JP2018163016A - 液滴分注装置 - Google Patents

Abstract

【課題】最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価を防止することができる液滴分注装置を提供する。
【解決手段】液滴噴射部と、不吐出状態検出部と、を具備する。前記液滴噴射部は、溶液を吐出する複数のノズルを複数並べたノズル群を有する。前記不吐出状態検出部は、前記液滴噴射部からマイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する。
【選択図】図７

Description

本発明の実施形態は、液滴分注装置に関する。

生物学、薬学などの分野の研究開発や医療診断や検査、農業試験において、ピコリットル（ｐＬ）からマイクロリットル（μＬ）の液体を分注するマイクロプレートを有する液滴噴射装置がある。

この液滴噴射装置は、マイクロプレートの各ウエルの１つの開口部に対して複数のノズルから同時に液体を滴下することで、液体の滴下時間を短縮することが考えられている。

米国特許出願公開第２０１４／０１９３３０９号明細書

マイクロプレートなどの各ウエルの１つの開口部に対して複数のノズルから同時に液体を滴下する場合、複数のノズルのうちの一部が不吐出となる可能性がある。このような場合、目的量の液体を所定量滴下することができない。そのため、誤評価などの問題が生じる可能性がある。

本実施形態の課題は、誤評価を防止することができる液滴分注装置を提供することである。

本実施形態の液滴分注装置は、液滴噴射部と、不吐出状態検出部と、を具備する。前記液滴噴射部は、溶液を吐出する複数のノズルを並べたノズル群を有する。前記不吐出状態検出部は、前記液滴噴射部からマイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する。

図１は、第１の実施形態の液滴分注装置の全体の概略構成を示す斜視図である。 図２は、液滴分注装置の液滴噴射装置を示す上面（液滴保持容器側）の平面図である。 図３は、液滴分注装置の液滴噴射装置を示す下面（液滴吐出側）の平面図である。 図４は、図２のＦ４−Ｆ４線断面図である。 図５は、液滴噴射装置の液滴噴射アレイを示す平面図である。 図６は、図５のＦ６−Ｆ６線断面図である。 図７は、液滴分注装置の不吐出状態検出部の概略構成図である。 図８は、液滴分注装置のマイクロプレートからの乾燥のない場合の滴下量の理想状態を説明するための説明図である。 図９は、液滴分注装置のマイクロプレートからの乾燥がある場合の実際の測定曲線を説明するための説明図である。 図１０は、第１の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。 図１１は、第２の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の概略構成図である。 図１２は、液滴分注装置のマイクロプレートからの乾燥のない場合の滴下量の理想状態を説明するための説明図である。 図１３は、第２の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。 図１４は、第３の実施形態の液滴分注装置を示す斜視図である。 図１５は、第４の実施形態の液滴分注装置を示す斜視図である。 図１６は、マイクロプレートの変形例の要部構造を示す縦断面図である。

以下実施形態について説明する。
（第１の実施形態）
第１の実施形態の液滴分注装置１の一例について図１乃至図１０を参照して説明する。図１は、第１の実施形態の液滴分注装置１の全体の概略構成を示す斜視図である。図２は、液滴分注装置１に装着される液滴噴射装置２の上面図であり、図３は液滴噴射装置２の液滴を噴射する面である下面図を示す。図４は、図２のＦ４−Ｆ４線断面図を示す。図５は、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７を示す平面図である。図６は、図５のＦ６−Ｆ６線断面図である。図７は、液滴分注装置１の不吐出状態検出部の概略構成図である。図８は、液滴分注装置１のマイクロプレート４からの乾燥のない場合の滴下量の理想状態を説明するための説明図である。図９は、液滴分注装置のマイクロプレート４からの乾燥がある場合の実際の測定曲線を説明するための説明図である。図１０は、第１の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。

液滴分注装置１は、矩形平板状の基台３と、液滴噴射装置装着モジュール５と、を有する液滴分注装置１の本体１Ａを備える。本実施形態では、生化学分野の分析や臨床検査などで一般的に用いられているマイクロプレートの中で、９６穴のマイクロプレート（受部）４へ溶液を滴下する実施形態について説明する。マイクロプレート４は９６穴に限定されず、３８４穴、１５３６穴、３４５６穴、６１４４穴等であっても良い。

マイクロプレート４は、基台３の中央位置に配置され、基台３のプレート取付け部３ａに着脱可能に固定されている。基台３の上には、マイクロプレート４の両側に、Ｘ方向に延設された左右一対のＸ方向ガイドレール６ａ、６ｂを有する。各Ｘ方向ガイドレール６ａ、６ｂの両端部は、マイクロプレート４上に突設された、固定台７ａ、７ｂに固定されている。

Ｘ方向ガイドレール６ａ、６ｂ間には、Ｙ方向に延設されたＹ方向ガイドレール８が架設されている。Ｙ方向ガイドレール８の両端は、Ｘ方向ガイドレール６ａ、６ｂに沿ってＸ方向に摺動可能なＸ方向移動台９にそれぞれ固定されている。

