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JP2018172399A - Ｂ型肝炎抗ウイルス剤 - Google Patents

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JP2018172399A
JP2018172399A JP2018115795A JP2018115795A JP2018172399A JP 2018172399 A JP2018172399 A JP 2018172399A JP 2018115795 A JP2018115795 A JP 2018115795A JP 2018115795 A JP2018115795 A JP 2018115795A JP 2018172399 A JP2018172399 A JP 2018172399A
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JP
Japan
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alkyl
compound
halo
cycloalkyl
occurrence
Prior art date
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Pending
Application number
JP2018115795A
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English (en)
Inventor
ジョージ・ディー・ハートマン
George D Hartman
オスバルド・エー・フロレス
A Flores Osvaldo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novira Therapeutics LLC
Original Assignee
Novira Therapeutics LLC
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Publication date
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Abstract

【課題】ＨＢＶ感染の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】下記の一般式を有する化合物の提供。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／５７８，７１
６号、および２０１２年１０月３日に出願された第６１／７０９，３３１号に対する優先
権を主張する。これらの出願の内容全体は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込
まれる。
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重大な世界的健康問題であり、世界人口の５
％超（世界中で３億５０００万人超の人々および米国で１２５万人の個人）を侵している
。
予防的ＨＢＶワクチンが利用可能であるにもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発
展途上世界のほとんどの地域における準最適な治療選択肢および持続的な新感染率に起因
して、重大な満たされない世界的医療問題であり続ける。現在の治療は、治癒を提供せず
、また２つのクラスの薬剤（インターフェロンおよびウイルスポリメラーゼのヌクレオシ
ド類似体／阻害剤）のみに限定されており、したがって薬物耐性、低い有効性、および忍
容性問題がそれらの影響を限定する。ＨＢＶの低い治癒率は、少なくとも部分的に、感染
した肝細胞の核における共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在および持続に起因
する。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患進行を緩徐化し、肝細胞
癌を予防する一助となる。ＨＢＶ感染患者のための現在の療法目標は、血清ＨＢＶ ＤＮ
Ａを低いまたは検出不可能なレベルまで低減すること、ならびに最終的に、肝硬変および
肝細胞癌の発症を低減するまたは予防することに向けられる。
当該技術分野において、ＨＢＶ感染を治療する、寛解させる、または予防する、新規治
療剤に対する必要性が存在する。これらの治療剤をＨＢＶ感染患者に、単剤療法として、
または他のＨＢＶ治療もしくは補助治療と組み合わせてのいずれかで投与することは、有
意に改善された予後、縮減された疾患進行、および向上したセロコンバージョン率につな
がるであろう。
米国特許第５，１６９，６４５号
人間におけるＨＢＶ感染の治療に有用な化合物が本明細書に提供される。
したがって、ある態様において、式（Ｉ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドが本明細書に提供される。
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（
ＩＩｃ）の化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
を有する。
別の態様において、式ＩＶ：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
ある実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃの化合物
、またはそれらの化合物の薬学的に許容される塩である。
別の態様において、式Ｖ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
依然として別の態様において、式ＶＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
ある実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａまたはＶＩｂ、またはそれらの化
合物の薬学的に許容される塩を有する。
別の態様において、式ＶＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
また、本明細書に提供される化合物（本明細書で「本発明の化合物」とも称される）を
含む組成物も本明細書に提供される。ある実施形態において、組成物は、医薬品であり、
少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む。
ある態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そ
れを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する、根絶する、低減する、緩徐化する、
または阻害する方法が本明細書に提供される。
別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そ
れを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減する方法が本明細
書に提供される。
依然として別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与すること
を含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法が本明細書に提
供される。
なおも別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的悪影響を低減する方法が本明細書
に提供される。
また、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とす
る個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導する方法も本明細書に提供される。
別の態様において、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、そ
れを必要とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法生理的悪影響を低減
する方法が本明細書に提供される。
また、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要とす
る個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法も本明細書に提供され、その個体は、
ＨＢＶ潜伏感染に罹患している。
いずれの上の方法においても、化合物は、追加の治療剤と組み合わせて投与することが
できる。ある実施形態において、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイル
ス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、逆転写酵素阻
害剤、ＴＬＲアゴニスト、および特有のまたは未知の機構の薬剤、ならびにそれらの組み
合わせからなる群から選択される、追加の治療剤。
別の実施形態において、インターフェロンアルファ２ａもしくは２ｂまたはペグ化イン
ターフェロン、アルファ２ａ、アルファ２ｂ、ラムダ等の修飾インターフェロン等のイン
ターフェロンクラスに属する生物学的薬剤；またはＴＬＲ−７アゴニストもしくはＴＬＲ
−９アゴニスト等のＴＬＲ調節物質を含む、免疫調節物質または免疫刺激物質療法、ある
いはウイルス侵入もしくは成熟を遮断する、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド等
のＨＢＶポリメラーゼを標的とする、抗ウイルス剤、または非ヌクレオシ（チ）ドポリメ
ラーゼ阻害剤、およびＨＢＶ複製または持続に必要とされる他の必須のウイルスタンパク
質（複数可）または宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、特有のまたは未知の機
構の薬剤から選択される、追加の治療剤。
併用療法のある実施形態において、逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザ
ルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテ
カビル、アプリシタビン、アテビラピン（Ａｔｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リバビリン、アシ
クロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃ
ｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰ
Ａ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのう
ちの少なくとも１つである。
併用療法の別の実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−
ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ
８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−
ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］
アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
これらの併用療法のある実施形態において、化合物および追加の治療剤は、共製剤化さ
れる。別の実施形態において、化合物および追加の治療剤は、共投与される。
併用療法の別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、それを必要とす
る個体においてＨＢＶ感染予防的に治療する際に同様の結果を達成するのに必要とされる
少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与することと比較して、追加の治療剤をより低
い用量または頻度で投与することを可能にする。
併用療法の別の実施形態において、治療上有効量の本発明の化合物を投与する前に、個
体は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成
熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物に不応性であることが知られ
ている。
本方法の依然として別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、ＨＢＶ
ポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特
有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれら
の組み合わせからなる群から選択される化合物を投与することと比較して、個体における
ウイルス負荷をより大きい程度に低減する。
別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤
、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調
節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからな
る群から選択される化合物を投与することよりも、ウイルス突然変異および／またはウイ
ルス耐性のより低い発生率を引き起こす。
発明を例示する目的のために、本発明のある特定の実施形態が図面に図示される。しか
しながら、本発明は、図面に図示される実施形態の正確な構成および手段に限定されない
。
図１は、インビトロＨＢＶ集合アッセイにおける蛍光消光を例示するスキームである。このアッセイは、全ての野生型システインがアラニンに突然変異させられているが、Ｃ末端システイン残基が保存されており、それが蛍光ＢｏＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識されている、突然変異体Ｃ１５０ ＨＢＶカプシドタンパク質を利用する。ＨＢＶ Ｃ１５０Ｂｏタンパク質の蛍光シグナルは、カプシド集合プロセス中に減少するため、反応による蛍光を監視することは、カプシド集合の程度に関する良好な読み出しを提供する。
本明細書において、人間におけるＨＢＶの治療および予防に有用である化合物が提供さ
れる。非限定的な態様において、これらの化合物は、ＨＢＶカプシドと相互作用して、大
幅に低減された毒性を有する欠陥ウイルス粒子をもたらすことによって、ＨＢＶ集合を調
節および／または妨害する。本発明の化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、好ましい
代謝、組織分布、安全性、および薬学的プロフィールを示し、人間において使用するのに
好適である。
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルス生活環中に必須の機能を果たす。ＨＢＶカプシ
ド／コアタンパク質は、細胞間通過中にウイルスゲノムを保護する準安定ウイルス粒子ま
たはタンパク質殻を形成し、また、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、ならびにビリオン
形態形成および放出を含む、ウイルス複製プロセスにおいても中心的役割を果たす。カプ
シド構造はまた、環境要因に応答して、ウイルス侵入後に脱外被を可能にする。一貫して
、適切なカプシド集合が、ウイルス感染性に必要不可欠であることが見出されている。
ＨＢＶカプシドタンパク質の必要不可欠な機能は、ウイルスカプシドタンパク質配列に
厳格な進化上の制約を課し、観察される低い配列多様性および高い保存をもたらしている
。一貫して、その集合を妨害するＨＢＶカプシドにおける突然変異は、致死的であり、カ
プシド安定性を撹乱する突然変異は、ウイルス複製を大幅に衰えさせる。薬物標的が保存
されればされるほど、患者によって獲得される複製能のある耐性突然変異は少なくなる。
実際、慢性的に感染した患者のＨＢＶカプシドにおける自然突然変異は、完全長タンパク
質における１８３個の残基中、４個のみにおいて蓄積する。故に、ＨＢＶカプシド集合阻
害剤は、既存のＨＢＶ抗ウイルス剤と比べてより低い薬物耐性出現を誘発し得る。更に、
ＨＢＶカプシドを標的とする薬物療法は、伝統的なＮＡ酵素活性部位を標的とする薬物と
比較したとき、薬物耐性突然変異への傾向がより低い可能性がある。ウイルスカプシドを
結合し、ＨＩＶ、ライノウイルス、およびＨＢＶの複製を阻害する化合物を記載する報告
は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての強力な薬理学的概
念実証を提供する。
一態様において、本発明の化合物は、未熟または成熟粒子の正常なウイルスカプシド集
合および／または分解を妨害する、加速する、低減する、遅延させる、および／または阻
害し、それによって異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合および／もしくは分解、
ビリオン成熟、ならびに／またはウイルス放出の妨害等の抗ウイルス効果をもたらすこと
によって、ＨＢＶ治療において有用である。一実施形態において、カプシド集合の妨害物
質は、成熟または未熟ウイルスカプシドと相互作用して、カプシドの安定性を撹乱し、こ
のようにして集合および／または分解に提供を及ぼす。別の実施形態において、カプシド
集合の妨害物質は、ウイルスカプシドの安定性、機能、および／または正常な形態に必要
とされるタンパク質折り畳みおよび／または塩橋を撹乱し、それによってカプシド集合お
よび／または分解を妨害するおよび／または加速する。なおも別の実施形態において、本
発明の化合物は、カプシドを結合し、細胞ポリタンパク質および前駆体の代謝を変化させ
て、タンパク質単量体および／または低重合体および／または異常な粒子の異常な蓄積を
もたらし、それが感染した細胞の細胞傷害性および細胞死を引き起こす。別の実施形態に
おいて、本発明の化合物は、最適な安定性を持つカプシドの形成不全を引き起こして、ウ
イルスの効率的な脱外被および／または分解（例えば、感染性中に）に提供を及ぼす。
一実施形態において、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未熟であるときに、カ
プシド集合および／または分解を妨害するおよび／または加速する。別の実施形態におい
て、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟しているときに、カプシド集合および
／または分解を妨害するおよび／または加速する。なおも別の実施形態において、本発明
の化合物は、バイアル感染性中に、カプシド集合および／または分解を妨害するおよび／
または加速する。なおも別の実施形態において、カプシド集合および／または分解の妨害
および／または加速は、ＨＢＶウイルス感染性を減弱するおよび／またはウイルス負荷を
低減する。なおも別の実施形態において、カプシド集合および／または分解の妨害、加速
、阻害、遅延、および／または低減は、ウイルスを宿主生物から根絶する。なおも別の実
施形態において、ＨＢＶの宿主からの根絶は、有利に、慢性的な長期療法に対する必要性
を未然に防ぐおよび／または長期療法の持続期間を低減する。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単剤療法に好適であり、自然ま
たは天然ＨＢＶ株に対して、および現在知られている薬物に耐性のＨＢＶ株に対して有効
である。別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、併用療法において使用
するのに好適である。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（
例えば、阻害、妨害、加速する）方法において使用することができる。なおも別の実施形
態において、本発明の化合物は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの形成を縮減するまたは予防する
方法において使用することができる。
定義
本明細書で使用されるとき、次の用語の各々は、この節においてそれに関連付けられた
意味を有する。
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、概し
て、本発明が属する技術分野の専門家によって一般的に理解されるものと同じ意味を有す
る。概して、本明細書で使用される命名ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、およ
びペプチド化学における検査手技は、当該技術分野で周知であり、一般的に用いられるも
のである。
本明細書で使用されるとき、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のう
ちの１つまたは１つを超えるもの（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「（
ａｎ）要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。更に、「含むこと（ｉ
ｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎ
ｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限
定的でない。
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使
用される文脈上である程度変動するであろう。本明細書で、量、時間的な持続期間等の測
定可能な値を指すときに使用されるとき、「約」という用語は、開示される方法を行うた
めにかかる変動が適切であるように、明記される値から±２０％または±１０％、より好
ましくは±５％、更により好ましくは±１％、および依然としてより好ましくは±０．１
％の変動を包含するように意図される。
本明細書で使用されるとき、「カプシド集合調節物質」という用語は、正常なカプシド
集合（例えば、成熟中に）および／もしくは正常なカプシド分解（例えば、感染性中に）
を妨害するおよび／もしくは加速するおよび／もしくは阻害するおよび／もしくは妨げる
および／もしくは遅延させるおよびもしくは低減するおよび／もしくは修飾する、ならび
に／またはカプシド安定性を撹乱し、それによって異常なカプシド形態および機能を誘導
する、化合物を指す。一実施形態において、カプシド集合調節物質は、カプシド集合およ
び／または分解を加速し、それによって異常なカプシド形態を誘導する。別の実施形態に
おいて、カプシド集合調節物質は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）と相互作用し
て（例えば、活性部位において結合する、アロステリック部位において結合する、折り畳
みを修飾するおよび／または妨げる等）、それによってカプシド集合および／または分解
を妨害する。なおも別の実施形態において、カプシド集合調節物質は、ＣＡの構造および
／または機能（例えば、ＣＡが集合する、分解する、基質に結合する、好適な立体配座へ
と折り畳む能力等）における撹乱を引き起こし、それは、ウイルス感染性を減弱するおよ
び／またはウイルスに致死的である。
本明細書で使用されるとき、「文献に記載のカプシド集合調節物質」という用語は、本
発明の化合物でないカプシド集合調節物質を指す。
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療すること」という用語は、ＨＢＶ感
染、ＨＢＶ感染の症状、またはＨＢＶ感染を発症する可能性を治癒する、癒す、緩和する
、軽減する、変化させる、治す、寛解させる、改善する、またはそれに影響を及ぼす目的
で、治療剤、すなわち、本発明の化合物を（単独でまたは別の医薬品と組み合わせて）、
患者に適用または投与すること、または治療剤を、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状、また
はＨＢＶ感染を発症する可能性を有する患者から単離された組織または細胞株に適用また
は投与すること（例えば、診断またはエクスビボ適用のために）として定義される。かか
る治療は、薬理ゲノム学の分野から得られたに基づいて特異的に調整または修正されても
よい。
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防」という用語は、何も生じてい
なかった場合には障害もしくは疾患発症がないこと、または障害もしくは疾患の発症がす
でに存在していた場合には更なる障害もしくは疾患発症がないことを意味する。また、予
防障害または疾患に関連する症状の幾つかまたは全てを予防する能力も考慮される。
本明細書で使用されるとき、「患者」、「個体」、または「対象」という用語は、ヒト
または非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、
ネコ、およびマウス哺乳動物等の家畜およびペットを含む。好ましくは、患者、対象、ま
たは個体は、ヒトである。
本明細書で使用されるとき、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療上有効量」
という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果を提供するのに十分な薬剤の量を指
す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の低減および／もしくは緩和、または生
体系の任意の他の所望の変化であってもよい。任意の個々の症例における適切な治療量は
、当業者によって、日常的な実験を使用して決定されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的
活性または特性を抑止せず、かつ比較的非毒性である担体または希釈剤等の物質を指し、
すなわち、物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、それが含有される組
成物の構成成分のいずれとも有害な様態で相互作用することもなく、個体に投与され得る
。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という言語は、無機酸、有機酸
、その溶媒和物、水和物、または包接化合物を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から
調製される、投与される化合物の塩を指す。かかる無機酸の例としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、クエン酸、グル
コン酸、安息香酸、プロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、
リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アムソン酸、パモン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、およびメシル酸がある。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪酸、芳香族酸、カル
ボン酸、およびスルホン酸クラスから選択されてもよく、その例としては、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イ
セチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール
酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、
サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン（ベシル酸塩）酸、ステアリン酸、スル
ファニル酸、アルギニン酸、ガラクツロン酸等がある。更に、薬学的に許容される塩には
、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）
、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性またはカリウム）、およびアンモニウム塩
が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明内で有
用な化合物を、それがその意図される機能を行い得るように、患者内でまたは患者へと担
持するまたは輸送することに関与する、液体または固体充填剤、安定剤、分散化剤、懸濁
化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル封入物質等の、薬学的に許容され
る物質、組成物、または担体を意味する。典型的に、かかる構築物は、１つの臓器、また
は身体の部分から、別の臓器、または身体の部分へと担持または輸送される。各担体は、
本発明内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性であり、かつ患者に有害でないと
いう意味で、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体としての役目を果
たし得る物質の幾つかの例としては、乳糖、ブドウ糖、およびショ糖等の糖類；トウモロ
コシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；セルロース、およびカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のその誘導体；
粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤ワックス等の賦
形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およ
びダイズ油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、
マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよび
ラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等
の緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱性物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチ
ルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的製剤に用いられる他の非毒性の適合性材料
が挙げられる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」はまた、本発明
内で有用な化合物の活性と適合性であり、かつ患者にとって生理的に許容されるように、
ありとあらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌薬剤、ならびに吸収遅延剤を含む。補
足的な活性化合物もまた、組成物中に組み込まれ得る。「薬学的に許容される担体」は、
本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩を更に含んでもよい。本発明の実施にお
いて使用される薬学的組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野で既知であり
、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓ
ｔｏｎ，ＰＡ）に記載され、それは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「組成物」または「薬学的組成物」という用語は、本発明
内で有用な少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容される担体との混合物を指す。薬学
的組成物は、化合物の、患者または対象への投与を容易にする。静脈内、経口、エアロゾ
ル、非経口、眼内、肺、および局所投与を含むが、これらに限定されない、化合物を投与
する複数の技法が当該技術分野で存在する。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基
の一部として、別途定めのない限り、表記される炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖
炭化水素（すなわち、Ｃ１−６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を意味し、直鎖、分
岐鎖、または環状置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、および
シクロプロピルメチルが挙げられる。最も好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特に
エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびシク
ロプロピルメチルである。
本明細書で使用されるとき、「置換アルキル」という用語は、ハロゲン、−ＯＨ、アル
コキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡
Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−
Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１、２、または３個の置
換基によって置換されており、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、
トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される、より
好ましくは、ハロゲン、アルコキシおよび−ＯＨから選択される、１個または２個の置換
基を含有する、上に定義されるアルキルを意味する。置換アルキルの例としては、２，２
−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチル、および３−クロロプロピルが挙
げられるが、これらに限定されない。
安定本明細書で使用されるとき、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは
別の用語と組み合わせて、別途定めのない限り、定められる数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、お
よびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子とからなり、その窒素およ
び硫黄原子が任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子が任意に四級化され得る、安定な直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基を意味する。ヘテロ原子（複数可）は、残りのヘテロアルキル基と
、それが結合する断片との間を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されてもよく
、ならびにヘテロアルキル基における最も遠位の炭素原子に結合してもよい。例としては
、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−
ＣＨ３が挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ
−Ｓ−ＣＨ３等、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。好ましいヘテロアルキル基は
、１〜１０個の炭素を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコ
キシ」という用語は、別途定めのない限り、酸素原子を介して残りの分子に結合される、
上に定義される、表記される数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、ならびに高級同族
体および異性体等である。好ましいのは、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、特にエトキシおよ
びメトキシである。
本明細書で使用されるとき、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独でまたは
別の置換基の一部として、別途定めのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子
、好ましくは、フッ素、塩素、または臭素、より好ましくは、フッ素または塩素を意味す
る。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子の各
々（すなわち、骨格原子）が炭素原子である、単環式または多環式非芳香族ラジカルを指
す。一実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和である。別の
実施形態において、シクロアルキル基は、芳香族環と縮合される。シクロアルキル基には
、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示的な例としては、
次の部分が挙げられるが、これらに限定されない：
単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない
。二環式シクロアルキルには、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびテトラヒドロ
ペンタレンが含まれるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルには、アダマン
ティンおよびノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語は、「不飽和非芳香族
カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基を含み、それらの両方は、
少なくとも１つの炭素二重結合または１つの炭素三重結合を含有する、本明細書に定義さ
れる非芳香族炭素環を指す。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」とい
う用語は、各々がＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する、
複素脂環式基を指す。一実施形態において、各ヘテロシクロアルキル基は、その環系中に
４〜１０個の原子を有するが、但し、該基の環が２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有し
ないことを条件とする。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、芳香族環と
縮合される。一実施形態において、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてもよ
く、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。複素環系は、別途定めのない限り、安定な
構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合してもよい。複素環は、本
質的に芳香族または非芳香族であってもよい。一実施形態において、複素環は、ヘテロア
リールである。
３員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アジリジンが挙げられ、かつこれらに限
定されない。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジンおよびベータラク
タムが挙げられ、かつこれらに限定されない。５員のヘテロシクロアルキル基の例として
は、ピロリジン、オキサゾリジン、およびチアゾリジンジオンが挙げられ、かつこれらに
限定されない。６員のヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、モルホリン、
およびピペラジンが挙げられ、かつこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の他
の非限定的な例としては、次のものがある：
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキ
セタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン
、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン
、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロ
ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン
、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホ
モピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およ
びヘキサメチレンオキシド等の単環式基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み
、芳香族の特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化p（π）電子を有する（ｎは
、整数である）、炭素環または複素環を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリー
ル」という用語は、別途定めのない限り、１つ以上の環（典型的には１、２、または３個
の環）を含有する、炭素環式芳香族系を意味し、かかる環は、ビフェニル等のようにぶら
下がった（ｐｅｎｄｅｎｔ）様態で一緒に結合してもよく、またはナフタレン等のように
縮合されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃ
ｙｌ）、およびナフチルが挙げられる。好ましい例としては、フェニルおよびナフチルが
あり、最も好ましいのは、フェニルである。
本明細書で使用されるとき、「アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、１
〜３炭素アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基を意味し、例えば、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−フェニルである。好ましいのは、アリール−ＣＨ２−およびアリール−ＣＨ（ＣＨ
３）−である。「置換アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、アリール基が
置換されている、アリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味する。好ましいのは、
置換アリール（ＣＨ２）−である。同様に、「ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル
」という用語は、１〜３炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意
味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジルである。好ましいのは、ヘテロアリール−（Ｃ
Ｈ２）−である。「置換ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」という用語は、ヘテ
ロアリール基が置換されているヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル官能基を意味す
る。好ましいのは、置換ヘテロアリール−（ＣＨ２）−である。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は
、芳香族の特徴を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和である１
つ以上の環を含んでもよい。例としては、次の部分が挙げられる：
ヘテロアリール基の例としてはまた、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（特に２−
および４−ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（特に２−ピロ
リル）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（特に３−および５−ピ
ラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、
１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−
オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリル
が挙げられる。
多環式複素環およびヘテロアリールの例としては、インドリル（特に３−、４−、５−
、６−、および７−インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イ
ソキノリル（特に１−および５−イソキノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリル、シンノリニル、キノキサリニル（特に２−および５−キノキサリニル）、キナゾ
リニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリ
ン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（特に３−、４−、５−
、６−および７−ベンゾフリル）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソ
キサゾリル、ベンゾチエニル（特に３−、４−、５−、６−、および７−ベンゾチエニル
）、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（特に２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベン
ゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル（特に２−ベンズイミダゾリル）、ベン
ゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロ
リジジニル、およびキノリジジニルが挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「置換され」という用語は、原子または原子団が、別の団
に結合した置換基として水素を置き換えていることを意味する。「置換され」という用語
は更に、いずれのレベルの置換、つまり、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置
