JP2018154590A - Duloxetine enteric-coated granules and duloxetine enteric-coated formulations - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、デュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤に関する。特に、本発明は、安定性を改善したデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤に関する。 The present invention relates to duloxetine enteric granules and duloxetine enteric preparations. In particular, the present invention relates to duloxetine enteric granules and duloxetine enteric preparations with improved stability.
塩酸デュロキセチン（（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン モノハイドロクロライド）は、うつ病、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、および線維筋痛症の伴う疼痛に効果があるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。 Duloxetine hydrochloride ((+)-(S) -N-methyl-3- (1-naphthyloxy) -3- (2-thienyl) propylamine monohydrochloride) is a pain associated with depression, diabetic neuropathy, And serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) that are effective in pain associated with fibromyalgia.
塩酸デュロキセチンは胃などの酸性環境下で不安定であることから、現在、遅延放出型腸溶性カプセル剤として、日本イーライリリー株式会社および塩野義製薬株式会社よりサインバルタ（登録商標）カプセル（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））が販売されている（非特許文献１、特許文献１）。 Since duloxetine hydrochloride is unstable in an acidic environment such as the stomach, it is currently available as a delayed release type enteric capsule from Nippon Eli Lilly Co., Ltd. and Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd., Cymbalta (registered trademark) capsule (CYMBALTA ( Registered trademark)) (Non-Patent Document 1, Patent Document 1).
サインバルタ（登録商標）カプセルは、塩酸デュロキセチンに加えて、胃での放出を抑制するために腸溶性基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどを含んでいる。一方で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと塩酸デュロキセチンの反応物由来の分解生成物としてコハク酸アミド体（Ｉｍｐ−Ｈ）が生じ、安定性に懸念があることも知られている（非特許文献１）。また、特許文献２には、塩酸デュロキセチンに加えて、腸溶性基剤としてメタクリル酸共重合体などを含む塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤が開示されている。さらに特許文献２では、腸溶性基剤としてメタクリル酸共重合体を用いた腸溶性層の内側に、コーティング基剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、二酸化チタン、及び酸化鉄を含むＯＰＡＤＲＹ（登録商標）およびヒプロメロースを使用して、塩酸デュロキセチンと腸溶性層の間の相互作用を抑制することによって製剤の安定性を改善している。 In addition to duloxetine hydrochloride, Cymbalta (registered trademark) capsules contain hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate as an enteric base for suppressing release in the stomach. On the other hand, it is also known that a succinic acid amide (Imp-H) is generated as a decomposition product derived from a reaction product of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate and duloxetine hydrochloride (Non-patent Document 1). ). Patent Document 2 discloses a delayed-release preparation of duloxetine hydrochloride containing a methacrylic acid copolymer as an enteric base in addition to duloxetine hydrochloride. Further, in Patent Document 2, an OPADRY (registered trademark) containing hydroxypropylcellulose, hypromellose, titanium dioxide, and iron oxide as a coating base inside an enteric layer using a methacrylic acid copolymer as an enteric base, and Hypromellose is used to improve the stability of the formulation by inhibiting the interaction between duloxetine hydrochloride and the enteric layer.
これまでにも塩酸デュロキセチンを遅延放出型製剤とするため多くの腸溶性基剤が検討されてきたが、デュロキセチンが多くの腸溶性基剤と反応するため、安定性に問題があることが知られていた。このため腸溶性基剤の選択は難しく、十分な安定性を有する塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤は知られていない。 Many enteric bases have been studied so far in order to make duloxetine hydrochloride a delayed-release preparation, but it is known that duloxetine reacts with many enteric bases and has problems with stability. It was. For this reason, it is difficult to select an enteric base, and a duloxetine hydrochloride delayed release type preparation having sufficient stability is not known.
このため、本発明は、上述の課題を解決するものであって、安定性の高いデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤を提供することを目的とする。 For this reason, this invention solves the above-mentioned subject, and it aims at providing a highly stable duloxetine enteric granule and duloxetine enteric preparation.
本発明の一実施形態によると、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、が順次積層されるデュロキセチン腸溶性顆粒が提供される。 According to one embodiment of the present invention, an inert core, a drug substance layer containing duloxetine hydrochloride and an alkalizing agent, an undercoat layer, an enteric layer containing a methacrylic acid copolymer, and an overcoat layer, Sequentially laminated duloxetine enteric granules are provided.
本発明の一実施形態において、アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトからなる群から選択される少なくとも1種類の化合物であってもよい。 In one embodiment of the invention, the alkalinizing agent is selected from the group consisting of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate coprecipitate, magnesium metasilicate aluminate, light calcium carbonate, magnesium silicate, synthetic hydrosartite. It may be at least one compound.
本発明の一実施形態において、アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物であってもよい。 In one embodiment of the present invention, the alkalinizing agent may be a coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate.
本発明の一実施形態において、メタクリル酸共重合体を、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含み、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物を、メタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含んでもよい。 In one embodiment of the present invention, the methacrylic acid copolymer is contained in the range of 5.0% by weight or more and 20.0% by weight or less per 100% by weight of duloxetine enteric granules, and the coprecipitation of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate The product may be contained in the range of 5.0% by weight to 100.0% by weight per 100% by weight of the methacrylic acid copolymer.
