンを表し、その他の記号は請求項１および請求項２記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の医薬。
  6. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    （１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （４） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メチル−２−プロパニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロパニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （６） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロペンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１０） ４−｛２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２Ｓ）−２−ブタニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝ブタン酸、
    （１１） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロブチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［１−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（プロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１９） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−エトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、または
    （２０） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２５） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２８） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （３０） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （３１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （３２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，３Ｓ）−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （３３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−３’，３’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、または
    （３４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸である、請求項１記載の医薬。
  7. ｓが１〜４の整数であり、少なくとも一つのＲ５が１〜３個のＲ１８で置換されていてもよい、Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環であって、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよい、請求項１または請求項２記載の医薬。
  8. Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項７記載の医薬。
  9. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ−３）
    Figure 2018100297
     （式中、Ｒ５ａは１〜３個のＲ１８で置換されていてもよい、Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環であって、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、その他の記号は請求項１、請求項２、および請求項５記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、請求項１、請求項２、請求項７、および請求項８のいずれか一項に記載の医薬。
  10. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、
    （１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１０） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１１） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１２） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１９）４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、または
    （２０）４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（３−ピリジニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸である、請求項１記載の医薬。
  11. ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬。
  12. ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬。
  13. 免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の医薬。
  14. 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ−１抗体である、請求項１から請求項１３いずれか一項に記載の医薬。
  15. 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１から請求項１３いずれか一項に記載の医薬。
  16. がん治療のための請求項１から請求項１５いずれか一項に記載の医薬。
  17. がんが胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌、または悪性黒色腫である、請求項１６に記載の医薬。
  18. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる、がん治療剤。
  19. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬のそれぞれの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするがん治療方法。
  20. がん治療のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせ。
  21. がん治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬との組み合わせの使用。
  22. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせて投与することを特徴とするがん治療のための医薬。
  23. 免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与することを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含むがん治療剤。
  24. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと組み合わせて投与することを特徴とする免疫チェックポイント阻害薬を有効成分として含むがん治療剤。
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