換をも、かかる置換が許容される場合に指す。置換基は、独立して選択され、かつ置換は
、いずれの化学的に利用可能な位置にあってもよい。一実施形態において、置換基は、１
〜４の間で数が異なる。別の実施形態において、置換基は、１〜３の間で数が異なる。な
おも別の実施形態において、置換基は、１〜２の間で数が異なる。
本明細書で使用されるとき、「任意に置換され」という用語は、参照される群が置換さ
れていても、置換されていなくてもよいことを意味する。一実施形態において、参照され
る群は、０個の置換基で任意に置換されており、すなわち、参照される群は、置換されて
いない。別の実施形態において、参照される群は、本明細書に記載される群から個々にか
つ独立して選択される１個以上の追加の基（複数可）で任意に置換されている。
一実施形態において、置換基は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル（直鎖、分岐鎖、および／または不飽和アル
キルを含む）、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロア
ルキル、フルオロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ア
ルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、Ｓ（＝Ｏ）２アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ［置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換フェニル
］、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［Ｈまたはアルキル］２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ［置換もしくは非置換アル
キル］２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ［置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換フェ
ニル］、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−Ｎ［置換もしくは非置換アルキル］Ｃ（＝Ｏ）［置換も
しくは非置換アルキル］、−ＮＨＣ（＝Ｏ）［置換もしくは非置換アルキル］、−Ｃ（Ｏ
Ｈ）［置換もしくは非置換アルキル］２、および−Ｃ（ＮＨ２）［置換もしくは非置換ア
ルキル］２からなる群から独立して選択される。別の実施形態において、例として、任意
の置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ
（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ
Ｆ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）
−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、および−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＨから選択される。なおも１つの実施形態において、置換基は、Ｃ１−６アルキル、−
ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、オキソ、およびニトロからな
る群から独立して選択される。なおも別の実施形態において、置換基は、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アセトアミド、およびニトロからなる群から独立して選
択される。本明細書で使用されるとき、置換基がアルキルまたはアルコキシ基である場合
、炭素鎖は、分岐状、直鎖状、または環状であってもよく、このうち直鎖状が好ましい。
本発明の化合物
本発明は、人間におけるＨＢＶの治療および予防において有用である化合物の発見に関
する。一態様において、本発明の化合物は、未熟または成熟粒子の正常なウイルスカプシ
ド集合および／または分解を妨害する、加速する、低減する、遅延させる、および／また
は阻害し、それによって異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合および／もしくは分
解、ビリオン成熟、ならびに／またはウイルス放出の妨害等の抗ウイルス効果をもたらす
ことによって、ＨＢＶ治療において有用である。
本明細書に開示されるカプシド集合妨害物質は、人間におけるＨＢＶ感染を治療するた
めに、単剤療法としておよび／または新規の様々なクラスの併用レジメンにおいて使用さ
れてもよい。ウイルス生活環内の異なる工程において作用する、異なる作用機序（ＭＯＡ
）を示す薬物との併用療法は、相加的または相乗的抗ウイルス効果に起因して、より大き
い有効性を送達し得る。臨床的に評価されたＨＩＶ治療レジメンは、併用療法がウイルス
負荷低減の有効性を改善し、抗ウイルス耐性の出現を劇的に低減することを示してきた。
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染の治療のための併用療法もまた、持続的な抗ウイルス応
答および根絶率における有意な改善をもたらしてきた。故に、例えば、ＮＡ薬物と組み合
わせた、本発明のＨＢＶカプシド集合阻害剤の使用は、現在の標準治療よりも、より顕著
な抗ウイルス効果およびより大きい疾患根絶率を送達する可能性が高い。
カプシド集合は、ＨＢＶゲノム複製において中心的役割を果たす。ＨＢＶポリメラーゼ
は、プレゲノムＨＢＶ ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を結合し、ｐｇＲＮＡカプシド形成が、Ｄ
ＮＡ合成の前に生じなければならない。更に、ヌクレオシド抑制療法の存在下で慢性ＨＢ
Ｖ複製の維持に関与する、ｃｃｃＤＮＡ複製中間体の核蓄積が、核へのＨＢＶ ＤＮＡの
シャトリングのためにカプシドを必要とするということが確立されている。したがって、
本発明のＨＢＶカプシド集合妨害物質は、単独でまたは既存のヌクレオシド薬と組み合わ
せて使用されるとき、ウイルスゲノム複製の相乗的または相加的抑制を通じてＨＢＶ根絶
率を増加させ、ｃｃｃＤＮＡの蓄積を更に低減する可能性を有する。本発明のカプシド集
合妨害物質はまた、正常なコアタンパク質分解を変化させ得、可能性として、変化したＭ
ＨＣ−１抗原提示をもたらし、それが今度は、免疫刺激活性を通じてセロコンバージョン
／根絶率を増加させ得、感染した細胞をより効果的に取り除く。
一態様において、薬物耐性は、慢性ＨＢＶ感染に対する現在の療法にとって大きな脅威
となり、様々なクラスの併用療法は、薬物耐性株の出現を遅延させるために実績のある戦
略である。本発明のカプシド集合妨害物質は、単独でまたは他のＨＢＶ療法と組み合わせ
て投与されるとき、向上した薬物耐性プロフィールおよび慢性ＨＢＶの改善された管理を
提供することができる。
本発明内で有用な化合物は、有機合成の技術分野で周知の技法を使用して合成されても
よい。合成に必要とされる出発物質および中間体は、商業的供給源から入手されても、ま
たは当業者に既知の方法に従って合成されてもよい。
一態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
環Ａは、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環
であり、
環Ｂは、単環式もしくは二環式アリールまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環
であり、
Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６であり、
Ｒ２およびＲ５は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＯＲ８、−
（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（
Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ
）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＣＨ（Ｒ８）
２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）
２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロ
アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、ＣまたはＳ（＝Ｏ）であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル
−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）または−（Ｌ）ｍ−アリールであり、そのアルキル、ヘ
テロアルキル、シクロアルキル、またはアリール基は、Ｒ２から選択される０〜５個の置
換基で任意に置換されており、
Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ
６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル
−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）からなる群から独立し
て選択され、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリール、またはヘテロアリール基は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置
換されているか、あるいは同じＮ原子に結合したＲ６およびＲ７基が、それらが結合する
Ｎ原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル環を形成し
、その環は、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ
−Ｒ４から選択される部分を任意に含み、そのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキ
ル環は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロア
ルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロ
シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シ
クロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ
１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であ
り、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、およびヘテロアリールは、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されてい
るか、あるいは同じＮまたはＣ原子に結合した２個のＲ８基が、それらが結合するＮまた
はＣ原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルまたはＣ
３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、その環は、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４
Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ４（Ｃ＝Ｏ）、またはＮ−Ｒ４から選択される部分を任意に含み、また
その環は、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキ
ル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４ア
ルキル−（Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）
、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、アルキル、ヘテロアルキル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２
から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｘおよびｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
Ｌは、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
レン）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−
（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から独立して選択さ
れる二価ラジカルであり、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
一実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換され
ている、単環式アリール環である。別の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される
０〜３個の置換基で任意に置換されている、単環式ヘテロアリール環である。なおも別の
実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されてい
る、二環式アリール環である。なおも別の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択され
る０〜３個の置換基で任意に置換されている、二環式ヘテロアリール環である。なおも別
の実施形態において、環Ａは、Ｒ２から選択される０個の置換基で任意に置換されている
。
一実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０〜３個の置換基で任意に置換され
ている、単環式アリール環である。別の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される
０〜３個の置換基で任意に置換されている、単環式ヘテロアリール環である。なおも別の
実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されてい
る、二環式アリール環である。なおも別の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択され
る０〜３個の置換基で任意に置換されている、二環式ヘテロアリール環である。なおも別
の実施形態において、環Ｂは、Ｒ５から選択される０個の置換基で任意に置換されている
。
一実施形態において、Ｂは、フェニルであり、Ａは、アリールまたはヘテロアリールで
あり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６である。
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、Ｒ３は、Ｃであ
り、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６である。
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、ｘは、ゼロであ
り、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６で
あり、式中、置換基Ｒ１およびＲ３は、相互に対して１、３位（またはメタ置換）にある
。
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、ｘは、ゼロであ
り、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、式中、置換基Ｒ１および
Ｒ３は、相互に対して１、３位（またはメタ置換）にある。
一実施形態において、Ａは、フェニルであり、Ｂは、フェニルであり、ｘは、ゼロであ
り、Ｒ３は、Ｃであり、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ６であり、式中、置換基Ｒ１およ
びＲ３は、相互に対して１、３位（またはメタ置換）にある。
一実施形態において、ｘは、ゼロである。別の実施形態において、ｘは、１であり、Ｒ
２は、ハロである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、環Ｂ、Ｒ５、
ｙ、Ｒ４、Ｒ２、ｘ、およびＲ６は、式Ｉについて上に提供された定義を有する。
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、各出現につい
て個々にＲ５、ｙ、Ｒ２、および各出現について個々にｘは、式Ｉについて上に提供され
た定義を有し、Ｇ１は、炭素または窒素である。
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、Ｒ５、ｙ、Ｒ
２、ｘ、およびＲ６は、式Ｉについて上に提供された定義を有し、（ＣＨ２）１−６基は
任意に、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、またはＯＣ１−６アルキルで更に置換され得る。
依然として別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｃ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、各出現につい
て個々にＲ５、ｙ、Ｒ２、および各出現について個々にｘは、式Ｉについて上に提供され
た定義を有し、Ｇ１は、Ｈ、アルキル、または置換アルキルである。
一実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドである。
一態様において、式ＩＶ：
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−
（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）
２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−
（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）
（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−
Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される０〜５
個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ハロ
アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘ
テロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ
１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（
アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、
ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリ
ール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ
１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１
−Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ
１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６
ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および
Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
一実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
式ＩＶまたはＩＶａの一実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６、およびトリハ
ロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、
−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフ
ルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１
０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−
Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリ
ール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に
置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して
選択される。
式ＩＶまたはＩＶａの他の実施形態において、各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１
−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ク
ロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され
、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６
フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアル
キル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４
アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そ
のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、また
はヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独
立して選択される。
式ＩＶおよびＩＶａの他の実施形態において、Ｒ５（すなわち、（Ｒ５）ｙ）は、３−
Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ
、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリ
クロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである。別の実施形態において、ｗは、
１または２である。
式ＩＶおよびＩＶａのなおも他の実施形態において、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、
−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフ
ルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、ま
たはフェニルであり、そのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル
キル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である。
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ
Ｃｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−
Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル
、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリ
フルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ
６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で
置換されており、
ｙは、１、２、または３である。
式ＩＶｂのある実施形態において、式中、Ｇ１は、各出現につき、ハロ、ＣＦ３、ＣＣ
ｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択さ
れる。
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである。
式ＩＶｃの一実施形態において、Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロであり、また
Ｇ２は、フェニル環の２、３、または４位にある。
別の態様において、式Ｖ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）
ｍ−ＯＲ８、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ
）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）
ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ
−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−
（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（
ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立し
て選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５
個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、
およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
式（Ｖ）の一実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、ハロ
、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ
１−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロ
アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、
およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
式（Ｖ）の別の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、ハ
ロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロ
メチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、各出現につき、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、
およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される。
式（Ｖ）の依然として別の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロ
メチルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シからなる群から独立して選択される。
別の態様において、式ＶＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ
）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）
ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ
−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−
（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（
ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立し
て選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５
個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオ
ロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１
０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール
）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
リール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換
されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
式ＶＩのある特定の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−
Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−
Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）
、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキ
ル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアル
キル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテ
ロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して
選択される。
式ＶＩの別の実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、お
よびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６
フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアル
キル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４
アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そ
のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、また
はヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独
立して選択される。
式ＶＩの他の実施形態において、Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２
Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ
、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジ
フルオロである。別の実施形態において、ｗは、１または２である。
式ＶＩの依然として別の実施形態において、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、
−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフ
ルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、ま
たはフェニルであり、そのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル
キル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である。
ある実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ
Ｃｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−
Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル
、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリ
フルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ
６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で
置換されており、
ｙは、１、２、または３である。
ある実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩａａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ１は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＣＦ３、
ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選
択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−
Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル
、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリ
フルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ
６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で
置換されており、
ｙは、１、２、または３である。
別の実施形態において、式ＶＩの化合物は、式ＶＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである。
別の態様において、式ＶＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供され、式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ
）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）
ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ
−ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−
（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（
ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立し
て選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
される二価ラジカルであり、
各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５
個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ
６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そのアルキ
ルまたはシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロア
ルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されており、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
ｘの各出現は、０、１、２、３、または４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚは、０または１であり、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である。
式ＶＩＩの一実施形態において、各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１
−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６
ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され
、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して
選択される。
式ＶＩＩのある実施形態において、
各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオ
ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、お
よびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独
立して選択される。
式ＶＩＩのある実施形態において、Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ
２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−
Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−
ジフルオロである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハ
ロである。依然として別の実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロ
アルキルであり、そのシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−
Ｃ６ジハロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されている。
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原則に調和して解釈されるべ
きであることが理解されよう。幾つかの実例において、置換基を任意の所与の場所に収め
るために、水素原子を除去することが必要であり得る。
本明細書に記載される包括的な構造のために、２つ以上の変数（Ｒ基、Ｇ基等）によっ
て置換されている環は、例えば、ビシナル（例えば、化合物９６０Ｄ１および９６０Ｄ２
）またはジェミナル（例えば、化合物９１６）のいずれかの置換パターンを示し得ること
に留意する。
その薬学的に許容される塩、ならびにその鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、またはラセミ体を含む、式Ｉ−ＶＩＩの好
ましい実施形態が、下の表１に示され、それらもまた、「本発明の化合物」と見なされる
。（表１の幾つかの化合物は、ヒドロキシル基上に水素を含まず、「−Ｏ」がこれらの位
置でヒドロキシル置換基を示すことが理解される。）
合成法符号は、実験節に提供される合成手法を指す。例えば、「Ａ１９Ｂ０３Ｃ１５」
領域Ａに対する中間体Ａ１９、領域Ｂに対する中間体Ｂ０３、および領域Ｃに対する中間
体Ｃ１５の使用を指し、「ＧＡ」は、一般合成手順ＧおよびＡを指す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドを含む
、組成物を更に含む。一実施形態において、組成物は、医薬品であり、少なくとも１つの
薬学的に許容される担体を更に含む。
本発明の化合物の調製
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に例示される反応順によって調製されてもよい。
式（ＩＶ）の化合物を、クロロスルホン酸と反応させて、式（Ｖ）の塩化スルホニルを
得てもよい。式（Ｖ）の化合物を、式ＨＮＲ６Ｒ６二級または一級アミンと、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これら
に限定されない溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（
ＶＩ）の化合物を得てもよく、それを、アミド結合を介してアミンにカップリングさせて
、式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。アミドカップリングは、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、Ｅ
ＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＢＴＵ（
Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフル
オロ−リン酸塩）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩メタンアミニウム）、
ＨＣＴＵ（（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，
３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリア
ゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラ
ート）、またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホ
スホニウムヘキサフルオロリン酸塩）等であるが、これらに限定されないカップリング剤
の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが、
これらに限定されない溶媒中で、および任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で行われて
もよい。代替的に、式（Ｖ）の塩化スルホニルを、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン
、またはトリホスゲン等であるが、これらに限定されない塩素化試薬と反応させて、式（
ＶＩＩ）の塩化アシルを得てもよい。式（ＶＩＩ）の化合物を次いで、アミンと、テトラ
ヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、こ
れらに限定されない溶媒中で、塩化スルホニル基とアミンとの反応を促進しない条件下で
反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得てもよく、それを次いで、アミンＨＮＲ６Ｒ６
と、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが
、これらに限定されない溶媒中で、およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、またはピリジン等であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、
式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に例示される反応スキームによって調製されても
よい。
式（ＩＸ）の化合物を、式ＨＮＲ６Ｒ６の二級または一級アミンと、テトラヒドロフラ
ン、ジクロロメタン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定
されない溶媒中で、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、または
ＰｙＢＯＰ等であるが、これらに限定されないカップリング剤の存在下で、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒
中で、および任意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等
であるが、これらに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（Ｘ）の化合物を得
てもよい。式（Ｘ）の化合物を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリ
ウム等であるが、これらに限定されない塩基で処理して、式（ＸＩ）の化合物を得てもよ
い。式（ＸＩ）の化合物を、二級または一級アミンと、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、エチルエーテル、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中
で、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＰｙＢＯＰ等で
あるが、これらに限定されないカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロ
ロメタン、またはそれらの混合物等であるが、これらに限定されない溶媒中で、および任
意にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン等であるが、これ
らに限定されない三級塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
本発明の化合物は、１つ以上の立体中心を有してもよく、各立体中心は、Ｒ配置または
Ｓ配置のいずれかで独立して存在してもよい。一実施形態において、本明細書に記載され
る化合物は、光学活性体またはラセミ体で存在する。本明細書に記載される化合物が、本
明細書に記載される治療上有用な特性を有するラセミ体、光学活性体、位置異性体、およ
び立体異性体、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。
光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶化技法を用いたラセミ体の分解、光
学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ
分離によるものを含む、任意の好適な様態で達成される。一実施形態において、１つ以上
の異性体の混合物が、本明細書に記載される治療的化合物として利用される。別の実施形
態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これら