本発明の一実施形態において、アンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含まれてもよい。 In one embodiment of the present invention, the undercoat layer may be included in the range of 5.0% by weight to 30.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules.
本発明の一実施形態において、カプセルに上記デュロキセチン腸溶性顆粒を含むデュロキセチン腸溶性製剤が提供される。 In one embodiment of the present invention, a duloxetine enteric preparation containing the duloxetine enteric granules in a capsule is provided.
本発明によると、安定性の高いデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤が提供される。 According to the present invention, highly stable duloxetine enteric granules and duloxetine enteric preparations are provided.
以下、本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒、デュロキセチン腸溶性製剤、およびその製造方法について詳細に説明する。但し、本発明のデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。ここで本発明のデュロキセチン腸溶性製剤とは、デュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填したものを示す。 Hereinafter, duloxetine enteric granules, duloxetine enteric preparations, and production methods thereof according to the present invention will be described in detail. However, the duloxetine enteric granules and duloxetine enteric preparations of the present invention are not construed as being limited to the description of the embodiments and examples shown below. Here, the duloxetine enteric preparation of the present invention refers to a product filled with duloxetine enteric granules.
メタクリル酸共重合体は、デュロキセチン腸溶性製剤の腸溶性基剤として選択できることが知られているが、原薬層と腸溶性基剤の直接の接触を避けるため、それらの間にアンダーコート層をもうけることで安定性を改善することがよく行われている。本発明者らは、一方で、デュロキセチン腸溶性製剤を高温多湿条件下で保存したときの塩酸デュロキセチンの安定性に、メタクリル酸共重合体が悪影響を及ぼし、安定性への影響はアンダーコート層によっては抑制できないときがあることを見出した。デュロキセチン腸溶性製剤の不純物として塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）が検出されたことから、メタクリル酸共重合体のｐＨが低いことが原因として考えられた。メタクリル酸共重合体のｐＨを中和するため、デュロキセチン腸溶性製剤にアルカリ化剤を加えることを検討した。この結果、デュロキセチン腸溶性製剤を高温多湿条件下で保存したときに塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。 It is known that methacrylic acid copolymers can be selected as enteric bases for duloxetine enteric preparations, but in order to avoid direct contact between the drug substance layer and the enteric base, an undercoat layer is placed between them. It is often done to improve stability. The present inventors, on the other hand, have an adverse effect on the stability of duloxetine hydrochloride when the duloxetine enteric preparation is stored under high-temperature and high-humidity conditions, and the stability is affected by the undercoat layer. Found that there are times when it cannot be suppressed. Oxidized substance (Imp-B, Imp-C, Imp-D), which is a related substance of duloxetine hydrochloride, was detected as an impurity of duloxetine enteric preparation, which is considered to be caused by low pH of methacrylic acid copolymer It was. In order to neutralize the pH of the methacrylic acid copolymer, it was studied to add an alkalizing agent to the duloxetine enteric preparation. As a result, when the duloxetine enteric preparation is stored under high-temperature and high-humidity conditions, the production of oxidants (Imp-B, Imp-C, Imp-D), which are related substances of duloxetine hydrochloride, can be suppressed. The stability of the soluble preparation could be improved.
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒は、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、を含むことを特徴とする。 The duloxetine enteric granules according to the present invention include an inert core, a drug substance layer containing duloxetine hydrochloride and an alkalizing agent, an undercoat layer, an enteric layer containing a methacrylic acid copolymer, an overcoat layer, It is characterized by including.
［不活性コア］
顆粒形成の核となる不活性コアは、製薬分野において一般的に使用されているものでよく、例えば、白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１、ＳＵＧＬＥＴＳ）を用いることができる。しかしながらこれに限定されず、不活性コアは塩酸デュロキセチンおよび他の添加剤と相互作用しなければよく、例えば、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、Ｄ−マンニトール球状顆粒などを用いてもよい。
[Inert core]
The inert core serving as the nucleus of granule formation may be one generally used in the pharmaceutical field, and for example, sucrose / starch spherical granules (Nonparell-101, SUGLETS) can be used. However, the present invention is not limited to this, and the inert core may not interact with duloxetine hydrochloride and other additives. For example, purified sucrose spherical granules, lactose / crystalline cellulose spherical granules, D-mannitol spherical granules, etc. may be used. Good.
不活性コアの大きさは、特に限定しないが、直径約３５０μｍ〜８５０μｍの範囲が好ましい。またコーティングの均一性及び顆粒の均一性を向上するために、不活性コアの粒度分布は５００μｍ〜７１０μｍの範囲にすることが好ましい。デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたりの不活性コアの含有量は１０．０重量％以上６０．０重量％以下の範囲が好ましい。 The size of the inert core is not particularly limited, but a diameter of about 350 μm to 850 μm is preferable. In order to improve the uniformity of the coating and the uniformity of the granules, the particle size distribution of the inert core is preferably in the range of 500 μm to 710 μm. The content of the inert core per 100% by weight of duloxetine enteric granules is preferably in the range of 10.0% by weight to 60.0% by weight.