Ｙ方向ガイドレール８には、液滴噴射装置装着モジュール５がＹ方向ガイドレール８に沿ってＹ方向に移動可能なＹ方向移動台１０が設けられている。このＹ方向移動台１０には、液滴噴射装置装着モジュール５が装着されている。この液滴噴射装置装着モジュール５には、液滴噴射部である液滴噴射装置２が固定されている。これにより、Ｙ方向移動台１０がＹ方向ガイドレール８に沿ってＹ方向に移動する動作と、Ｘ方向移動台９がＸ方向ガイドレール６ａ、６ｂに沿ってＸ方向に移動する動作との組み合わせにより、液滴噴射装置２は、直交するＸＹ方向の任意の位置に移動可能に支持されている。なお、液滴噴射装置２は、液滴噴射装置装着モジュール５に着脱自在であっても良い。

第１の実施形態の液滴噴射装置２は、平板状のベース部材２１を有する。図２に示すようにこのベース部材２１の表面側には、複数、本実施形態では８個の溶液保持容器２２がＹ方向に一列に並設されている。溶液保持容器２２は、図４に示すように上面が開口された有底円筒形状の容器である。ベース部材２１の表面側には、各溶液保持容器２２と対応する位置に円筒形状の凹陥部２１ａが形成されている。溶液保持容器２２の底部は、この凹陥部２１ａに接着固定されている。さらに、溶液保持容器２２の底部には、中心位置に溶液出口となる開口部２２ａが形成されている。上面開口部２２ｂの開口面積は、溶液出口の開口部２２ａの開口面積よりも大きくなっている。

図３に示すようにベース部材２１の裏面側には、溶液保持容器２２と同数の電装基板２３がＹ方向に一列に並設されている。電装基板２３は、矩形状の平板部材である。ベース部材２１の裏面側には、図４に示すように電装基板２３の装着用の矩形状の凹陥部２１ｂと、この凹陥部２１ｂと連通する液滴噴射アレイ部開口２１ｄとが形成されている。凹陥部２１ｂの基端部は、ベース部材２１の図３中で上端部位置（図４中で右端部位置）まで延設されている。凹陥部２１ｂの先端部は、図４に示すように溶液保持容器２２の一部と重なる位置まで延設されている。電装基板２３は、凹陥部２１ｂに接着固定されている。

電装基板２３には、凹陥部２１ｂとの接着固定面とは反対側の面に電装基板配線２４がパターニング形成されている。この電装基板配線２４には、後述する下部電極１３１の端子部１３１ｃ及び上部電極１３３の２つの端子部１３３ｃとそれぞれ接続される３つの配線パターン２４ａ、２４ｂ、２４ｃが形成されている。

電装基板配線２４の一端部には、外部からの制御信号を入力するための制御信号入力端子２５が形成されている。電装基板配線２４の他端部には、電極端子接続部２６を備える。電極端子接続部２６は、図５に示す後述する液滴噴射アレイ２７に形成された下部電極端子部１３１ｃ及び上側電極端子部１３３ｃと接続するための接続部である。

また、ベース部材２１には、液滴噴射アレイ部開口２１ｄの貫通穴が設けられている。液滴噴射アレイ部開口２１ｄは、図３に示すように矩形状の開口部で、ベース部材２１の裏面側に凹陥部２１ａと重なる位置に形成されている。

溶液保持容器２２の下面には、溶液保持容器２２の開口部２２ａを覆う状態で図５に示す液滴噴射アレイ２７が接着固定されている。この液滴噴射アレイ２７は、ベース部材２１の液滴噴射アレイ部開口２１ｄと対応する位置に配置されている。

図６に示すように液滴噴射アレイ２７は、ノズルプレート１００と、圧力室構造体２００とが積層されて形成されている。ノズルプレート１００は、薬液を吐出するノズル１１０と、振動板１２０と、駆動部である駆動素子１３０と、保護層である保護膜１５０と、撥液膜１６０とを備える。振動板１２０と駆動素子１３０によってアクチュエータ１７０が構成されている。本実施形態では、アクチュエータ１７０は、鉛成分を含まない無鉛材料（非鉛材料）で作成されても鉛を含む材料で作成された圧電素子でもよい。

本実施形態の液滴噴射アレイ２７は、図５に示すように交差する第１方向と第２方向との２方向にそれぞれ複数並べたノズル群を有する。図５では、１例として図中上下方向を第１方向、第１方向と直交する左右方向を第２方向と定義する。そして、本実施形態では、第１方向に３個のノズル１１０が配置され、第２方向に４個のノズル１１０が配置され、３×４列に配列された１２個のノズル１１０の１つの組をノズル群と呼ぶ。すなわち、本実施形態では、図５に示すように第１方向及び第２方向それぞれに複数のノズル１１０が配置されている。下部電極１３１の端子部１３１ｃが設けられている方向を第１方向、端子部１３１ｃの配列方向が第２方向である。