の化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、ならびに／または鏡像異性体およ
び／もしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む、任意の手段によって調製される。
化合物およびその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、
分別結晶、蒸留、およびクロマトグラフィーを含む、任意の手段によって達成される。
本明細書に記載される方法および製剤は、本発明のいずれかの化合物の構造を有する、
化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、溶媒和物
、非晶相、および／または薬学的に許容される塩、ならびに同じ種類の活性を有するこれ
らの化合物の代謝産物および活性代謝産物の使用を含む。溶媒和物には、水、エーテル（
例えば、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｈｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、メチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル）またはアルコール（例えば、エタノール）溶媒和物、酢酸塩等が含まれ
る。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、水、およびエタノール等の薬
学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。別の実施形態において、本明細書に記
載される化合物は、非溶媒和形態で存在する。
一実施形態において、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互
変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される
。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。一実施形態において
、インビボ投与されると、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的活
性体に化学変換される。別の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上のステップま
たはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的活性体に酵素的に代謝
される。
一実施形態において、本発明の化合物の、例えば、芳香族環部分上の部位は、は、種々
の代謝反応の影響を受けやすい。芳香族環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝
経路を低減、最小化、または排除し得る。一実施形態において、芳香族環の、代謝反応へ
の感受性を減少させるまたは排除するために適切な置換基は、例にすぎないが、ジュウテ
リウム、ハロゲン、またはアルキル基である。
本明細書に記載される化合物はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有する原子に
よって置き換えられているが、原子質量または質量数が、自然界で通常見出される原子質
量または質量数とは異なる、同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物中へ
の組み込みに好適な同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃ
ｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、
および３５Ｓが挙げられ、かつこれらに限定されない。一実施形態において、同位体標識
化合物は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。別の実施形態にお
いて、ジュウテリウム等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、
インビボでの半減期の増加または必要投薬量の低減）をもたらす。なおも別の実施形態に
おいて、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ等のポジトロン放出同位体での置換は、
基質受容体占有を検査するためにポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用で
ある。同位体標識化合物は、任意の好適な方法によって、または他の場合に用いられる非
標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用するプロセスによって、調製される。
一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、発色団もしくは蛍光団、生物発
光標識、または化学発光標識の使用を含むが、これらに限定されない、他の手段によって
標識される。
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本
明細書に記載される技法および物質を使用して、ならびに例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ
Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、
Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ
ｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖ
ｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａ
ｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １
９９２）、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ ａｎｄ Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２
０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅ
ｙ １９９９）に記載されるように、合成される（それらの全ては、参照によりかかる開
示のために本明細書に組み込まれる）。本明細書に記載される化合物の調製のための一般
方法は、本明細書に提供される式中で見出される種々の部分の導入のために、適切な試薬
および条件の使用によって修正される。
本明細書に記載される化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発する任意
の好適な手順を使用して合成されるか、または本明細書に記載される手順を使用して調製
される。
一実施形態において、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基等の
反応性官能基は、反応へのそれらの所望されない関与を回避するために保護される。保護
基は、反応性部分の幾つかまたは全てをブロックし、保護基が除去されるまでかかる基が
化学反応に関与することを防止するために使用される。別の実施形態において、各保護基
は、異なる手段によって除去可能である。全く異種の反応条件下で切断される保護基は、
示差的除去の要件を満たす。
一実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解等）、およ
び／または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、
およびｔ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸不安定性であり、水素化分解によって除去
可能であるＣｂｚ基、および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在
下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸
およびヒドロキシ反応性部分は、カルバミン酸ｔ−ブチル等の酸不安定性基により、また
は酸および塩基両方に安定性であるが、水素化分解によって除去可能であるカルバメート
類によりブロックされるアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチル等であるが
、これらに限定されない塩基不安定性基によりブロックされる。
一実施形態において、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基等の、水
素化分解によって除去可能な保護基によりブロックされる一方で、酸との水素結合が可能
なアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基不安定性基によりブロックされる。カルボン酸反応性部
分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書に例証される単純エステル化合物への
変換によって保護されるか、または２，４−ジメトキシベンジル等の酸化によって除去可
能な保護基によりブロックされる一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性シリル
カルバメートによりブロックされる。
アリルブロッキング基は、酸保護および塩基保護基の存在下で有用であるが、それは前
者が安定性であり、金属またはπ酸触媒によって後に除去されるためである。例えば、ア
リルブロックによるカルボン酸は、酸不安定性カルバミン酸ｔ−ブチルまたは塩基不安定
性酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム触媒反応により脱保護される。保護基のなお
も別の形態は、化合物または中間体が結合している樹脂である。残基が樹脂に結合してい
る限り、その官能基は、ブロックされ、反応しない。一旦、樹脂から放出されると、官能
基は、反応可能な状態となる。
典型的にブロッキング／保護基は、次のものから選択され得る：
他の保護基と、保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技法の詳細な説明は、Ｇ
ｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載さ
れ、それは参照によりかかる開示のために本明細書に組み込まれる。
アッセイ
ＨＢＶカプシドタンパク質集合試験
蛍光消光インビトロ集合ＨＢＶアッセイを、Ｚｌｏｔｎｉｃｋ ａｎｄ ｃｏｗｏｒｋ
ｅｒｓ（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００６，２４：３５８）によっ
て記載される方法に従って開発した。アッセイは、ＨＢＶコアタンパク質のＣ末端が、カ
プシド形成中に一緒に集団化すという観察に基づいている。このアッセイは、全ての野生
型システインがアラニンに突然変異させられているが、Ｃ末端システイン残基が保存され
、蛍光ＢｏＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識されている、突然変異体Ｃ１５０ ＨＢＶカプシド
タンパク質を利用する。ＨＢＶ Ｃ１５０Ｂｏタンパク質は、高蛍光性であるが、その蛍
光は、カプシド集合プロセス中に大幅に低減される。故に、アッセイは、標識カプシドＣ
１５０Ｂｏタンパク質蛍光を監視することによって、試験化合物がカプシド集合を調節す
る能力および効力を測定する。
典型的なアッセイにおいて、突然変異体ＨＢＶ Ｃ１５０タンパク質（アミノ酸１−１
５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）を、大腸菌中で発現されるＴ７ Ｒ
ＮＡ−ポリメラーゼベースの発現ベクター中にクローニングし、二量体として均一状態に
なるまで精製する。精製されたＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ色素
で標識する。
非限定的な実施形態において、集合アッセイは、９６ウェルプレート形式で行なう。集
合反応は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）および１５０ｍＭ ＮａＣｌ中で
行なう。化合物を、ＨＢＶ ＣＡタンパク質と共に１５分間プレインキュベートし、集合
反応を、ＮａＣｌの添加によって開始する。反応を室温で１時間継続させる。
カプシド集合に対する効果を決定するために、各試験化合物を、次の４つの異なる濃度
で最初にスクリーニングする：二重により、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、および０．３μ
Ｍ。主なヒット化合物は、集合アッセイにおいて１０μＭで活性を示す化合物であり、こ
れらの活性化合物の代表的群が表１に示される。特定された主なヒット化合物を、本明細
書の他の箇所に記載される追跡研究において確認する。ＨＡＰ−１およびＢＡＹ ４１−
４１０９等の、ＨＢＶ ＣＡ集合の既知の調節物質を、これらの実験における対照化合物
として使用し、文献と一致するＥＣ５０値を示した。試験化合物についてのＥＣ５０値を
、用量反応曲線の分析を介して決定する。
ＨＢＶ抗ウイルス試験
ＨＢＶ集合アッセイにおける化合物活性を、細胞アッセイにおいてそれらの活性および
毒性について試験する。第１の抗ウイルスアッセイにおいて、ドットブロット法を使用し
て、化合物が、ＨＢＶ産生肝癌細胞株中のＨＢＶ複製を阻害する能力を評価する。
簡潔に述べると、コンフルエントなＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞の単層を、種々の濃
度の試験化合物を含有する完全培地と共にインキュベートする。３日後、培養培地を、適
切に希釈された試験化合物を含有する新鮮な培地と交換する。試験化合物の最初の投与の
６日後、細胞培養上清を収集し、細胞溶解を行う。試料をＮｙｌｏｓ膜上に適用し、ＤＮ
ＡをＵＶ架橋によって膜に固定化する。プレハイブリダイゼーション後、ＨＢＶプローブ
を添加し、ハイブリダイゼーションを一晩行う。膜をＫｏｄａｋフィルムに曝露し、抗ウ
イルス活性を、ＨＢＶ ＤＮＡレベルにおける低減（ＥＣ５０）から算出する。抗ウイル
ス活性についてのＥＣ５０を、活性化合物の用量反応曲線から算出する。経時的なアッセ
イ性能を、標準陽性対照化合物ＥＴＶ、ＢＡＹ ４１−４１０９、およびＨＡＰ−１の使
用によって監視する。
化合物細胞傷害性（ＴＣ５０）を、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞株中で、製
造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されるように用いたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂｌｕ
ｅベースの細胞傷害性アッセイを使用して測定する。これらの結果を確認し、発展させる
ために、第２の抗ウイルスアッセイを、活性化合物に対して、安定なＨＢＶ細胞株Ｈｅｐ
Ｇ２．２．１５を使用して、リアルタイムＰＣＲによって抗ＨＢＶ効力、およびＣｅｌｌ
Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅによって細胞傷害性を測定して行う。このアッセイにおいて、細胞
播種の２４時間後、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞を、陽性対照として使用されるＢＡＹ
４１−４１０９およびＨＡＰ−１と共に、種々の濃度の試験化合物を含有する完全培地
と共にインキュベートする。３日後、培養培地を、適切に希釈された試験化合物を含有す
る新鮮な培地と交換する。細胞培養を、試験化合物の最初の投与の６日後に収集し、続い
てＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＨＢＶ
ＤＮＡ抽出を行う。抽出されたＨＢＶ ＤＮＡを希釈し、リアルタイムＰＣＲによって
分析する。標準曲線を、Ｃｔ値をＨＢＶプラスミド標準の量に対してプロットすることに
よって生成する。細胞傷害性を、上述の方法と同様に、色素取り込み法（ＣｅｌｌＴｉｔ
ｅｒ Ｂｌｕｅキット、Ｐｒｏｍｅｇａ）を適用することによって決定する。
ＨＢＶプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）組み込みの防止。
本発明の化合物の抗ウイルス活性を、それらが、ＨＢＶ複製の２つの異なる細胞培養モ
デルにおいて細胞外および細胞内両方のＨＢＶ ＤＮＡ産生を抑制する能力に基づいて評
価する。これらの効果が細胞内カプシド集合の妨害に起因するものかどうかを評価するた
めに、細胞内ウイルスカプシド、ならびにカプシド形成されたプレゲノムＲＮＡおよびＤ
ＮＡの定量化を可能にする粒子ゲルアッセイを行う。アッセイは、ウイルスカプシドの遊
離カプシド／コアサブユニットからの、ならびにウイルスｐｇ−ＲＮＡおよびＤＮＡのア
ガロースゲル分離に依存する。
治療方法
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要
とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法を含む。
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを
必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減する方法を含む。
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要
とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法を更に含む。
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを
必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的影響を低減する方法を更に含む。
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要
とする個体においてＨＢＶ感染を低減する、緩徐化する、または阻害する方法を更に含む
。
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを
必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導する方法も含む。
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要
とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法
を更に含む。
本発明はまた、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを
必要とする個体においてＨＢＶ感染を根絶する方法を含む。
本発明は、個体に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、それを必要
とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法を更に含み、その個体は、ＨＢＶ
潜伏感染に罹患している。
一実施形態において、本明細書に記載される方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似
体、侵入阻害剤、融合阻害剤、およびこれらのまたは他の抗ウイルス機構の任意の組み合
わせからなる群から選択される少なくとも１つの治療剤を投与することを更に含む。別の
実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の治療剤は、共製剤化さ
れる。なおも別の実施形態において、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の治療
剤は、共投与される。
一実施形態において、個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬物（例えば、ＨＢＶポリメラ
ーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載
のカプシド集合調節物質、特有のもしくは未知の機構の抗ウイルス化合物等、またはそれ
らの組み合わせ）に不応性である。別の実施形態において、本発明の方法は、他の治療ク
ラスのＨＢＶ薬物が個体におけるウイルス負荷を低減する程度と比較して、ＨＢＶ感染を
患う個体におけるウイルス負荷をより大きい程度に低減する。
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染を患う個体におけるウイルス負荷を
低減し、このようにしてより低い用量または併用療法の様々なレジメンが使用されること
を可能にする。
一実施形態において、本発明の方法は、他のクラスのＨＢＶ薬物と比較して、ウイルス
突然変異および／またはウイルス耐性のより低い発生率を引き起こし、このようにして長
期療法を可能にし、治療レジメンの変更に対する必要性を最小化する。
一実施形態において、本発明の方法は、セロコンバージョン率を、現在の治療レジメン
のそれを超えて増加させる。
一実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする個体において正常な健康状態
を増加させるおよび／もしくは正常化するおよび／もしくは復元する、正常な健康状態の
完全な回復を引き出す、余命を復元する、ならびに／またはウイルス感染を解消する。
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、そ
れによって長期および／もしくは生涯治療に対する必要性を未然に防ぐか、または治療の
持続期間を短縮する、ならびに／あるいは他の抗ウイルス剤の投薬量における低減を可能
にする。
したがって、一実施形態において、個体に、治療上有効量の式Ｉの化合物、またはその
薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染
を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に
許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩａの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式Ｉ
Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とす
る個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩｃの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶの化合物、またはその薬学的に
許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶａの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶｂの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＩＶｃの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式Ｖの化合物、またはその薬学的に許
容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する
方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩの化合物、またはその薬学的に
許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療す
る方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩａの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩｂの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の式ＶＩＩの化合物、またはその薬学的
に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療
する方法が本明細書に提供される。
したがって、一実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物３１８を投与するこ
とを含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供さ
れる。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８９０を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２６を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８９１を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９０３を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９１７を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２４を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２２を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ２を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１２９を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１３２を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１４２を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物２７８を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物３０５を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物３１８を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物４０４を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物５０７を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物５３１を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物５９７Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物６３４を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物６９４を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物７５４を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物７５８を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物７６８を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８０３を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２０を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９１９を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２４＿Ｄ１を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２４＿Ｄ２を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２５＿Ｄ１を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２５＿Ｄ２を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８２６を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８４３を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８５１を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１５７を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８６７＿Ｄ１を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８６７＿Ｄ２を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物８７５を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１６１を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９０１を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９０３を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９１６を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６０Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６０Ｄ２を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５３を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２２を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２４を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９２７を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９３１を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９３５を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９４２を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９４６Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９４６Ｄ２を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５５Ｄ２を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５２を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９５８を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６４Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９６４Ｄ２を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９７６Ｄ１を投与することを含
む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物９８８を投与することを含む、
それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１００８を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０２１を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０２２を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０３５を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０７８Ｄ１を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０８６を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１０９１を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１０５を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１１４を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１２６を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３４ＣＴ１を投与すること
を含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供され
る。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３４ＣＴ２を投与すること
を含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供され
る。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１４９を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１２８１Ｄ１を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１２８１Ｄ２を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１１６を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３０を投与することを含む
、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、個体に、治療上有効量の化合物１１３５Ｄ１を投与することを
含む、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する方法が本明細書に提供される
。
併用療法
本発明の化合物は、ＨＢＶ感染を治療するのに有用な１つ以上の追加の化合物と組み合
わせて有用であることが意図される。これらの追加の化合物は、本発明の化合物、または
ＨＢＶ感染の症状もしくは影響を治療、予防、もしくは低減することが知られる化合物を
含んでもよい。かかる化合物には、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイ
ルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、ならびにＨ
ＢＶ生活環に影響を及ぼすおよび／またはＨＢＶ感染の事象に影響を及ぼす特有のまたは
未知の機構を有する他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
非限定的な例において、本発明の化合物は、次のものからなる群から選択される１つ以
上の薬物（またはそれらの塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）と組み合わせて使用さ
れてもよい：
ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、およびＥｐｉ
ｖｉｒ−ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデホビル
ピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ−ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビ
ルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦまたはＰＭＰＡ）を含むが、これら
に限定されない、ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ阻
害剤、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ−λ
）、およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含むが、これらに限定されない、イ
ンターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、ＢＡＹ ４１−４１０９等
であるが、これらに限定されない、文献に記載のカプシド集合調節物質、ＡＴ−６１（（
Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プ
ロプ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−Ｎ−（１−ブロモ
−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−
１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、および同様の類似体等であるが、こ
れらに限定されない、特有のまたは未知の機構の化合物。
別の実施形態において、インターフェロンアルファ２ａもしくは２ｂまたはペグ化イン
ターフェロン、アルファ２ａ、アルファ２ｂ、ラムダ等の修飾インターフェロン等のイン
ターフェロンクラスに属する生物学的薬剤；またはＴＬＲ−７アゴニストもしくはＴＬＲ
−９アゴニスト等のＴＬＲ調節物質を含む、免疫調節物質または免疫刺激物質療法、ある
いはウイルス侵入もしくは成熟を遮断する、またはヌクレオシドもしくはヌクレオチド等
のＨＢＶポリメラーゼを標的とする、抗ウイルス剤、または非ヌクレオシ（チ）ドポリメ
ラーゼ阻害剤、およびＨＢＶ複製または持続に必要とされる他の必須のウイルスタンパク
質（複数可）または宿主タンパク質の機能を妨害する薬剤を含む、特有のまたは未知の機
構の薬剤から選択される、追加の治療剤。
併用療法のある実施形態において、逆転写酵素阻害剤および／またはＤＮＡおよび／ま
たはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタ
ブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、
アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシ
クロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エフ
ァビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリン。
併用療法の別の実施形態において、ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−
ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ
８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−
ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］
アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。
相乗的効果は、例えば、好適な方法、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏ
ｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．
６：４２９−４５３）、ｔｈｅ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖ
ｉｔｙ（Ｌｏｅｗｅ＆Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６）、および中央値効果（ｍｅｄｉａｎ−
ｅｆｆｅｃｔ）方程式（Ｃｈｏｕ＆Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ
Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）等を使用して、算出されてもよい。上に参照される各方
程式を実験データに適用して、薬物併用の効果を評価することを補助するための対応する
グラフを生成してもよい。上に参照される方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ
、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、および併用指数曲線である。
投与／投薬量／製剤
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼす。治療製剤は、患者に、ＨＢ
Ｖ感染の発症の前または後のいずれに投与されてもよい。更に、複数の分割投薬量、なら
びに時間差を設けた投薬量が、毎日または順次に投与されてもよく、あるいは用量は、継
続的に注入されてもよく、またはボーラス注射であってもよい。更に、治療製剤の投薬量
は、治療的または予防的状況の緊急性によって示されるように、比例的に増加または減少
されてもよい。
本発明の組成物の、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトへの投与は、既知
の手順を使用して、患者においてＨＢＶ感染を治療するのに有効な投薬量および期間で行
われてもよい。治療効果を達成するのに必要な治療的化合物の有効量は、患者における疾
患または障害の状態；患者の年齢、性別、および体重；ならびに患者におけるＨＢＶ感染
を治療する治療的化合物の能力等の要因に従って変動し得る。投薬量レジメンを調整して
、最適な治療反応を提供してもよい。例えば、複数の分割用量が毎日投与されてもよく、
あるいは用量は、治療的状況の緊急性によって示されるように、比例的に低減されてもよ
い。本発明の治療的化合物についての有効用量範囲の非限定的な例は、１日当たり約１〜
５，０００ｍｇ／体重ｋｇである。当業者であれば、関連性のある要因を研究し、過度の
実験を用いることなく治療的化合物の有効量に関して決定を下すことが可能であろう。
本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に有害であることな
く、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療反応を達成するために有効
である活性成分の量を得るために、変化させられてもよい。
特に、選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、投与時間、化合物
の排泄率、治療の持続期間、その化合物と併用される他の薬物、化合物、または物質、治
療されている患者の年齢、性別、体重、病態、全身の健康状態、および以前の病歴、なら
びに医療分野で周知の同様の要因を含む、多様な要因に依存するであろう。
当該技術分野で通常の知識を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要とされる
有効量の薬学的組成物を容易に決定および処方し得る。例えば、内科医または獣医は、薬
学的組成物に用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要
とされるものよりも低いレベルで開始し、そしてその投薬量を、所望の効果が達成される
まで徐々に増加させることが可能であり得る。
特定の実施形態において、投与の容易性および投薬量の均一性のために、化合物を単位
剤形で製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、患者
を治療するために、単位の投薬（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として適した物理的
に個別的な単位を指し、ここで各単位は、必要とされる薬剤ビヒクルに関連して所望の治
療効果を生み出すように算出された、既定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形
は、（ａ）治療的化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（
ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためにかかる治療的化合物を調合する／製剤化する
技術分野の本質的な限界によって決定付けられ、またそれに直接依存する。
一実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または
担体を使用して製剤化される。一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、治療上有
効量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、および液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物、および植物
油を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチン
等のコーティングの使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒径の維持によって、
および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤お
よび抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チ
メロサール等によって達成され得る。多くの場合において、組成物中に、等張性薬剤、例
えば、糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトール等のポリアルコー
ルを含むことが望ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅
延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組み込むことに
よってもたらされ得る。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、ＤＭＳＯのみ
ではない。
一実施形態において、本発明の組成物は、患者に、１日当たり１〜５回以上の範囲の投