［原薬層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の原薬層は、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む。塩酸デュロキセチンは、例えば、デュロキセチン腸溶性製剤１カプセルあたり２２．４ｍｇまたは３３．７ｍｇとなるよう含有してもよいが、これに限定されるものではない。塩酸デュロキセチンは、デュロキセチン腸溶性製剤１カプセルあたり２０〜７０ｍｇの範囲で含有することができる。ここでデュロキセチン腸溶性製剤１カプセルは、デュロキセチン腸溶性顆粒を１００〜３５０ｍｇの範囲で含有することができる。塩酸デュロキセチンは、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり１０．０重量％以上７０．０重量％以下の範囲で含有することができる。
[Drug substance layer]
The drug substance layer of duloxetine enteric granules according to the present invention contains duloxetine hydrochloride and an alkalizing agent. For example, duloxetine hydrochloride may be contained so as to be 22.4 mg or 33.7 mg per capsule of duloxetine enteric preparation, but is not limited thereto. Duloxetine hydrochloride can be contained in a range of 20 to 70 mg per 1 capsule of duloxetine enteric preparation. Here, 1 capsule of duloxetine enteric preparation can contain 100 to 350 mg of duloxetine enteric granules. Duloxetine hydrochloride can be contained in the range of 10.0% by weight to 70.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules.
本発明者らがさらに検討した結果、現在、商業的に入手可能なアルカリ化剤の一部は、塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化することが明らかとなった。塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化しない、以下に示す本発明の一実施形態にアルカリ化剤は、本発明に係るデュロキセチン腸溶性製剤の添加剤として好ましい。 As a result of further studies by the present inventors, it has become clear that some of the commercially available alkalizing agents are gelled by interaction with duloxetine hydrochloride. In one embodiment of the present invention shown below, which does not gel due to interaction with duloxetine hydrochloride, the alkalizing agent is preferred as an additive for the duloxetine enteric preparation according to the present invention.
一実施形態において、アルカリ化剤は、例えば、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）、軽質炭酸カルシウム（沈降炭酸カルシウム）、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトなどを用いることができる。アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を用いることがより好ましい。アルカリ化剤として、例えば、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を用いる場合、後述するメタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含有することができる。水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）は、メタクリル酸共重合体１００重量％当たり１０．０重量％以上８０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）をメタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含有することにより、後述する腸溶層におけるメタクリル酸共重合体の含有量に依存したデュロキセチンを含む原薬層のｐＨの低下を抑制することができる。デュロキセチンを含む原薬層を中和することにより、塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができる。 In one embodiment, the alkalinizing agent is, for example, a coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate (cumulite), magnesium aluminate metasilicate (neucillin), light calcium carbonate (precipitated calcium carbonate), magnesium silicate, synthetic Hydrosartite etc. can be used. More preferably, the alkalizing agent is a coprecipitate (cumulite) of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate. As an alkalizing agent, for example, when using a coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate (cumulite), a range of 5.0% by weight or more and 100.0% by weight or less per 100% by weight of a methacrylic acid copolymer described later. Can be contained. The coprecipitate (cumulite) of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate is more preferably contained in the range of 10.0% by weight or more and 80.0% by weight or less per 100% by weight of the methacrylic acid copolymer. By containing the coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate (cumulite) in the range of 5.0 wt% or more and 100.0 wt% or less per 100 wt% of the methacrylic acid copolymer, The decrease in pH of the drug substance layer containing duloxetine depending on the content of the methacrylic acid copolymer can be suppressed. By neutralizing the drug substance layer containing duloxetine, it is possible to suppress the production of oxidants (Imp-B, Imp-C, Imp-D), which are related substances of duloxetine hydrochloride, and to stabilize the duloxetine enteric preparation Can be improved.
原薬層はさらに、１種類以上の結合剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒において、原薬層は結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）をさらに含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり３．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することができる。しかしながらこれに限定されず、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどを用いることができる。 The drug substance layer may further contain an appropriate amount of one or more binders. In the duloxetine enteric granules according to the present invention, the drug substance layer further contains hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) as a binder. Hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose) can be contained, for example, in the range of 3.0 wt% or more and 20.0 wt% or less per 100 wt% of duloxetine enteric granules. However, it is not limited to this, As a binder, hydroxypropyl cellulose (HPC), polyvinyl pyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol etc. can be used, for example.
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の核粒子を含む原薬層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり４０．０重量％以上８０．０重量％以下の範囲で含有することができる。原薬層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり４０．０重量％以上７５．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。 The drug substance layer containing the core particles of duloxetine enteric granules according to the present invention can be contained in the range of 40.0% by weight to 80.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The drug substance layer is more preferably contained in the range of 40.0% by weight to 75.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules.
［アンダーコート層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のアンダーコート層は、原薬層を直接被覆する層である。アンダーコート層は、好ましくは、コーティング剤、および1種類以上の賦形剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒においてアンダーコート層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、精製白糖、タルクを含む。しかしながらこれに限定されず、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどを用いることもできる。賦形剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどを用いてもよい。
[Undercoat layer]
The undercoat layer of duloxetine enteric granules according to the present invention is a layer that directly covers the drug substance layer. The undercoat layer may preferably include a suitable amount of a coating agent and one or more excipients. In the duloxetine enteric granules according to the present invention, the undercoat layer contains hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), purified white sugar, and talc. However, it is not limited to this, As a coating agent, hydroxypropyl cellulose (HPC), polyvinyl pyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol etc. can also be used, for example. As the excipient, for example, hydrous silicon dioxide, magnesium stearate or the like may be used.