さらに、本実施形態の液滴噴射アレイ２７は、８個の溶液保持容器２２の開口部２２ａと対応する位置にそれぞれ１組のノズル群が配置されている。液滴噴射アレイ２７の１つのノズル群の１２個のノズル１１０は、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂの開口内のみに配置されている。

振動板１２０は、例えば圧力室構造体２００と一体に形成される。駆動素子１３０は、各ノズル１１０毎に形成されている。駆動素子１３０は、ノズル１１０を囲む円環状の形状である。駆動素子１３０の形状は限定されず、例えば円環の一部を切り欠いたＣ字状でも良い。

振動板１２０は、面状の駆動素子１３０の動作により厚み方向に変形する。液滴噴射装置２は、振動板１２０の変形により圧力室構造体２００の圧力室２１０内に発生する圧力変化によって、ノズル１１０に供給された溶液を吐出する。

本実施形態の液滴分注装置１の本体１Ａは、図７に示す不吐出状態検出部２３１を具備する。この不吐出状態検出部２３１は、マイクロプレート４の重量を検知する、例えば水晶振動子を用いた重量測定器２３０を有する。

この重量測定器２３０は、液滴噴射装置２の動作、または液滴分注装置１の全体の動作を制御する図示しないプロセッサを含む制御部２３２に接続されている。そして、重量測定器２３０による検出データは、制御部２３２に入力される。制御部２３２には、例えば液滴分注装置１のモニターなどの表示部２３３が接続されているとともに、後述する乾燥減少曲線Ｄを検出するＤ曲線検出部２３４が内蔵されている。

制御部２３２は、マイクロプレート４に液滴が滴下された際の重量測定器２３０によるマイクロプレート４の重量（ｗ）の初期実測値と、この初期実測値を測定した初期実測時から所定時間経過後のマイクロプレート４の重量（ｗ）の実測値とから乾燥による液滴の重量の減少値（乾燥減少曲線Ｄを考慮した修正値）を検出し、必要に応じて表示部２３３に表示する。そして、制御部２３２は、実際の液滴の滴下処理時に、重量測定器２３０によるマイクロプレート４の重量（ｗ）の実測値が液滴の乾燥によるマイクロプレート４内の液滴の重量の減少期待値（予想値）よりも小さい場合にノズル群の中のいずれかのノズル１１０が不吐出ありの状態と判断する。このとき、制御部２３２は、不吐出ありの状態と判断した場合には、例えば液滴分注装置１のモニターなどの表示部２３３にその情報を表示し、液滴の滴下処理を異常中止する。また、制御部２３２は、ノズル群からのノズル１１０の不吐出ありの状態と判断しない場合（ノズル１１０の不吐出がない場合）には、液滴の滴下処理を継続し、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下された時点で処理を正常終了する。

次に、上記構成の作用について説明する。本実施形態の液滴分注装置１では、液滴噴射装置２は、液滴噴射装置装着モジュール５に固定して使用される。液滴噴射装置２の使用時には、まず、溶液保持容器２２の上面開口部２２ｂから図示しないピペッターなどにより、溶液を所定量、溶液保持容器２２に供給する。溶液は、溶液保持容器２２の内面で保持される。溶液保持容器２２の底部の開口部２２ａは、液滴噴射アレイ２７と連通している。溶液保持容器２２に保持された溶液は、溶液保持容器２２の底面の開口部２２ａを介して液滴噴射アレイ２７の各圧力室２１０へ充填される。

この状態で、電装基板配線２４の制御信号入力端子２５に入力された電圧制御信号は、電装基板配線２４の電極端子接続部２６から下部電極１３１の端子部１３１ｃ及び上部電極１３３の端子部１３３ｃへ送られる。このとき、駆動素子１３０への電圧制御信号の印加に対応して、振動板１２０が変形して圧力室２１０の容積を変化させることにより、液滴噴射アレイ２７のノズル１１０から溶液が溶液滴として吐出される。ここでは、１２個のノズル１１０から同時に溶液滴がマイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに滴下される。そして、ノズル１１０から、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂに所定量の液体を滴下する。

各ノズル１１０から吐出される１滴の液滴の滴下回数を制御することにより、各ウエル開口４ｂにｐＬからμＬのオーダーの液体を滴下制御することが可能となる。

また、本実施形態の液滴分注装置１では、液滴分注処理時には、制御部２３２は、図１０のフローチャートに示す不吐出状態検出部２３１の制御を行う。まず、液滴分注装置１の図示しないスタートボタンなどが押されると制御部２３２は、初期測定制御を行う（Ａｃｔ１）。この初期測定では、図８に示すように始動直後のｔ１時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の１回目の滴下動作を行う。この１回目の滴下動作後、制御部２３２は、重量測定器２３０によってマイクロプレート４の重量ｗ０を検知する。