薬量で投与される。別の実施形態において、本発明の組成物は、患者に、毎日、２日毎、
３日毎に１回から、週１回、および２週間毎に１回を含むが、これらに限定されない投薬
量の範囲で投与される。本発明の組成物の種々の組み合わせの投与の頻度が、年齢、治療
対象の疾患または障害、性別、全体的な健康状態、および他の要因を含むが、これらに限
定されない多くの要因に応じて、個体から個体で変動するであろうことは、当業者に容易
に明らかとなろう。故に、本発明は、いずれの特定の投薬量計画にも限定されるように解
釈されるべきでなく、任意の患者に投与されるべき正確な投薬量および組成物は、担当身
体によって、患者に関する全ての他の要因を考慮に入れて決定されるであろう。
投与のための本発明の化合物は、約１μｇ〜約１０，０００ｍｇ、約２０μｇ〜約９，
５００ｍｇ、約４０μｇ〜約９，０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８，５００ｍｇ、約１５０
μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７，０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜約６，０
００ｍｇ、約５００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４，０００ｍｇ、約１ｍ
ｇ〜約３，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇ
、約２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９０
０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００
ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、およびそれらの間のありとあらゆる全増分または部分
的増分の範囲にあってもよい。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇで
ある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物中に使用される本発明の
化合物の用量は、約１０，０００ｍｇ未満、または約８，０００ｍｇ未満、または約６，
０００ｍｇ未満、または約５，０００ｍｇ未満、または約３，０００ｍｇ未満、または約
２，０００ｍｇ未満、または約１，０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約
２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、幾つかの実施形態において、本
明細書に記載される第２の化合物（すなわち、パーキンソン病を治療するために使用され
る薬物）の用量は、約１，０００ｍｇ未満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍ
ｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、
または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４
０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、ま
たは約１５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満
、または約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満、およびそれらの間のありとあらゆる全
増分または部分的増分である。
一実施形態において、本発明は、単独でまたは第２の医薬品と組み合わせた治療上有効
量の本発明の化合物と、患者においてＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療、予防、または
低減するために化合物を使用するための指示書とを保有する容器を含む、パッケージ化さ
れた薬学的組成物を対象とする。
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、鼻腔、静脈内、皮下、経腸、または
当該技術分野で既知の任意の他の好適な投与様式に好適な、薬学的に許容される有機また
は無機担体材料との混和物中に用いられてもよい。薬学的調製物は、滅菌され、また所望
される場合、補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝液
に影響を及ぼすための塩、着色剤、着香剤、および／または芳香等と混合され得る。それ
らはまた、所望されれば、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤と組み合わされ得る。
本発明の組成物のいずれの投与経路にも、経口、鼻腔、直腸、膣内、非経口、頬側、舌
下、または局所が含まれる。本発明において使用するための化合物は、経口または非経口
、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬側、（経）尿道、膣（例えば、
経膣および膣周囲に（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ））、鼻腔（内）および（経）直腸）
、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気
管支内、吸入、および局所投与等の、任意の好適な経路による投与のために製剤化され得
る。
好適な組成物および剤形には、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ゲルカプ
セル、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、
粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、膏薬、ローション、ディスク
、座剤、鼻腔または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロ
ゾル化した製剤、膀胱内投与のための組成物および製剤等が含まれる。本発明において有
用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定さ
れないことが理解されるべきである。
経口投与
経口適用のために、特に好適なのは、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、座剤、またはカ
プセル、カプレット、およびゲルカプセルである。経口使用のために意図される組成物は
、当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製され得、かかる組成物は、錠剤の製造に
好適である不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含
有し得る。かかる賦形剤には、例えば、乳糖等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン等
の造粒剤および崩壊剤；デンプン等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム等の滑
沢剤が含まれる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、またはそれらは、洗練性のた
め、もしくは活性成分の放出を遅延させるために、既知の技法によってコーティングされ
てもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されている硬質
ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
経口投与に関して、本発明の化合物は、従来の手段によって、結合剤（例えば、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）；充填剤（例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、微晶質セルロース、またはリ
ン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ
）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウ
リル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤と共に調製される、錠剤またはカプ
セルの形態であり得る。所望される場合、錠剤は、好適な方法、ならびにＣｏｌｏｒｃｏ
ｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．から入手可能なＯＰＡＤＲＹ（商標）コーティングシ
ステム（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（商標）ＯＹ Ｔｙｐｅ、ＯＹＣ Ｔｙｐｅ、Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｅｎｔｅｒｉｃ ＯＹ−Ｐ Ｔｙｐｅ、Ａｑｕｅｏｕｓ Ｅｎｔｅｒｉｃ ＯＹ−
Ａ Ｔｙｐｅ、ＯＹ−ＰＭ Ｔｙｐｅ、およびＯＰＡＤＲＹ（商標）Ｗｈｉｔｅ，３２Ｋ
１８４００）等のコーティング物質を使用して、コーティングされてもよい。経口投与の
ための液体調製は、溶液、シロップ、または懸濁液の形態であり得る。液体調製物は、従
来手段によって、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または
食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば
、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）等の薬学的に許容され
る添加剤と共に調製されてもよい。
活性成分の出発粉末または他の微粒子材料を修正するための造粒技法は、薬学技術分野
で周知である。粉末は、典型的に、結合材料と混合されて、「造粒」と称される、より大
きい永続的に自由流動性の凝集体または顆粒となる。例えば、溶媒使用の「湿式」造粒プ
ロセスは、概して、粉末が結合材料と組み合わされ、そして湿式造粒物の形成をもたらす
条件下で水または有機溶媒により湿らされ、そこから溶媒が次いで蒸発させられるという
点を特徴とする。
溶融造粒は、概して、本質的に添加水または他の液体溶媒の不在下で、粉末化または他
の材料の造粒を促進するために、室温で固体または半固体である（すなわち、比較的低い
軟化点または融点範囲を有する）材料を使用することにある。低融点固体は、融点範囲の
温度まで加熱されると、液体化して、結合剤または造粒媒体として作用する。液体化固体
は、それが接触させられる粉末化材料の表面上にわたってそれ自体で広がり、冷却すると
、最初の材料が一緒に結合した固体造粒物を形成する。結果として生じる溶融造粒は次い
で、経口剤形を調製するために錠剤プレス機に提供されるか、またはカプセル封入され得
る。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することによって、活性（すなわち、薬
物）の溶解速度および生体利用能を改善する。
米国特許第５，１６９，６４５号は、改善された流動特性を有する、直接圧縮性のワッ
クス含有顆粒を開示する。顆粒は、ワックスが溶融状態である特定の流動性向上添加剤と
混和され、続いて混和物の冷却および造粒が行われると得られる。ある特定の実施形態に
おいて、ワックス自体のみが、ワックス（複数可）および添加剤（複数可）の溶融混合物
中で溶融し、また他の場合には、ワックス（複数可）および添加剤（複数可）の両方が溶
融する。
本発明はまた、本発明の１つ以上の化合物の遅延放出を提供する層と、パーキンソン病
の治療のための薬の即時放出を提供する更なる層とを含む、多層錠剤を含む。ワックス／
ｐＨ感受性重合体混合を使用して、活性成分が封入されて、その遅延放出を確実にする、
胃で不溶性の組成物を得てもよい。
非経口投与
非経口投与に関して、本発明の化合物は、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋肉内
、もしくは皮下注射もしくは注入のために、またはボーラス投薬および／もしくは連続注
入における投与のために製剤化され得る。任意に懸濁化剤、安定剤、および／または分散
化剤等の他の調合剤を含有する、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマ
ルションが使用されてもよい。
追加の投与形態
本発明の追加の剤形には、米国特許第６，３４０，４７５号、第６，４８８，９６２号
、第６，４５１，８０８号、第５，９７２，３８９号、第５，５８２，８３７号、および
第５，００７，７９０号に記載される剤形が含まれる。本発明の追加の剤形にはまた、米
国特許出願第２００３０１４７９５２号、第２００３０１０４０６２号、第２００３０１
０４０５３号、第２００３００４４４６６号、第２００３００３９６８８号、および第２
００２００５１８２０号に記載される剤形も含まれる。本発明の追加の剤形にはまた、Ｐ
ＣＴ出願第ＷＯ ０３／３５０４１号、第ＷＯ ０３／３５０４０号、第ＷＯ ０３／３
５０２９号、第ＷＯ ０３／３５１７７号、第ＷＯ ０３／３５０３９号、第ＷＯ ０２
／９６４０４号、第ＷＯ ０２／３２４１６号、第ＷＯ ０１／９７７８３号、第ＷＯ
０１／５６５４４号、第ＷＯ ０１／３２２１７号、第ＷＯ ９８／５５１０７号、第Ｗ
Ｏ ９８／１１８７９号、第ＷＯ ９７／４７２８５号、第ＷＯ ９３／１８７５５号、
および第ＷＯ ９０／１１７５７号に記載される剤形も含まれる。
制御放出製剤および薬物送達系
一実施形態において、本発明の製剤は、短期的、即効性オフセット、ならびに制御性、
例えば、持続放出、遅延放出、およびパルス放出製剤であり得るが、これらに限定されな
い。
持続放出という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたる薬物の徐放を提供
する、また、必ずしもそうではないが、長期時間枠にわたって実質的に一定の血中薬物レ
ベルをもたらし得る、薬物製剤を指す。期間は、１ヶ月と同程度またはそれよりも長くて
もよく、ボーラス形態で投与される同量の薬剤よりも長い放出であるべきである。
持続放出に関して、化合物は、持続放出特性を化合物に提供する好適な重合体または疎
水性材料と共に製剤化され得る。したがって、本発明の方法に使用するための化合物は、
微粒子の形態で、例えば、注射によって、またはウエハもしくはディスクの形態で、埋め
込みによって投与され得る。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、患者に、単独でまたは別の医薬品と
組み合わせて、持続放出製剤を使用して投与される。
遅延放出という用語は、本明細書においてその従来の意味で使用され、薬物投与に続く
幾らかの遅延の後に薬物の最初の放出を提供する、薬物製剤を指し、また、そのマットは
、必ずしもそうではないが、約１０分間から最大約１２時間の遅延を含む。
パルス放出という用語は、本明細書においてその従来の意味で使用され、薬物投与後に
パルス駆動血漿中薬物プロフィールをもたらすような方式で薬物の放出を提供する、薬物
製剤を指す。
即時放出という用語は、その従来の意味で使用され、薬物投与直後に薬物の放出を提供
する薬物製剤を指す。
本明細書で使用されるとき、短期とは、薬物投与後の薬物投与後、最大で約８時間、約
７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、
約２０分間、または約１０分間かつこれらを含む、およびそれらのありとあらゆる全増分
または部分的増分の任意の期間を指す。
本明細書で使用されるとき、即効性オフセットとは、薬物投与後、最大で約８時間、約
７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分間、
約２０分間、または約１０分間かつこれらを含む、およびそれらのありとあらゆる全増分
または部分的増分の任意の期間を指す。
投薬
本発明の化合物の治療上有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の
現在の病状、治療されている患者におけるＨＢＶ感染の進行に依存するであろう。当業者
であれば、これらのおよび他の要因に応じて適切な投薬量を決定可能であろう。
本発明の化合物の好適な用量は、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、例えば、１日当た
り約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ等の約１ｍｇ〜約５００ｍｇ等の、１日当たり約０．０１ｍｇ
〜約５，０００ｍｇの範囲にあってもよい。用量は、単回投薬量で、または複数回投薬量
で、例えば、１日当たり１〜４回以上投与され得る。複数回投薬量が使用されるとき、各
投薬量の量は、同じであっても、異なってもよい。例えば、１日当たり１ｍｇ用量は、投
薬の間に約１２時間の間隔をおきながら、２回の０．５ｍｇ用量として投与され得る。
１日当たりに投薬される化合物の量は、非限定的な例において、毎日、１日おき、２日
毎、３日毎、４日毎、または５日毎に投与され得ることが理解される。例えば、１日おき
の投与では、１日当たり５ｍｇ用量が月曜日に開始され、第１の後続の１日当たり５ｍｇ
用量が水曜日に投与され、第２の後続の１日当たり５ｍｇ用量が金曜日に投与される等で
ある。
患者の状態が実際改善する場合、医師の裁量により、本発明の阻害剤の投与は、任意に
継続して与えられる。代替的に、投与されている薬物の用量は、ある特定の時間の長さに
わたって一時的に低減されるか、または一時的に保留される（すなわち、「休薬日」）。
休薬日の長さは任意に、例にすぎないが、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７
日間、１０日間、１２日間、１５日間、２０日間、２８日間、３５日間、５０日間、７０
日間、１００日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２５０日間、２
８０日間、３００日間、３２０日間、３５０日間、または３６５日間を含む、２日間〜１
年間の間で変動する。休薬日中の用量低減は、例にすぎないが、１０％、１５％、２０％
、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％
、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％〜１００％
を含む。
一旦、患者の病態の改善が生じると、必要な場合には維持用量が投与される。その後、
投与の投薬量もしくは頻度または双方は、ウイルス負荷の関数として、改善された疾患が
保持されるレベルまで低減される。一実施形態において、症状および／または感染のいず
れの再発時には、患者は、長期ベースで断続的治療を必要とする。
本発明の方法において使用するための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤
形」という用語は、治療を受けている患者のための単位の投薬として好適な物理的に個別
の単位を指し、各単位は、任意に好適な薬学的担体に関連して、所望の治療効果を生み出
すように算出された、既定量の活性物質を含有する。単位剤形は、単回１日用量または複
数回１日用量（例えば、１日当たり約１〜４回以上）であり得る。複数回１日投薬量が使
用されるとき、単位剤形は、各用量につき同じであっても、異なってもよい。
ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％におい
て治療上有効な用量）の決定を含むが、これらに限定されない、かかる治療レジメンの毒
性および治療有効性は、任意に、細胞培養物または実験動物において決定される。毒性と
治療効果と間の用量比は、治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率とし
て表される。高い治療指数を示すカプシド集合阻害剤が好ましい。細胞培養アッセイおよ
び動物研究から入手されるデータが、ヒトにおいて使用するための投薬量の範囲を公式化
する際に任意に使用される。かかるカプシド集合阻害剤の投薬量は、好ましくは、最小の
毒性と共にＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にある。投薬量は任意に、用いられる剤形
および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
当業者であれば、ほんの日常的な実験を使用して、本明細書に記載される具体的な手順
、実施形態、特許請求の範囲、および実施例に対する多数の均等物を認識するか、または
確認可能であろう。かかる均等物は、本発明の範囲内にあり、本明細書に添付される特許
請求の範囲によって網羅されるように見なされた。当該技術分野で認識される代替物によ
り、ほんの日常的な実験を使用した、例えば、反応時間、反応サイズ／容量、および溶媒
等の実験用試薬、触媒、圧力、大気条件、例えば、窒素大気、ならびに還元／酸化剤を含
むが、これらに限定されない反応条件における修正が、本出願の範囲内にあることが理解
されるべきである。
値および範囲が本明細書に提供されるいずれの場合にも、これらの値および範囲によっ
て包含される全ての値および範囲が本発明の範囲内に包含されるように意図されることを
理解されたい。更に、これらの範囲内に該当する全ての値、ならびに値の範囲の上限また
は下限もまた、本出願によって企図される。
次の実施例は、本発明の態様を更に例示する。しかしながら、それらは、本明細書に記
載される本発明の教示または開示の限定では決してない。
本発明は、これから次の実施例を参照して記載される。これらの実施例は、例示の目的
のために提供されるにすぎず、本発明は、これらの実施例に限定されないが、むしろ、本
明細書に提供される教示の結果として明白である全ての変形を包含する。
物質：
別途注記のない限り、全ての出発物質および樹脂は、商業的な供給業者から入手し、精
製することなく使用した。
ライブラリ一般設計
領域Ａ（アミンおよびアミノアルコール）：
領域Ｂ（コア変形例）：
領域Ｃ（アニリン、アミン、およびアリールカルボン酸）：
第一部 中間体合成（領域Ａ、Ｂ、およびＣ）
１ 領域Ａ中間体の調製
１．１ Ａ４６／４７／４８の調製
１．１．１ 調製２のための合成手順
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ＿ジメチル
ヒドロキシルアミン（１．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．９ｇ、２
６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。
形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、所望の生成物（３ｇ、５１％）を得た。
１．１．２ 化合物３の調製
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ
３ＭｇＢｒ（０．８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を室温
まで昇温させた。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、そ
れをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、７２％）
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：４．０４（ｂｒ、２
Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８２
（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
１．２．３ Ａ４６の調製
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３（３５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオ
キサン中ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌した。形成
された混合物を濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（２６０ｍ
ｇ、１００％）。
Ａ４７／４８を、Ａ４６と同様の手順に従って調製した。
１．２ Ａ７３〜８０の調製
２．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ中のＲＭｇＢｒ（０．５Ｍ、２０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物
１（２．０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０〜４℃で添加した。形成された混合物を
室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
２．２ 化合物３の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物２（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（１０ｍｍｏｌ）
の溶液を滴加し、室温で４時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合
わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基
を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。
２．３ Ａ７３〜８０の調製
ＭｅＯＨ中の化合物２または３の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し
、形成された混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮
して、所望の生成物を得た。
１．３ Ａ８１／８２の調製
１．３．１ 化合物２の調製
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の化合物１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ３ＳＯ
Ｉ（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（０．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。
組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した
。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。（０．４
６ｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．３４（ｍ、４Ｈ
）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５５（
ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
１．３．２ 化合物３の調製
Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ、０．２Ｍ）中の化合物２（３．０ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）の
混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａＯＨ溶液でｐＨ８に中和した。形成された混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、所望の生成物（１．５ｇ
、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．３２
（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、
２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、
４Ｈ）。
１．３．３ Ａ８１の調製
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ
）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。
触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（２００ｍｇ、６８％）を得た。
１．３．４ 化合物４の調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡ１２（１００ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（
１１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２００ｍｇ、０．９１５ｍｍｏ
ｌ）を室温で添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２
０ｍＬ）で希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生
成物を得、それを次のステップに使用した（１８０ｍｇ、６８％）。
１．３．５ 化合物５の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物４
（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分
間攪拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（７３６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し
た。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃
縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成
物（２００ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐ
ｐｍ：３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、３．２４
（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、
１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）。
１．３．６ Ａ８２の調製
化合物５（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ
）で処理し、室温で２０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩（１５０ｍ
ｇ、９９％）を得た。
１．４ Ａ６７〜７２の調製
１．４．１ 化合物２の調製
ＬＤＡ（４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に−３０℃で緩徐に添加した
。溶液を−７５℃まで冷やし、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（１．００ｇ、３
．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を−３０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ
（１０ｍＬ）中のＲＸ（５ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を室温で一晩
攪拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、水性層を、酢酸エチル（２０ｍＬ ３
）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲル上のカラ
ムによって精製して、生成物を得た。
１．４．２ 化合物３の調製
化合物２（４．８７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
１．４．３ Ａ６７／６８／６９の調製
ＬｉＡｌＨ４（３６７．８０ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に
０℃で懸濁させた。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３（４．９６ｍｍｏｌ）を緩徐に
添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（０．３７ｍＬ）および１
０％ＮａＯＨ（０．３７ｍＬ）で反応停止処理し、次いで水（１．１１ｍＬ）を添加した
。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、生成物を得た。
１．４．４ 化合物４の調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＥＡ（６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５ｍｍｏｌ）の混合
物に、Ａ１４／１５／１６（４．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を
１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真
空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を
得た。
１．４．５ 化合物５の調製
ＮａＨ（１３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を緩徐に添加した。反
応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いでＭｅＩ（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を滴加し
た。結果として生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、濃縮した
。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物を得た。
１．４．６ Ａ７０／７１／７２の調製
化合物５（３．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混合
物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
１．５ Ａ８４〜８９の調製
１．５．１ 化合物２の調製
アセトン（８０ｍＬ）中の化合物１（２．０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３
（３．０６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＸ（２．３０ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ
）を室温で緩徐に添加した。反応混合物を還流状態で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し
、濃縮した。残基を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ２）で抽出した
。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
１．５．２ 化合物３の調製
化合物２（１３．３６ｍｍｏｌ）を２０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に溶解させた。反応混
合物を還流状態で２日間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｂｏｃ２Ｏ（５．８３ｇ、２６．７３ｍｍｏｌ
）およびＮａ２ＣＯ３（４．２５ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室
温で一晩攪拌した。粗生成物をカラムによって精製して、生成物を得た。
１．５．３ 化合物４の調製
エタノール（５０ｍＬ）中の化合物３（１１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＢＨ４（０
．７１２ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で０．５
時間攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５
０ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
１．５．４ Ａ８４／８５／８６の調製
化合物４（４．３６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
１．５．５ 化合物５の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物４（１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２０ｍｍｏ
ｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で緩徐に攪拌し、次いでＭｅＩ（２０ｍ
ｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で
洗浄し、濃縮した。クロマトグラフによる精製により、生成物を得た。
１．５．４ Ａ８７／８８／８９の調製
化合物５（５．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍＬ）中に溶解させた。混合
物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
１．６ Ａ１０３／１０４の調製
１．６．１ 化合物２の調製
化合物１（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．９ｍ
ｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ４（１４．４ｍｍｏｌ）を少量ず
つ添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を緩徐に添加し、室温で３０分間攪拌した。
混合物をＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で濃縮した。残基を、カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望
の生成物を得た。
１．６．２ Ａ１０４の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ
）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で一晩攪拌し
た。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（２３０ｍｇ、８８％）を得た。
Ａ１０３を、Ａ１０４と同じ手順に従って調製した。
１．７ Ａ９０／９１／９２の調製
１．７．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酢酸エチル（２．１１ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、リチウム
ジイソプロピルアミド溶液（１３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２６ｍｍｏｌ）に−７８℃で
添加した。同じ温度で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（３．８ｇ
、２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−４０℃で１５時間攪拌した。反応溶液を飽
和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（２５０ｍＬ ２）で抽出し
た。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。溶出液として
石油エーテル／酢酸エチル（２：１）を使用した、残基のカラムクロマトグラフィーによ
り、白色の固体として化合物２を得た。（４．２ｇ、収率：８０％）。
１．７．２ 化合物３の調製
化合物２（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＬ
ｉＡｌＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水
（０．４ｇ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を３０
分間攪拌し、水（１．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、所望の化合物３（２．１ｇ、収率：９０％）を
得た。
１．７．３ Ａ９０の調製
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ
）２／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。
触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ９０（１９０ｍｇ、６８％）を得た。
１．７．４ 化合物４の調製
Ａ９０（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＢ
ｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、ＥＡで溶解させ、１Ｎ ＨＣｌお
よびＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で濃縮して、所望の化合物２（２．３ｇ、収率：１０
０％）を得た。
１．７．５ 化合物５の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物４（４
９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した
。次いで、ＣＨ３Ｉ（８５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩
攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物
を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し
て、所望の生成物（４３７ｍｇ、８０％）を得た。
１．７．６ Ａ９２の調製
化合物５（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＣ
Ｆ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、
所望のＡ９２（１．６ｇ、９１％）を得た。
１．７．７ 化合物２の調製：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物６（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．
０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。形成された混合物を１２時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）によって反応停止処
理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、
それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所
望の生成物（２．０ｇ、８０％）を得た。
１．７．８ 化合物８の調製
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の化合物７（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ
）２／Ｃ（２５０ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（５１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。形成
された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の
生成物４（５７５ｍｇ、８１％）を得た。
１．７．９ 化合物９の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物８（７
２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌した
。次いで、ＣＨ３Ｉ（８５２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一晩
攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成物
を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し
て、所望の生成物９（５２０ｍｇ、６９％）を得た。
１．７．１０ Ａ９１の調製
化合物９（３７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＣＦ
３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して、所望
の化合物Ａ９１（２７３ｍｇ、１００％）を得た。
１．８ Ａ９３／９４の調製
１．８．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（４．５ｇ
、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形
成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、化合物１（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を上
の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成
された混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得
、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、所
望の生成物２（３．３６ｇ、７１％）を得た。
１．８．２ 化合物３の調製
化合物２（２．５９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＬ
ｉＡｌＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水