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のアンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含有することができる。アンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２５．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。アンダーコート層をデュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上含有することにより、デュロキセチン腸溶性顆粒の原薬層と後述する腸溶層とを分離することができる。アンダーコート層をデュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり３０．０重量％以下含有することにより、製造が容易になり、製造コストとコーティング時間を抑制することができる。 The undercoat layer of duloxetine enteric granules according to the present invention can be contained in the range of 5.0% by weight to 30.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The undercoat layer is more preferably contained in the range of 5.0% by weight or more and 25.0% by weight or less per 100% by weight of duloxetine enteric granules. By containing the undercoat layer in an amount of 5.0% by weight or more per 100% by weight of duloxetine enteric granules, the drug substance layer of duloxetine enteric granules and the enteric layer described later can be separated. By containing the undercoat layer in an amount of 30.0% by weight or less per 100% by weight of duloxetine enteric granules, the production becomes easy and the production cost and the coating time can be suppressed.
アンダーコート層中の精製白糖の含有量は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の含有量は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり１．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であってもよい。タルクなどの滑沢剤の含有量は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であってもよい。 The content of purified sucrose in the undercoat layer is, for example, in the range of 2.0% by weight to 10.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules, and the content of hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) is It may be in the range of 1.0% by weight to 10.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The content of a lubricant such as talc may be in the range of 2.0% by weight to 10.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules.
［腸溶層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の腸溶層は、腸溶性基剤としてメタクリル酸共重合体を含む。メタクリル酸共重合体は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することができる。メタクリル酸共重合体は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。メタクリル酸共重合体をデュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することにより、Ｉｍｐ−Ｈの生成を抑制することができ、小腸における塩酸デュロキセチンの良好な放出特性を得ることができる。メタクリル酸共重合体はｐＨが低いことから、腸溶層におけるメタクリル酸共重合体の含有量に依存したデュロキセチンを含む原薬層のｐＨの低下を抑制するために、原薬層にアルカリ化剤を加える。デュロキセチンを含む原薬層のｐＨを中和することにより、塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができる。
[Enteric layer]
The enteric layer of duloxetine enteric granules according to the present invention contains a methacrylic acid copolymer as an enteric base. The methacrylic acid copolymer can be contained, for example, in the range of 2.0 wt% or more and 20.0 wt% or less per 100 wt% of duloxetine enteric granules. The methacrylic acid copolymer is more preferably contained in the range of 5.0% by weight or more and 20.0% by weight or less per 100% by weight of duloxetine enteric granules. By containing the methacrylic acid copolymer in the range of 2.0% by weight or more and 20.0% by weight or less per 100% by weight of duloxetine enteric granules, the production of Imp-H can be suppressed, and duloxetine hydrochloride in the small intestine Good release characteristics can be obtained. Since the pH of the methacrylic acid copolymer is low, an alkalizing agent is added to the drug substance layer in order to suppress a decrease in the pH of the drug substance layer containing duloxetine depending on the content of the methacrylic acid copolymer in the enteric layer Add By neutralizing the pH of the drug substance layer containing duloxetine, the production of oxidants (Imp-B, Imp-C, Imp-D), which are related substances of duloxetine hydrochloride, can be suppressed, and duloxetine enteric preparation Stability can be improved.
腸溶層はさらに、１種類以上のコーティング剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒において腸溶層は、コーティング剤としてクエン酸トリエチルおよびタルクをさらに含む。しかしながらこれに限定されず、コーティング剤は塩酸デュロキセチンおよび他の添加剤と相互作用しなければよく、例えば、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどを用いてもよい。 The enteric layer may further contain an appropriate amount of one or more coating agents. In the duloxetine enteric granules according to the present invention, the enteric layer further contains triethyl citrate and talc as coating agents. However, the present invention is not limited to this, and the coating agent only needs to interact with duloxetine hydrochloride and other additives. For example, polyethylene glycol, glyceryl monostearate, hydrous silicon dioxide, magnesium stearate and the like may be used.
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の腸溶層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり３．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含有することができる。腸溶層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。 The enteric layer of duloxetine enteric granules according to the present invention can be contained in the range of 3.0% by weight to 30.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The enteric layer is more preferably contained in the range of 5.0 to 30.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules.
［オーバーコート層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のオーバーコート層は、腸溶層を被覆する最外層である。オーバーコート層は、好ましくは、コーティング剤、および1種類以上の賦形剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒においてオーバーコート層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、酸化チタン、タルクを含む。しかしながらこれに限定されず、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどを用いることもできる。賦形剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシムなどを用いてもよい。
[Overcoat layer]
The overcoat layer of duloxetine enteric granules according to the present invention is the outermost layer covering the enteric layer. The overcoat layer may preferably include a suitable amount of a coating agent and one or more excipients. In the duloxetine enteric granules according to the present invention, the overcoat layer contains hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), titanium oxide, and talc. However, it is not limited to this, As a coating agent, hydroxypropyl cellulose (HPC), polyvinyl pyrrolidone (povidone), polyvinyl alcohol etc. can also be used, for example. As the excipient, for example, hydrous silicon dioxide, magnesium stearate or the like may be used.