その後、制御部２３２は、次のｔ２時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の２回目の滴下動作制御を行う。図９中で、直線ｅは、マイクロプレート４の重量ｗの予想値（吐出期待量）ｗ１である。

その後、上記２回目の滴下動作時から所定時間経過後のｔ３時点で、マイクロプレート４の重量ｗの実測値ｗ２を重量測定器２３０が実測し、制御部２３２は実測値ｗ２を取得する。このとき、制御部２３２は、ｗ２＝ｗ１であればノズル群のノズル１１０の不吐出がない成功状態であると判断する。また、制御部２３２は、ｔ３時点で、実測した実測値ｗ３がｗ１よりも小さい（ｗ３＜ｗ１）の場合は、ノズル群の中のいずれかのノズル１１０に不吐出がある状態と判断する。なお、図８は、マイクロプレート４の乾燥による液体減少量を考慮していない理想曲線を示している。

これに対し、図９は、上記初期実測時から所定時間経過後のマイクロプレート４の乾燥状態による液体減少量を考慮した実際曲線を示している。ここで、制御部２３２は、初期測定では、図９に示すように始動直後のｔ１時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の１回目の滴下動作制御を行う。この１回目の滴下動作後、制御部２３２は、重量測定器２３０が検知したマイクロプレート４の重量ｗ０を取得する。

その後、制御部２３２は、次のｔ２時点の２回目の滴下動作の前に、マイクロプレート４の乾燥による液体減少状態を検出する（Ａｃｔ２）。ここでは、制御部２３２は、初期測定時から複数の設定時間（ｔ１１、ｔ１２、ｔ１３、…）経過後のマイクロプレート４の重量ｗの変化（ｗ０１、ｗ０２、ｗ０３、…）状態を取得する。そして、制御部２３２は、ｗ０、ｗ０１、ｗ０２、ｗ０３、…を結ぶ特性曲線を検出し、この特性曲線を乾燥減少曲線Ｄと定義する。

制御部２３２は、Ａｃｔ２で、乾燥減少曲線Ｄを検出した後、次のＡｃｔ３の吐出処理に進む。このＡｃｔ３の吐出処理では、制御部２３２は、図９中のｔ２時点で、２回目の滴下動作制御を行う。図９中で、直線ｅは、マイクロプレート４の重量ｗの予想値（吐出期待量）ｗ１である。上記２回目の滴下動作時には、マイクロプレート４の重量ｗは、マイクロプレート４の中の液体の乾燥によって減少している。このため、２回目の滴下動作時には、マイクロプレート４の中の液体の重量ｗ２１は、ｗ２１＜ｗ０（ｗ０１、ｗ０２、ｗ０３）である。このとき、重量ｗ２１は、乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる。そして、制御部２３２は、この重量ｗ２１のマイクロプレート４の中に２回目の滴下動作制御を行う。そのため、制御部２３２は、ｔ２時点でのマイクロプレート４の重量ｗの予想値（吐出期待量）ｗ２２は、ｗ２２＜ｗ１と予想する。

その後、上記２回目の滴下動作時から所定時間経過後のｔ３時点で、マイクロプレート４の重量ｗの実測値ｗ３１を重量測定器２３０が実測し、制御部２３２は実測値ｗ３１を取得する（Ａｃｔ４）。次のＡｃｔ５では、制御部２３２は、ｗ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じか否かを判断する。ここでは、制御部２３２は、ｔ３時点で、実測した実測値ｗ３２が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値ｗ３１よりも小さい（ｗ３１＞ｗ３２）場合には、ノズル群の中のいずれかのノズル１１０に不吐出がある状態と判断する（Ａｃｔ６）。また、制御部２３２は、Ｗ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じであればノズル群のノズル１１０の不吐出がない成功状態と判断する（Ａｃｔ７）。Ａｃｔ６の場合には、制御部２３２は、次のＡｃｔ８に進み、表示部２３３に不吐出がある状態である旨（例えば「異常中止」）の情報を表示し、液滴の滴下処理を中止する。また、Ａｃｔ７の場合には、制御部２３２は、次のＡｃｔ９に進み、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されるまで液滴の滴下処理を継続し（Ａｃｔ３）、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されたことを確認すると（Ａｃｔ１０）正常終了する。

上記構成の第１の実施形態の液滴分注装置１においては、液滴噴射アレイ２７のノズル１１０から液滴が滴下する動作時に駆動される不吐出状態検出部２３１を設けている。制御部２３２は、この不吐出状態検出部２３１によって重量測定器２３０によるマイクロプレート４の重量の実測値から乾燥による液滴の重量の減少値を検出する。そして、実際の液滴の滴下処理時に、制御部２３２は、重量測定器２３０によるマイクロプレート４の重量（ｗ）の実測値が液滴の乾燥によるマイクロプレート４内の液滴の重量の減少値（乾燥減少曲線Ｄを考慮した修正値）よりも小さい場合にノズル群の中のいずれかのノズル１１０が不吐出ありの状態と判断する。これにより、制御部２３２は、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対し、液滴噴射アレイ２７のノズル群から液滴が滴下される滴下処理時にノズル１１０の不吐出がないと判断される不吐出なしの状態と、不吐出ありの状態とを判別することができる。その結果、制御部２３２は、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対して１つのノズル群に配列された１２個のノズル１１０から同時に液体を滴下する場合に、１つのノズル群の複数のノズル１１０うちの一部が不吐出となる吐出不良を検出することができる。