（０．４ｇ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を３０
分間攪拌し、水（１．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、所望の化合物５（２．０７ｇ、収率：９０％）
を得た。
１．８．３ Ａ９３の調製
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（１．０ｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を
濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ９３（１．２８ｇ、９０％）を得た。
１．８．４ 化合物４の調製
Ａ９３（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＢ
ｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基をＥＡで溶解させ
、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で
濃縮して、所望の化合物４（２．４３ｇ、収率：１００％）を得た。
１．８．５ 化合物５の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物４（２
．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌し
た。次いで、ＣＨ３Ｉ（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一
晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成
物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製
して、所望の生成物（２．０５ｇ、８０％）を得た。
１．８．６ Ａ９４の調製
化合物５（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空下で
濃縮して、所望のＡ９４（１．５７ｇ、１００％）を得た。
１．９ Ａ９５／９６の調製
１．９．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１（１０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｂｚ
Ｃｌ（１７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形成された混合物を１０分間攪
拌した。次いで、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加し
た。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物をＥ
ｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムク
ロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物２（１
４．７ｍｇ、５８％）を得た。
１．９．２ 化合物３の調製
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中のＺｎ（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物２（
４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。混合物を一晩攪拌した。反応を濾過
し、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５
：１）によって精製して、所望の生成物３（２．９ｇ、６２％）を得た。
１．９．３ 化合物４の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（４．５ｇ
、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。形
成された混合物を１０分間攪拌した。次いで、化合物３（４．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を
上の混合物に添加した。混合物を一晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形
成された混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を
得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、
所望の生成物４（３．９４ｇ、６２％）を得た。
１．９．４ 化合物５の調製
化合物４（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、次いでＬ
ｉＡｌＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水
（０．４ｇ）を添加し、次いでＮａＯＨ（０．４ｍＬ、１０％）を添加し、混合物を３０
分間攪拌し、水（１．２ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮して、所望の化合物５（２．４７ｇ、収率：９０％）
を得た。
１．９．５ Ａ９５の調製
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５（２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（１．０ｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を
濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ａ３３（１．２８ｇ、９０％）を得た。
１．９．６ 化合物６の調製
ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物５（２．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（１．０ｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化した。触媒を
濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．２８ｇ、９０％）を得た。
１．９．７ 化合物７の調製
化合物６（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで
Ｂｏｃ２Ｏ（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮し、ＥＡで溶解させ、１Ｎ
ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、
所望の化合物７（２．４３ｇ、収率：１００％）を得た。
１．９．８ 化合物８の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物７（２
．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。形成された混合物を１０分間攪拌し
た。次いで、ＣＨ３Ｉ（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を上の混合物に添加した。混合物を一
晩攪拌した。反応物を水によって反応停止処理し、形成された混合物を濃縮して、粗生成
物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製
して、所望の生成物（２．０５ｇ、８０％）を得た。
１．９．９ Ａ９６の調製
化合物８（２．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮して
、所望の化合物Ｈ（１．５７ｇ、１００％）を得た。
１．１０ Ａ５３／５８の調製
ＴＨＦ中の化合物１（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２の混合物を、７０℃
まで封管中で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン中に再溶解させ
、真空下で濃縮して、所望の生成物Ａ５３（１．８ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：３．７９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４２
−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、２Ｈ）。
Ａ５８を、Ａ５３と同じ手順に従って調製した。
１．１１ Ａ９８の調製
１．１１．１ 化合物３の調製
ＴＨＦ中の化合物２（１０ｍＬ、１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）
中の化合物１（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。形成された混合物を
室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭ
Ｓ：２８６．３［Ｍ＋１］。
１．１１．２ Ａ９８の調製
ＭｅＯＨ中の化合物３（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（
１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物をＨ２バルーン下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過
し、濾液を濃縮して、所望の生成物（６８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：７．２４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、６．９５−７
．００（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０１（ｍ、２Ｈ
）、１．９９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
１．１２ Ａ９７／９９／１０１の調製
１．１２．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ中の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に
、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍＬ、１０ｍｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を−７８℃で、Ｎ２下で添加した
。１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）の
溶液を−７８℃で滴加した。形成された混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４
Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有
機層を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所
望の生成物（０．９ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ：２８６．３［Ｍ＋１］。
１．１２．２ Ａ９７の調製
ＭｅＯＨ中の化合物２（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（
１００ｍｇ）を添加し、形成された混合物をＨ２バルーン下で一晩攪拌した。Ｐｄを濾過
し、濾液を濃縮して、所望の生成物（０．５ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：１９６．２
［Ｍ＋１］。
Ａ９９／１０１を、Ａ９７と同じ手順に従って調製した。
１．１３ Ａ１００／１０２の調製
１．１２．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジフルオロベンゼン（３．８６ｇ、２０
ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＭｇ（０．４８ｇ、
２０ｍｍｏｌ）を室温で、Ｎ２下で添加した。１時間攪拌した後、Ｍｇが消失し、ＴＨＦ
（２０ｍＬ）中の化合物１（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。形成さ
れた混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、
混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、
それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．８ｇ、９３％）
を得た。ＬＣＭＳ：３０４．１［Ｍ＋１］。
１．１２．２ Ａ１００の調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２（２．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（
ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、形成された混合物をＨ２バルーン下で一晩攪拌した
。Ｐｄを濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．６ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ
：２１４．１［Ｍ＋１］。

Ａ１０２を、Ａ１００と同じ手順に従って調製した。
１．１４ Ａ１１４の調製
１．１４．１ 化合物２の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（６．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）および化合物２（１
０．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｎ、１２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ＭｅｏＨで洗浄し
、真空下で乾燥させ、それを次のステップで使用した（１４ｇ、粗）。ＬＣＭＳ：２３０
．２［Ｍ＋１］。
１．１４．１ 化合物４の調製
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物３（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の
混合物に、ＮａＢＨ４（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した
。１Ｎ ＨＣｌを緩徐に添加して、反応物を反応停止処理した。混合物を真空下で濃縮し
、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得
、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物４（８．０ｇ、５７％）を
得た。ＬＣＭＳ：２３６．１［Ｍ＋１］。
１．１４．３ Ａ１１４の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮Ｈ
Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、２時間加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基を
水で溶解させ、ＥＡで洗浄した。水相を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩による所望の生成物
（２．８ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ
：４．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６（ｂｓ、１Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）
、１．７４−１．９０（ｍ、４Ｈ）。
１．１５ Ａ１１３の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（
２５％、２０ｍＬ）の混合物を、６０℃まで封管中で一晩加熱した。混合物を真空下で濃
縮した。残基を０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で溶解させ、ＥＡで洗浄した。水相を真空
下で濃縮して、所望の生成物Ａ４４を得、それを次のステップで直接使用した（３．０ｇ
、５９％）。
１．１６ Ａ１２１の調製
１．１６．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物
１（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０〜４℃で滴加した。形成された混合物を室温
で３時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡ
ｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、所望の生成物２を得、更に精製する
ことなく次のステップで直接使用した（０．９７ｇ、９４％）。
１．１６．２ Ａ１２１の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物２（９７０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ
（５ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して
、生成物Ａ１２１（１．３ｇ）を得、それを次のステップで直接使用した。
１．１７ Ａ１２５の調製
１．１７．１ 化合物２の調製
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の化合物１（８．２ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＮＢＳ（２１
．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、ＡＩＢＮ（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加
し、３時間加熱還流させた。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物２（８．５ｇ、５３％
）を得、次のステップで直接使用した。
１．１７．２ 化合物３の調製
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物２（４．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびフェニル
メタンアミン（３．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．１ｇ、３７．
２ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥＡ
およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（１００ｍＬ３）で抽出した。組み合
わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得
、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によ
って精製して、３（３．１ｇ、収率６８）を得た。ＬＣＭＳ：１８７［Ｍ＋１］。
１．１７．３ 化合物４の調製
化合物３（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＣＦ３Ｃ
ＯＯＨ（３．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。ｍ−ＣＰＢ
Ａ（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水性ＮａＨＣ
Ｏ３を反応混合物に添加し、相を分離し、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせ
た有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗アミノジオールを得た。ＳｉＯ
２（ＥＡ）上でのクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として４（６００ｍｇ
、５１％）を得た。ＬＣＭＳ：２２２［Ｍ＋１］。
１．１７．４ Ａ１２５の調製
ＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）中の化合物５（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（
ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。形成された混合物を、Ｈ２大気下で一晩水素化し
た。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（３４０ｍｇ、９５％）を得た。
１．１８ Ａ１２７の調製
１．１８．１ 化合物２の調製
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（７．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＢＨ４（９．８ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で０
．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、
ＤＣＭ（１００ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物２（４．５ｇ
、７５％）を得た。
１．１８．３ 化合物３の調製
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾ
ール（０．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）
を０℃で滴加した。完全な添加後、溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合
物をＤＣＭで溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨ ＣＯ３、およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物３（３．３ｇ、８９％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：３４５［Ｍ＋１］。
１．１８．４ 化合物４の調製
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３（３．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１
．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．８３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を
０℃で滴加した。完全な添加後、溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応混合物
をＤＣＭで溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ ＣＯ３、およびブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物４（３．５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ
ＭＳ：３８８［Ｍ＋１］
１．１８．５ 化合物５の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（
２．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合
物を水中に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ
３、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基を、
カラムクロマトグラフィーを通して精製して、所望の生成物５を得た。（２．４ｇ、９６
％）。
１．１８．６ 化合物６の調製
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物５（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳ
Ｔ（１．１９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。添加
後、溶液を室温まで徐々に加温し、２時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍ
Ｌ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（３０ｍＬ３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物６（８７０ｍｇ、８７％
）を得た。
１．１８．７ 化合物７の調製
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝４：１）中の化合物６（８７０ｍｇ、３．２ｍ
ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に。形成された混合物を
室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して、粗生成物（７
２０ｍｇ、９６％）を得た。
１．１８．７ Ａ１２７の調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物７（７２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５
ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗
生成物（８００ｍｇ、粗）を得、次のステップで直接使用した。
１．１９ Ａ１１９の調製
１．１９．１ 化合物２の調製
エタノール（４０ｍＬ）中の化合物１（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＢＨ４（１．６４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を室温で
５時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチル（
５０ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得た。
１．１９．２ Ａ１１９の調製
化合物２（４ｇ ２１．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＥＡ（２５ｍＬ）中に溶解させた。混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去して、生成物を得た。
１．２０ Ａ１１０の調製
１．２０．１ 化合物２の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物１（４．０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、
ｍ−ＣＰＢＡ（０．３ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合
物をＮａ２ＳＯ３で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、化合物２（４．
４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：３
．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９
Ｈ）。
１．２０．２ 化合物３の調製
Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）中の化合物２（２．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジ
ンを添加した。０℃のＨＦ Ｐｙ（３ｍＬ）、混合物を８０℃まで１２時間加熱した。次
いで、混合物を真空下で濃縮した。残基をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をカラムクロマ
トグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、所望の生成物を得た。
１．２０．３ Ａ１１０の調製
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物３（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ
（２ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の生成
物を得、それを次のステップに使用した（５００ｍｇ、１００％）。
１．２１ Ａ１１１の調製
１．２１．１ 化合物２の調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（
６．６ｇ、０．０３ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を室温で添加した
。反応混合物を１時間攪拌した。次いで、混合物反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）によって精製して、化合物２（４．３ｇ、８０％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：４．７９（ｓ、１Ｈ）
、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ
、９Ｈ）、０．１６（ｓ、９Ｈ）。
１．２１．２ 化合物３の調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物２（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、セレクトフル
オル（３６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌した。混合物を濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝４：１）によって精製して、化合物３（１
８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：
４．１０〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２
１（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３５〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、
１．４２（ｓ、９Ｈ）。
１．２１．３ 化合物４の調製
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物３（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４
（０．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で０．５時間
攪拌し、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、Ａｃ
ＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た。
１．２１．４ 化合物Ａ１１１の調製
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物４（０．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（
４ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の生成物
を得、それを次のステップに使用した（６００ｍｇ、１００％）。
２ 領域Ｂ中間体の調製
２．１ Ｂ０２、０３、０６、０７、０８、０９、１７、１８の調製
０℃まで冷却されたクロロスルホン酸（２３．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）に、２−フル
オロ安息香酸（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、黄色の溶液を
室温まで昇温させ、次いで７５℃まで一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次い
で氷水（１５０ｍＬ）に滴加した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥さ
せて、白色の固体として所望の生成物Ｂ０２（３．３７ｇ、４０．４％）を得た。
Ｂ０３、０６、０７、０８、０９、１７、１８を、Ｂ０２と同じ手順に従って調製した
。Ｂ０６／０７／０８／０９は、１４０〜１５０℃等のはるかに高い温度、および６〜１
２時間等のより長い反応時間の下で生成した。
２．２ Ｂ１１の調製
クロルスルホン酸（８．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の
化合物１（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）に−５０℃で、Ｎ２下で添加し、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を次いで氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、真空下で濃縮した。残基をクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物の
混合物を得た（１．６ｇ、３位異性体副生成物を含有する、それを分離することなく次の
ステップで使用した）。
３ 領域Ｃ中間体の調製
３．１ Ｃ５９の調製
３．１．１ 化合物２の調製
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡ
ＳＴ（５．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。添加後、反応混
合物を室温まで再び昇温させ、３０ｇの氷を含有するビーカー中に注いで、いずれの未反
応のＤＡＳＴも分解させる。有機層を分離し、水層を４５ｍＬずつのＤＣＭで２回抽出す
る。組み合わせた有機層を５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた
。減圧下での蒸発乾固により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ：ＥＡ＝１００：１で溶出）によって精製して、化合物２を得た。（３．５ｇ、収率：
７０％）
３．１．２ Ｃ５９の調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物２（３．５ｇ、２２．６ｍｍｏ
ｌ）、Ｆｅ粉末（６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（５．９ｇ、
０．１１ｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。混合物を濾過した。濾液を真空下で
濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを通し
て精製した。
３．２ Ｃ６０の調製
３．２．１ 化合物２の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（９．６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ
ａＢＨ４を０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を
１Ｎ ＨＣｌで反応停止処理し、真空下で濃縮した。残基を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ３
）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
（９．８ｇ、粗）
３．２．２ 化合物３の調製
無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物２（６．２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡ
ＳＴ（１１．７ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、３０ｇの氷を含有するビーカー中に注いで、いずれの未反応のＤＡ
ＳＴも分解させた。混合物を、４５ｍＬずつのＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機
層を５０ｍＬの水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での蒸発乾固
により、粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１
〜５０：１で溶出）によって精製して、化合物３を得た。（４．５ｇ、収率：７１％）
３．２．３ Ｃ６０の調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物２（４．２ｇ、２４．３ｍｍｏ
ｌ）、Ｆｅ粉末（７．０ｇ、０．１２ｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（６．８ｇ、
０．１２ｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。濾過し、濾液 を真空下で濃縮して
、固体を得、それを次のステップに直接使用した。
３．３ Ｃ６１の調製
３．３．１ 化合物２の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳ
Ｔ（１．３ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。反応混合物を室温
で２時間攪拌し、５ｇの氷を含有するビーカー中に注ぎ、いずれの未反応のＤＡＳＴも分
解させた。混合物をＤＣＭ（４５ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層を５０ｍＬ
の水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での蒸発乾固により、粗生
成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１で溶出）によ
って精製して、化合物２（０．４５ｇ、収率：７９％）を得た。
３．３．２ Ｃ６１の調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物２（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０
ｍｇ）の溶液を、Ｈ２大気下で、室温で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾去した。濾液を真空
下で濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
３．４ Ｃ６２の調製
３．４．１ 化合物２の調製
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡ
ＳＴ（６．３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を０℃で、Ｎ２下で添加した。形成された混合物を
室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって反応停止処理し、ＥＡ（１００ｍＬ
）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残基を
、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ ５：１〜３：１）に
よって精製して、化合物２（３．２ｇ、９４．１％）を得た。
３．４．２ Ｃ６２の調製
化合物２（３．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（（１０．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）、
およびＮＨ４Ｃｌ（９．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（２０ｍＬ）およびメタノ
ール（５０ｍＬ）中、５０℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残
基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．６ｇ、９６．
３％）を得た。ＬＣＭＳ：１６２［Ｍ＋１］。
３．５ Ｃ５８の調製
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、２５．８３ｍｍ
ｏｌ）、Ｆｅ粉末（１４．４７ｇ、２５８．３ｍｍｏｌ、１０当量）、およびＮＨ４Ｃｌ
（１３．９５ｇ、２５８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流させた。反応混合物を
濾過し、濃縮した。残基を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ２）で抽
出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物を得、次のステップで直接使用した。ＬＣ
ＭＳ：１６４［Ｍ＋１］。
３．６ Ｃ６４／６５の調製
３．６．１ 化合物２の調製
化合物１（５．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を濃縮Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）中に溶解させ、
６０℃まで加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５、４．２ｍｍｏｌ）を、３回に
分けて、３０分間の期間にわたって添加した。Ｎ２下で３時間加熱した後、反応混合物を
氷水中に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ
）による精製により、収率４５％で生成物２としてオレンジ色の液体を得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．８
０−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）。
３．６．２ 化合物３の調製
３０ｍＬのジオキサン中の化合物２（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（６
６０ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（
ｄｂａ）３（１２４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（１９３ｍｇ、０
．４０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、水溶
液をＥＡで３回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３（３００ｍｇ、１３％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：２５８［Ｍ＋１］。
３．６．３ 化合物４の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＡＳＴ（１．２５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、４．０当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した
。添加後、溶液を室温まで徐々に加温し、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（
３０ｍＬ）で反応停止処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ３）で抽出した。組み合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物４（３
８０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：２８０．１［Ｍ＋１］。
３．６．４ Ｃ６４の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物４（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５
ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、粗
生成物Ｇ（１４５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
６．９４−６．６７（ｔ、１Ｈ）、５．５８−６．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ
、２Ｈ）ＬＣＭＳ：１８０．１［Ｍ＋１］。
３．６．５ 化合物５の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ
４（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を０℃で０．５
時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反
応停止処理し、真空下で濃縮した。残基をＤＣＭ（３０ｍＬ３）で抽出した。有機層を乾
燥させ、濃縮して、生成物５（１．０５ｇ、粗）を得た。
３．６．６ 化合物６の調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１
．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を