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のオーバーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１５．０重量％以下の範囲で含有することができる。オーバーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。オーバーコート層中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の含有量は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり１．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であってもよい。タルクなどの賦形剤の含有量は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり０．０１重量％以上０．２重量％以下の範囲であってもよい。 The overcoat layer of duloxetine enteric granules according to the present invention can be contained in the range of 2.0% by weight to 15.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The overcoat layer is more preferably contained in the range of 2.0% by weight to 10.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The content of hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose) in the overcoat layer may be, for example, in the range of 1.0% by weight to 10.0% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules. The content of excipients such as talc may be in the range of 0.01% by weight to 0.2% by weight per 100% by weight of duloxetine enteric granules.
本発明においては、更に、その他の添加剤として、例えば、矯味剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、可塑剤、界面活性剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防湿剤、抗酸化剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤などを用いることもできる。 In the present invention, as other additives, for example, flavoring agents, fragrances, fluidizing agents, antistatic agents, plasticizers, surfactants, wetting agents, fillers, extenders, adsorbents, moisture-proofing agents, Antioxidants, preservatives (such as preservatives), buffering agents and the like can also be used.
［製造方法］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の製造方法は、顆粒形成の核となる不活性コアに、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、の４層を連続してコーティングする工程を含む。ここでいう連続とは、少なくとも４層を含み、その順番が入れ替わらないことを示す。したがって、物理的（製造時間、製造場所、製造量、層間など）な連続性はあってもよいし、なくてもよい。
[Production method]
The duloxetine enteric granules and duloxetine enteric preparations according to the present invention can be produced according to production methods known in the pharmaceutical field. The method for producing duloxetine enteric granules according to the present invention comprises an inactive core serving as the nucleus of granulation, an active ingredient layer containing duloxetine hydrochloride and an alkalizing agent, an undercoat layer, and an intestine containing a methacrylic acid copolymer It includes a step of successively coating four layers of a melt layer and an overcoat layer. Here, “continuous” means that at least four layers are included and the order is not changed. Therefore, physical (manufacturing time, manufacturing place, manufacturing amount, interlayer, etc.) may or may not be continuous.
各層は懸濁液または溶液の形態で不活性コアに塗布されることが好ましい。各層は不活性コアにスプレー・コートされることがより好ましい。塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層、アンダーコート層、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層、オーバーコート層の各溶液は、各層の構成成分を、精製水に溶解することによって調製してもよい。 Each layer is preferably applied to the inert core in the form of a suspension or solution. More preferably, each layer is spray coated onto the inert core. The drug substance layer containing duloxetine hydrochloride and the alkalizing agent, the undercoat layer, the enteric layer containing the methacrylic acid copolymer, and the overcoat layer are prepared by dissolving the components of each layer in purified water. May be.
製剤の各層は、当業者に知られている公知の方法によって、溶液又は懸濁液の状態で不活性コアに塗布される。溶液又は懸濁液の塗布は流動層型の被覆装置において行うことができる。各層は、溶液又は懸濁液を不活性コアにスプレーすることによって形成されることが好ましい。 Each layer of the formulation is applied to the inert core in solution or suspension by known methods known to those skilled in the art. The solution or suspension can be applied in a fluidized bed type coating apparatus. Each layer is preferably formed by spraying a solution or suspension onto an inert core.
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の製造方法は、まず顆粒形成の核となる不活性コアを、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層の溶液または懸濁液でコーティングし、アンダーコート層の溶液または懸濁液でコーティングし、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層の溶液または懸濁液でコーティングし、オーバーコート層の溶液または懸濁液でコーティングする工程を含む。各工程の間では、コーティングした不活性コアを乾燥させる工程を含んでもよい。このような製造方法によって製造されたデュロキセチン腸溶性顆粒は、カプセルに適宜充填されてもよい。 In the method for producing duloxetine enteric granules according to the present invention, first, an inert core serving as a nucleus of granule formation is coated with a solution or suspension of a drug substance layer containing duloxetine hydrochloride and an alkalinizing agent. Coating with a solution or suspension, coating with an enteric layer solution or suspension containing a methacrylic acid copolymer, and coating with an overcoat layer solution or suspension. Between each step, a step of drying the coated inert core may be included. The duloxetine enteric granules produced by such a production method may be appropriately filled in capsules.
本発明の実施形態に係る、デュロキセチン腸溶性顆粒は、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、を含むことで、高温多湿条件下で保存時において塩酸デュロキセチンの安定性が向上する。このため安定性の高いデュロキセチン腸溶性製剤を提供することができる。 According to an embodiment of the present invention, a duloxetine enteric granule comprises an inert core, a drug substance layer containing duloxetine hydrochloride and an alkalizing agent, an undercoat layer, an enteric layer containing a methacrylic acid copolymer, And the coating layer improves the stability of duloxetine hydrochloride during storage under high temperature and high humidity conditions. For this reason, a highly stable duloxetine enteric preparation can be provided.