制御部２３２は、吐出不良を検出した場合には、液滴噴射アレイ２７からマイクロプレート４のウエル開口４ｂに目的量の液体を所定量で滴下することができないため、液滴噴射アレイ２７のノズル１１０からの溶液滴下を迅速に停止することができる。このように不吐出となるノズル１１０の検出時には、制御部２３２は、例えば用量応答実験などを早期に停止することができ、無駄の抑制、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価などの早期発見に寄与する。その結果、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価を防止することができる液滴分注装置を提供することができる。

無鉛材料で作成された圧電素子は、鉛成分を含む例えばＰＺＴ（Ｐｂ（Ｚｒ，Ｔｉ）Ｏ_３：チタン酸ジルコン酸鉛）の圧電素子と比べ圧電特性が低い。そのため、無鉛材料で作成された圧電素子の場合は、駆動時の振動板１２０の変位量がＰＺＴで作成された圧電素子よりも小さいため、１滴の液量が小さい。

本実施形態では、１つのウエル開口４ｂに対して、１つノズル群の複数（３×４列に配列された１２個）のノズル１１０を配置することにより、圧電特性が低い圧電素子であっても短時間で必要な量の薬液の滴下を完了することができる。そのため、ウエル数の多いマイクロプレート４の全てのウエル開口４ｂに対しても短時間で必要な量の薬液の滴下を完了することができる。

（第２の実施形態）
図１１乃至図１３は、第２の実施形態を示す。図１１は、第２の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の概略構成図である。図１２は、液滴分注装置のマイクロプレートからの乾燥のない場合の滴下量の理想状態を説明するための説明図である。図１３は、第２の実施形態の液滴分注装置の不吐出状態検出部の動作を説明するためのフローチャートである。

本実施形態は、第１の実施形態（図１乃至図１０参照）の液滴分注装置１の不吐出状態検出部２３１の構成を次の通り変更した変形例である。なお、第２の実施形態にあって、前述の第１の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

本実施形態では、第１の実施形態で示した重量測定器２３０による不吐出状態検出部２３１に替えてマイクロプレート４の透明度によりノズル群のノズル１１０からの吐出の有無を検知するスキャナ部２４０を有する不吐出状態検出部２４１を設けたものである。このスキャナ部２４０は、例えばＣＭＯＳセンサーによって形成されている。

このスキャナ部２４０は、液滴噴射装置２の動作、または液滴分注装置１の全体の動作を制御する制御部２４２に接続されている。そして、スキャナ部２４０による検出データは、制御部２４２に入力される。制御部２４２には、例えば液滴分注装置１のモニターなどの表示部２４３が接続されているとともに、マイクロプレート４の透明度を検出する後述する透明度検出部２４４が内蔵されている。

制御部２４２は、マイクロプレート４に液滴が滴下された際のスキャナ部２４０によるマイクロプレート４の透明度（ｖ）の初期実測値と、初期実測時から所定時間経過後のマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値とから乾燥による液滴の透明度（ｖ）の減少値を検出し、必要に応じて表示部２４３に表示する。そして、実際の液滴の滴下処理時に、制御部２４２は、スキャナ部２４０によるマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値が液滴の乾燥によるマイクロプレート４内の液滴の透明度（ｖ）の減少期待値（予想値）よりも小さい場合にノズル群からのノズル１１０の不吐出状態と判断する。このとき、制御部２４２は、不吐出ありの状態と判断した場合には、例えば液滴分注装置１のモニターなどの表示部２３３にその情報を表示し、液滴の滴下処理を中止する。また、制御部２４２は、ノズル群からのノズル１１０の不吐出ありの状態と判断しない場合（ノズル１１０の不吐出がない場合）には、液滴の滴下処理を継続する。

次に、上記構成の作用について説明する。本実施形態の液滴分注装置１では、液滴分注処理時には、制御部２４２は、図１３のフローチャートに示す不吐出状態検出部２４１の制御を行う。まず、液滴分注装置１の図示しないスタートボタンなどが押されると制御部２４２は、初期測定制御を行う（Ａｃｔ１１）。この初期測定では、図１２に示すように始動直後のｔ１時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の１回目の滴下動作を行う。この１回目の滴下動作後、制御部２４２は、スキャナ部２４０が検知したマイクロプレート４の透明度ｖ０を取得する。

その後、制御部２４２は、次のｔ２時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の２回目の滴下動作制御を行う。図１２中で、直線ｅは、マイクロプレート４の透明度（ｖ）の予想値（吐出期待量）ｖ１である。