０℃で滴加した。添加後、溶液を室温まで昇温させ、２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）で溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＯＨ、およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物６（２．３ｇ、９６％）を
得た。ＬＣＭＳ：２６５／２６７［Ｍ＋１］。
３．３．７ 化合物７の調製
２００ｍＬのジオキサン中の化合物６（６．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ
（３．３ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．２ｇ、３１．２ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３％）、およびＸａｎｔ
−Ｐｈｏｓ（９５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、９％）の混合物を、１００℃まで一晩加熱
した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７（４
．５ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ：３０２［Ｍ＋１］。
３．３．８ 化合物８の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物７（４９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯ
Ｈの水溶液（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１０％）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応
混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液によって酸性化し、真空下で濃縮した。残基をＥＡで抽出した
。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ 上で乾燥させ、真空下で濃縮して
、所望の生成物８（３８０ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ ７．３８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７
５（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣＭＳ：２６０［Ｍ＋１］。
３．３．９ 化合物９の調製
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物８（３８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡ
ＳＴ（４７３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を−７８℃で、Ｎ２下で滴加した。
添加後、溶液を室温まで徐々に加温し、２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ
３（２０ｍＬ）中に０℃で注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ３）で抽出した。組み合わせた有機相
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物９（３７０ｍ
ｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ：２６２［Ｍ＋１］。
３．３．１０ Ｃ６５の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５
ｍＬ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮
して、粗生成物Ｃ６５（１３０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ ６．４２−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ
）、５．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）ＬＣＭＳ：１６２［Ｍ＋１］。
第ＩＩ部 標的のための一般手順
一般手順Ａ
１．１ 化合物２の調製のための一般手順
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の化合物１（４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流
させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
１．２．化合物３の調製のための一般手順
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物２（１．０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液
に、アニリン（４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流させた。混合物を真空下で濃縮
して、固体を得、それを次のステップに直接使用した。
１．３ ｉｉｉの調製のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（０．３ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温
で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相
を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成
物を得た。
一般手順Ｂ
１．１ 化合物２の調製のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物１（１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（１０ｍｍ
ｏｌ）およびＴＥＡ（１１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ Ｈ
Ｃｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空下で濃縮した。残基をクロマトグラフィーに
よって精製して、所望生成物を得た。
１．２ 化合物３の調製のための一般手順
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２（５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水溶液（７ｍ
ｍｏｌ、１Ｎ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液によって
ｐＨ６まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮して、生成
物を得た。
１．３ ｉｉｉの調製のための一般手順
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（１ｍｍｏｌ）およびアニリン（１ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＨＡＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。形
成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水
で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、
所望の生成物を得た。
一般手順Ｃ
１．１ 化合物２の調製のための一般手順
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（１．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２
．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＯＨ（５％）、およ
びブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、所望の生成物（２．１ｇ、８５％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：２４８［Ｍ＋１］。
１．２ 化合物３の調製のための一般手順
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル化合物２（２．１ｇ、８
．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。形
成された混合物を一晩攪拌した。結果として生じた混合物を１Ｎ ＨＣｌによって酸性化
し、真空下で濃縮した。残基を、ＤＣＭ抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮し
て、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した（１．７ｇ、８６％）。ＬＣＭＳ
：２３４［Ｍ＋１］。
１．３ ｉｉｉの調製のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）、アミン（０．３ｍｍｏｌ）
、およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．３３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希
釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ精
製して、所望の生成物を得た。
一般手順Ｄ
１．１ 化合物２の調製のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のメチル４−安息香酸ホルミル（１５０ｍｇ、０．９１４ｍ
ｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（１２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＥ
ｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８０ｍｇ
、２．７４ｍｍｐｌ）を添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＮ
ａＨＣＯ３溶液によって反応停止処理し、形成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×
３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ精製して、所望の
生成物（１５０ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ
ｐｐｍ：７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．
６８（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）。
１．２ 化合物３の調製のための一般手順
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル４−（（３−ヒドロキシアゼ
チジン−１−イル）メチル）安息香酸塩（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ
ｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、１．３６ｍｍｐｌ）を添加した。形成された混合物を一晩攪
拌した。結果として生じた混合物を１Ｎ ＨＣｌによって酸性化し、真空下で濃縮した。
残基を、ＤＣＭ抽出した。組み合わせた有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それ
を次のステップに直接使用した（１５０ｍｇ、粗）。
１．３ ｉｉｉの調製のための一般手順
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）安息香酸（
１５０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）および３−ブロモアミン（１８７ｍｇ、１．０９ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４１３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８７ｍ
ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物を
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して、
粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：１１．０３（ｂｒ、１Ｈ）、
１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｍ
、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、３Ｈ）、４．
１６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：３６１／３６３［Ｍ＋１／Ｍ＋１
＋２］。
一般手順Ｅ
１．１ 化合物２の調製のための一般手順
化合物１（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、１０ｇ（６５．２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣ
ｌ３中に溶解させ、次いで、混合物を１００℃まで加温し、一晩攪拌した。溶媒を真空下
で蒸発させ、残基を次のステップのために調製した。
１．２ 化合物３の調製のための一般手順
５ｍＬのＤＣＭ中の化合物２（１３８ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０
．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室
温で一晩攪拌した。水を混合物に添加し、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残基を次のステップの
ために調製した。
１．３ ｉｉｉの調製のための一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の化合物３（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン（０．３ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温
で２時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相
を真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ精製して、所望の生成物を得た
。
一般手順Ｆ
１．１ 化合物２の調製
０℃まで冷却したクロロスルホン酸（６５ｇ、０．５６ｍｏｌ）に、化合物１（１０．
２ｇ、７３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、黄色の溶液を
室温まで加温し、次いで７０℃まで一晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、次い
で氷（０．５Ｌ）に滴加した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて
、白色の固体として所望の生成物（１３．７ｇ、８０％）を得た。
１．２ 化合物３の調製
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の化合物２（１３．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、
一晩加熱還流させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用
した。
１．３ 化合物４の調製
無水トルエン（５０ｍＬ）中の化合物３（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に
、アニリン（２．０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。形成された混合物を更に３
０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合
物を氷水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮して、所望の生成物、それを次のステッ
プに直接使用した（７．０ｇ、６７％）。
１．４ 化合物５の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の化合物４（７．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピ
ペリジン−４−オール（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍＬ）を室温で添
加した。形成された混合物を一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈
し、水（５０ｍＬ ２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（４．５ｇ、５３％）を得た。
１．５ 化合物６の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物５（４．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅ
ｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）、続いてＣＨ３ＣＯＣｌ（１．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄
し、水性層を、１Ｎ ＨＣｌによって酸性化した。形成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１
００ｍＬ ３）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．０ｇ、６０％）を得た
。
１．６ 化合物７の調製
ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）中の化合物６（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、
８０℃まで３時間加熱した。有機層を濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップ
に直接使用した（３４０ｍｇ、粗）。
１．７ 化合物８の調製
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物７（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−
（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し
た。形成された混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄し、水性
層を水性Ｎａ２ＣＯ３によって酸性化した。形成された混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ
３）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。（３６０ｍｇ、粗
）
１．８ 化合物９の調製
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の化合物８（３６０ｍｇ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（８０ｍｇ、０
．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を、８０℃まで３時間加熱した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得
、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。（５０ｍｇ、収率：２０
％）
１．９ ７３８の調製
１ｍＬのＭｅＯＨおよび１ｍＬの水中の化合物９（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａＯＨ（１０ｍｇ、０．２４ ｍｍｌ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去
し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２０ｍｇの７３８（２０ｍｇ、４０％）を得た。Ｌ
ＣＭＳ：３７４［Ｍ＋１］。
７３７を、７３８と同様の手順に従って調製した。
一般手順Ｇ
１．１ 化合物２の調製
０℃まで冷却したクロロスルホン酸（８２．４ｇ、０．７１ｍｏｌ）に、化合物１（５
．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加後、黄色の溶液を室温まで加温
し、次いで１５０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷（６０
ｇ）に滴加した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体
として所望の生成物（６．０ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ １Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）。
１．２ 化合物３の調製
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の化合物２（６．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、３
時間加熱還流させた。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用
した。無水トルエン（６０ｍＬ）中の化合物３（６．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の沸騰し
た溶液に、３，４，５−トリフルオロアニリン（２．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し
た。形成された混合物を、１００℃まで６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、次
いで濃縮して、所望の生成物を得、それを次のステップに直接使用した（７．５ｇ、８７
％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ：１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８
．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、４Ｈ）。
１．３ 化合物６の調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物４（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジ
ン−４−オール（０．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）を室温で
添加した。形成された混合物を２時間攪拌した。混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、
水（５０ｍＬ ２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、それをシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．７ｇ、７４％）を得た。
１．４ ９２７の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物６（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ
３Ｎ（１６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．
０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で添加した。形成された混合物を、５０Ｐｓｉ圧力のＣＯ下で
、８０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却させ、濾過した。濾液を濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、７９％）を
得た。ＬＣＭＳ：４７３．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８
．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
７．７２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．
８６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ
）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
１．５ １４２０の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９２７（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ
ｉＢＨ４（３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、０℃で添加し、形成された混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍ
Ｌ ２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ：
４４５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ：８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、１
Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）１．５９（
ｍ、２Ｈ）。
７７７の調製のための具体的な実験手順
１．１ 化合物２の調製
クロロスルホン酸（２３．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ安息香酸（５ｇ
、３５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添加後、黄色の溶液を室温まで昇温させ、
次いで７５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷水（１５０ｍ
Ｌ）中に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成
物（３．３７ｇ、４０．４％）を得た。
１．２ 化合物３の調製
ＳＯＣｌ２（１０ ｍＬ）中の化合物２（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流
状態に１２時間加熱した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接
使用した。
１．３ 化合物５の調製
還流しているトルエン（１０ｍＬ）中の化合物３（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に
、化合物４（１４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、還流状態
に２時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、固体を得、それを精製することなく次のステ
ップに直接使用した。
１．４ ７７７の調製
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の粗化合物５（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および化合物６（１
０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で添
加した。添加後、結果として生じた混合物を２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、
反応の完了が示された。溶液を蒸発させ、残基を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の
生成物７７７（２５１ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１１−８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０
０−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ
、１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８
９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３３［Ｍ＋
１］。
化合物８９０の調製のための具体的な実験手順
１．１ 化合物２の調製のための手順
ＳＯＣｌ２（６０ｍＬ）中の化合物１（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、
一晩加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン（３０ｍＬ）で溶解さ
せ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
１．２ 化合物３の調製のための手順
トルエン（１００ｍＬ）中の粗化合物２（４２ｍｍｏｌ）の沸騰した溶液に、トルエン
（４０ｍＬ）中のアニリン（６．１７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を緩徐に添加し、２時
間還流させた。混合物を真空下で濃縮して、固体を得、それを次のステップに直接使用し
た。
１．３ ８９０の調製のための手順
wＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の化合物３（４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アミン４（４．３ｇ
、４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．１８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混
合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、白色の固体として所望の生成物（１５．７ｇ、８６．５％）を
得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．４１−８．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．
５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、
３Ｈ）、３．７４−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０６
−３．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、
２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４３３．０［Ｍ＋１］。
８９４の調製のための具体的な実験手順
１．１ 化合物２の調製のための手順
ＳＯＣｌ２（８０ ｍＬ）中の化合物１（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、
一晩加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン（３０ｍＬ）で再溶解
させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
１．２ 化合物３の調製のための手順
還流しているトルエン（１０ｍＬ）中の粗化合物２（１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３
，４−ジフルオロアニリン（１．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じ
た溶液を、還流状態に２時間加熱し、次いで真空下で濃縮して、固体を得、それを精製す
ることなく次のステップに直接使用した。
１．３ ８９４の調製のための手順
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の粗化合物３（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および化合物４
（２０３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を
室温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了
が示された。溶液を真空下で濃縮した。残基を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固
体として所望の生成物（４３０ｍｇ、６０．３％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．４０−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８
．２３−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５２
（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３
．５２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１．８７−１．
９１（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４１５．０［Ｍ＋１］
。化合物８９１の調製のための実験手順
１．１ 化合物２の調製のための手順
ＳＯＣｌ２（１２０ｍＬ）中の化合物１（２０．０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）の混合物を
、還流状態に３時間加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残基をトルエン（６０ｍＬ）
で溶解させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、それを次のステップに直接使用した。
１．２ 化合物３の調製のための手順
還流しているトルエン（２００ｍＬ）中の粗化合物２（８４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−
クロロ−４−フルオロアニリン（１２．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生
じた混合物を、５時間還流させた。混合物を真空下で濃縮して、固体を得、それを次のス
テップに直接使用した。
１．３ 化合物８９１の調製のための手順
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の粗化合物３（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および化合物４（
０．５５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が
示された。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、白色の固体として所望の生成物（１．４１ｇ、６０．３％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８
．３３（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６２（ｍ、２Ｈ
）、７．４７−７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．７４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ
）、３．６５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２
．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、２Ｈ
）。ＬＣＭＳ：４３１．０［Ｍ＋１］。
化合物９０３の調製のための具体的な実験手順
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の化合物１（４．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および化合物２（
１．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が
示された。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、白色の固体として所望の生成物（２．６９ｇ、５２．７％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．５９−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８
．１３−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５
（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３
．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７８
（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４１９．０［Ｍ＋１］。
化合物９５３の調製のための実験手順
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の化合物１（５．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および化合物２（
１．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が
示された。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して、白色の固体として純生成物（１．１ｇ、１８．３％）および不純生成物（約１．０
ｇ）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．４６−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８
．３５−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５２
（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５−４．４５
（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ、２Ｈ）。Ｌ
ＣＭＳ：４０３．０［Ｍ＋１］。
化合物９６０＿Ｄ１および化合物９６０＿Ｄ２の調製のための実験手順
１．１ 化合物２の調製
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物１（４０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴ
ｆ（４４ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（３８．０ｇ、０．３７７ｍｏｌ）を室
温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。次いで、反応を濃縮して、粗生成物である
化合物２（４８．０ｇ、８８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：４．７９（ｓ、１Ｈ）、３．
８７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ
）、０．１６（ｓ、９Ｈ）。
１．２ 化合物３の調製
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の化合物２（４８ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびセレクトフル
オル（６９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラム
クロマトグラフィー（ＰＥ：ＡｃＯＥｔ＝５：１）によって精製して、化合物３（１４ｇ
、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：４．１０−４．８４（ｍ、１
Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−
２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
１．３ 化合物４の調製
エタノール（９０ｍＬ）中の化合物３（８．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＢＨ４（２．１３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を０℃で緩徐に添加した。反応混合物を室温で
４時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、ＡｃＯＥｔで抽出し
た。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をカラムクロマトグラフィーによって精
製して、シスおよびトランス異性体の混合物として所望の生成物（８．３ｇ、９７．６％
）を得た。
１．４ 化合物５の調製
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物４（６５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦ
Ａ（４ｍＬ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得、それを
次のステップに使用した（３００ｍｇ、８０％）。
１．５ ９６０＿Ｄ１の調製
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の化合物６（１．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および化合物５（
５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８４８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を室
温で添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳにより、反応の完了が
示された。溶液を真空下で濃縮した。残基を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体
として所望の生成物（５８０ｍｇ、４２．３％）を得た。ＨＰＬＣにおける第１のピーク
を９６０＿Ｄ１と名付け、一方で第２のピークを９６０＿Ｄ２ と名付ける（１２．８３
ｍｇ、２１．２％）。
９６０＿Ｄ１：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：１０．７９（ｓ、１Ｈ）
，８．３７−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、３Ｈ）、５．１７−５．
１６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．
５３（ｍ、３Ｈ）、３．２００−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．９３（ｍ、１Ｈ
）、１．７１−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５１．１［Ｍ＋１］。
９６０＿Ｄ２：Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：１０．８２（ｓ、１Ｈ）
、８．３８−８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、３Ｈ）、５．３９−５．
３８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．６７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）
、３．７１（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２３−３．２０（ｔ、Ｊ＝４．０
Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５２（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４５１．１［Ｍ＋１］。
化合物１１６１／９１１の調製のための具体的な実験手順
１．１ 化合物２の調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、６０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ
）中の化合物１（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液を０〜４℃で緩徐に添加した。結果
として生じた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応