なお、本発明は上記の実施形態に限られたものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。 Note that the present invention is not limited to the above-described embodiment, and can be modified as appropriate without departing from the spirit of the present invention.
上述した本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤について、具体例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。 The above-described duloxetine enteric granules and duloxetine enteric preparation according to the present invention will be described in more detail with reference to specific examples and test results.
（実施例１）
実施例１においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９０．４ｇを精製水３２４０．０ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン２６９．６ｇ、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）４０．０ｇを分散することで原薬層の懸濁液を得た。この原薬層の懸濁液を、顆粒形成の核となる白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）４８０．０ｇに、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は６５℃であり、出口の空気温度は４０℃であり、フラップは３００ｒｐｍであり、スプレー速度は６．５ｇ/分であった。この原薬層をコーティングした顆粒は、７０℃にて６分間、乾燥させた。
Example 1
In Example 1, 90.4 g of hydroxypropylmethylcellulose is dissolved in 3240.0 g of purified water, and 269.6 g of duloxetine hydrochloride, 40.0 g of a coprecipitate (cumulite) of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate are dispersed therein. Thus, a suspension of the drug substance layer was obtained. The suspension of the drug substance layer was sprayed on 480.0 g of sucrose / starch spherical granules (Nonparel-101) serving as the core of granulation at a spraying air pressure of 0.2 MPa while stirring in a container. The inlet air temperature was 65 ° C., the outlet air temperature was 40 ° C., the flaps were 300 rpm, and the spray rate was 6.5 g / min. The granules coated with the drug substance layer were dried at 70 ° C. for 6 minutes.
次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０．８ｇ、精製白糖４０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解し、タルク８６．４ｇを分散することでアンダーコート層の懸濁液を得た。このアンダーコート層の懸濁液を、上記原薬層をコーティングした顆粒に、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は６０℃であり、出口の空気温度は４５℃であり、フラップは２５０ｒｐｍであり、スプレー速度は３．５ｇ/分であった。このアンダーコート層をコーティングした顆粒は、７０℃にて３分間、乾燥させた。 Next, 20.8 g of hydroxypropyl methylcellulose and 40.0 g of purified white sugar were dissolved in 480.0 g of purified water, and 86.4 g of talc was dispersed to obtain a suspension of the undercoat layer. The undercoat layer suspension was sprayed onto the granules coated with the drug substance layer at a spraying air pressure of 0.2 MPa while stirring in a container. The inlet air temperature was 60 ° C., the outlet air temperature was 45 ° C., the flaps were 250 rpm, and the spray rate was 3.5 g / min. The granules coated with this undercoat layer were dried at 70 ° C. for 3 minutes.
次に、クエン酸トリエチル２０．０ｇを精製水８００．０ｇに溶解し、タルク１００．０ｇ、メタクリル酸コポリマーＬＤ２００．０ｇ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会）６６６．７ｇ）を分散することで腸溶層の懸濁液を得た。この腸溶層の懸濁液を、上記アンダーコート層をコーティングした顆粒に、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は４５℃であり、出口の空気温度は３５℃であり、フラップは３００ｒｐｍであり、スプレー速度は３．５ｇ/分であった。この腸溶層をコーティングした顆粒は、７０℃にて３分間、乾燥させた。 Next, 20.0 g of triethyl citrate is dissolved in 800.0 g of purified water, and 100.0 g of talc and 200.0 g of methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D-55 (Higuchi Shokai) 666.7 g) are dispersed to enterize. A layer suspension was obtained. The enteric layer suspension was sprayed on the granules coated with the undercoat layer at a spraying air pressure of 0.2 MPa while stirring in a container. The inlet air temperature was 45 ° C., the outlet air temperature was 35 ° C., the flap was 300 rpm, and the spray rate was 3.5 g / min. The granules coated with this enteric layer were dried at 70 ° C. for 3 minutes.
次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６８．０ｇを精製水１４８８．０ｇに溶解し、酸化チタン２０．０ｇ、タルク０．１６ｇを分散することでオーバーコート層の懸濁液を得た。このオーバーコート層の懸濁液を、上記腸溶層をコーティングした顆粒に、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は６０℃であり、出口の空気温度は４５℃であり、フラップは３００ｒｐｍであり、スプレー速度は３．５ｇ/分であった。このオーバーコート層をコーティングした顆粒は、６０℃にて３分間、乾燥させることで、デュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。実施例１に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。 Next, 68.0 g of hydroxypropylmethylcellulose was dissolved in 1488.0 g of purified water, and 20.0 g of titanium oxide and 0.16 g of talc were dispersed to obtain a suspension of the overcoat layer. The overcoat layer suspension was sprayed onto the granules coated with the enteric layer at a spraying air pressure of 0.2 MPa while stirring in a container. The inlet air temperature was 60 ° C., the outlet air temperature was 45 ° C., the flaps were 300 rpm, and the spray rate was 3.5 g / min. The granules coated with this overcoat layer were dried at 60 ° C. for 3 minutes to obtain duloxetine enteric granules. The obtained duloxetine enteric granules were filled into capsules. Table 1 shows the component content per capsule of the duloxetine enteric preparation according to Example 1.