その後、制御部２４２は、上記２回目の滴下動作時から所定時間経過後のｔ３時点で、スキャナ部２４０が実測したマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値ｖ２を取得する。このとき、制御部２４２は、ｖ２＝ｖ１であればノズル群のノズル１１０の不吐出がない成功状態であると判断する。また、制御部２４２は、ｔ３時点で、実測した実測値ｖ３がｖ１よりも小さい（ｖ３＜ｖ１）の場合は、ノズル群の中のいずれかのノズル１１０に不吐出がある状態と判断する。なお、図１２は、マイクロプレート４の乾燥による液体減少量を考慮していない理想曲線を示している。

これに対し、上記初期実測時から所定時間経過後のマイクロプレート４の乾燥状態による液体減少量を考慮した実際曲線は、第１の実施形態と同様の特性を示す。すなわち、制御部２４２は、初期測定では、図１２に示すように始動直後のｔ１時点で、液滴噴射装置２からマイクロプレート４へ予め設定された設定量の液滴の１回目の滴下動作を行う。この１回目の滴下動作後、制御部２４２は、スキャナ部２４０によってマイクロプレート４の透明度（ｖ）を検知する。

その後、制御部２４２は、次のｔ２時点の２回目の滴下動作の前に、マイクロプレート４の乾燥による液体減少状態を検出する（Ａｃｔ１２）。ここでは、制御部２４２は、スキャナ部２４０が検知した初期測定時から複数の設定時間（ｔ１１、ｔ１２、ｔ１３、…）経過後のマイクロプレート４の透明度（ｖ）の変化状態を取得する。そして、制御部２４２は、透明度（ｖ）の変化状態を結ぶ特性曲線を検出し、この特性曲線を乾燥減少曲線Ｄと定義する。

また、制御部２４２は、図１３のフローチャートのＡｃｔ１２で、乾燥減少曲線Ｄを検出した後、次のＡｃｔ１３の吐出処理に進む。このＡｃｔ１３の吐出処理では、制御部２４２は、図１２中のｔ２時点で、２回目の滴下動作制御を行う。図１２中で、直線ｅは、マイクロプレート４の透明度（ｖ）の予想値（吐出期待量）ｖ１である。上記２回目の滴下動作時には、マイクロプレート４の透明度（ｖ）は、マイクロプレート４の中の液体の乾燥によって減少している。このとき、透明度（ｖ）は、乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる。そして、制御部２４２は、この透明度（ｖ）のマイクロプレート４の中に２回目の滴下動作制御を行う。そのため、制御部２４２は、ｔ２時点でのマイクロプレート４の透明度（ｖ）の予想値（吐出期待量）ｖ２２は、ｖ２２＜ｖ１と予想する。

その後、制御部２４２は、上記２回目の滴下動作時から所定時間経過後のｔ３時点で、スキャナ部２４０が実測したマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値ｖ３１を取得する（Ａｃｔ１４）。次のＡｃｔ１５では、制御部２４２は、ｖ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じか否かを判断する。ここでは、制御部２４２は、ｔ３時点で、実測した実測値ｖ３２が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値ｖ３１よりも小さい（ｖ３１＞ｖ３２）場合は、ノズル群の中のいずれかのノズル１１０に不吐出がある状態と判断する（Ａｃｔ１６）。制御部２４２は、ｖ３１が乾燥減少曲線Ｄに沿って決まる予想値と同じであればノズル群のノズル１１０の不吐出がない成功状態と判断する（Ａｃｔ１７）。Ａｃｔ１６の場合には、制御部２４２は、次のＡｃｔ１８に進み、表示部２３３に不吐出がある状態である旨（例えば「異常中止」）の情報を表示し、液滴の滴下処理を中止する。また、Ａｃｔ１７の場合には、制御部２４２は、次のＡｃｔ１９に進み、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されるまで液滴の滴下処理を継続し（Ａｃｔ１３）、全ての必要なウェルに所定の液滴が滴下されたことを確認すると（Ａｃｔ１０）正常終了する。

上記構成の第２の実施形態の液滴分注装置１においては、制御部２４２は、スキャナ部２４０によるマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値から乾燥による液滴の重量の減少値を取得する。そして、制御部２４２は、実際の液滴の滴下処理時には、スキャナ部２４０によるマイクロプレート４の透明度（ｖ）の実測値が液滴の乾燥によるマイクロプレート４内の液滴の透明度（ｖ）の減少値（乾燥減少曲線Ｄを考慮した修正値）よりも小さい場合にノズル群の中のいずれかのノズル１１０が不吐出ありの状態と判断する。これにより、マイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対し、液滴噴射アレイ２７のノズル群から液滴が滴下される滴下処理時に制御部２４２は、ノズル１１０の不吐出がないと判断される不吐出なしの状態と、不吐出ありの状態とを判別することができる。