停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を
得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２．２４ｇ、収
率：２０．７％）を得た。ＬＣＭＳ：２０６．０［Ｍ＋１］。
１．２ 化合物３の調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物２（２．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（Ｏ
Ｈ）２（３５０ｍｇ）を添加し、５０ｐｓｉのＨ２下で７２時間攪拌した。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１．２６ｇ、収率：１００％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７０
−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。
１．３ 化合物１１６１の調製のための手順
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物３（３５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および化合物４（１．
２８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室
温で１時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で溶解させ、ブライン（７０ｍＬ
×２）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６５２ｍｇ、４８．７％）を得た
。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．４３−８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６
．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ
、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ），３．６０−３
．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６３（ｍ、４Ｈ
）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４４７．０［Ｍ＋１］。
１．４ ９１１の調製のための手順
ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中の化合物３（３３５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物
５（１．２２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を室温で添加し、混合物を
室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（７０ｍＬ
×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、所望の生成物（６８６ｍｇ、５４．９％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．４４−８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．
５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９７（ｄｄ
、Ｊ＝６．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ），７．５４−７．
５０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ），７．２９−７．２４（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）
，３．６０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．
６５（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４５．０［Ｍ＋１］／４４７．
０［Ｍ＋３］。
化合物９１６の調製のための実験手順
１．１ 化合物２の調製
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中のＭｅ３ＳＯＩ（８７．５ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮａＨ（１７ｇ、７０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、Ｂ
ｕ４ＮＢｒ（８．０５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、続いてＤＭＳＯ（２００ｍＬ
）中の化合物１（５０．０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１．５
時間攪拌した。混合物を水中に緩徐に注ぎ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物（５０．５
ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ：７．２８−７．１７（ｍ、５Ｈ）、２
．５７−２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４６
（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ、２Ｈ）。
１．２ 化合物３の調製
Ｈ２ＳＯ４（３７．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ、０．２Ｍ）中の化合物２（３０．５ｇ、１
５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３ でｐＨ１０に
中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（２０．０ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ：７．２９−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．５０
（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２
．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ
）、１．５１−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
１．３ 化合物４の調製
ＣＨ３ＯＨ（８００ ｍＬ）中の化合物３（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水Ｐ
ｄ（ＯＨ）２（２ｇ）を添加した。形成された混合物を、１５Ｐｓｉ圧力のＨ２大気下で
一晩水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物（１２ｇ、９８％）を得
た。
１．４ 化合物９１６の調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物５（７．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アミ
ン４（２．８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を
室温で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基を、ＰＥ
：ＥＡ＝３：１〜１：２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白
色の固体として所望の生成物（６．２ｇ）を得、それをＥＡ（３０ｍＬ）からの再結晶化
によって精製して、白色の固体として純生成物（４．１ｇ、収率：４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：８．４８−８．３９（ｍ、１Ｈ）、
８．３３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５
２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、３．０３−
２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ、２
Ｈ）
ＬＣＭＳ：４６３．１［Ｍ＋１］。
化合物８２６／９２２の調製のための具体的な実験手順
実験データ：
１．１ 化合物２の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の化合物１（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−Ｃ
ＰＢＡ（９．０ｇ、０．６６ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で１２時間攪拌した
。混合物をＮａ２ＳＯ３で反応停止処理し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮して、化合物２
（１０ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：３．７３−３．７５（ｍ、２
Ｈ）、３．５９−３。６０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（
ｓ、９Ｈ）。
１．２ 化合物３の調製
Ｅｔ３Ｎ（６０ｍＬ）中の化合物２（１０．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ
ＨＦ（２０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を、８０℃まで１２時間加熱した。次いで、
混合物を真空下で濃縮した。残基をＡｃＯＥｔで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をカラムクロマトグラ
フィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、化合物３（４ｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：４．７９−４．９０（ｍ、１
Ｈ）、４．３１−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．２５（
ｓ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
１．３ 化合物４の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１
０ｍＬ）を０℃で添加した。形成された混合物を２時間攪拌し、濃縮して、ＴＦＡ塩とし
て所望の生成物を得、それを次のステップに使用した（２．４ｇ）。
１．４ ８２６の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物５（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および化合物４（
５８０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６９０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混
合物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、白色の固体として８２６（０．６ｇ、
６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ：８．４０（ｓ、１Ｈ）
、８．２１−８．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６−８．１３（ｍ、２Ｈ）
、７．６９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７７−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．
２５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．３３（ｍ、１Ｈ）
。
１．５ ９２２の調製
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の化合物６（９００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および化合物４
（６２０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７５０ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した
。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｅ
Ａ＝３：１）によって精製して、白色の固体として９２２（０．６ｇ、５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ：８．４０（ｓ、１Ｈ）、
１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３９−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．０３−８．０５（ｍ、
１Ｈ）、７．６８−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、１Ｈ）、５．６１
−５．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ １Ｈ）、４．８７−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．２０
−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４９（ｍ、
１Ｈ）、３．４５−３．４７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３５．０［Ｍ＋１］。
化合物９５８のための具体的な実験手順
１．１ 化合物２の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１（６．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）および化合物２（１
０．２ｇ、６９ｍｍｏｌ）のスラリーに、水性Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ、２Ｎ、１２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、室温で２４時間攪拌した。固体を濾過によって収集し、ＭｅｏＨで洗浄し
、真空下で乾燥させ、それを次のステップで使用した（１４ｇ、粗）。
ＬＣＭＳ：２３０．２［Ｍ＋１］。
１．２ 化合物４の調製
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ／５０ｍＬ）中の化合物３（１４ｇ、６１ｍｍｏｌ）の
混合物に、ＮａＢＨ４（３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩攪拌した
。１Ｎ ＨＣｌを緩徐に添加して、反応物を反応停止処理した。結果として生じた混合物
を真空下で濃縮した。残基を水およびＥｔＯＡｃで溶解させた。水相をＥｔＯＡｃ（５０
０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それをカラム
クロマトグラフィーによって精製して、化合物４（８．０ｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ
：２３６．１［Ｍ＋１］。
１．３ 化合物５の調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮Ｈ
Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、２時間加熱還流させた。混合物を真空下で濃縮した。残基を
水で溶解させ、ＥＡで洗浄した。水相を真空下で濃縮して、ＨＣｌ塩による所望の生成物
（２．８ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ：４．３３（ｂｓ、１Ｈ）、３
．６６（ｂｓ、１Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、４
Ｈ）。
１．４ ９５８の調製
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の化合物６（６２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および化合物５（
１７４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）
を室温で添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。有機相を真
空下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（
３５５ｍｇ、４８％）を得た。
Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４ ４００ＭＨｚ）：８．４７−８．４５（ｍ、１Ｈ），８．
２３０−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６１
（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４
．１３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０８
（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．６４（ｍ、４Ｈ）。１．６４−１．４３（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣＭＳ：４３１．０［Ｍ＋１］。
実施例：
ＨＢＶ集合アッセイ
本発明の選択された化合物を、本明細書の他の箇所に記載されるように、ＨＢＶ集合ア
ッセイにおいてアッセイした。集合アッセイは、９６ウェルプレート形式で行なった。集
合反応は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）および１５０ｍＭ ＮａＣｌ中で
行った。化合物を、ＨＢＶ ＣＡタンパク質と共に１５分間プレインキュベートし、集合
反応を、ＮａＣｌの添加によって開始した。反応を室温で１時間継続させた。９６ウェル
プレート集合アッセイは、一貫して０．７超のＺ’因子を有し、それはプレート間および
日々の間の両方で頑健かつ再現可能であった。
カプシド集合に対する効果を決定するために、各試験化合物を、次の４つの異なる濃度
で最初にスクリーニングした：二重により、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、および０．３μ
Ｍ。主なヒット化合物は、集合アッセイにおいて１０μＭで５０％超の活性を示す化合物
であったが、これらの活性化合物の代表的群が表２に例示される。
実施例：
ドットブロットアッセイ
ＨＢＶ集合アッセイにおいて活性であることが示された、選択された化合物を、細胞ア
ッセイにおいてそれらの活性および毒性について試験した。第１の抗ウイルスアッセイに
おいて、ドットブロット法を使用して、化合物が、ＨＢＶ産生肝癌細胞株中のＨＢＶ複製
を阻害する能力を評価した。
コンフルエントなＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞の単層を、種々の濃度の試験化合物を
含有する完全培地と共にインキュベートした。３日後、培養培地を、適切に希釈された試
験化合物を含有する新鮮な培地と交換した。試験化合物の最初の投与の６日後、細胞培養
上清を収集し、細胞溶解を行った。試料をＮｙｌｏｓ膜上に適用し、ＤＮＡをＵＶ架橋に
よって膜に固定化した。プレハイブリダイゼーション後、ＨＢＶプローブを添加し、ハイ
ブリダイゼーションを一晩行った。膜をＫｏｄａｋフィルムに曝露し、抗ウイルス活性を
、ＨＢＶ ＤＮＡレベルにおける低減（ＥＣ５０）から算出した。抗ウイルス活性につい
てのＥＣ５０を、活性化合物の用量反応曲線から算出した。経時的なアッセイ性能を、標
準陽性対照化合物ＥＴＶ、ＢＡＹ ４１−４１０９、およびＨＡＰ−１の使用によって監
視した。結果が表３に例示される。
細胞傷害性（ＣＣ５０）を、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞株中で、製造業者
（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されるように用いたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂｌｕｅベー
スの細胞傷害性アッセイを使用して測定した。表３における全ての化合物は、５μＭで低
い毒性を示した。
実施例：
ＨＢＶプレゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）組み込みの防止
本発明の化合物を、それらが、ＨＢＶ複製の２つの異なる細胞培養モデルにおいて細胞
外および細胞内両方のＨＢＶ ＤＮＡ産生を抑制する能力に基づいて評価した。細胞内ウ
イルスカプシド、ならびにカプシド形成されたプレゲノムＲＮＡおよびＤＮＡの定量化を
可能にする粒子ゲルアッセイを行った。アッセイは、ウイルスカプシドの遊離カプシド／
コアサブユニットからの、ならびにウイルスｐｇ−ＲＮＡおよびＤＮＡのアガロースゲル
分離に依存した。
このアッセイにより、本発明の化合物が、細胞内コア粒子レベルに有意な効果を与える
ことなく、プレゲノムＲＮＡのウイルスカプシド中へのパッケージングを防止することが
明らかとなった。この効果は、インビトロ集合を誤った方向へ導き、異常な非機能的粒子
の形成をもたらすアロステリックエフェクターとして作用する、本発明の化合物の生化学
活性と一致している。強力な抗ウイルス効果は、ｐｇ−ＲＮＡカプシド形成がウイルスＤ
ＮＡ合成に必要とされることに起因している。
本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、および刊行物は、参照によりそ
れらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、具体的な実施形態を参照して開示されてきたが、当業者によって、本発明の
真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が考案され
てもよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのかかる実施形態および均
等な変形を含むように解釈されることが意図される。
本発明は、具体的な実施形態を参照して開示されてきたが、当業者によって、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の他の実施形態および変形が考案されてもよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのかかる実施形態および均等な変形を含むように解釈されることが意図される。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］ 式ＩＶ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ ４ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ ５ は、各出現につき、ＣＨ ３ 、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＳＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ８ ）、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ Ｃ（ＮＨ ２ ）（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）−、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキレン）−、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −、または−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ ８ は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される０〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １０ は、ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、前記Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレンは、Ｒ ２ から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
［２］ 式ＩＶの前記化合物は、式ＩＶａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、上記［１］に記載の化合物。
［３］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、ＣＨ ３ 、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ 、およびトリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ １０ は、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ クロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、そのＣ １ −Ｃ ３ アルキレンは、Ｒ ２ から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、ＣＨ ３ 、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ １０ は、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］ Ｒ ５ は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ ３ 、３−ＣＨ ２ Ｆ、３−ＣＨＦ ２ 、４−Ｆ、３−ＣＨ ３ −４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
［６］ ｗは、１または２である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］ Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、
Ｒ １０ は、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ クロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、そのＣ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］ 式Ｉの前記化合物は、式ＩＶｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ １ は、各出現につき、ＣＨ ３ 、ＯＣＨ ３ 、ハロ、ＣＦ ３ 、ＣＣｌ ３ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＣｌ ２ Ｈ、ＣＦ ２ Ｈ、ＣＨ ２ Ｆ、およびＣＦ ３ から独立して選択され、
Ｇ ２ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはハロであり、
Ｇ ３ は、ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＨ、またはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｇ ４ は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ クロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｙは、１、２、または３である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］ 式Ｉの前記化合物は、式ＩＶｃ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ １ は、水素またはハロであり、
Ｇ ２ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはハロであり、
Ｇ ４ は、Ｈ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはＯＨである、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］ Ｇ ２ は、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルまたはハロであり、Ｇ ２ は、前記フェニル環の２、３、または４位にある、上記［８］または［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］ 式Ｖ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ ４ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
Ｇ １ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ ５ は、各出現につき、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＲ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＳＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＣＨ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ８ ）、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ Ｃ（ＮＨ ２ ）（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）−、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキレン）−、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −、または−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ ８ は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
［１２］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６
アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、Ｃ １ −Ｃ ６ クロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から独立して選択される、上記［１１］に記載の化合物。
［１３］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ ２ は、各出現につき、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から独立して選択される、上記［１１］または［１２］に記載の化合物。
［１４］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、または−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［１１］、［１２］、または［１３］に記載の化合物。
［１５］ 式ＶＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ ４ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
Ｇ １ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ ５ は、各出現につき、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＳＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＣＨ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ８ ）、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ Ｃ（ＮＨ ２ ）（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）−、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキレン）−、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −、または−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ ８ は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １０ は、ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、そのＣ １ −Ｃ ３ アルキレンは、Ｒ ２ から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｘの各出現は、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
［１６］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ １０ は、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、そのＣ １ −Ｃ ３ アルキレンは、Ｒ ２ から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［１５］に記載の化合物。
［１７］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ １０ は、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［１５］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］ Ｒ ５ は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ ３ 、３−ＣＨ ２ Ｆ、３−ＣＨＦ ２ 、４−Ｆ、３−ＣＨ ３ −４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、上記［１５］〜［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］ ｗは、１または２である、上記［１５］〜［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］ Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、
Ｒ １０ は、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ クロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、前記Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
ｚは、０または１である、上記［１５］〜［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２１］ 式ＶＩの前記化合物は、式ＶＩａ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｇ １ は、各出現につき、ＣＨ ３ 、ＯＣＨ ３ 、ハロ、ＣＦ ３ 、ＣＣｌ ３ 、ＣＨ ２ Ｃｌ、ＣＣｌ ２ Ｈ、ＣＦ ２ Ｈ、ＣＨ ２ Ｆ、およびＣＦ ３ から独立して選択され、
Ｇ ２ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはハロであり、
Ｇ ３ は、ＯＨ、ＣＨ ２ ＯＨ、またはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｇ ４ は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ クロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリクロロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジフルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、
ｙは、１、２、または３である、上記［１５］〜［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２２］ 式ＶＩの前記化合物は、式ＶＩｂ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｇ １ は、水素またはハロであり、
Ｇ ２ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはハロであり、
Ｇ ４ は、Ｈ、ハロ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはＯＨである、上記［１５］〜［２１］のいずれかに記載の化合物。
［２３］ 式ＶＩＩ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ ４ は、ＨまたはＣ １ −Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ ５ は、各出現につき、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＳＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ ＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣＯ ２ Ｒ ８ 、−（Ｌ） ｍ −ＣＨ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ８ ）、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、−（Ｌ） ｍ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ９ 、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ ８ ） ２ 、−（Ｌ） ｍ Ｃ（ＮＨ ２ ）（Ｒ ８ ） ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）−、−（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキレン）−、−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −、または−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −ＮＨ−（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン） ｍ −から選択される二価ラジカルであり、
各Ｒ ８ は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ９ は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（Ｃ ３ −Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（アリール）、または−Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ ２ から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ １０ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキル、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ １ −Ｃ ６ アルキル、−（Ｌ） ｍ −Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ ３ −Ｃ １０ シクロアルキルであり、そのアルキルまたはシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、または−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルで任意に置換されており、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、そのＣ １ −Ｃ ３ アルキレンは、Ｒ ２ から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から独立して選択され、
ｘの各出現は、０、１、２、３、または４からなる群から独立して選択され、
ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
ｚは、０または１であり、
ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
［２４］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、および−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、前記Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレンは、Ｒ ２ から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［２３］に記載の化合物。
［２５］ 各Ｒ ５ は、各出現につき、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
Ｒ １１ は、結合またはＣ １ −Ｃ ３ アルキレンであり、
Ｒ ２ は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、−Ｃ １ −Ｃ ６ フルオロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシからなる群から独立して選択される、上記［２３］〜［２４］のいずれかに記載の化合物。
［２６］ Ｒ ５ は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ ３ 、３−ＣＨ ２ Ｆ、３−ＣＨＦ ２ 、４−Ｆ、３−ＣＨ ３ −４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、上記［２３］〜［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２７］ Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、またはハロである、上記［２３］〜［２６］のいずれかに記載の化合物。
［２８］ Ｒ １０ は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ ３ −Ｃ １０ シクロアルキルであり、前記またはシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ １ −Ｃ ６ ハロアルキル、−Ｃ １ −Ｃ ６ ジハロアルキル、または−Ｃ １ −Ｃ ６ トリハロアルキルで任意に置換されている、上記［２３］〜［２７］のいずれかに記載の化合物。
［２９］ 上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ−オキシドを含む、組成物。
［３０］ 前記組成物は、医薬品であり、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む、上記［２９］に記載の組成物。
［３１］ それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する、根絶する、低減する、緩徐化する、または阻害する方法であって、前記個体に、治療上有効量の上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［３２］ それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減する方法であって、前記個体に、治療上有効量の上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［３３］ それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、前記個体に、治療上有効量の上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［３４］ それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的悪影響を低減する方法であって、前記個体に、治療上有効量の上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［３５］ それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導する方法であって、前記個体に、治療上有効量の上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［３６］それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響を低減する方法であって、前記個体に、治療上有効量の上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［３７］それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、前記個体は、ＨＢＶ潜伏感染に罹患しており、前記個体に、上記［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の治療上有効量を投与することを含む、方法。