（実施例２）
実施例２においては、腸溶層のメタクリル酸コポリマーＬＤの量を１７５．２ｇ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会）５８４ｇ）に変更したことを除いては、実施例１と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。実施例２に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
(Example 2)
In Example 2, essentially the same method as in Example 1 except that the amount of methacrylic acid copolymer LD in the enteric layer was changed to 175.2 g (Eudragit L30D-55 (Higuchi Shokai) 584 g). Duloxetine enteric granules were obtained. The obtained duloxetine enteric granules were filled into capsules. Table 1 shows the component content per capsule of the duloxetine enteric preparation according to Example 2.
（比較例１）
比較例１においては、原薬層のアルカリ化剤である水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を除いたことを以外は、実施例１と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。比較例１に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
(Comparative Example 1)
In Comparative Example 1, duloxetine entericity was essentially the same as Example 1 except that the co-precipitate (cumulite) of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate, which are alkalizing agents in the drug substance layer, was removed. Granules were obtained. The obtained duloxetine enteric granules were filled into capsules. Table 1 shows the component content per capsule of the duloxetine enteric preparation according to Comparative Example 1.
（比較例２）
比較例２においては、腸溶層のメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会））を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業株式会社製、ＡＱＯＡＴ−ＬＦ）２００ｇに変更したこと以外は、実施例１と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。比較例２に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
(Comparative Example 2)
In Comparative Example 2, the methacrylic acid copolymer LD (Eudragit L30D-55 (Higuchi Shokai)) in the enteric layer was changed to 200 g of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., AQOAT-LF). Produced duloxetine enteric granules in essentially the same manner as in Example 1. The obtained duloxetine enteric granules were filled into capsules. Table 1 shows the component content per capsule of the duloxetine enteric preparation according to Comparative Example 2.
（比較例３）
比較例３においては、原薬層のアルカリ化剤である水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を除いたことを以外は、比較例２と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。比較例３に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
(Comparative Example 3)
In Comparative Example 3, duloxetine entericity was essentially the same as Comparative Example 2, except that the co-precipitate (cumulite) of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate, which are alkalizing agents in the drug substance layer, was removed. Granules were obtained. The obtained duloxetine enteric granules were filled into capsules. Table 1 shows the component content per capsule of the duloxetine enteric preparation according to Comparative Example 3.
（安定性試験）
実施例１、２、比較例１〜３のデュロキセチン腸溶性製剤を、加速条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１カ月保存後、ＨＰＬＣを用いてデュロキセチン腸溶性製剤の純度を測定した。ＨＰＬＣによる各種類縁物質含有量の測定結果を表２に示す。
After the duloxetine enteric preparations of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 3 were stored for 1 month under accelerated conditions (40 ° C., 75RH), the purity of the duloxetine enteric preparation was measured using HPLC. Table 2 shows the measurement results of the content of each related substance by HPLC.
表２の結果から、実施例１および２のデュロキセチン腸溶性製剤では、デュロキセチン腸溶性顆粒にアルカリ化剤を加えることによって、比較例１のデュロキセチン腸溶性製剤で検出された塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（特にＩｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。比較例２および３のデュロキセチン腸溶性製剤で検出されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート由来のコハク酸アミド体（Ｉｍｐ−Ｈ）の生成は、腸溶性基剤をメタクリル酸コポリマーＬＤ（樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）に変更することで、抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。すなわち、腸溶性基剤としてメタクリル酸コポリマーＬＤ（樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）を用い、アルカリ化剤を加えることによって、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。 From the results of Table 2, the duloxetine enteric preparations of Examples 1 and 2 are related substances of duloxetine hydrochloride detected in the duloxetine enteric preparation of Comparative Example 1 by adding an alkalizing agent to duloxetine enteric granules. Production of oxidants (particularly Imp-B, Imp-C, Imp-D) could be suppressed, and the stability of the duloxetine enteric preparation could be improved. The production of succinic amide derivative (Imp-H) derived from hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate detected in the duloxetine enteric preparations of Comparative Examples 2 and 3 was obtained by using an enteric base as a methacrylic acid copolymer LD (Higuchi Shokai, Eudragit L30D). -55) could be suppressed and the stability of the duloxetine enteric preparation could be improved. That is, the stability of duloxetine enteric preparation could be improved by using methacrylic acid copolymer LD (Higuchi Shokai, Eudragit L30D-55) as an enteric base and adding an alkalinizing agent.