その結果、本実施形態でも第１の実施形態と同様にマイクロプレート４の１つのウエル開口４ｂに対して１つのノズル群に配列された１２個のノズル１１０から同時に液体を滴下する場合に、制御部２４２は、１つのノズル群の複数のノズル１１０うちの一部が不吐出となる吐出不良を検出することができる。制御部２４２は、この吐出不良の検出時には、液滴噴射アレイ２７からマイクロプレート４のウエル開口４ｂに目的量の液体を滴下することができないため、液滴噴射アレイ２７のノズル１１０からの溶液滴下を迅速に停止することができる。このように不吐出となるノズル１１０の検出時には、例えば用量応答実験などを早期に停止することができ、無駄の抑制、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価などの早期発見に寄与する。その結果、最終評価結果のばらつき、または薬の性能の誤評価を防止することができる液滴分注装置を提供することができる。さらに、本実施形態では、制御部２４２は、スキャナ部２４０によってマイクロプレート４の透明度（ｖ）を測定しているので、マイクロプレート４の複数のウエル開口４ｂのそれぞれ毎に個別にノズル１１０の不吐出を検出することができる。そのため、１つのノズル群の複数のノズル１１０うちの一部が不吐出となる吐出不良を一層、精度よく検出することができる。

（第３の実施形態）
図１４は、第３の実施形態を示す。本実施形態は第１の実施形態（図１乃至図１０参照）の液滴分注装置１のさらなる変形例である。なお、第３の実施形態にあって、前述の第１の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

本実施形態の液滴分注装置１では、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７とは別の第２の液滴噴射部２５１を設けたものである。この第２の液滴噴射部２５１は、液滴噴射装置２とは別個にＸＹ方向の任意の位置に移動可能に支持する図示しない支持機構を有する。

第２の液滴噴射部２５１には、例えば図示しない水タンクを有する。なお、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７と同じ液滴を収容するタンクを有する構成にしてもよい。

本実施形態では、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７からマイクロプレート４の各ウエル開口４ｂに所定量の液体を滴下する動作を行った後、あらかじめ設定された設定時間が経過した時点で、第２の液滴噴射部２５１からマイクロプレート４の各ウエル開口４ｂに追加で溶液（水）を吐出する。これにより、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている液体が外気に触れて乾燥した場合に、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている細胞の乾燥を抑制することができる。

例えば、高密度マイクロプレートでは、ウェル数の増加による分注時間の増加と液体量の減少により、分注時の液体蒸発によって細胞が乾燥する可能性がある。このような場合には、本実施形態の第２の液滴噴射部２５１による追加の溶液の分注により、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている細胞の乾燥を効果的に抑制することができる。これにより、高密度マイクロプレートを用いた高効率実験が可能となる効果がある。

また、第２の液滴噴射部２５１の支持機構は、例えば液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７と平行、または垂直に分注する並行処理が可能な構成にしてもよい。

（第４の実施形態）
図１５は、第４の実施形態を示す。本実施形態は第１の実施形態（図１乃至図１０参照）の液滴分注装置１のさらなる変形例である。なお、第４の実施形態にあって、前述の第１の実施形態と同一部分については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

第４の実施形態では、液滴分注装置１の基台３の上にマイクロプレート４が存在する周辺の空間を収容する密閉箱部品２６１と、密閉箱部品２６１内に加湿用の溶液を噴霧する噴霧装置２６２とを設けたものである。密閉箱部品２６１は、例えば剛性の高い骨組み構造のフレーム部と、各フレームの骨組み部間の空間を閉塞する弾性材料製のカバー部材とを有する。密閉箱部品２６１の内部空間は、フレーム部と、カバー部材とによって密閉可能である。

噴霧装置２６２は、例えば図示しない水タンクを有する。なお、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７と同じ液滴を収容するタンクを有する構成にしてもよい。そして、噴霧装置２６２は、密閉箱部品２６１内に設置され、密閉箱部品２６１の内部空間に乾燥防止用の液滴を噴霧する。

本実施形態では、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７からマイクロプレート４の各ウエル開口４ｂに所定量の液体を滴下する動作を行った後、あらかじめ設定された設定時間が経過した時点で、噴霧装置２６２から密閉箱部品２６１の内部空間に乾燥防止用の液滴を噴霧する。なお、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７からの液体の滴下動作の開始と同時に乾燥防止用の液滴を噴霧する構成にしてもよい。

これにより、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている液体が外気に触れて乾燥した場合に、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている細胞の乾燥を抑制することができる。

（第５の実施形態）
図１６は、第１の実施形態（図１乃至図１０参照）の液滴分注装置１で使用したマイクロプレート４の変形例の要部構造を示す縦断面図である。本変形例のマイクロプレート４は、ウエル開口４ｂの開口部の周縁部にゴムなどの弾性材料製の蓋部材２７１を設けたものである。この蓋部材２７１は、ウエル開口４ｂの開口部の中心位置にスリットなどの切り込み部２７２が形成されている。