［３８］ 前記個体に、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、および特有のまたは未知の機構の薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む、上記［３２］〜［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］ 前記逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン（Ａｔｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ファムシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも１つである、上記［３８］に記載の方法。
［４０］ 前記ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ ８８４８（メチル［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される、上記［３８］に記載の方法。
［４１］ 前記化合物および前記少なくとも１つの追加の治療剤は、共製剤化される、上記［３８］に記載の方法。
［４２］ 前記化合物および前記少なくとも１つの追加の治療剤は、共投与される、上記［３８］に記載の方法。
［４３］ 前記化合物を投与することは、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する際に同様の結果を達成するのに必要とされる前記少なくとも１つの追加の治療剤を単独で前記投与することと比較して、前記少なくとも１つの追加の治療剤をより低い用量または頻度で投与することを可能にする、上記［３８］に記載の方法。
［４４］ 前記治療上有効量の式（Ｉ）の前記化合物を投与する前に、前記個体は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物に不応性であることが知られている、上記［３８］に記載の方法。
［４５］ 前記化合物を前記投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を前記投与することと比較して、前記個体におけるウイルス負荷をより大きい程度に低減する、上記［３８］に記載の方法。
［４６］ 前記化合物を前記投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を前記投与することよりも、ウイルス突然変異および／またはウイルス耐性のより低い発生率を引き起こす、上記［３８］に記載の方法。

Claims (46)

  1. 式ＩＶ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
    −（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−
    （Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝
    Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）
    ２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−
    （Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ
    −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）
    （Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−
    Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
    ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
    、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
    される二価ラジカルであり、
    各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
    キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
    アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
    Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
    ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
    、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
    ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
    ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
    テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
    キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される０〜５
    個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６ハロ
    アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘ
    テロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリ
    ール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ
    １−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（
    アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、
    ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリ
    ール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
    ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６
    トリハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル
    からなる群から独立して選択され、
    ｗは、０、１、または２であり、
    ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
    ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
    ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
    ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
  2. 式ＩＶの前記化合物は、式ＩＶａ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
    −Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６、およびトリハ
    ロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
    ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、
    −Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフ
    ルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１
    ０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−
    Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
    ）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリ
    ール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
    、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に
    置換されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
    ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）
    −Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して
    選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 各Ｒ５は、各出現につき、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジ
    フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロ
    ロメチルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６
    フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアル
    キル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、前
    記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、また
    はヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
    （Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独
    立して選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−
    ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３
    ，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、請求項１〜４の
    いずれかに記載の化合物。
  6. ｗは、１または２である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
    ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、
    −Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフ
    ルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、ま
    たはフェニルであり、そのＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル
    キル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキ
    シから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    ｚは、０または１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 式Ｉの前記化合物は、式ＩＶｂ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ
    Ｃｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
    Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
    Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−
    Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル
    、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリ
    フルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で
    置換されており、
    ｙは、１、２、または３である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 式Ｉの前記化合物は、式ＩＶｃ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｘは、ハロであり、
    Ｇ１は、水素またはハロであり、
    Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
    Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである、請求項１〜８のいずれか
    に記載の化合物。
  10. Ｇ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロであり、Ｇ２は、前記フェニル環の２、３、ま
    たは４位にある、請求項８または９のいずれかに記載の化合物。
  11. 式Ｖ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ５は、各出現につき、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）
    ｍ−ＯＲ８、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ
    ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）
    ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ
    −ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
    −（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−
    （Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（
    ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
    Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立し
    て選択され、
    Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
    ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
    、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
    される二価ラジカルであり、
    各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
    キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
    アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
    Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
    ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
    、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
    ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
    ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
    テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
    キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５
    個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、
    およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
    ｎは、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｘの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
    ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
    ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
  12. 各Ｒ５は、各出現につき、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、ハロ
    、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ
    １−Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロ
    アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、
    およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１１に
    記載の化合物。
  13. 各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルコキシ、ハ
    ロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロ
    メチル、およびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ２は、各出現につき、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、
    およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１１ま
    たは１２に記載の化合物。
  14. 各Ｒ５は、各出現につき、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、フルオロメチル、ジフ
    ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、およびトリクロロ
    メチルからなる群から独立して選択され、
    各Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルコキ
    シからなる群から独立して選択される、請求項１１、１２、または１３に記載の化合物。
  15. 式ＶＩ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｇ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
    、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ
    ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）
    ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ
    −ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
    −（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−
    （Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（
    ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
    Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立し
    て選択され、
    Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
    ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
    、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
    される二価ラジカルであり、
    各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
    キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
    アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
    Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
    ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
    、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
    ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
    ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
    テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
    キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５
    個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６フルオ
    ロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１
    ０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、
    −Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール
    ）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
    リール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換
    されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
    ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
    （Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
    ｗは、０、１、または２であり、
    ｘの各出現は、０、１、２、３および４からなる群から独立して選択され、
    ｙの各出現は、０、１、２、３、および４からなる群から独立して選択され、
    ｚの各出現は、０、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
    ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
  16. 各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
    、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−
    Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
    ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−
    Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル
    、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）
    、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキ
    ル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そのアル
    キル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテ
    ロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
    ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）
    −Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して
    選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. 各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオ
    ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、お
    よびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６
    フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、
    Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアル
    キル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、そ
    のアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、また
    はヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
    （Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独
    立して選択される、請求項１５〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−
    ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３
    ，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、請求項１５〜１
    ７のいずれかに記載の化合物。
  19. ｗは、１または２である、請求項１５〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ
    ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル、
    −Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリフ
    ルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、ま
    たはフェニルであり、前記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル
    キル、またはフェニル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキ
    シから選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    ｚは、０または１である、請求項１５〜１９のいずれかに記載の化合物。
  21. 式ＶＩの前記化合物は、式ＶＩａ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｇ１は、各出現につき、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ
    Ｃｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択され、
    Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
    Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−
    Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリクロロアルキル
    、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリ
    フルオロアルキル、またはフェニルであり、そのフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、および−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で
    置換されており、
    ｙは、１、２、または３である、請求項１５〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. 式ＶＩの前記化合物は、式ＶＩｂ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｘは、ハロであり、
    Ｇ１は、水素またはハロであり、
    Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロであり、
    Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＯＨである、請求項１５〜２１のいず
    れかに記載の化合物。
  23. 式ＶＩＩ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
    、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ
    ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）
    ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ
    −ＣＨ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、
    −（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−
    （Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（
    ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−
    Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立し
    て選択され、
    Ｌは、独立して、各出現につき、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３−Ｃ７シク
    ロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−
    、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択
    される二価ラジカルであり、
    各Ｒ８は、独立して、各出現につき、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアル
    キル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロ
    アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−
    Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリ
    ール）、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロ
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは
    、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキ
    ル、−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロア
    ルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ４
    アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０ヘ
    テロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１−Ｃ４アル
    キル−（ヘテロアリール）であり、そのアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５
    個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−
    （Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ
    ６アルキル、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そのアルキ
    ルまたはシクロアルキル基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロア
    ルキル、または−Ｃ１−Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されており、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、そのＣ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
    ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
    （Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され、
    ｘの各出現は、０、１、２、３、または４からなる群から独立して選択され、
    ｙの各出現は、１、２、および３からなる群から独立して選択され、
    ｚは、０または１であり、
    ｍの各出現は、独立して、０、１、または２である、化合物。
  24. 各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ
    、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、および−Ｃ１−
    Ｃ６トリハロアルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、前記Ｃ１−Ｃ３アルキレンは、Ｒ
    ２から選択される０〜３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）
    −Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して
    選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. 各Ｒ５は、各出現につき、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオ
    ロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、お
    よびトリクロロメチルからなる群から独立して選択され、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒ２は、各出現につき、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ
    ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、およびＣ
    （Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独
    立して選択される、請求項２３〜２４のいずれかに記載の化合物。
  26. Ｒ５は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−
    ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３
    ，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである、請求項２３〜２
    ５のいずれかに記載の化合物。
  27. Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはハロである、請求項２３〜２６のいずれかに
    記載の化合物。
  28. Ｒ１０は、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、前記またはシクロアルキル
    基は、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６ジハロアルキル、または−Ｃ１−
    Ｃ６トリハロアルキルで任意に置換されている、請求項２３〜２７のいずれかに記載の化
    合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはＮ
    −オキシドを含む、組成物。
  30. 前記組成物は、医薬品であり、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を更に含む、
    請求項２９に記載の組成物。
  31. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を治療する、根絶する、低減する、緩徐化す
    る、または阻害する方法であって、前記個体に、治療上有効量の請求項１〜２８のいずれ
    か１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  32. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を低減する方法であ
    って、前記個体に、治療上有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を投与
    することを含む、方法。
  33. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の再発を低減する方法であって、前記個体に
    、治療上有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、
    方法。
  34. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染の生理的悪影響を低減する方法であって、
    前記個体に、治療上有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を投与するこ
    とを含む、方法。
  35. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染からの肝損傷の寛解を誘導する方法であっ
    て、前記個体に、治療上有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を投与す
    ることを含む、方法。
  36. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理的影響を低
    減する方法であって、前記個体に、治療上有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載
    の化合物を投与することを含む、方法。
  37. それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治療する方法であって、前記個体は
    、ＨＢＶ潜伏感染に罹患しており、前記個体に、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の
    治療上有効量を投与することを含む、方法。
  38. 前記個体に、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウ
    イルス成熟阻害剤、文献に記載のカプシド集合調節物質、逆転写酵素阻害剤、ＴＬＲアゴ
    ニスト、および特有のまたは未知の機構の薬剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群
    から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項３２〜
    ３７のいずれかに記載の方法。
  39. 前記逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジ
    ン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテ
    ビラピン（Ａｔｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ
    ）、ファムシクロビル、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル
    、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレン
    ツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも１つである、請
    求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＴＬＲ−７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２
    −（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）およびＡＺＤ ８８４８（メチル［３−（｛［
    ３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−
    イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］ア
    セテート）からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記化合物および前記少なくとも１つの追加の治療剤は、共製剤化される、請求項３８
    に記載の方法。
  42. 前記化合物および前記少なくとも１つの追加の治療剤は、共投与される、請求項３８に
    記載の方法。
  43. 前記化合物を投与することは、それを必要とする個体においてＨＢＶ感染を予防的に治
    療する際に同様の結果を達成するのに必要とされる前記少なくとも１つの追加の治療剤を
    単独で前記投与することと比較して、前記少なくとも１つの追加の治療剤をより低い用量
    または頻度で投与することを可能にする、請求項３８に記載の方法。
  44. 前記治療上有効量の式（Ｉ）の前記化合物を投与する前に、前記個体は、ＨＢＶポリメ
    ラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカ
    プシド集合調節物質、特有のまたは未知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み
    合わせからなる群から選択される化合物に不応性であることが知られている、請求項３８
    に記載の方法。
  45. 前記化合物を前記投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウ
    イルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未
    知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合
    物を前記投与することと比較して、前記個体におけるウイルス負荷をより大きい程度に低
    減する、請求項３８に記載の方法。
  46. 前記化合物を前記投与することは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウ
    イルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、特有のカプシド集合調節物質、特有のまたは未
    知の機構の抗ウイルス化合物、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される化合
    物を前記投与することよりも、ウイルス突然変異および／またはウイルス耐性のより低い
    発生率を引き起こす、請求項３８に記載の方法。
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