以下に、実施形態において説明した本発明に係るデュロキセチン腸溶性製剤に至った各種検討結果を示す。本発明者らは、比較例１において塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）が検出されたことから、塩酸デュロキセチンの安定性の低下は、メタクリル酸共重合体のｐＨが低いことが原因である可能性を考えた。デュロキセチンを含む原薬層のｐＨを中和するため、原薬層にアルカリ化剤を加えることを検討した。原薬層に各アルカリ化剤を加えて、塩酸デュロキセチンとの接触試験を行ったところ、いくつかのアルカリ化剤は塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化してしまうことが分かった。 The various examination results which led to the duloxetine enteric preparation which concerns on this invention demonstrated in embodiment below are shown. Since the present inventors detected an oxidized form (Imp-B, Imp-C, Imp-D), which is a related substance of duloxetine hydrochloride in Comparative Example 1, the decrease in the stability of duloxetine hydrochloride was caused by methacrylic acid. The possibility of the low pH of the copolymer being considered. In order to neutralize the pH of the drug substance layer containing duloxetine, it was examined to add an alkalizing agent to the drug substance layer. When each alkalinizing agent was added to the drug substance layer and a contact test with duloxetine hydrochloride was conducted, it was found that some alkalizing agents gelled due to the interaction with duloxetine hydrochloride.
（参考例１）
参考例１においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
(Reference Example 1)
In Reference Example 1, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 g of a coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate (cumulite) are dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride is dissolved in this. Thus, a suspension of the drug substance layer was obtained.
（参考例２）
参考例２においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
(Reference Example 2)
In Reference Example 2, 1.13 g of hydroxypropyl methylcellulose and 0.5 g of magnesium aluminate metasilicate were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was dissolved therein, thereby suspension of the drug substance layer. Got.
（参考例３）
参考例３においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび軽質炭酸カルシウム０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
(Reference Example 3)
In Reference Example 3, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 g of light calcium carbonate were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was dissolved therein to obtain a suspension of the drug substance layer. It was.
（参考例４）
参考例４においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびケイ酸マグネシウム０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
(Reference Example 4)
In Reference Example 4, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 g of magnesium silicate are dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride is dissolved in this to obtain a suspension of the drug substance layer. It was.
（参考例５）
参考例５においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび合成ヒドロサルタイト０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
(Reference Example 5)
In Reference Example 5, 1.13 g of hydroxypropyl methylcellulose and 0.5 g of synthetic hydrosartite were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was dissolved in this solution, whereby a suspension of the drug substance layer was obtained. Obtained.
（参考例６）
参考例６においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび炭酸水素ナトリウム０．２ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 6)
In Reference Example 6, 1.13 g of hydroxypropyl methylcellulose and 0.2 g of sodium hydrogen carbonate were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto. Turned into.
（参考例７）
参考例７においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび軽質酸化マグネシウム０．３ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 7)
In Reference Example 7, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.3 g of light magnesium oxide were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto. Turned into.
（参考例８）
参考例８においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびアルギニン０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 8)
In Reference Example 8, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 g of arginine were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto, and the suspension of the drug substance layer gelled. .
（参考例９）
参考例９においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび水酸化ナトリウム０．１ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 9)
In Reference Example 9, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.1 g of sodium hydroxide were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto. Turned into.
（参考例１０）
参考例１０においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび水酸化マグネシウム０．３ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 10)
In Reference Example 10, 1.13 g of hydroxypropyl methylcellulose and 0.3 g of magnesium hydroxide were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto. Turned into.
（参考例１１）
参考例１１においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび炭酸マグネシウム０．３ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 11)
In Reference Example 11, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.3 g of magnesium carbonate were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto. did.
（参考例１２）
参考例１２においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびメグルミン０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
(Reference Example 12)
In Reference Example 12, 1.13 g of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 g of meglumine were dissolved in 40.5 g of purified water, and 3.37 g of duloxetine hydrochloride was added thereto, and the suspension of the drug substance layer gelled. .
（接触試験）参考例１〜１２の塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層の状態を表３に示す。原薬層が液状のものは○、原薬層がゲル状のものは×で示す。
表３の結果から、接触試験を行ったアルカリ化剤のうち、炭酸水素ナトリウム、軽質酸化マグネシウム、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびメグルミンは塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化することが明らかとなった。一方、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトは、本発明に係るデュロキセチンを含む原薬層のｐＨを中性化するのに好適であることが分かった。 From the results of Table 3, among the alkalizing agents subjected to the contact test, sodium hydrogen carbonate, light magnesium oxide, arginine, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate and meglumine gel due to interaction with duloxetine hydrochloride. It became clear. On the other hand, the coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate (cumulite), magnesium aluminate metasilicate, light calcium carbonate, magnesium silicate, and synthetic hydrosartite have a pH of the drug substance layer containing duloxetine according to the present invention. It was found to be suitable for neutralization.
Claims (6)
塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、
アンダーコート層と、
メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、
オーバーコート層と、
が順次積層されるデュロキセチン腸溶性顆粒。 An inert core,
A drug substance layer containing duloxetine hydrochloride and an alkalizing agent;
An undercoat layer,
An enteric layer containing a methacrylic acid copolymer;
An overcoat layer;
Duloxetine enteric granules are sequentially laminated.
前記水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物を、前記メタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含む請求項３に記載のデュロキセチン腸溶性顆粒。 The methacrylic acid copolymer is contained in a range of 5.0 wt% or more and 20.0 wt% or less per 100 wt% of duloxetine enteric granules,
The duloxetine enteric granule according to claim 3, comprising the coprecipitate of aluminum hydroxide and sodium bicarbonate in a range of 5.0 wt% to 100.0 wt% per 100 wt% of the methacrylic acid copolymer. .
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