また、液滴噴射アレイ２７には、針状の注入部材２７３が設けられている。注入部材２７３の先端には、ｐＬオーダーの液滴を噴射可能な図示しないアクチュエータが設けられている。

本変形例のマイクロプレート４は、待機時（非使用時）には、ウエル開口４ｂの開口部が蓋部材２７１によって閉塞されている。この状態では、蓋部材２７１の切り込み部２７２は閉じられている。

そして、液滴噴射装置２の液滴噴射アレイ２７から液体を滴下する動作時には、図１６に示すように注入部材２７３の先端が蓋部材２７１の切り込み部２７２に圧入される。これにより、注入部材２７３の先端が蓋部材２７１の切り込み部２７２をこじ開ける。このとき、蓋部材２７１は、切り込み部２７２の両側の周縁部位がウエル開口４ｂの内側に押し込まれる状態に弾性変形する。そのため、注入部材２７３の先端がウエル開口４ｂの内側に挿入された状態で注入部材２７３の先端から液滴を吐出する。

また、注入部材２７３から規定量の液滴が吐出されると注入部材２７３がマイクロプレート４の外側に引き抜かれる。このとき、蓋部材２７１は、切り込み部２７２の両側の周縁部位が閉じられる状態に弾性復帰する。そのため、マイクロプレート４のウエル開口４ｂは、蓋部材２７１によって閉塞される。これにより、マイクロプレート４のウエル開口４ｂの内部空間は、蓋部材２７１によって気密状態に保持されるので、マイクロプレート４のウエル開口４ｂの内部空間に注入された液滴の蒸発が防止される。

その結果、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている液体が外気に触れて乾燥することを防止でき、マイクロプレート４の各ウエル開口４ｂ内に収容されている細胞の乾燥を抑制することができる。

本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

１…液滴分注装置、１Ａ…本体、２…液滴噴射装置、４…マイクロプレート、４ｂ…ウエル開口、５…液滴噴射装置装着モジュール、２１…ベース部材、２２…溶液保持容器、１００…ノズルプレート、１１０…ノズル、２３０…重量測定器、２３１…不吐出状態検出部、２３２…制御部、２３３…表示部、２３４…Ｄ曲線検出部、２４０…スキャナ部、２４１…不吐出状態検出部、２４２…制御部、２４３…表示部、２４４…透明度検出部。

Claims (5)

1. 溶液を吐出する複数のノズルを複数並べたノズル群を有する液滴噴射部と、
   前記液滴噴射部からマイクロプレートへ前記液滴を滴下する滴下動作時に、前記ノズル群の一部のノズルからの不吐出状態を検出する不吐出状態検出部と、
   を具備する液滴分注装置。
2. 前記不吐出状態検出部は、
   前記マイクロプレートの重量を検知する重量測定器と、
   前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記重量の第２の実測値とから乾燥による前記液滴の前記重量の減少値を検出し、次回の液滴の滴下処理時に、前記重量測定器による前記マイクロプレートの前記重量の第３の実測値が前記減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出ありの状態と判断する制御部と、
   を有する請求項１に記載の液滴分注装置。
3. 前記不吐出状態検出部は、
   前記マイクロプレートの透明度を検知するスキャナ部と、
   前記マイクロプレートに前記液滴が滴下された際の前記スキャナ部による前記マイクロプレートの前記透明度の初期実測値と、前記初期実測値の検出時から所定時間経過後の前記マイクロプレートの前記透明度の第２の実測値とから乾燥による前記液滴の前記透明度の減少値を検出し、次回の前記液滴の滴下処理時に、前記スキャナ部による前記マイクロプレートの前記透明度の第３の実測値が前記減少値よりも小さい場合に前記ノズル群からの前記ノズルの不吐出状態と判断する制御部と、
   を有する請求項１に記載の液滴分注装置。
4. 前記制御部は、初期測定時に前記マイクロプレートに滴下された前記液滴の前記重量または前記透明度の実測値と、前記実測値の検出時から所定の設定時間経過後の前記マイクロプレート内の前記液滴の乾燥による前記マイクロプレート内の前記液滴の前記重量または前記透明度の前記減少値を複数回検出し、検出された複数回の前記減少値の検出結果から前記マイクロプレート内の前記液滴の乾燥による前記マイクロプレート内の前記液滴の前記重量または前記透明度の減少曲線を検出する乾燥減少曲線検出部を有する請求項２または３に記載の液滴分注装置。
5. 前記液滴噴射部は、
   前記ノズルに連通し、内部に溶液が充填される圧力室が形成され、前記溶液を前記ノズルから吐出する側の第１の面と前記圧力室へ前記溶液を供給する側の第２の面を有する基板と、
   前記圧力室内の圧力を変化させ、前記圧力室内の前記溶液を前記ノズルから吐出させるアクチュエータと、
   前記溶液を受ける溶液受け口と、前記圧力室内に連通する溶液出口を有し、前記第２の面に配置される溶液保持容器と、を有する請求項１乃至４のいずれか１項に記載の液滴分注装置。